專利名稱：紅花黃色素滴丸及其制造方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種紅花黃色素滴丸及其制造方法、和該紅花黃色素滴丸的用途。
背景技術(shù)：
中藥紅花為菊科植物Carthamus tinctorius L.的干燥花，是一種常見的活血化淤中藥，可用于冠心病、心絞痛等諸多血液循環(huán)障礙疾病的治療，臨床上紅花以水煎液入藥。紅花黃色素是紅花中的主要有效成分，為一查耳酮甙[參見安熙強等《中草藥》1990年第21卷第4期“紅花中黃色素和紅色素的分離鑒定”；Takahashi Yet al Lett1982；23(49)5163；張臨平等《全國紅花藥用學(xué)術(shù)會議論文集》P24～27“紅花粉針劑理化性質(zhì)的研究”，1996年8月；王承頌等《中成藥》1986年第4期“紅花注射液制法與質(zhì)量控制的研究”]。研究表明，它具有多方面的心血管藥理作用，可抗凝、促進纖溶、抗血栓形成、改善微循環(huán)等[參見王會玲《中國中醫(yī)藥科技》1993年第5卷第5期“紅花黃色素的現(xiàn)代研究概述”]。
目前，從現(xiàn)有的紅花黃色素的純度上來看，均為粗品紅花黃色素，此粗品紅花黃色素的制備方法為水提醇沉法，因其未經(jīng)層析等方法除雜質(zhì)，其薄層圖譜為一從原點到前沿的拖尾色帶[參見天津醫(yī)藥工業(yè)研究所等，紅花的研究(二)紅花黃色素及其分離物的藥理研究，山西醫(yī)藥雜志，19809(1)2-8]，提示其純度較低。因此，目前僅有由水提醇沉法制備的粗品紅花黃色素用作食品色素，尚無基于純度較高的精品紅花黃色素制備的滴丸。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種紅花黃色素滴丸及其制造方法、和該紅花黃色素滴丸的用途。
本發(fā)明提供一種紅花黃色素滴丸，其特征在于該紅花黃色素滴丸包含紅花黃色素和選自聚乙二醇、明膠、硬脂酸、聚乙烯吡咯烷酮和單硬脂酸甘油酯中的至少一種基質(zhì)，所述紅花黃色素和所述基質(zhì)的重量比為1～10∶20～40，所述紅花黃色素可用下述方法制備獲得(1)以紅花為原料，加入適量的溫度為50～100℃的極性溶劑抽提，濾除藥渣，將提取液冷卻至5～30℃，靜置2～24小時；(2)把上述步驟得到的提取液經(jīng)離心除去不溶性雜質(zhì)、超濾除去大分子雜質(zhì)后，通過大孔樹脂吸附，并以極性溶劑為洗脫液洗脫紅花黃色素，收集洗脫液為紅花黃色素粗品洗脫液；(3)把上述步驟得到的紅花黃色素粗品洗脫液濃縮，濃縮液用分子篩柱分離，以極性溶劑為洗脫液洗脫紅花黃色素，收集洗脫液，經(jīng)濃縮、干燥，得紅花黃色素成品，用高效液相色譜法測定該紅花黃色素成品，紅花黃色素的純度為70～99.6％。
在本發(fā)明的優(yōu)選實施方式中，步驟(1)中的抽提是以極性溶劑抽提2～3次，每次0.5～24小時，抽提用水量為紅花生藥重量的10～30倍。
在本發(fā)明的優(yōu)選實施方式中，步驟(1)中的極性溶劑選自水或乙醇、甲醇、丙醇及異丙醇水溶液，優(yōu)選為水。作為水來說，優(yōu)選為去離子水、蒸餾水。
在本發(fā)明的優(yōu)選實施方式中，步驟(2)中的大孔樹脂與離心除去不溶性雜質(zhì)、超濾除去大分子雜質(zhì)后的紅花提取液之比按體積計為1∶2～5。
在本發(fā)明中，大孔樹脂為現(xiàn)有的大孔樹脂，優(yōu)選為非極性大孔樹脂D4020、非極性大孔樹脂B201、弱極性大孔樹脂AB-8，更優(yōu)選為非極性大孔樹脂D4020。
在本發(fā)明的優(yōu)選實施方式中，步驟(3)中的用于濃縮的方法是膜濃縮。
在本發(fā)明的優(yōu)選實施方式中，步驟(3)中的分子篩用量與紅花黃色素粗品濃縮液之比按體積計為1∶0.05～0.15。
在本發(fā)明的優(yōu)選實施方式中，步驟(2)及步驟(3)中的極性洗脫液分別是水或乙醇、甲醇、丙醇及異丙醇水溶液，優(yōu)選為水。作為水來說，優(yōu)選為去離子水、蒸餾水。
在本發(fā)明中，所用分子篩為現(xiàn)有的分子篩，優(yōu)選為SephadexLH-20、Sephadex G-25。
在本發(fā)明的優(yōu)選實施方式中，所述紅花黃色素和所述基質(zhì)的重量比為4～6∶25～35。
在本發(fā)明的優(yōu)選實施方式中，所述基質(zhì)是分子量為1000～8000的聚乙二醇。更優(yōu)選為分子量為4000或6000的聚乙二醇。
本發(fā)明提供一種紅花黃色素滴丸的制造方法，其特征在于包括將基質(zhì)加熱熔融后、再將紅花黃色素均勻地混合于該熔融基質(zhì)中從而形成熔融混合物的熔融混合工序；和，將所述熔融混合物滴入冷石蠟油中制成紅花黃色素滴丸的工序。
本發(fā)明的紅花黃色素滴丸應(yīng)用于制備預(yù)防及治療涉及心肌缺血及腦缺血、血栓形成所致?lián)p傷疾病的藥物中。
此紅花黃色素滴丸可經(jīng)口服途徑給藥?？蓡未位蚨啻芜B續(xù)使用，而紅花黃色素滴丸的使用劑量則應(yīng)根據(jù)病人的具體情況決定，一般應(yīng)控制在0.001～1.0克紅花黃色素/公斤·天。
以下，對本發(fā)明的紅花黃色素滴丸中所使用的紅花黃色素加以說明。
本發(fā)明的紅花黃色素滴丸中所使用的紅花黃色素，采取極性溶劑抽提，經(jīng)離心超濾、大孔吸附樹脂吸附分離和分子篩層析分離，除雜質(zhì)后制得純度較高的紅花黃色素，這種方法在紅花成分提取制備的過程中的應(yīng)用尚未見報道。它們可有效地除去氨基酸及糖類雜質(zhì)，明顯提高紅花黃色素的純度，本發(fā)明中所用的紅花黃色素均無氨基酸及游離糖反應(yīng)，本發(fā)明中所用的紅花黃色素可用高效液相色譜法測定紅花黃色素純度，該方法重現(xiàn)性、穩(wěn)定性好。本發(fā)明中所用的紅花黃色素純度為70～99.6％(見說明書附圖)。由于本發(fā)明中所用的紅花黃色素的制備方法采取50～100℃的極性溶劑進行抽提，所以可大幅度地縮短一個生產(chǎn)周期的生產(chǎn)時間，從而提高了生產(chǎn)效率。且此法操作簡便，易于掌握，可作為紅花黃色素制備及紅花水溶性成分的純化方法。
本發(fā)明中所使用的紅花黃色素具有下述藥效
藥效學(xué)試驗觀察“紅花黃色素”靜脈注射對狗急性心肌梗塞、狗冠脈血流量、狗心肌耗氧量、垂體后葉素誘發(fā)的大鼠心肌缺氧以及大鼠血流動力學(xué)的影響。結(jié)果表明1.“紅花黃色素”10mg/kg靜脈注射可顯著降低狗急性心肌梗塞胸導(dǎo)聯(lián)心電圖ST段抬高程度，“紅花黃色素”5、10、40mg/kg靜脈注射可縮小心肌梗塞范圍，其中10mg/kg組療效最佳。2.“紅花黃色素”10mg/kg靜脈注射可顯著增加狗冠脈血流量、降低心肌耗氧量，其中增加冠脈血流量的效應(yīng)優(yōu)于復(fù)方丹參注射液。3.“紅花黃色素”10、20、40mg/kg靜脈注射可顯著降低垂體后葉素引起的大鼠心電圖ST段抬高程度和早搏發(fā)生率及死亡率，其中20mg/kg組療效最佳并優(yōu)于復(fù)方丹參注射液。4.“紅花黃色素”40mg/kg靜脈注射后5min時麻醉大鼠收縮壓和舒張壓呈一過性降低，而心率、左心室收縮壓、±dp/dt max在給藥后1小時內(nèi)無明顯改變。5.靜脈注射“紅花黃色素”150mg/kg后5min時收縮壓有一過性下降而舒張壓在給藥后5min、15min、30min、及60min均有明顯下降，-dp/dt max和左心室收縮內(nèi)壓在給藥后5min、15min、30min有明顯下降，+dp/dt和心率無明顯改變。
病例一黃某，男，44歲，農(nóng)民。已婚。
患者因反“反復(fù)胸悶憋氣一年半”于門診就診。
患者一年半前于外地工作時，無明顯誘因出現(xiàn)胸悶憋氣，不能平臥，伴氣短乏力，雙下肢浮腫，二十余天后來本院就診，經(jīng)查心電圖等，診斷為“前壁心肌梗塞”，經(jīng)內(nèi)科診療后，可平臥，無明顯氣短、乏力，雙下肢不腫，但反復(fù)陣發(fā)性胸悶憋氣，多于晨間刷牙、洗臉時發(fā)作，或上二樓、小坡時發(fā)作，持續(xù)10～12分鐘，每日發(fā)作1～3次，含硝酸甘油或休息可緩解。
查Bp100/80mmHg，雙肺陰性，心率72次/分，律齊，雙下肢不腫，ECG提示I、aVI呈qR型，V2-5呈qs型，V6呈Qrs型，II、III、aVF呈rs型，T波I、aVL、V3-6倒置，STII、III、aVF、V6下移0.05mv，考慮陳舊前壁心梗，左前分枝傳導(dǎo)阻滯。血、尿、便常規(guī)、肝、腎功能、血液流變學(xué)等大致于正常范圍內(nèi)。舌暗、苔薄白、脈細(xì)澀。
進行試驗前未用治療冠心病心絞痛的相關(guān)藥物。
診斷中醫(yī)診斷胸痹，心血瘀阻西醫(yī)診斷冠心病，穩(wěn)定性勞累性心絞痛陳舊前壁心梗用藥每日靜滴紅花黃色素100mg(2瓶)，連續(xù)14天。
治療性況用藥1周時，胸悶次數(shù)減少至一周胸悶6次，活動耐力增強，刷牙、洗臉時無明顯發(fā)作，但上坡等仍發(fā)作，未含硝酸甘油。
用藥2周時，胸悶發(fā)作次數(shù)為6次/周，共含硝酸甘油4片，余同第1周。
用藥療效心絞痛療效為有效，原有心絞痛III級，治療后為II級。
心電圖療效為有效。
疾病療效判定為有效。
中醫(yī)證侯療效為有效。
試驗期間未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。
病例二范某，女，59歲，干部，已婚。
患者因“反復(fù)發(fā)作心前區(qū)疼痛1年”門診就診。
患者1年來反復(fù)發(fā)作心前區(qū)疼痛，多于勞累時發(fā)作，如提重物行走上三樓，上陡坡等，持續(xù)3～5分鐘，每周發(fā)作2～4次，持續(xù)5～10分鐘，休息或含硝酸甘油可緩解，時伴胸悶、心悸，間斷服用通心絡(luò)等中藥制劑。
查Bp120/80mmHg，雙肺陰性，心率60次/分，律齊，雙下肢不腫，舌暗、苔薄白、脈細(xì)澀。血、尿、便常規(guī)、肝、腎功能等大致于正常范圍內(nèi)。血液流變學(xué)全血粘度10.32，血漿粘度1.67，高于正常，ECGSTI、aVL、V2-6下移0.05～0.075mv，頻發(fā)室性早博。
診斷中醫(yī)診斷胸痹，心血瘀阻西醫(yī)診斷冠心病，穩(wěn)定性勞累性心絞痛陳舊前壁心梗用藥每日靜滴紅花黃色素100mg(2瓶)，連續(xù)14天。
治療情況用藥1周后活動耐力有所提高，提重物行走無明顯癥狀出現(xiàn)，但上坡仍有發(fā)作，本周發(fā)作1次，心前區(qū)疼痛，持續(xù)4分鐘，未含硝酸甘油休息緩減，無心慌胸門發(fā)作。
用藥2周時，情況基本同第1周。
治療結(jié)果分析安全性無任何不良反應(yīng)。
療效心絞痛療效為有效，原有心絞痛中度，經(jīng)治療后為輕度。
心電圖療效為有效。
疾病療效為有效。
中醫(yī)證侯療效為有效。
硝酸甘油停藥。
病例三汪某，女，66歲，已婚。
患者因“反復(fù)發(fā)作心前區(qū)疼痛40個月”于門診就診。
患者40個月來反復(fù)發(fā)作心前區(qū)疼痛，多于日常體力活動引起，如在日常條件下常速步行3～4里、上三樓、上陡坡等引起的絞痛，持續(xù)5～10分鐘，每日發(fā)1～3次，含硝酸甘油或休息可緩解。
查Bp140/84mmHg，雙肺陰性，心率72次/分，律齊，雙下肢不腫，舌暗、苔薄白、脈細(xì)澀。血、尿、便常規(guī)、肝、腎功能等大致于正常范圍內(nèi)。ECG提示STI、aVL、V2-6下移0.05～0.07mv。
進行試驗前未用治療冠心病心絞痛的相關(guān)藥物。
診斷中醫(yī)診斷胸痹，心血瘀阻西醫(yī)診斷冠心病，穩(wěn)定性勞累性心絞痛陳舊前壁心梗用藥每日靜滴紅花黃色素100mg(2瓶)，連續(xù)14天。
用藥1周后，活動耐力增強，胸悶次數(shù)減少至一周胸悶5次，持續(xù)6分鐘，有時未含硝酸甘油，休息可緩解。
用藥2周后，所有癥狀消失，恢復(fù)正常。
安全性無任何不良反應(yīng)。
用藥療效心絞痛療效為顯效，原有心絞痛為中度，經(jīng)治療后為正常。
心電圖療效為有效。
疾病療效判定為顯效。
中醫(yī)證侯療效為顯效。
病例四陳某某，女，61歲，已婚。
患者因“反復(fù)發(fā)作胸悶60個月”就診患者60個月來發(fā)作胸悶憋氣，如日常提重物上三樓、上陡坡，步行3～4華里等引起胸悶憋氣，每天發(fā)作1～3次，持續(xù)時間5～10分鐘，休息或含硝酸甘油可緩解。
查BP 120/70mmHg，，雙肺陰性，心率98次/分，律齊，雙下肢不腫舌暗、苔薄白、脈細(xì)澀。血、尿常規(guī)，肝、腎功能等大致于正常范圍，ECG提示STI、II、aVF、V6下移0.05mv。
進行試驗前未服用治療冠心病、心絞痛的相關(guān)藥物。
診斷中醫(yī)診斷胸痹、心血瘀阻西醫(yī)診斷冠心病、穩(wěn)定性勞累性心絞痛陳舊前壁心梗用藥連續(xù)14天，每天靜滴紅花黃色素100mg(2瓶)用藥1周后胸悶減少每周8次，持續(xù)時間3分鐘，未含硝酸甘油休息可緩解。
用藥2周后胸悶次數(shù)減少至每周2次，持續(xù)時間1分鐘，未含硝酸甘油休息可緩解。
治療結(jié)果分析安全性無任何不良反應(yīng)療效心絞痛療效為有效。原有心絞痛II級，經(jīng)治療后為I級。
心電圖療效為顯效疾病療效為有效中醫(yī)證候療效為有效硝酸甘油停藥。
病例五徐某某，女，70歲，已婚。
患者因“反復(fù)發(fā)作心前區(qū)痛24個月”就診患者24個月來每天多次發(fā)作，影響正常生活活動，每次發(fā)作時間較長，需多次口含硝酸甘油。在正常條件下常速步行1～2華里、上二樓和小坡等即引起發(fā)作，每周發(fā)作30次，持續(xù)時間13分鐘以上，硝酸甘油用量為每周10片。
查BP 150/80mmHg，雙肺陰性，心率80次/分，律齊，雙下肢浮腫，舌暗、苔薄白、脈細(xì)澀。血、尿、便常規(guī)，肝、腎功能等大致于正常范圍，ECG提示異常。
進行試驗前未服用治療冠心病、心絞痛的相關(guān)藥物。
診斷中醫(yī)診斷胸痹、心血瘀阻西醫(yī)診斷冠心病、穩(wěn)定性勞累性心絞痛陳舊前壁心梗用藥連續(xù)14天，每天靜滴紅花黃色素100mg(2瓶)用藥1周后發(fā)作次數(shù)減少，每周發(fā)作15次，持續(xù)時間9分鐘，活動耐力明顯增強，日常生活如洗臉、穿衣時無明顯發(fā)作，但上三樓和陡坡等仍有發(fā)作，含硝酸甘油每周4片。
用藥2周后發(fā)作次數(shù)減少至每周5次，持續(xù)時間3分鐘，活動耐力進～步增強，如常速步行3～4華里時無明顯發(fā)作。未含硝酸甘油休息緩解治療結(jié)果分析安全性無任何不良反應(yīng)療效心絞痛療效為顯效。原有心絞痛重度，治療后為輕度。
心電圖療效為顯效疾病療效為顯效中醫(yī)證候療效為顯效硝酸甘油停藥。
病例六楊某某，男，61歲，已婚。
患者因“心絞痛反復(fù)發(fā)作96個月”就診患者96個月來發(fā)作心絞痛，同時伴有輕微胸悶，多于較輕的體力活動引起，如正常條件下步行1～2華里，上二樓和小坡等。，每周發(fā)作9次，持續(xù)時間13分鐘左右，需多次口含硝酸甘油才能緩解，患者由于每天多次心絞痛發(fā)作，因而影響日常生活活動(如大便、穿衣等)。
查BP 150/86mmHg，，雙肺陰性，心率70次/分，律齊，雙下肢浮腫，舌暗、苔薄白、脈細(xì)澀。血、尿、便常規(guī)，肝、腎功能、血液流變學(xué)等大致于正常范圍，ECG提示異常。
進行試驗前未服用治療冠心病、心絞痛的相關(guān)藥物。
診斷中醫(yī)診斷胸痹、心血瘀阻西醫(yī)診斷冠心病、穩(wěn)定性勞累性心絞痛陳舊前壁心梗用藥連續(xù)14天，每天靜滴紅花黃色素100mg(2瓶)用藥1周后胸悶減少每周9次，持續(xù)時間減少至7分鐘，活動耐力有所增強，大便、穿衣時無明顯發(fā)作，但上三樓和陡坡仍發(fā)作，含硝酸甘油休息可緩解。
用藥2周后發(fā)作次數(shù)為每周4次，持續(xù)時間3分鐘，含硝酸甘油可緩解。
治療結(jié)果分析安全性無任何不良反應(yīng)療效心絞痛療效為有效。原有心絞痛重度，經(jīng)治療后為中度。
心電圖療效為有效疾病療效為有效中醫(yī)證候療效為有效硝酸甘油減量。


圖1是本發(fā)明的紅花黃色素制備實施例1所制備的紅花黃色素的高效液相色譜圖。
圖2是本發(fā)明的紅花黃色素制備實施例2所制備的紅花黃色素的高效液相色譜圖。
圖3是本發(fā)明的紅花黃色素制備實施例3所制備的紅花黃色素的高效液相色譜圖。
圖4是本發(fā)明的紅花黃色素制備實施例4所制備的紅花黃色素的高效液相色譜圖。
圖5是本發(fā)明的紅花黃色素制備實施例5所制備的紅花黃色素的高效液相色譜圖。
圖6是本發(fā)明紅花黃色素滴丸中所使用的紅花黃色素的制備工藝流程圖。
圖7是本發(fā)明紅花黃色素滴丸的制備工藝流程圖。
具體實施例方式
以下，列舉實施例更詳細(xì)地說明本發(fā)明的實施方式，但本發(fā)明不局限于這些實施例。
本發(fā)明所說的紅花為菊科植物Carthamus tinctorius L.的干燥花，優(yōu)選使用其生藥藥粉。
紅花黃色素對照品制備方法將紅花黃色素成品用Sephadex LH-20柱層析，上樣體積為柱體積的5％，用試管等體積收集層析液，每個試管用高效液相色譜法測定，合并以面積歸一法純度大于99％部分。
高效液相色譜法測定紅花黃色素含量的方法測試條件取紅花黃色素對照品，加水制成每1ml約含0.17mg溶液，以甲醇-乙腈-水-磷酸(32∶3∶64.5∶0.5)為流動相，在200～400nm波長之間掃描，紅花黃色素的最大吸收波長為360nm。確定檢測波長為360nm。
用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，流動相以甲醇-乙腈-水-磷酸(32∶3∶64.5∶0.5)，檢測波長為UV360nm。稱取本品約25mg，加水溶解，置100ml量瓶中，并用水稀釋至刻度，作為供試液。另稱取對照品約20mg，置100ml量瓶中并用水稀釋至刻度，作為對照液。量取供試液、對照液各20μl，分別注入液相色譜儀中，記錄色譜圖峰面積，紅花黃色素峰的保留時間與其它黃酮類化合物峰之間分開。外標(biāo)法計算供試品的含量。
線性關(guān)系及線性范圍考察經(jīng)實驗考察，紅花黃色素在1.59～6.36μg的濃度范圍內(nèi)與峰面積之間有良好的線性關(guān)系，回歸方程為y＝-183.05+1449.84m，r＝0.9996。
紅花黃色素制備實施例1取紅花生藥藥粉，加入10倍水，加熱至100℃，保溫30分鐘，過濾并冷卻濾液。濾渣中加入10倍水，加熱至100℃，保溫20分鐘，過濾，冷卻，合并濾液靜置4小時，上清液經(jīng)離心后用超濾膜除去大分子雜質(zhì)，清液上非極性大孔吸附樹脂D4020柱吸附，去離子水洗脫，收集洗脫液，通過膜濃縮，濃縮液經(jīng)分子篩層析，上樣量為層析柱體積的6％。蒸餾水洗脫，收集洗脫液濃縮，濃縮液冷凍干燥得紅花黃色素；用高效液相色譜法測定，紅花黃色素含量為88.6％。見附圖1。
紅花黃色素制備實施例2取紅花生藥藥粉，加入10倍水，加熱至100℃，保溫30分鐘，過濾并冷卻濾液。濾渣中加入10倍水，加熱至100℃，保溫20分鐘，過濾，冷卻，合并濾液靜置4小時，上清液經(jīng)離心后用超濾膜除去大分子雜質(zhì)，清液上非極性大孔吸附樹脂D4020柱吸附，去離子水洗脫，收集洗脫液，通過膜濃縮，濃縮液經(jīng)分子篩層析，上樣量為層析柱體積的10％。蒸餾水洗脫，收集洗脫液濃縮，濃縮液上Sephadex LH-20柱層析，收集洗脫液，冷凍干燥得紅花黃色素；用高效液相色譜法測定，紅花黃色素含量為99.6％。見附圖2。
紅花黃色素制備實施例3取紅花生藥藥粉，加入10倍水，加熱至90℃，保溫40分鐘，過濾并冷卻濾液。濾渣中加入8倍水，加熱至90℃，保溫20分鐘，過濾，冷卻。再在濾渣中加入8倍水，加熱至90℃，保溫20分鐘，過濾，冷卻，合并濾液靜置2小時，上清液經(jīng)離心后用超濾膜除去大分子雜質(zhì)，清液上非極性大孔吸附樹脂D4020吸附，去離子水洗脫，收集洗脫液，通過膜濃縮，濃縮液經(jīng)分子篩層析，上樣量為層析柱體積的12％。用蒸餾水洗脫，收集洗脫液，冷凍干燥得紅花黃色素；用高效液相色譜法測定，紅花黃色素含量為86.1％。見附圖3。
紅花黃色素制備實施例4取紅花生藥藥粉，加入10倍水，加熱至60℃，保溫2小時，過濾并冷卻濾液。濾渣中加入10倍水，加熱至60℃，保溫2小時，過濾，冷卻，再在濾渣中加入10倍水，加熱至60℃，保溫2小時，過濾，冷卻，合并濾液靜置3小時，上清液經(jīng)離心后用超濾膜除去大分子雜質(zhì)，清液上非極性大孔吸附樹脂B201吸附，去離子水洗脫，收集洗脫液，通過膜濃縮，濃縮液經(jīng)分子篩層析，上樣量為層析柱體積的10％。用蒸餾水洗脫，收集洗脫液，冷凍干燥得紅花黃色素；用高效液相色譜法測定，紅花黃色素含量為76.7％。見附圖4。
紅花黃色素制備實施例5取紅花生藥藥粉，加入15倍水，加熱至80℃，保溫2小時，過濾并冷卻濾液。濾渣中加入10倍水，加熱至80℃，保溫2小時，過濾，冷卻，合并濾液靜置2小時，上清液經(jīng)離心后用超濾膜除去大分子雜質(zhì)，清液上非極性大孔吸附樹脂AB-8吸附，去離子水洗脫，收集洗脫液，通過膜濃縮，濃縮液經(jīng)分子篩層析，上樣量為層析柱體積的15％。用蒸餾水洗脫，收集洗脫液，冷凍干燥得紅花黃色素；用高效液相色譜法測定，紅花黃色素含量為70％。見附圖5。
紅花黃色素注射液制備實施例1紅花黃色素 50克注射用水 適量總量 1000毫升取50克紅花黃色素以適量注射用水溶解后加至1000毫升，按常規(guī)方法經(jīng)灌裝、封口、滅菌等步驟制得紅花黃色素注射劑。
滴丸制備實施例1處方紅花黃色素 5克聚乙二醇(分子量600) 30克滴制成 1000粒工藝將分子量為6000的聚乙二醇加熱至80℃而熔融，再將紅花黃色素加入其中，充分?jǐn)嚢?，使紅花黃色素均勻地分布在熔融的聚乙二醇基質(zhì)中，然后，滴入已冷卻的石蠟油中，使產(chǎn)品迅速冷卻，過濾，除去產(chǎn)品表面的石蠟油，即得紅花黃色素滴丸。
滴丸制備實施例2處方紅花黃色素 5克聚乙二醇(分子量4000)30克滴制成 1000粒工藝將分子量為4000的聚乙二醇加熱至80℃而熔融，再將紅花黃色素加入其中，充分?jǐn)嚢瑁辜t花黃色素均勻地分布在熔融的聚乙二醇基質(zhì)中，然后，滴入已冷卻的石蠟油中，使產(chǎn)品迅速冷卻，過濾，除去產(chǎn)品表面的石蠟油，即得紅花黃色素滴丸。
滴丸制備實施例3處方紅花黃色素 5克聚乙二醇(分子量8000)30克滴制成 1000粒工藝將分子量為8000的聚乙二醇加熱至90℃而熔融，再將紅花黃色素加入其中，充分?jǐn)嚢瑁辜t花黃色素均勻地分布在熔融的聚乙二醇基質(zhì)中，然后，滴入已冷卻的石蠟油中，使產(chǎn)品迅速冷卻，過濾，除去產(chǎn)品表面的石蠟油，即得紅花黃色素滴丸。
滴丸制備實施例4處方紅花黃色素 5克聚乙二醇(分子量1000)30克滴制成 1000粒工藝將分子量為1000的聚乙二醇加熱至70℃而熔融，再將紅花黃色素加入其中，充分?jǐn)嚢?，使紅花黃色素均勻地分布在熔融的聚乙二醇基質(zhì)中，然后，滴入已冷卻的石蠟油中，使產(chǎn)品迅速冷卻，過濾，除去產(chǎn)品表面的石蠟油，即得紅花黃色素滴丸。
滴丸制備實施例5處方紅花黃色素1克聚乙二醇(分子量6000) 34克滴制成1000粒工藝將分子量為6000的聚乙二醇加熱至80℃而熔融，再將紅花黃色素加入其中，充分?jǐn)嚢?，使紅花黃色素均勻地分布在熔融的聚乙二醇基質(zhì)中，然后，滴入已冷卻的石蠟油中，使產(chǎn)品迅速冷卻，過濾，除去產(chǎn)品表面的石蠟油，即得紅花黃色素滴丸。
滴丸制備實施例6處方紅花黃色素10克聚乙二醇(分子量6000) 25克滴制成1000粒工藝將分子量為6000的聚乙二醇加熱至80℃而熔融，再將紅花黃色素加入其中，充分?jǐn)嚢?，使紅花黃色素均勻地分布在熔融的聚乙二醇基質(zhì)中，然后，滴入已冷卻的石蠟油中，使產(chǎn)品迅速冷卻，過濾，除去產(chǎn)品表面的石蠟油，即得紅花黃色素滴丸。
滴丸制備實施例7處方紅花黃色素5克明膠(市售品) 30滴制成1000粒工藝將明膠加熱至80℃而熔融，再將紅花黃色素加入其中，充分?jǐn)嚢瑁辜t花黃色素均勻地分布在熔融的明膠基質(zhì)中，然后，滴入已冷卻的石蠟油中，使產(chǎn)品迅速冷卻，過濾，除去產(chǎn)品表面的石蠟油，即得紅花黃色素滴丸。
滴丸制備實施例8處方紅花黃色素5克明膠(市售品) 10克聚乙二醇(分子量6000) 20克滴制成1000粒工藝將明膠與聚乙二醇一起加熱至80℃而熔融，再將紅花黃色素加入其中，充分?jǐn)嚢瑁辜t花黃色素均勻地分布在熔融的混合基質(zhì)中，然后，滴入已冷卻的石蠟油中，使產(chǎn)品迅速冷卻，過濾，除去產(chǎn)品表面的石蠟油，即得紅花黃色素滴丸。
滴丸制備實施例9處方紅花黃色素5克硬脂酸(市售品)30克滴制成1000粒工藝將硬脂酸加熱至80℃而熔融，再將紅花黃色素加入其中，充分?jǐn)嚢瑁辜t花黃色素均勻地分布在熔融的硬脂酸基質(zhì)中，然后，滴入已冷卻的石蠟油中，使產(chǎn)品迅速冷卻，過濾，除去產(chǎn)品表面的石蠟油，即得紅花黃色素滴丸。
滴丸制備實施例10處方紅花黃色素5克聚乙二醇(分子量6000) 20克聚乙二醇(分子量8000) 10克滴制成1000粒工藝將聚乙二醇(分子量6000)與聚乙二醇(分子量8000)一起加熱至90℃而熔融，再將紅花黃色素加入其中，充分?jǐn)嚢?，使紅花黃色素均勻地分布在熔融的混合基質(zhì)中，然后，滴入已冷卻的石蠟油中，使產(chǎn)品迅速冷卻，過濾，除去產(chǎn)品表面的石蠟油，即得紅花黃色素滴丸。
滴丸制備實施例11處方紅花黃色素5克聚乙二醇(分子量6000) 25克聚乙烯吡咯烷酮5克滴制成1000粒工藝將聚乙二醇(分子量6000)與聚乙烯吡咯烷酮一起加熱至80℃而熔融，再將紅花黃色素加入其中，充分?jǐn)嚢瑁辜t花黃色素均勻地分布在熔融的混合基質(zhì)中，然后，滴入已冷卻的石蠟油中，使產(chǎn)品迅速冷卻，過濾，除去產(chǎn)品表面的石蠟油，即得紅花黃色素滴丸。
此外，在未違背本發(fā)明精神內(nèi)，可以對給定的實施例進行各種變化和改進。由本技術(shù)領(lǐng)域中的技術(shù)人員認(rèn)識到的可選擇的實施方案，也包括在本發(fā)明的權(quán)利要求范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種紅花黃色素滴丸，其特征在于該紅花黃色素滴丸包含紅花黃色素和選自聚乙二醇、明膠、硬脂酸、聚乙烯吡咯烷酮和單硬脂酸甘油酯中的至少一種基質(zhì)，所述紅花黃色素和所述基質(zhì)的重量比為1～10∶20～40，所述紅花黃色素可用下述方法制備獲得(1)以紅花為原料，加入適量的溫度為50～100℃的極性溶劑抽提，濾除藥渣，將提取液冷卻至5～30℃，靜置2～24小時；(2)把上述步驟得到的提取液經(jīng)離心除去不溶性雜質(zhì)、超濾除去大分子雜質(zhì)后，通過大孔樹脂吸附，并以極性溶劑為洗脫液洗脫紅花黃色素，收集洗脫液為紅花黃色素粗品洗脫液；(3)把上述步驟得到的紅花黃色素粗品洗脫液濃縮，濃縮液用分子篩柱分離，以極性溶劑為洗脫液洗脫紅花黃色素，收集洗脫液，經(jīng)濃縮、干燥，得紅花黃色素成品，用高效液相色譜法測定該紅花黃色素成品，紅花黃色素的純度為70～99.6％。
2.如權(quán)利要求1所述的紅花黃色素滴丸，其特征在于步驟(1)中的所述抽提是以極性溶劑抽提2～3次，每次0.5～24小時，抽提用極性溶劑量為紅花生藥重量的10～30倍。
3.如權(quán)利要求1或2所述的紅花黃色素滴丸，其特征在于步驟(1)中的所述極性溶劑選自水或乙醇、甲醇、丙醇及異丙醇水溶液。
4.如權(quán)利要求1或2所述的紅花黃色素滴丸，其特征在于步驟(2)中的所述大孔樹脂與離心除去不溶性雜質(zhì)、超濾除去大分子雜質(zhì)后的紅花提取液之比按體積計為1∶2～5。
5.如權(quán)利要求1或2所述的紅花黃色素滴丸，其特征在于步驟(3)中的用于濃縮的方法是膜濃縮。
6.如權(quán)利要求1或2所述的紅花黃色素滴丸，其特征在于步驟(3)中的所述分子篩用量與紅花黃色素粗品濃縮液之比按體積計為1∶0.05～0.15。
7.如權(quán)利要求1或2所述的紅花黃色素滴丸，其特征在于步驟(2)及步驟(3)中的所述極性洗脫液分別選自水或乙醇、甲醇、丙醇及異丙醇水溶液。
8.如權(quán)利要求1所述的紅花黃色素滴丸，其特征在于所述紅花黃色素和所述基質(zhì)的重量比為4～6∶25～35。
9.如權(quán)利要求1所述的紅花黃色素滴丸，其特征在于所述基質(zhì)是分子量為1000～8000的聚乙二醇。
10.如權(quán)利要求9所述的紅花黃色素滴丸，其特征在于所述基質(zhì)是分子量為4000～6000的聚乙二醇。
11.一種紅花黃色素滴丸的制造方法，其特征在于包括將基質(zhì)加熱熔融后、再將紅花黃色素均勻地混合于該熔融基質(zhì)中從而形成熔融混合物的熔融混合工序；和將所述熔融混合物滴入冷石蠟油中制成紅花黃色素滴丸的工序。
12.權(quán)利要求1所述的紅花黃色素滴丸在制備預(yù)防及治療涉及心肌缺血及腦缺血、血栓形成所致?lián)p傷疾病的藥物及保健品中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供一種紅花黃色素滴丸。該紅花黃色素滴丸包含紅花黃色素和選自聚乙二醇、明膠、硬脂酸、聚乙烯吡咯烷酮和單硬脂酸甘油酯中的至少一種基質(zhì)，所述紅花黃色素和所述基質(zhì)的重量比為1～10∶20～40，本發(fā)明紅花黃色素滴丸中所使用的紅花黃色素，用高效液相色譜法測定純度為70～99.6％。本發(fā)明的紅花黃色素滴丸可以治療或預(yù)防多種心腦血管疾病等血液循環(huán)障礙性疾病。
文檔編號A61P9/00GK1813709SQ200510005070
公開日2006年8月9日 申請日期2005年1月31日 優(yōu)先權(quán)日2005年1月31日
發(fā)明者葉鳳起, 蔣正平, 陸仙蕓, 徐升亮 申請人:浙江永寧制藥廠