專利名稱：一種中藥靈芝顆粒劑及其制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種中藥靈芝顆粒劑，具體地說，涉及一種以靈芝為原料與非蔗糖輔料組成的顆粒劑或不含輔料的顆粒劑，同時，本發(fā)明還涉及所述中藥靈芝顆粒劑的制備工藝。
背景技術(shù)：
靈芝是多孔菌科真菌赤芝Ganoderma lucidum(Leyss.exFr)karst.或紫芝Ganoderma sinense Zhao，Xu et Zhangr的干燥子實體，我國最早的藥學專著——《神農(nóng)本草經(jīng)》將靈芝列為上品藥物范疇并對其補益強壯作用進行了論述。祖國醫(yī)學認為靈芝具有保神、益精氣、補中、益心氣，久服輕身的功效，可用來治療虛勞的疾病。歷代一直將其作為滋補強壯的藥物應用至今?，F(xiàn)代藥理學研究表明，靈芝的子實體和菌絲體主要含有萜類、多糖類等，具有廣泛的藥理作用。具有抗腫瘤、提高機體免疫活性，抗HSV-1和HSV-2病毒，清除自由基、抗衰老、抗血栓、抗凝血、改善心肌缺血、缺氧和有益于心臟功能的恢復和提高、改善整個系統(tǒng)的氧代謝、血流動力和血液流變狀態(tài)、有明顯的強心作用、對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有明顯的鎮(zhèn)靜作用、改善睡眠狀況，用于治療神經(jīng)衰弱、失眠等有較好的療效。
現(xiàn)有技術(shù)中已有有關(guān)靈芝制劑的相關(guān)文獻資料，例如中華人民共和國衛(wèi)生部藥品標準中藥成方制劑第十二冊公開了靈芝沖劑的質(zhì)量標準及制備方法，其中制得的成品為塊狀沖劑，每塊重10克，服用劑量較大，并且是采用蔗糖作為輔料，這就造成了相當一部分患者的用藥局限性，特別是不能耐受蔗糖患者，如糖尿病病人，高血脂、高血壓患者等，同時又由于該品為塊狀沖劑，此劑型藥品服用不方便，不符合現(xiàn)代人用藥習慣，這樣會大大降低病人的用藥依從性，另一方面，由于該品中輔料——蔗糖用量較大，直接提高了生產(chǎn)成本，塊狀沖劑作為一種非常規(guī)劑型，不利于工業(yè)化大生產(chǎn)，不利于提高生產(chǎn)效率。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于避免上述現(xiàn)有技術(shù)中的不足，而提出一種中藥靈芝顆粒劑及其制備工藝，所述顆粒劑適用于不能耐受蔗糖患者，便于工業(yè)化大生產(chǎn)，提高生產(chǎn)效率，降低生產(chǎn)成本，并且患者在用藥時服用方便，用藥劑量準確，服用后易于吸收，生物利用度相對較高。
本發(fā)明所提供的技術(shù)方案是一種中藥靈芝顆粒劑，它由原料藥靈芝制成，所述中藥靈芝顆粒劑用下述方法得到(a)取靈芝，切片，干燥，得靈芝飲片；(b)取靈芝飲片，加水煎煮三次，第一次提取時間為4小時，第二、三次提取時間各為3小時，提取液經(jīng)200～400目篩網(wǎng)過濾，得濾液；(c)取濾液濃縮至相對密度在60℃時為1.11～1.13，得濃縮液；(d)取濃縮液直接進行噴霧干燥，得噴干粉；(e)取噴干粉，置于干法制粒機上進行干法制粒；(f)將制得的顆粒用12目及40目的篩網(wǎng)過篩整粒，分裝、外包裝，即得到中藥靈芝顆粒劑。
一種中藥靈芝顆粒劑，它由下列重量配比的原料藥制成靈芝5份，非蔗糖輔料3-5份，所述中藥靈芝顆粒劑用下述方法得到(a)取靈芝，切片，干燥，得靈芝飲片；(b)取靈芝飲片，加水煎煮三次，第一次提取時間為4小時，第二、三次提取時間各為3小時，提取液經(jīng)200～400目篩網(wǎng)過濾，得濾液；(c)取濾液濃縮至相對密度在60℃時為1.11～1.13，得濃縮液；(d)濃縮液與非蔗糖輔料混合，制成軟材，或取濃縮液直接進行噴霧干燥，得噴干粉；(e)將軟材用14-20目篩網(wǎng)進行制粒，得濕顆粒，或取噴干粉與適量輔料混合，用14-20目篩網(wǎng)進行干法制粒；(f)將制得的顆粒進行烘干，用12目及40目的篩網(wǎng)過篩整粒，分裝、外包裝，即得到中藥靈芝顆粒劑。
進一步地，所述的非蔗糖輔料可為乳糖、糊精、山梨醇、甘露醇、木糖醇、可溶性淀粉、麥芽糖醇或葡萄糖中的一種或幾種。
進一步地，非蔗糖輔料組成為下列中的一種乳糖；糊精；可溶性淀粉；乳糖與木糖醇，其重量配比為1-2份∶2-4份；乳糖、木糖醇與甘露醇，其重量配比為1-2份∶2-4份∶2-4份；糊精與木糖醇，其重量配比為1-2份∶2-4份；或糊精、木糖醇與可溶性淀粉，其重量配比為1-2份∶2-4份∶1-2份。
進一步地，所述的噴霧干燥，其工藝條件為進風溫度195～205℃，出風溫度95～105℃，干法制粒工藝條件為主機壓力4～6Mpa，主機轉(zhuǎn)速500～700r/min，送料電壓120v。
本發(fā)明有如下優(yōu)點本發(fā)明采用了新工藝，新輔料，大大改進了現(xiàn)有技術(shù)中所存在的缺陷。首先，將輔料改為非蔗糖輔料——乳糖、糊精、山梨醇、甘露醇、木糖醇、可溶性淀粉、麥芽糖醇或葡萄糖中的一種或幾種，使其制得的成品適用于不能耐受蔗糖患者，或者直接將濃縮液進行噴霧干燥，不加輔料，進行干法制粒；其次，將塊狀沖劑這一劑型改為顆粒劑，顆粒劑為一常規(guī)劑型，便于工業(yè)化大生產(chǎn)，提高生產(chǎn)效率，并且患者在用藥時服用方便，用藥劑量準確，服用后易于吸收，生物利用度相對較高；再次，該藥品劑量從塊狀沖劑的10克/塊降低至顆粒劑的2克/袋甚至更低，大大節(jié)約了原輔料的消耗，降低生產(chǎn)成本。其制備的物質(zhì)可用于治療失眠健忘，身體虛弱，神經(jīng)衰弱等癥。


圖1為本發(fā)明中藥靈芝顆粒劑濕法制粒方法的制備工藝流程圖。
圖2為本發(fā)明中藥靈芝顆粒劑干法制粒方法的制備工藝流程圖。
具體實施例方式
實施例1本發(fā)明不含有輔料的中藥靈芝顆粒劑的制備1、提取取靈芝，切片，干燥，得靈芝飲片；取靈芝飲片100克，加水煎煮三次，第一次加800克水煎煮4小時，得煎液1，第二次加600克水煎煮3小時，得煎液2，第三次加600克水煎煮3小時，得煎液3，然后合并煎液1、煎液2和煎液3，經(jīng)350目篩網(wǎng)過濾，得濾液。
2、濃縮將過濾后的提取液吸入雙效節(jié)能濃縮器中進行濃縮，溫度為60℃時，濃縮液密度控制在1.11～1.13。
3、噴霧干燥取濃縮液進行噴霧干燥，控制參數(shù)為進風溫度200℃，出風溫度100℃，收集噴干粉。
4、干法制粒取上述噴干粉置于干法制粒機上制粒，制粒參數(shù)主機壓力5Mpa，主機轉(zhuǎn)速600r/min，送料電壓120v。
5、烘干取制得的顆粒放入常壓干燥箱中，控制參數(shù)溫度60～70℃，厚度＜2cm，烘干后顆粒水分控制地5.0％以內(nèi)。
6、過篩、整粒取制得的顆粒，用12目及40目篩網(wǎng)整粒，取12～40目之間的顆粒進行半成品檢驗，水分不高于5.0％，溶化性、粒度符合藥典規(guī)定要求。(溶化性檢測方法取供試品10g，加熱水20倍，攪拌5分鐘，立即觀察，應全部溶化，并不得有焦屑等異物；粒度檢查方法取供試品，稱定重量，置于藥篩內(nèi)過篩，將篩保持水平狀態(tài)，左右往返輕輕篩動3分鐘，不能通過10目篩和能通過65目篩的顆粒和粉末總和不得過8.0％。)7、分裝經(jīng)半成品檢驗合格后的顆粒置于顆粒包裝機中進行分裝，每15分鐘檢測一次裝量，控制裝量差異為±7％。
8、外包裝經(jīng)裝量差異檢查合格后的半成品經(jīng)傳遞窗傳送至外包裝崗位，經(jīng)枕式版塊全自動包裝機鋁塑包裝、裝盒、噴碼、套熱收縮膜、放入裝箱單、封箱、打包。
包裝完成后，填寫請驗單，堆放于倉庫待驗區(qū)，并作好記錄，成品檢驗合格后，憑成品檢檢合格單入庫。
實施例2采用濕法制粒方法制備本發(fā)明含有輔料的中藥靈芝顆粒劑參見圖1，濕法制粒方法制備中藥靈芝顆粒劑，制備步驟如下1、提取取靈芝，切片，干燥，得靈芝飲片；取靈芝飲片50克，加水煎煮三次，第一次加400克水煎煮4小時，得煎液1，第二次加300克水煎煮3小時，得煎液2，第三次加300克水煎煮3小時，得煎液3，然后合并煎液1、煎液2和煎液3，經(jīng)300目篩網(wǎng)過濾，得濾液。
2、濃縮將過濾后的提取液吸入雙效節(jié)能濃縮器中進行濃縮，溫度為60℃時，濃縮液密度控制在1.11～1.13，使得濃縮液與浸膏混合后所制得的軟材干濕程度適應制粒要求。
3、濕法制粒取濃縮液與非蔗糖輔料乳糖、糊精、山梨醇、甘露醇、木糖醇、可溶性淀粉、麥芽糖醇或葡萄糖中的一種或幾種混合制軟材(混合之前，輔料過80目篩)，將軟材用18目篩網(wǎng)過篩進行制粒，可以將濃縮液與不同的非蔗糖輔料按一定的配比混合進行制粒，輔料組成與配比見下表。

4、烘干取制得的顆粒放入常壓干燥箱中，控制參數(shù)溫度60～70℃，厚度＜2cm，烘干后顆粒水分控制地5.0％以內(nèi)。
5、過篩、整粒取經(jīng)烘干過的顆粒，用12目及40目篩網(wǎng)整粒，取12～40目之間的顆粒進行半成品檢驗，水分不高于5.0％，溶化性、粒度符合藥典規(guī)定要求。(溶化性檢測方法取供試品10g，加熱水20倍，攪拌5分鐘，立即觀察，應全部溶化，并不得有焦屑等異物；粒度檢查方法取供試品，稱定重量，置于藥篩內(nèi)過篩，將篩保持水平狀態(tài)，左右往返輕輕篩動3分鐘，不能通過10目篩和能通過65目篩的顆粒和粉末總和不得過8.0％。)6、分裝經(jīng)半成品檢驗合格后的顆粒置于顆粒包裝機中進行分裝，每15分鐘檢測一次裝量，控制裝量差異為±7％。
7、外包裝經(jīng)裝量差異檢查合格后的半成品經(jīng)傳遞窗傳送至外包裝崗位，經(jīng)枕式版塊全自動包裝機鋁塑包裝、裝盒、噴碼、套熱收縮膜、放入裝箱單、封箱、打包。
包裝完成后，填寫請驗單，堆放于倉庫待驗區(qū)，并作好記錄，成品檢驗合格后，憑成品檢檢合格單入庫。
實施例3采用干法制粒方法制備本發(fā)明含有輔料的中藥靈芝顆粒劑參見圖2，干法制粒方法制備中藥靈芝顆粒劑，制備步驟如下1、提取取靈芝，切片，干燥，得靈芝飲片；取靈芝飲片50克，加水煎煮三次，第一次加400克水煎煮4小時，得煎液1，第二次加300克水煎煮3小時，得煎液2，第三次加300克水煎煮3小時，得煎液3，然后合并煎液1、煎液2和煎液3，經(jīng)250目篩網(wǎng)過濾，得濾液。
2、濃縮將過濾后的提取液吸入雙效節(jié)能濃縮器中進行濃縮，溫度為60℃時，濃縮液密度控制在1.11～1.13。
3、噴霧干燥取濃縮液進行噴霧干燥，控制參數(shù)為進風溫度200℃，出風溫度100℃，收集噴干粉。
4、干法制粒取上述噴干粉與非蔗糖輔料乳糖、糊精、山梨醇、甘露醇、木糖醇、可溶性淀粉、麥芽糖醇或葡萄糖中的一種或幾種混合，可以將噴干粉與不同的非蔗糖輔料按一定的配比混合進行干法制粒，干法制粒參數(shù)主機壓力5Mpa，主機轉(zhuǎn)速600r/min，送料電壓120v。輔料組成與配比見下表。

5、烘干取制得的顆粒放入常壓干燥箱中，控制參數(shù)溫度60～70℃，厚度＜2cm，烘干后顆粒水分控制地5.0％以內(nèi)。
6、過篩、整粒取經(jīng)烘干過的顆粒，用12目及40目篩網(wǎng)整粒，取12～40目之間的顆粒進行半成品檢驗，水分不高于5.0％，溶化性、粒度符合藥典規(guī)定要求。(溶化性檢測方法取供試品10g，加熱水20倍，攪拌5分鐘，立即觀察，應全部溶化，并不得有焦屑等異物；粒度檢查方法取供試品，稱定重量，置于藥篩內(nèi)過篩，將篩保持水平狀態(tài)，左右往返輕輕篩動3分鐘，不能通過10目篩和能通過65目篩的顆粒和粉末總和不得過8.0％。)7、分裝經(jīng)半成品檢驗合格后的顆粒置于顆粒包裝機中進行分裝，每15分鐘檢測一次裝量，控制裝量差異為±7％。
8、外包裝經(jīng)裝量差異檢查合格后的半成品經(jīng)傳遞窗傳送至外包裝崗位，經(jīng)枕式版塊全自動包裝機鋁塑包裝、裝盒、噴碼、套熱收縮膜、放入裝箱單、封箱、打包。
包裝完成后，填寫請驗單，堆放于倉庫待驗區(qū)，并作好記錄，成品檢驗合格后，憑成品檢檢合格單入庫。
試驗例1動物毒性試驗
1、動物急性毒性試驗(1)預試驗口服，小鼠10只，雌雄各半，禁食12小時(不禁水)，按0.4ml/10g(相當于生藥40g/kg)灌胃，連續(xù)觀察7天，結(jié)果無一小鼠死亡。
(2)MTD的測定小鼠20只，20±2g，雌雄各半。給藥前禁食12小時(不禁水)，按0.4ml/10g(相當于生藥40g/kg)/次，于8時首次給藥，每隔5小時給藥1次，共給藥3次，累計劑量為120g/kg(按生藥計)，給藥后即刻觀察小鼠反應情況，每天觀察2次，連續(xù)七天，記錄小鼠毒性反應情況本發(fā)明產(chǎn)品靈芝顆粒經(jīng)動物急性毒性試驗，結(jié)果表明，小鼠經(jīng)口給藥靈芝顆粒的最大耐受量在120g/kg以上，相當于60kg成人每日常用有效劑量(9g)的800倍(以體重計，表明本品毒性較低，口服安全。
2、動物長期毒性試驗大鼠分組編號后，每日上午按1ml/100g灌胃給藥1次，連續(xù)灌胃給藥3個月，觀察(1)進稂量，行為表現(xiàn)、糞便性狀及其它癥狀，體片，每星期測1次體重，并根據(jù)體重變化調(diào)整藥量(2)血常規(guī)白細胞、白細胞分類，紅細胞，血紅蛋白，紅細胞壓積，血小板，出血時間，凝血時間(3)血液生化丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，堿性磷酸酶，總蛋白，白蛋白，尿至少氮，肌肝，膽固醇，膽紅素(4)大體解剖和病理組織學檢查最后一次給藥24濁時，每組各取大鼠14只，(雌雄各半)麻醉，取頸動脈血測血液學指標和生化學指標后，剖胸腹，對各臟器進行肉眼檢量，注意異常片，及量記錄，然后取心、肝、脾、肺、腎、腦、卵巢、子宮、睪丸，附睪、胸腺、腎上腺，精密稱重，并計算臟器指數(shù)[(臟器重量(g)×100/體重)]，對心、肝、脾、肺、腎、腦、睪丸、附睪、卵巢，子宮進行切片，作光鏡檢查，剩下的大鼠停藥后3周再測定血常規(guī)、血液生化值。
本發(fā)明產(chǎn)品靈芝顆粒經(jīng)動物長期毒性試驗，結(jié)果表明，大鼠高、中、低三個劑量經(jīng)口給藥3個月后，各項活動正常，未出現(xiàn)任何異常癥狀，體重增長與對照組比較無顯著性差異，血常規(guī)檢查發(fā)現(xiàn)與對照組相比，較大劑量組的紅細胞數(shù)有非常顯著的增加(P＜0.01)，中劑量組顯著增加(P＜0.05)，與對照組比較，大劑量組出血時間明顯縮短(P＜0.05)，停藥3周后各項指標無顯著性差異。血液生化檢查發(fā)現(xiàn)大劑量組、中劑量組的丙氨酸轉(zhuǎn)移酶(ALT-D)有顯著性差異(P＜0.01)，門冬氨基酸基轉(zhuǎn)移酶(AST-D)有非常顯著性差異(P＜0.01)，堿性磷酸酶(ALP)有非常顯著性差異(P＜0.01)，與對照組比較，大劑量組膽固醇(CHO)有顯著性差異(P＜0.05)，停藥3周后大鼠血液生化值與對照組比較，大劑量組、中劑量組的門冬氨基酸基轉(zhuǎn)移酶(AST-D)有非常顯著性差異(P＜0.01)，與對照組比較，大劑量組堿性磷酸酶(ALP)有顯著性差異(P＜0.05)。臟器指數(shù)值表明雌性大鼠與對照組比較，大劑量組的心臟指數(shù)有顯著增加(P＜0.05)，大劑量組、中劑量組的肝臟指數(shù)有顯著增加，大劑量組、低劑量組的脾臟指數(shù)有顯著增加(P＜0.05)，大劑量組、中劑量組、低劑量組的腎臟指數(shù)有顯著增加(P＜0.01、P＜0.05、P＜0.01)，中劑量組的腎上腺指數(shù)有顯著增加(P＜0.05)，雄性大鼠與對照組比較，中劑量組的心臟指數(shù)有顯著增加(P＜0.05)，中劑量組的肝臟指數(shù)有顯著增加(P＜0.01)，大劑量組、中劑量組、低劑量組的腎臟指數(shù)有顯著增加(P＜0.05、P＜0.05、P＜0.05)，大劑量組的腦批數(shù)有顯著增加(P＜0.05)。
綜上所述，大鼠對靈芝顆粒連續(xù)給藥3個月，各劑量組與對照組比較，無明顯毒性，在上述劑量下是安全的。
試驗例2動物藥效學試驗試驗方法1、對小鼠自主活動的影響試驗方法小鼠50只，雌雄各半，隨機分為5組，大劑量組(45g/kg/d)，中劑量組(22.5g/kg/d)，小劑量組(11.2g/kg/d)，歸脾丸組(22.2g/kg/d)，對照組灌服同體積的蒸餾水，連續(xù)七天，高錄2分鐘內(nèi)活動次數(shù)。
2、對戊巴比妥鈉致小鼠睡眠時間的影響試驗方法小鼠50只，雌雄各半，隨機分為5組，大劑量組(45g/kg/d)，中劑量組(22.5g/kg/d)，小劑量組(11.2g/kg/d)，歸脾丸組(22.2g/kg/d)，對照組灌服同體積的蒸餾水，連續(xù)七天，末次給藥后1小時，稱重并腹腔注射0.3％戊巴比妥鈉0.15ml/10g，記錄小鼠發(fā)生睡眠的潛伏期及睡眠時間。
3、對抗士的寧致小鼠驚厥的作用小鼠50只，雌雄各半，隨機分為5組，大劑量組(45g/kg/d)，中劑量組(22.5g/kg/d)，小劑量組(11.2g/kg/d)，歸脾丸組(22.2g/kg/d)，對照組灌服同體積的蒸餾水，連續(xù)七天，末次給藥后1小時，稱重并腹腔注射硝酸士的寧1.5mg/kg，記錄出現(xiàn)驚厥反應的時間及死亡時間。
4、對免疫器官及白細胞的作用試驗方法小鼠50只，雌雄各半，隨機分為5組，大劑量組(45g/kg/d)，中劑量組(22.5g/kg/d)，小劑量組(11.2g/kg/d)，歸脾丸組(22.2g/kg/d)，對照組灌服同體積的蒸餾水，給藥時間10天，各組末次給藥后第2天處死小鼠，收集血液，取脾臟，胸腺，測白細胞，紅細胞、血紅蛋白。
5、對小鼠常壓缺氧生存時間的影響小鼠50只，雌雄各半，隨機分為5組，大劑量組(45g/kg/d)，中劑量組(22.5g/kg/d)，小劑量組(11.2g/kg/d)，歸脾丸組(22.2g/kg/d)，對照組灌服同體積的蒸餾水，給藥七天，末次給藥1小時生，將小鼠放入盛有10g鈉石灰的廣口訌(250ml)記錄自放放瓶內(nèi)至死亡的時間。
本發(fā)明產(chǎn)品靈芝顆粒經(jīng)動物藥效學試驗表明，靈芝顆粒能減少小鼠的自主活動次數(shù)，對戊巴比妥鈉致小鼠睡眠有協(xié)同作用，并能對抗士的寧致小鼠驚厥的作用，能增強小鼠的免疫功能，延長小鼠常壓下耐用缺氧時間。
試驗例3本發(fā)明產(chǎn)品靈芝顆粒治療失眠(神經(jīng)衰弱癥)的臨床療效及安全性觀察1、試驗設計采用平行、隨機對照和開放性臨床試驗設計，共入選病例398例，其中試驗組100例，對照組98例，試驗加開放組共300例，其中開放組200例。
2、診斷標準(1)失眠癥西醫(yī)診斷標準a.有失眠的典型癥狀，入睡困難，時常覺醒，睡而不穩(wěn)或醒后不能再睡，晨醒過早，夜不能入睡，白于昏沉欲睡，睡眠不足5小時。
b.有反復發(fā)作史(2)中醫(yī)辨證標準心脾兩虛證失眠、神疲乏力，心悸心慌，健忘，口淡乏味，食后腹脹，便溏，舌質(zhì)淡，苔薄，脈虛細。
中醫(yī)癥狀輕重分級標準

*其中失眠為主癥，積分為2、4、6分。其客觀存在為次癥，病例應同時符合主癥及三項次癥方可入選。
具有失眠典型癥狀，持續(xù)1個月以上，符合中醫(yī)辨證標準即心脾兩虛證失眠多夢，神疲乏力，心悸，心慌、口淡無味、食后腹脹，健忘，舌質(zhì)淡，苔薄、脈虛細。
3、排除病例標準(1)由全身性疾病如疼痛、發(fā)熱、咳嗽、手術(shù)等，以及外界環(huán)境干擾因至少引起者。
(2)年齡在18歲以下或65歲以上者，妊娠、哺乳期婦女，對本藥過敏者。
(3)合并有心血管、肺、肝、腎及造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病，精神病患者。
4、治療方法試驗組口服靈芝顆粒，每次2g，每天三次，連服4周為一療程。
對照組以河南宛西制藥廠生產(chǎn)的歸脾丸作對照，口服，每次8-10丸，每日三次。
5、療效評定標準(1)中醫(yī)證候療效判定標準臨床痊愈臨床癥狀大部分消失，治療后積分下降≥90％以上顯效臨床癥狀大部分消失，治療后積分下降≥70％有效臨床癥狀部分消失，治療后積分下降≥30％無效臨床癥狀無改善或加得，治療后積分下降不足30％(2)失眠療效判定標準臨床痊愈睡眠時間恢復正?；蛞归g睡眠時間在6小時以上，睡眠深沉，醒后精神充沛顯效睡眠明顯好轉(zhuǎn)，睡眠時間增加3小時以上，睡眠深度增加。
進步癥狀減輕，睡眠時間較前增加不足3小時無效治療后失眠無明顯改善或反加重者。
6、治療結(jié)果本發(fā)明產(chǎn)品靈芝顆粒經(jīng)臨床試驗，總體療效表明，試驗組總顯效率43.00％，總有效率89.00％，試驗加開放組總顯效率34.33％，總有效率92.33％，開放組總顯效率30.00％，總有效率94.00％，經(jīng)Ridit檢驗，試驗組與對照組比較無顯著性差異(U治療組＝0.80，P＞0.05)，開放組與對照組比較無顯著性差異(U開放組＝0.21，P＞0.05)，試驗加開放組與對照組比較無顯著性差異(U試+開放組＝0.22，P＞0.05)。失眠療效分析結(jié)果表明，試驗組臨床總顯效率48.00％，總有效率85.00％，對照組總顯效率34.70％，總有效率74.50％，試驗加開放組總顯效率45.67％，總有效率88.00％，開放組總顯效率43.50％，總有效率85.50％，各組失眠療效比較，經(jīng)Ridit檢驗，試驗組與對照組比較無顯著性差異(U治療組＝1.07，P＞0.05)，開放組與對照組比較無顯著性差異(U開放組＝0.66，P＞0.05)，試驗加開放組與對照組比較無顯著性差異(U試+開放組＝0.47，P＞0.05)，說明靈芝顆粒治療中醫(yī)辨證屬心脾兩虛證的失眠(神經(jīng)衰弱)具有較好的臨床療效，安全性檢查結(jié)果表明，全部受試病例在治療過程中及治療后均未出現(xiàn)不良反應，部分病例于受試前后分別作血、尿、大便常規(guī)、肝腎功能、心電圖檢查等均未見異常改變，安全性評價為1級。
試驗例4穩(wěn)定性試驗1、加速穩(wěn)定性試驗根據(jù)《中國藥典》2000年版二部附錄XIXC“藥物穩(wěn)定性試指導原則”項下藥物制劑加速試驗細則，進行加速穩(wěn)定性試驗。
試驗條件市售藥品包裝(鋁塑復合膜+鋁塑袋+紙盒)，溫度40℃±2℃，相對濕度75％±5％。
試驗方法按生產(chǎn)處方、工藝生產(chǎn)的三批樣品(批號010501、010502、010701)，在市售包裝條件下，于溫度40℃±2℃，相對濕度75％±5％條件下放置6個月，分別于第1個月、第2個月、第3個月及第6個月末取樣測定，按穩(wěn)定性重點考察項目檢測各項指標與0月檢測數(shù)據(jù)比較，考察其樣品穩(wěn)定性。
考察項目性狀、水分、粒度、溶化性、鑒別、含量測定、微生物限度，試驗結(jié)果見表1、2、3。
2、長期穩(wěn)定性試驗根據(jù)《中國藥典》2000年版二部附錄XIXC“藥物穩(wěn)定性試指導原則”項下藥物制劑長期試驗細則，進行長期穩(wěn)定性試驗。
試驗條件市售藥品包裝(鋁塑復合膜+鋁塑袋+紙盒)，溫度25℃±2℃，相對濕度60％±10％試驗方法按生產(chǎn)處方、工藝試生產(chǎn)的三批樣品(批號010501、010502、010701)，在市售包裝條件下，于溫度25℃±2℃，相對濕度60％±10％條件下放置12個月，分別于第3個月、第6個月、第9個月及第12個月末取樣測定，按穩(wěn)定性重點考察項目檢測12個月后，仍需繼續(xù)考察，分別于第18個月、第24個月取樣測定，各項指標與0月檢測數(shù)據(jù)比較，考察其樣品在有效期內(nèi)穩(wěn)定性。
考察項目性狀、水分、粒度、溶化性、鑒別、含量測定、微生物限度，試驗結(jié)果見表4、5、6。
表1、靈芝顆粒加速穩(wěn)定性試驗結(jié)果(一)樣品名稱靈芝顆粒批號010501
表2、靈芝顆粒加速穩(wěn)定性試驗結(jié)果(二)樣品名稱靈芝顆粒 批號010502
表3、靈芝顆粒加速穩(wěn)定性試驗結(jié)果(三)樣品名稱靈芝顆粒 批號010701
表4、靈芝顆粒長期穩(wěn)定性試驗結(jié)果(一)樣品名稱靈芝顆粒 批號010501
表5、靈芝顆粒長期穩(wěn)定性試驗結(jié)果(二)樣品名稱靈芝顆粒 批號010502
表6、靈芝顆粒長期穩(wěn)定性試驗結(jié)果(三)樣品名稱靈芝顆粒批號010701
穩(wěn)定性試驗結(jié)論本方明產(chǎn)品靈芝顆粒經(jīng)6個月的加速穩(wěn)定性試驗及36個月的長期穩(wěn)定性試驗，結(jié)果表明，靈芝顆粒各項檢測結(jié)果均符合相關(guān)規(guī)定要求，說明靈芝顆粒在市售包裝條件下，在產(chǎn)品有效期內(nèi)質(zhì)量穩(wěn)定。
權(quán)利要求
1.一種中藥靈芝顆粒劑，其特征在于它由原料藥靈芝制成，所述中藥靈芝顆粒劑用下述方法得到(a)取靈芝，切片，干燥，得靈芝飲片；(b)取靈芝飲片，加水煎煮三次，第一次提取時間為4小時，第二、三次提取時間各為3小時，提取液經(jīng)200～400目篩網(wǎng)過濾，得濾液；(c)取濾液濃縮至相對密度在60℃時為1.11～1.13，得濃縮液；(d)取濃縮液直接進行噴霧干燥，得噴干粉；(e)取噴干粉，置于干法制粒機上進行干法制粒；(f)將制得的顆粒用12目及40目的篩網(wǎng)過篩整粒，分裝、外包裝，即得到中藥靈芝顆粒劑。
2.一種中藥靈芝顆粒劑，其特征在于它由下列重量配比的原料藥制成靈芝5份，非蔗糖輔料3-5份，所述中藥靈芝顆粒劑用下述方法得到(a)取靈芝，切片，干燥，得靈芝飲片；(b)取靈芝飲片，加水煎煮三次，第一次提取時間為4小時，第二、三次提取時間各為3小時，提取液經(jīng)200～400目篩網(wǎng)過濾，得濾液；(c)取濾液濃縮至相對密度在60℃時為1.11～1.13，得濃縮液；(d)濃縮液與非蔗糖輔料混合，制成軟材，或取濃縮液直接進行噴霧干燥，得噴干粉；(e)將軟材用14-20目篩網(wǎng)進行制粒，得濕顆粒，或取噴干粉與適量輔料混合，用14-20目篩網(wǎng)進行干法制粒；(f)將制得的顆粒進行烘干，用12目及40目的篩網(wǎng)過篩整粒，分裝、外包裝，即得到中藥靈芝顆粒劑。
3.椐權(quán)利要求2所述的中藥靈芝顆粒劑，其特征在于所述的非蔗糖輔料可為乳糖、糊精、山梨醇、甘露醇、木糖醇、可溶性淀粉、麥芽糖醇或葡萄糖中的一種或幾種。
4.根椐權(quán)利要求3所述的中藥靈芝顆粒劑，其特征在于所述的非蔗糖輔料組成為下列中的一種乳糖；糊精；可溶性淀粉；乳糖與木糖醇，其重量配比為1-2份∶2-4份；乳糖、木糖醇與甘露醇，其重量配比為1-2份∶2-4份∶2-4份；糊精與木糖醇，其重量配比為1-2份∶2-4份；或糊精、木糖醇與可溶性淀粉，其重量配比為1-2份∶2-4份∶1-2份。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2中所述的中藥靈芝顆粒劑，其特征在于所述噴霧干燥，其工藝條件為進風溫度195~205℃，出風溫度95~105℃，所述干法制粒工藝條件為主機壓力4~6Mpa，主機轉(zhuǎn)速500~700r/min，送料電壓120v。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種中藥靈芝顆粒劑及其制備工藝，該靈芝顆粒劑由原料藥靈芝制成，或由原料藥靈芝5份和非蔗糖輔料3－5份制成，其制備工藝的主要步驟為取靈芝藥材，切片，加水煎煮提取，過濾，濃縮，加非蔗糖輔料混合制軟材，制粒，烘干，整粒，分裝，即得，或?qū)饪s液直接噴霧干燥，噴干粉進行干法制粒。按照本發(fā)明所制得的靈芝顆粒為不含蔗糖制劑，可用于治療失眠健忘、身體虛弱、神經(jīng)衰弱等癥，特別適用于不能耐受蔗糖患者。
文檔編號A61P25/00GK1813820SQ20051000499
公開日2006年8月9日 申請日期2005年1月31日 優(yōu)先權(quán)日2005年1月31日
發(fā)明者王建國 申請人:浙江大德藥業(yè)集團有限公司