專利名稱：根除幽門螺旋桿菌的多單元組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體地說，涉及在根除幽門螺旋桿菌的復(fù)合治療中的有效成份組成的多單元組合物。
背景技術(shù)：
幽門螺桿菌(HP)從被發(fā)現(xiàn)到現(xiàn)在已有20年的歷史，隨著大量的研究發(fā)現(xiàn)，HP感染是B型慢性胃炎的重要病因，并且與消化性潰瘍的發(fā)病有密切關(guān)系。90～100％的十二指腸潰瘍患者和60～100％的胃潰瘍患者感染HP，而消化性潰瘍的總發(fā)病率約占人口的10～20％。
目前根治幽門螺桿菌常用兩類聯(lián)合治療方案，一類是鉍制劑與抗生素聯(lián)用；另一類是抗分泌藥(質(zhì)子泵抑制劑或H1受體阻斷藥)與抗生素聯(lián)用。常用的三聯(lián)或四聯(lián)療法有鉍劑+甲硝唑+四環(huán)素+奧美拉唑；奧美拉唑+阿莫西林+克拉霉素(OAC)；鉍劑+替硝唑+克拉霉素等。上述治療方法就需要病人在至少兩周之內(nèi)每天分2到4次服用不同的藥物，順應(yīng)性非常差。
由于用于復(fù)合治療的有效成份之間簡單的混合會(huì)發(fā)生相互作用，影響貯存的穩(wěn)定性。世界專利WO 9930693揭示了一種在根治幽門螺桿菌復(fù)合治療中給予有效成份的雙層膠囊。該劑型包括兩個(gè)膠囊，一個(gè)放置在另一個(gè)內(nèi)，其中外部膠囊包括鉍的可溶性鹽和第一抗生素，內(nèi)部膠囊包括第二抗生素。該專利產(chǎn)品已被批準(zhǔn)在加拿大上市，商品名Helicide(或Helizide)。Helicide的優(yōu)點(diǎn)在于它借助物理屏障克服與有效成份相互作用有關(guān)的問題，克服了需要病人在同一天多次服用多粒藥物順應(yīng)性差的問題。
在WO 9930693中申請人對含涂包衣的鹽酸四環(huán)素、二鈣檸檬酸鉍、甲硝唑的單膠囊與所發(fā)明的雙層膠囊(內(nèi)層膠囊含未涂包衣的鹽酸四環(huán)素，和外層膠囊含二鈣檸檬酸鉍和甲硝唑)進(jìn)行了比較，證明在所發(fā)明的雙層膠囊更加穩(wěn)定。但該申請人未對鹽酸四環(huán)素的涂包衣層的厚度進(jìn)行說明。
但這種雙層膠囊也存在著一些缺陷首先外層為0+膠囊，外形巨大，吞咽較為困難。其二生產(chǎn)時(shí)外層膠囊灌裝后，需要用手工機(jī)械(Zuma)將外層膠囊再打開，插入預(yù)先制備的小膠囊。這樣不利于大規(guī)模的生產(chǎn)應(yīng)用。因此，本領(lǐng)域非常需要一種既能防止有效成份之間相互作用，又服用方面，有利于大工業(yè)生產(chǎn)的制劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是制備一種根除幽門螺桿菌的多單元組合物，該組合物質(zhì)量穩(wěn)定，服用方便，貯存周期長。該組合物的生產(chǎn)方法簡便易行，有利于大工業(yè)生產(chǎn)。
發(fā)明人經(jīng)過深入研究，最終發(fā)現(xiàn)對至少兩種含有活性成份的顆粒涂覆有效厚度的包衣材料，能有效地解決上述問題。
本發(fā)明的根除幽門螺旋桿菌的多單元組合物，含有至少3種活性成份，是由至少兩種顆粒制備而成，其特征在于所述的顆粒是由核心顆粒和包衣層組成；所述的一種核心顆粒含有活性成份鉍的可溶性鹽和/或第一抗生素，另一種核心顆粒含有活性成份第二種抗生素。
另外，多單元組合物還可以含有一種質(zhì)子泵抑制劑或H1受體阻斷藥。
所述的鉍的可溶性鹽選自氧化鉍、膠體果膠鉍、堿式硝酸鉍、堿式碳酸鉍、鋁酸鉍、次沒食子酸鉍、堿式水楊酸鉍、膠體酒石酸鉍、枸櫞酸鉍、堿式枸櫞酸鉍的至少一種。優(yōu)選枸櫞酸鉍鉀。
第一抗生素選自硝基咪唑類抗生素，優(yōu)選奧硝唑、替硝唑、甲硝唑、塞克硝唑的至少一種。優(yōu)選甲硝唑。
第二種抗生素選自大環(huán)內(nèi)酯類和四環(huán)素類抗生素的至少一種。其中大環(huán)內(nèi)酯類抗生素選自阿奇霉素、克拉霉素、地紅霉素、紅霉素；四環(huán)素類抗生素優(yōu)選四環(huán)素、土霉素、多西環(huán)素、美他環(huán)素、米諾環(huán)素、胍甲環(huán)素、去甲金霉素以及上述化合物的藥用鹽。優(yōu)選鹽酸四環(huán)素。
所述的顆粒包括小丸或小片，多單元組合物由顆粒制備成膠囊劑、片劑或顆粒劑。
本發(fā)明所述的核心顆粒是由至少一種活性成份組成，沒有藥用輔料，其顆粒的粒度為0.05mm～2.5mm，優(yōu)選0.2mm～2.0mm；其活性成份占顆?？傊亓康?5％～90％，優(yōu)選45～75％，其余為包衣材料。
本發(fā)明的核心顆粒也可以是將至少一種活性成份與至少一種藥學(xué)上可接受的輔料組成的。該顆粒的粒徑為0.2mm～7mm，優(yōu)選0.5mm～3.5mm，其包衣層的重量為被包衣顆?？傊亓康?％～30％，優(yōu)選5％～20％。所述的包衣材料與前面所述的包衣材料定義范圍相同。
所述的核心顆粒為空白丸芯涂覆活性成份和輔料制成的小丸，或者通過制?；蜓心ブ瞥傻男×?，或者通過擠壓和球化制成的小丸，或通過壓制形成的小片。
包衣材料包含a.成膜材料，選自丙烯酸樹脂(如市售的優(yōu)特奇E100，優(yōu)特奇EPO，優(yōu)特奇RL30D，優(yōu)特奇RD100)，羥丙甲纖維素(如市售的胃溶型歐巴代)，聚維酮S-630中的一種或幾種；b.增塑劑，選自丙二醇、甘油、聚乙二醇、甘油三醋酸酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、癸二酸二丁酯、蓖麻油、乙?；视退狨?、鄰苯二甲酸酯、硅油和司盤中的一種或幾種。c.抗靜電劑，選自微粉硅膠、滑石粉、硬脂酸鹽中的一種或幾種。另外，還可進(jìn)一步包括藥學(xué)上可接受的著色劑、蔽光劑、溶劑、表面活性劑、消泡劑等。包衣材料所述各成份所占的比例為現(xiàn)有技術(shù)的常規(guī)用量。
當(dāng)核心顆粒為通過擠壓和球化制成時(shí)，可以分別對每一種活性成份分別擠出滾圓制丸，也可以將鉍的可溶性鹽和第一抗生素混和后擠出滾圓制丸。其中活性成份占核心顆?？傊亓康?0％～90％，優(yōu)選20％～75％。所述的藥學(xué)上可接受的輔料，為惰性核芯賦型劑，如淀粉、糖粉、糊精、乳糖、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、無機(jī)鈣鹽類、羥丙基淀粉、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、甘露醇、山梨醇、木糖醇、交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、聚維酮、羧甲基纖維素鈉、硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、滑石粉、氫化植物油、液體石蠟、微粉硅膠、聚乙二醇、聚山梨酯80、泊洛沙姆、十二烷基硫酸鈉、多庫酯鈉、蔗糖酯等。優(yōu)選淀粉、乳糖、糊精、糖粉、微晶纖維素、羥丙甲纖維素。制備方法是將活性成份與藥用輔料混勻，以水或藥學(xué)上可接受的溶劑如乙醇等潤濕成團(tuán)，通過細(xì)孔擠出、切斷、高速滾動(dòng)成圓形丸芯，烘干。
當(dāng)核心顆粒為空白丸芯涂覆活性成份制成時(shí)，可以將每一種活性成份分別涂覆在不同的空白丸芯上，也可以將鉍的可溶性鹽和第一抗生素混和涂覆在同一空白丸芯上。該核心顆粒包含15％～90％，優(yōu)選20％～75％的活性成份，5％～50％，優(yōu)選10％～45％的空白丸芯。所述空白丸芯是指主要含有糖粉或微晶纖維素或淀粉、糊精的惰性核心，可以自制也可以采用市售商品如Suglets、Celshpere、Nu-pareil等，空白丸芯的粒徑為0.1mm～4.0mm，優(yōu)選0.5mm～1.0mm。
可以采用溶液和混懸液層積法或粉末層積法將活性成份涂覆在空白丸芯上。涂覆過程可以在包衣鍋中、離心造粒機(jī)或流化床上完成。
所述溶液和混懸液層積法是指將活性成份與表面活性劑、適量的粘合劑如羥丙甲纖維素等與溶劑，如水，或其他藥學(xué)上可接受的醇溶液，如乙醇等，在攪拌下制成適合濃度的溶液或混懸液。通過噴霧涂覆在空白丸芯上。上述溶液或混懸液中還可以加入適量的稀釋劑，如淀粉、乳糖、糖粉、微晶纖維素等。所述溶液或混懸液包含15％～80％，優(yōu)選20％～75％的活性成份；0.1％～20％，優(yōu)選0.3％～15％的表面活性劑；0.1％～15％，優(yōu)選1％～10％的粘合劑；0％～80％，優(yōu)選15％～75％的稀釋劑。
所述粉末層積法是指先用粘合劑溶液噴濕空白丸芯表面，然后間斷地加入活性成份粉末或活性成份與藥學(xué)上可接受的輔料的混合粉末，烘干，重復(fù)操作直到制成含一定藥量的微丸。所述藥學(xué)上可接受的輔料與前面所述的藥學(xué)上可接受的輔料定義范圍相同?；钚猿煞菖c藥學(xué)上可接受的輔料比例為1∶0～1∶3。
本發(fā)明通過對活性成份的粉末或活性成份與至少一種藥學(xué)上可接受的輔料組成的核心顆粒，涂覆一層能有效阻止各活性成份之間發(fā)生相互作用的有效厚度的包衣材料，克服有效成份相互作用的問題，含有上述至少兩種含有活性成份的包衣顆粒的多單元組合物，分別置高溫(60℃、40℃)、強(qiáng)光(4500lx)、高濕(RH92.5％、RH75％)條件下10天，分別于0、5、10天檢測各項(xiàng)指標(biāo)，結(jié)果在高濕(RH92.5％)條件下10天，除有關(guān)物質(zhì)略有增加、有吸濕現(xiàn)象外，其余各項(xiàng)指標(biāo)均無明顯變化；高濕(RH75％)鹽酸四環(huán)素略有吸濕外，其它各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)均無明顯變化；高溫(60℃、40℃)、強(qiáng)光(4500lx)條件下10天，各項(xiàng)指標(biāo)均無明顯變化。說明本發(fā)明的制劑質(zhì)量穩(wěn)定，貯存周期長。同時(shí)本發(fā)明提供的制備上述多單元組合物的方法，簡便易行，適合于機(jī)械化大生產(chǎn)。
本發(fā)明的有益效果是，該組合物質(zhì)量穩(wěn)定，服用方便，貯存周期長。
具體實(shí)施例方式
下面將通過實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的描述，這些描述并不是對本發(fā)明內(nèi)容作進(jìn)一步的限定。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)理解，對本發(fā)明內(nèi)容所作的等同替換，或相應(yīng)的改進(jìn)，仍屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
實(shí)施例1 制備含多單元顆粒的膠囊1.鹽酸四環(huán)素小丸的處方原輔料的名稱 1000粒膠囊用量(g)鹽酸四環(huán)素125微晶纖維素65乳糖 20交聯(lián)聚維酮10PEG6000 10聚維酮K30 5水120鹽酸四環(huán)素小丸外層包衣處方胃溶型歐巴代 24水2162.甲硝唑及枸櫞酸鉍鉀小丸處方原輔料的名稱 1000粒膠囊用量(g)
甲硝唑 125枸櫞酸鉍鉀 40微晶纖維素 40蔗糖10低取代羥丙甲纖維素 10十二烷基硫酸鈉 2聚維酮K30 13水 120甲硝唑及枸櫞酸鉍鉀小丸外層包衣處方胃溶型歐巴代24水 2163.制備工藝分別對鹽酸四環(huán)素小丸和甲硝唑與枸櫞酸鉍鉀小丸以下述工藝制備制軟材原輔料過120目篩，稱取處方量的原輔料混勻，加處方量的水制軟材。
擠出軟材經(jīng)1.0mm篩板擠壓成圓柱形擠出物。
滾圓擠出物落在滾圓機(jī)槽板上，在離心力和摩擦力共同作用下，切斷并滾圓成球形小丸。
干燥滾圓成球形小丸在60℃下鼓風(fēng)干燥3小時(shí)。
包衣取素丸，置包衣機(jī)內(nèi)，徐徐吹熱風(fēng)使小丸溫度約50℃時(shí)，對小丸進(jìn)行包衣。包衣增重率約為8％。包衣后選24目-20目之間的小丸備用。將上述制備好的鹽酸四環(huán)素包衣小丸和甲硝唑及枸櫞酸鉍鉀包衣小丸混合后灌0號膠囊。
實(shí)施例2 制備含多單元顆粒的膠囊1.鹽酸四環(huán)素小丸的處方原輔料的名稱 1000粒膠囊用量(g)空白小丸 50鹽酸四環(huán)素125微晶纖維素65十二烷基硫酸鈉22％的羥丙甲纖維素(50％乙醇) 101％羥丙甲纖維素 10鹽酸四環(huán)素小丸外層包衣處方胃溶型歐巴代 24水2162.甲硝唑與枸櫞酸鉍鉀小丸處方原輔料的名稱 1000粒膠囊用量(g)
空白小丸 50甲硝唑125枸櫞酸鉍鉀40微晶纖維素40PEG4000 5.02％的羥丙甲纖維素(50％乙醇) 2501％羥丙甲纖維素 適量甲硝唑與枸櫞酸鉍鉀小丸外層包衣處方胃溶型歐巴代 24水2163.制備工藝分別對鹽酸四環(huán)素小丸和甲硝唑與枸櫞酸鉍鉀小丸以下述工藝制備取粒徑0.5-0.8mm的空白小丸，調(diào)節(jié)包衣參數(shù)并預(yù)熱45～55℃。用1％羥丙甲纖維素溶液約50ml包固定膜，以保證小丸有足夠的硬度，同時(shí)調(diào)節(jié)包衣參數(shù)主機(jī)轉(zhuǎn)速140-260rpm；噴漿速度約5ml/分鐘；熱風(fēng)溫度45～55℃；氣流壓力0.65Mpa；噴壓0.025Mpa。
稱取處方量的主藥，稀釋劑，表面活性劑，緩慢加入到250ml的2％羥丙甲纖維素溶液(50％乙醇)中，邊加邊攪拌制備成均勻分散的含藥混懸溶液。
按以上包衣參數(shù)進(jìn)行包衣，噴完藥液后，再噴1％羥丙甲纖維素溶液約50ml，以沖洗管路中的藥液。干燥10-20分鐘，取出小丸。
取樣測小丸的包藥量，控制小丸的含藥量，若小丸的含藥量低，應(yīng)計(jì)算補(bǔ)噴藥液，使小丸的含藥量符合要求。
取素丸，置包衣機(jī)內(nèi)，徐徐吹熱風(fēng)使小丸溫度約50℃時(shí)，用胃溶型歐巴代分別對不同含藥小丸進(jìn)行包衣。包衣增重率約為12％。包衣后選24目-20目之間的小丸備用。將上述制備好的鹽酸四環(huán)素包衣小丸和甲硝唑與枸櫞酸鉍鉀包衣小丸混合后灌0號膠囊。
實(shí)施例3 制備多單元顆粒劑1.制備克拉霉素包衣顆粒原輔料的名稱 1000袋用量(g)克拉霉素 125羥丙甲纖維素 20優(yōu)特奇EPO 124硬脂酸鎂 20檸檬酸三乙酯 10十二烷基硫酸鈉2050％乙醇 1000ml制備工藝將處方量羥丙甲纖維素、優(yōu)特奇EPO、硬脂酸鎂、檸檬酸三乙酯、十二烷基硫酸鈉加入到1000ml50％乙醇中，并高速攪拌勻化成均勻分散液為止。
將上述分散液用流化床噴霧，對克拉霉素進(jìn)行頂噴包衣制粒，噴霧速度為5ml/min，噴霧壓力0.15Mpa，進(jìn)風(fēng)溫度35℃。噴完50％分散液后，干燥5分鐘，篩分0.2mm～0.5mm的顆粒，用流化床進(jìn)行再次包衣。包衣顆粒含有約55％的克拉霉素。
2.制備替硝唑與枸櫞酸鉍鉀顆粒原輔料的名稱 1000代用量(g)替硝唑250枸櫞酸鉍鉀300微晶纖維素1005％羥丙甲纖維素 100制備工藝稱取處方量的替硝唑、枸櫞酸鉍鉀、微晶纖維素，用5％羥丙甲纖維素制軟材，過40目篩制粒，干燥，整粒，篩分0.2mm～0.5mm的顆粒，用與上述分散液相同的包衣液進(jìn)行流化床包衣。包衣增重率為約為18％。
3.將上述制備好的兩種顆粒與適量稀釋劑如甘露醇、矯味劑如阿斯帕坦、香精等、潤滑劑如微粉硅膠等常規(guī)輔料混合后，分裝成袋裝顆粒劑。
實(shí)施例4 制備含多單元顆粒的片劑采用實(shí)施例3的方法分別制備的鹽酸四環(huán)素包衣顆粒與甲硝唑和枸櫞酸鉍鉀包衣顆粒與適量填充劑、崩解劑、潤滑劑混合壓制成普通片或雙層片具體舉例如下1.原輔料的名稱1000片用量(g)鹽酸四環(huán)素包衣顆粒125(以實(shí)際含量計(jì))甲硝唑+枸櫞酸鉍鉀包衣顆粒 125+40(以實(shí)際含量計(jì))乳糖 155微晶纖維素125聚維酮K30 12交聯(lián)聚維酮15微粉硅膠 15硬脂酸鎂 7.52.制備工藝將包衣的鹽酸四環(huán)素顆粒加入30g乳糖，5g交聯(lián)聚維酮，5g微粉硅膠，2.5g硬脂酸鎂混合均勻后壓成片，備用。
將包衣的甲硝唑和枸櫞酸鉍鉀顆粒加入剩余量的乳糖，微晶纖維素，聚維酮K30，剩余量的交聯(lián)聚維酮，微粉硅膠，硬脂酸鎂混合均勻，混合均勻后的顆粒同壓制好的鹽酸四環(huán)素片共同壓制成雙層片，用胃溶型歐巴代包薄膜衣即得。
實(shí)施例5 制備含多單元顆粒的膠囊1.處方含鹽酸四環(huán)素顆粒原輔料名稱 單個(gè)膠囊用量鹽酸四環(huán)素 125mg微晶纖維素 30mg硬脂酸鎂1.5mg含甲硝唑顆粒甲硝唑 125mg微晶纖維素 50mg2％羥丙甲纖維素溶液 適量羧甲基淀粉鈉2mg硬脂酸鎂1.5mg含堿式水楊酸鉍顆粒堿式水楊酸鉍131.2mg乳糖40mg10％淀粉漿 適量硬脂酸鎂1mg包衣液處方聚維酮S-630 10g優(yōu)特奇E100 120gPEG4000 28g微粉硅膠25g吐溫-80 10g70％乙醇1000ml2.制備工藝將鹽酸四環(huán)素、微晶纖維素、硬脂酸鎂混勻，用壓片機(jī)壓制成2個(gè)直徑為5.5mm的小片，備用。
將甲硝唑、微晶纖維素混勻，用2％羥丙甲纖維素溶液制粒，干燥，整粒，加入羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂，混勻，用壓片機(jī)壓制成2個(gè)直徑為5.5mm的小片，備用。
將堿式水楊酸鉍與乳糖混勻，用10％淀粉漿制粒，干燥，整粒，加入硬脂酸鎂，混勻，用壓片機(jī)壓制成2個(gè)直徑為5.5mm的小片，備用。
將包衣液中各材料混合，并高速攪拌勻化成均勻分散液為止。
用上述配制好的分散液在高效包衣鍋中分別對上述小片噴霧包衣。包衣增重率約為4％。
將包衣小片裝入0號膠囊中即可。
權(quán)利要求
1.一種根除幽門螺旋桿菌的多單元組合物，含有至少3種活性成分，是由至少兩種顆粒制備而成，其特征在于所述的顆粒是由核心顆粒和包衣層組成；所述的一種核心顆粒含有活性成份鉍的可溶性鹽和/或第一抗生素，另一種核心顆粒含有活性成份第二種抗生素；所述的鉍的可溶性鹽選自氧化鉍、膠體果膠鉍、堿式硝酸鉍、堿式碳酸鉍、鋁酸鉍、次沒食子酸鉍、堿式水楊酸鉍、膠體酒石酸鉍、枸櫞酸鉍、堿式枸櫞酸鉍的至少一種；所述的第一抗生素選自硝基咪唑類抗生素；所述的第二種抗生素選自大環(huán)內(nèi)酯類和四環(huán)素類抗生素的至少一種。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的多單元組合物，其特征在于所述的顆粒包括小丸或小片，多單元組合物由顆粒制備成膠囊劑、片劑或顆粒劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的多單元組合物，其特征在于所述的核心顆粒是由至少一種活性成份組成，顆粒的粒徑為0.05mm～2.5mm；其活性成份占顆?？傊亓康?5％～90％，其余為包衣材料。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的多單元組合物，其特征在于所述顆粒的粒徑為0.2mm～2.0mm，其活性成份占顆?？傊亓康?5～75％，其余為包衣材料。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的多單元組合物，其特征在于所述核心顆粒含有藥用輔料。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的多單元組合物，其特征在于所述的核心顆粒為空白丸芯涂覆活性成份和輔料制成的小丸，或者通過制?；蜓心ブ瞥傻男×?，或者通過擠壓和球化制成的小丸，或通過壓制形成的小片。
7.根據(jù)權(quán)利要求5的多單元組合物，其特征在于所述顆粒的粒徑為0.2mm～7mm，其包衣層的重量為被包衣顆?？傊亓康?％～30％。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的多單元組合物，其特征在于所述顆粒的粒徑為0.5mm～3.5mm，其包衣層的重量為被包衣顆粒總重量的5％～20％。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)所述的多單元組合物，其特征在于包衣層包含a.成膜材料，選自丙烯酸樹脂，羥丙甲纖維素，聚維酮S-630中的一種或幾種；b.增塑劑，選自丙二醇、甘油、聚乙二醇、甘油三醋酸酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、癸二酸二丁酯、蓖麻油、乙?；视退狨ァ⑧彵蕉姿狨?、硅油和司盤中的一種或幾種；c.抗靜電劑，選自微粉硅膠、滑石粉、硬脂酸鹽中的一種或幾種。
10.根據(jù)權(quán)利要求5所述的多單元組合物，其特征在于其核心顆粒是通過將活性成份與藥用輔料混勻，以水或藥學(xué)上可接受的溶劑潤濕成團(tuán)，通過細(xì)孔擠出、切斷、高速滾動(dòng)成圓形丸芯，烘干制成，其中活性成份占核心顆?？傊亓康?0％～90％。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的多單元組合物，其特征在于活性成份占核心顆粒總重量的20％～75％。
12.根據(jù)權(quán)利要求5所述的多單元組合物，其特征在于其核心顆粒是選取粒徑為0.1mm～4.0mm的空白丸芯，空白丸芯占顆?？傊亓康?％～50％，將活性成份與表面活性劑、適量的粘合劑，在攪拌下制成適合濃度的溶液或混懸液，通過噴霧涂覆在空白丸芯上，烘干制成含一定藥量的小丸，所述溶液或混懸液包含有15％～80％的活性成份、0.1％～20％的表面活性劑、0.1％～15％的粘合劑、0％～80％的稀釋劑。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的多單元組合物，其特征在于其核心顆粒是選取粒徑為0.5mm～1.0mm的空白丸芯，空白丸芯占顆?？傊亓康?0％～45％，將活性成份與表面活性劑、適量的粘合劑，在攪拌下制成適合濃度的溶液或混懸液，通過噴霧涂覆在空白丸芯上，烘干制成含一定藥量的小丸，所述溶液或混懸液包含有20％～75％的活性成份、0.3％～15％的表面活性劑、1％～10％的粘合劑、15％～75％的稀釋劑。
14.根據(jù)權(quán)利要求5所述的多單元組合物，其特征在于其核心顆粒是選取粒徑為0.1mm～4.0mm的空白丸芯，空白丸芯占顆粒總重量的5％～50％，用粘合劑溶液噴濕空白丸芯表面，然后間斷地加入活性成份粉末或活性成份與藥學(xué)上可接受的輔料的混合粉末，烘干，重復(fù)操作直到制成含一定藥量的小丸。
全文摘要
本發(fā)明是屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體地說，涉及在根除幽門螺旋桿菌的復(fù)合治療中的有效成分組成的多單元組合物。本發(fā)明的根除幽門螺旋桿菌的多單元組合物，含有至少3種活性成分，是由至少兩種顆粒制備而成，其特征在于所述的顆粒是由核心顆粒和包衣層組成；所述的一種核心顆粒含有活性成分鉍的可溶性鹽和/或第一抗生素，另一種核心顆粒含有活性成分第二種抗生素。本發(fā)明的有益效果是，該組合物質(zhì)量穩(wěn)定，服用方便，貯存周期長。
文檔編號A61K31/65GK1814288SQ20051004534
公開日2006年8月9日 申請日期2005年12月13日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月13日
發(fā)明者孟凡清, 劉理南, 李斌 申請人:濟(jì)南百諾醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司