專利名稱：可用作離子通道調(diào)控劑的苯并咪唑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可用作電壓-門控鈉通道的抑制劑的化合物。本發(fā)明也提供包含本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的組合物和使用這些組合物治療各種障礙的方法。
背景技術(shù)：
Na通道是所有可興奮細胞產(chǎn)生作用電位的核心，例如神經(jīng)元和肌細胞。它們在可興奮組織中扮演關(guān)鍵角色，包括腦、胃腸道平滑肌、骨骼肌、外周神經(jīng)系統(tǒng)、脊髓和氣道。因此，它們在多種疾病狀態(tài)中扮演關(guān)鍵角色，例如癲癇(參見，Moulard，B.和D.Bertrand(2002)″Epilepsy and sodium channel blockers″Expert Opin.Ther.Patents12(1)85-91))、疼痛(參見，Waxman，S.G.，S.Dib-Hajj，等人(1999)″Sodium channels and pain″Proc Natl Acad Sci U SA96(14)7635-9以及Waxman，S.G.，T.R.Cummins，等人(2000)″Voltage-gated sodium channels and the molecular pathogenesisof paina review″J Rehabil Res Dev37(5)517-28)、肌強直(參見，Meola，G.和V.Sansone(2000)″Therapy in myotonicdisorders and in muscle channelopathies″Neurol Sci21(5)S953-61以及Mankodi，A.和C.A.Thornton(2002)″Myotonicsyndromes″Curr Opin Neurol15(5)545-52)、共濟失調(diào)(參見，Meisler，M.H.，J.A.Kearney，等人(2002)″Mutations ofvoltage-gated sodium channels in movement disorders andepilepsy″Novartis Found Symp24172-81)、多發(fā)性硬化(參見，Black，J.A.，S.Dib-Hajj，等人(2000)″Sensoryneuron-specific sodium channel SNS is abnormally expressed inthe brains of mice with experimental allergic encephalomyelitisand humans with multiple sclerosis″Proc Natl Acad Sci U S A97(21)11598-602，以及Renganathan，M.，M.Gelderblom，等人(2003)″Expression of Na(v)1.8 sodium channels perturbs thefiring patterns of cerebellar purkinje cells″Brain Res959(2)235-42)、腸易激(參見，Su，X.，R.E.Wachtel，等人(1999)″Capsaicin sensitivity and voltage-gated sodium currents incolon sensory neurons from rat dorsal root ganglia″Am J Physiol277(6Pt1)G1180-8，and Laird，J.M.，V.Souslova，等人(2002)″Deficits in visceral pain and referred hyperalgesia in Navl.8(SNS/PN3)-null mice ″J Neurosci22(19)8352-6)、尿失禁和內(nèi)臟疼痛(參見，Yoshimura，N.，S.Seki，等人(2001)″Theinvolvement of the tetrodotoxin-resistant sodium channelNa(v)1.8(PN3/SNS)in a rat model of visceral pain″J Neurosci21(21)8690-6)，以及一系列精神病學(xué)功能障礙，例如焦慮和抑郁(參見，Hurley，S.C.(2002)″Lamotrigine update and its use in mooddisorders″Ann Pharmacother36(5)860-73)。
電壓-門控Na通道包含由9種不同的亞型組成的基因家族(NaV1.1-NaV1.9)。如表1所示，這些亞型顯示組織特異性定位作用和功能差異(參見，Goldin，A.L.(2001)″Resurgence of sodium channelresearch″Annu Rev Physiol63871-94)。該基因家族有三種成員(NaV1.8，1.9，1.5)耐受于被熟知的Na通道阻滯劑TTX所阻滯，證明在這種基因家族內(nèi)存在亞型特異性。突變分析已經(jīng)鑒別谷氨酸387是TTX結(jié)合的決定性殘基(參見，Noda，M.，H.Suzuki，等人(1989)″Asingle point mutation confers tetrodotoxin and saxitoxininsensitivity on the sodium channel II″FEBS Lett259(1)213-6)。
表1(縮寫CNS＝中樞神經(jīng)系統(tǒng)，PNS＝外周神經(jīng)系統(tǒng)，DRG＝背根神經(jīng)節(jié)，TG＝三叉神經(jīng)節(jié))

一般而言，電壓-門控鈉通道(NaV)負責(zé)引發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)可興奮組織作用電位的迅速提升，這傳送編寫和編碼正常與異常疼痛感覺的電信號。NaV通道的拮抗劑能夠減弱這些疼痛信號，可用于治療多種疼痛病癥，包括但不限于急性、慢性、炎性和神經(jīng)病性疼痛。已知的NaV拮抗劑、例如TTX、利多卡因(參見，Mao，J.and L.L.Chen(2000)″Systemic lidocaine for neuropathic pain relief″Pain87(1)7-17)、布比卡因、苯妥英(參見，Jensen，T.S.(2002)″Anticonvulsants in neuropathic painrationale and clinicalevidence″Eur J Pain6(Suppl A)61-8)、拉莫三嗪(參見，Rozen，T.D.(2001)″Antiepileptic drugs in the management of clusterheadache and trigeminal neuralgia″Headache41 Suppl 1S25-32以及Jensen，T.S.(2002)″Anticonvulsants in neuropathic painrationale and clinical evidence″Eur J Pain6(Suppl A)61-8)和卡馬西平(參見，Backonja，M.M.(2002)″Use of anticonvulsantsfor treatment of neuropathic pain″Neurology59(5 Suppl 2)S14-7)，已經(jīng)顯示可用于減弱人和動物模型的疼痛。
在組織損傷或炎癥的存在下形成的痛覺過敏(對一定的疼痛極度敏感)至少在部分程度上反映了支配損傷部位的高閾值主要傳入神經(jīng)元的興奮性增加。電壓敏感性鈉通道活化對神經(jīng)元作用電位的產(chǎn)生和傳播而言是決定性的。越來越多的證據(jù)表明，NaV電流的調(diào)控是用于控制神經(jīng)元興奮性的內(nèi)在機理(參見，Goldin，A.L.(2001)″Resurgence of sodium channel research″Annu Rev Physiol63871-94)。在背根神經(jīng)節(jié)(DRG)神經(jīng)元中發(fā)現(xiàn)有若干動力學(xué)與藥理學(xué)不同的電壓-門控鈉通道。TTX-耐受性電流對微摩爾濃度的河豚毒素不敏感，并且與其他電壓-門控鈉通道相比，表現(xiàn)緩慢的活化與失活動力學(xué)和更高的去極化活化閾。TTX-耐受性鈉電流主要受到可能涉及傷害感受的感覺神經(jīng)元亞群的限制。具體而言，TTX-耐受性鈉電流幾乎僅在細胞體直徑小的神經(jīng)元中被表達；引起小直徑的、慢傳導(dǎo)的軸突，并且對辣椒堿有響應(yīng)。大量實驗證據(jù)證明，TTX-耐受性鈉通道在C-纖維上被表達，在感受脊髓傷害的信息傳遞中發(fā)揮重要作用。
靶向于TTX-耐受性鈉通道獨特區(qū)域(NaV1.8)的反義寡-脫氧核苷酸的鞘內(nèi)給藥導(dǎo)致PGE2-誘導(dǎo)的痛覺過敏的顯著減少(參見，Khasar，S.G.，M.S.Gold，等人(1998)″A tetrodotoxin-resistant sodiumcurrent mediates inflammatory pain in the rat″Neurosci Lett256(1)17-20)。最近，Wood和同事創(chuàng)建了一種剔除小鼠系，它缺乏功能性NaV1.8。在評估動物對致炎劑角叉菜膠的響應(yīng)的試驗中，該突變具有痛覺缺失效應(yīng)(參見，Akopian，A.N.，V.Souslova，等人(1999)″The tetrodotoxin-resistant sodium channel SNS has aspecialized function in pain pathways″Nat Neurosci2(6)541-8)。另外，在這些動物中觀察到機械與溫度感受的缺陷。由NaV1.8剔除突變體所顯示的痛覺缺失與關(guān)于TTX-耐受性電流在傷害感受中的角色的觀察結(jié)果是一致的。
免疫組織化學(xué)、就地雜交和體外電生理學(xué)實驗都已顯示，鈉通道NaV1.8選擇性地定位于背根神經(jīng)節(jié)和三叉神經(jīng)節(jié)的小感覺神經(jīng)元(參見，Akopian，A.N.，L.Sivilotti，等人(1996)″Atetrodotoxin-resistant voltage-gated sodium channel expressedby sensory neurons″Nature379(6562)257-62)。這些神經(jīng)元的主要角色是感受傷害刺激的檢測和傳遞。反義與免疫組織化學(xué)證據(jù)也支持了NaV1.8在神經(jīng)病性疼痛中的角色(參見，Lai，J.，M.S.Gold，等人(2002)″Inhibition of neuropathic pain by decreasedexpression of the tetrodotoxin-resistant sodium channel，NaV1.8″Pain95(1-2)143-52，and Lai，J.，J.C.Hunter，等人(2000)″Blockade of neuropathic pain by antisense targetingof tetrodotoxin-resistant sodium channels in sensory neurons″Methods Enzymol314201-13)。NaV1.8蛋白沿著與神經(jīng)損傷相鄰的未損傷C-纖維被上調(diào)。反義處理預(yù)防NaV1.8沿著神經(jīng)的再分布，逆轉(zhuǎn)神經(jīng)病性疼痛。綜合基因-剔除和反義數(shù)據(jù)，支持了NaV1.8在炎性與神經(jīng)病性疼痛的檢測和傳遞中的角色。
在神經(jīng)病性疼痛狀態(tài)中，存在Na通道分布和亞型的改造。在受損的神經(jīng)中，NaV1.8和NaV1.9的表達大大減少了，而TTX-敏感性亞單位NaV1.3的表達在動物神經(jīng)病性疼痛模型中被顯著上調(diào)(參見，Dib-Hajj，S.D.，J.Fjell，等人(1999)″Plasticity of sodiumchannel expression in DRG neurons in the chronic constrictioninjury model of neuropathic pain.″Pain83(3)591-600)。在繼神經(jīng)損傷之后的動物模型中，NaV1.3增加的時間過程平行于異常性疼痛的出現(xiàn)。NaV1.3的生物物理學(xué)的特有之處在于在動作電位后的失活之后顯示非?？斓脑倩罨饔?。這產(chǎn)生持續(xù)的高發(fā)放速率，在受損的神經(jīng)中經(jīng)常見到(參見，Cummins，T.R.，F(xiàn).Aglieco，等人(2001)″Nav1.3 sodium channelsrapid repriming and slow closed-stateinactivation display quantitative differences after expressionin a mammalian cell line and in spinal sensory neurons″JNeurosci21(16)5952-61)。NaV1.3在人的中樞與外周系統(tǒng)中被表達。NaV1.9與NaV1.8相似，它也選擇性地定位于背根神經(jīng)節(jié)和三叉神經(jīng)節(jié)的小感覺神經(jīng)元(參見，F(xiàn)ang，X.，L.Djouhri，等人(2002)″The presence and role of the tetrodotoxin-resistant sodiumchannel Na(v)1.9(NaN)in nociceptive primary afferentneurons.”J Neurosci22(17)7425-33)。它具有緩慢的失活速率和就活化而言左移的電壓依賴性(參見，Dib-Hajj，S.，J.A.Black，等人(2002)″NaN/Nav1.9a sodium channel with uniqueproperties″Trends Neurosci25(5)253-9)。這兩種生物物理學(xué)性質(zhì)允許NaV1.9在建立感受傷害神經(jīng)元的靜息膜電位中起作用。表達NaV1.9的細胞的靜息膜電位在-55至-50mV范圍內(nèi)，大多數(shù)其他外周與中樞神經(jīng)元為-65mV。這種持續(xù)性去極化在很大程度上是由于持續(xù)低水平的NaV1.9通道活化。這種去極化允許神經(jīng)元更容易達到響應(yīng)于感受傷害刺激而發(fā)放動作電位的閾值。阻滯NaV1.9通道的化合物可以在建立疼痛刺激檢測的調(diào)定點中起重要作用。在慢性疼痛狀態(tài)中，神經(jīng)和神經(jīng)末梢可能變得腫脹和過敏，即使對溫和或甚至沒有刺激也表現(xiàn)高頻率的動作電位發(fā)放。這些病理性神經(jīng)腫脹被稱為神經(jīng)瘤，在其中被表達的主要Na通道是NaV1.8和NaV1.7(參見，Kretschmer，T.，L.T.Happel，等人(2002)″Accumulation of PN1 and PN3 sodiumchannels in painful human neuroma-evidence fromimmunocytochemistry″Acta Neurochir(Wien)144(8)803-10；discussion 810)。NaV1.6和NaV1.7也在背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元中被表達，并且對見于這些細胞中的小TTX-敏感性組分有貢獻。除了它在神經(jīng)內(nèi)分泌興奮性中的角色以外，NaV1.7特別因此還可能是潛在的疼痛靶(參見，Klugbauer，N.，L.Lacinova，等人(1995)″Structure andfunctional expression of a new member of thetetrodotoxin-sensitive voltage-activated sodium channelfamily from human neuroendocrine cells″Embo J14(6)1084-90)。
NaV1.1(參見，Sugawara，T.，E.Mazaki-Miyazaki，等人(2001)″Nav1.1 mutations cause febrile seizures associated withafebrile partial seizures.″Neurology57(4)703-5)和NaV1.2(參見，Sugawara，T.，Y.Tsurubuchi，等人(2001)″A missensemutation of the Na+channel alpha II subunit gene Na(v)1.2 ina patient with febrile and afebrile seizures causes channeldysfunction″Proc Natl Acad Sci U S A98(11)6384-9)已與癲癇病癥有聯(lián)系，包括熱性發(fā)作。在NaV1.1中有9種以上基因突變與熱性發(fā)作有關(guān)(參見，Meisler，M.H.，J.A.Kearney，等人(2002)″Mutations of voltage-gated sodium channels in movementdisorders and epilepsy″Novartis Found Symp24172-81)。
已經(jīng)開發(fā)了NaV1.5拮抗劑，用于治療心律失常。NaV1.5中產(chǎn)生更大的電流非失活性組分的基因缺陷已與人類QT延長聯(lián)系起來，口服有效的局部麻醉劑美西律已被用于治療這種病癥(參見，Wang，D.W.，K.Yazawa，等人(1997)″Pharmacological targeting of long QTmutant sodium channels.″J Clin Invest99(7)1714-20)。
目前有若干種Na通道阻滯劑被用于或者臨床試用于癲癇(參見，Moulard，B.and D.Bertrand(2002)″Epilepsy and sodium channelblockers″Expert Opin.Ther.Patents12(1)85-91)；急性(參見，Wiffen，P.，S.Collins，等人(2000)″Anticonvulsant drugsfor acute and chronic pain″Cochrane Database Syst Rev 3)、慢性(參見，Wiffen，P.，S.Collins，等人(2000)″Anticonvulsantdrugs for acute and chronic pain″Cochrane Database Syst Rev3，以及Guay，D.R.(2001)″Adjunctive agents in the managementof chronic pain″Pharmacotherapy21(9)1070-81)、炎性(參見，Gold，M.S.(1999)″Tetrodotoxin-resistant Na+currents andinflammatory hyperalgesia.″Proc Natl Acad Sci U S A96(14)7645-9)與神經(jīng)病性疼痛(參見，Strichartz，G.R.，Z.Zhou，等人(2002)″Therapeutic concentrations of local anaestheticsunveil the potential role of sodium channels in neuropathicpain″Novartis Found Symp241189-201，and Sandner-Kiesling，A.，G.Rumpold Seitlinger，等人(2002)″Lamotriginemonotherapy for control of neuralgia after nerve section″ActaAnaesthesiol Scand46(10)1261-4)；心律失常(參見，An，R.H.，R.Bangalore，等人(1996)″Lidocaine block of LQT-3 mutanthuman Na+channels″Circ Res79(1)103-8，and Wang，D.W.，K.Yazawa，等人(1997)″Pharmacological targeting of long QTmutant sodium channels″J Clin Invest99(7)1714-20)；神經(jīng)保護(參見，Taylor，C.P.and L.S.Narasimhan(1997)″Sodiumchannels and therapy of central nervous system diseases″AdvPharmacol3947-98)和用作麻醉劑(參見，Strichartz，G.R.，Z.Zhou，等人(2002)″Therapeutic concentrations of localanaesthetics unveil the potential role of sodium channels inneuropathic pain.″Novartis Found241189-201)。
已經(jīng)開發(fā)了各種具有臨床意義的動物模型，用于大量不同疼痛適應(yīng)癥的鈉通道調(diào)控劑研究。例如，惡性慢性疼痛(參見，Kohase，H.，等人，Acta Anaesthesiol Scand.2004；48(3)382-3)；股骨癌癥疼痛(參見，Kohase，H.，等人，Acta Anaesthesiol Scand.2004；48(3)382-3)；非惡性慢性骨疼痛(參見，Ciocon，J.O.等人，J AmGeriatr Soc.1994；42(6)593-6)；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(參見，Calvino，B.等人，Behav Brain Res.1987；24(1)11-29)；骨關(guān)節(jié)炎(參見，Guzman，R.E.，等人，Toxicol Pathol.2003；31(6)619-24)；脊柱狹窄(參見，Takenobu，Y.等人，J Neurosci Methods.2001；104(2)191-8)；神經(jīng)病性下背部疼痛(參見，Hines，R.，等人，Pain Med.2002；3(4)361-5；Massie，J.B.，等人，J Neurosci Methods.2004；137(2)283-9)；肌筋膜疼痛綜合征(參見，Dalpiaz & Dodds，J Pain Palliat Care Pharmacother.2002；16(1)99-104；SlukaKA等人，Muscle Nerve.2001；24(1)37-46)；纖維肌痛(參見，Bennet & Tai，Int J Clin Pharmacol Res.1995；15(3)115-9)；顳下頜關(guān)節(jié)疼痛(參見，Ime H，Ren K，Brain Res Mol Brain Res.1999；67(1)87-97)；慢性內(nèi)臟疼痛，包括腹部(參見，Al-Chaer，E.D.，等人，Gastroenterology.2000；119(5)1276-85)、骨盆/會陰(參見，Wesselmann等人，Neurosci Lett.1998；246(2)73-6)、胰腺(參見，Vera-Portocarrero，L.B.，等人，Anesthesiology.2003；98(2)474-84)；IBS疼痛(參見，Verne，G.N.，等人，Pain.2003；105(1-2)223-30；La JH等人，World Gastroenterol.2003；9(12)2791-5)；慢性頭痛(參見，Willimas & Stark，Cephalalgia.2003；23(10)963-71)；偏頭痛(參見，Yamamura，H.，等人，JNeurophysiol.1999；81(2)479-93)；緊張性頭痛，包括簇性頭痛(參見，Costa，A.，等人，Cephalalgia.2000；20(2)85-91)；慢性神經(jīng)病性疼痛，包括皰疹后神經(jīng)痛(參見，Attal，N.，等人，Neurology.2004；62(2)218-25；Kim & Chung 1992，Pain 50355)；糖尿病性神經(jīng)病(參見，Beidoun A等人，Clin J Pain.2004；20(3)174-8；Courteix，C.，等人，Pain.1993；53(1)81-8)；與HIV有關(guān)的神經(jīng)病(參見，Portegies & Rosenberg，Ned Tijdschr Geneeskd.2001；145(15)731-5；Joseph EK等人，Pain.2004；107(1-2)147-58；Oh，S.B.，等人，J Neurosci.2001；21(14)5027-35)；三叉神經(jīng)痛(參見，Sato，J.，等人，Oral Surg Oral Med Oral PatholOral Radiol Endod.2004；97(1)18-22；Imamura Y等人，Exp BrainRes.1997；116(1)97-103)；Charcot-Marie牙神經(jīng)病(參見，Sereda，M.，等人，Neuron.1996；16(5)1049-60)；遺傳性感覺神經(jīng)病(參見，Lee，M.J.，等人，Hum Mol Genet.2003；12(15)1917-25)；外周神經(jīng)損傷(參見，Attal，N.，等人，Neurology.2004；62(2)218-25；Kim & Chung 1992，Pain 50355；Bennett & Xie，1988，Pain 3387；Decostered，I. & Woolf，C.J.，2000，Pain 87149；Shir，Y. & Seltzer，Z.1990；Neurosci Lett 11562)；疼痛性神經(jīng)瘤(參見，Nahabedian & Johnson，Ann Plast Surg.2001；46(1)15-22；Devor & Raber，Behav Neural Biol.1983；37(2)276-83)；異位近側(cè)與遠側(cè)溢液(參見，Liu，X.等人，Brain Res.2001；900(1)119-27)；神經(jīng)根病(參見，Devers & Galer，Clin J Pain.2000；16(3)205-8；Hayashi N等人，Spine.1998；23(8)877-85)；化療誘發(fā)的神經(jīng)病性疼痛(參見，Aley，K.O.，等人，Neuroscience.1996；73(1)259-65)；放射療法誘發(fā)的神經(jīng)病性疼痛；乳房切除術(shù)后疼痛(參見，Devers & Galer，Clin J Pain.2000；16(3)205-8)；中樞性疼痛(參見，Cahana，A.，等人，Anesth Analg.2004；98(6)1581-4)、脊髓損傷性疼痛(參見，Hains，B.C.，等人，Exp Neurol.2000；164(2)426-37)；中風(fēng)后疼痛；丘腦疼痛(參見，LaBuda，C.J.，等人，Neurosci Lett.2000；290(1)79-83)；復(fù)合區(qū)域疼痛綜合征(參見，Wallace，M.S.，等人，Anesthesiology.2000；92(1)75-83；Xantos D等人，J Pain.2004；5(3 2)S1)；幻覺疼痛(參見，Weber，W.E.，Ned Tijdschr Geneeskd.2001；145(17)813-7；Levitt & Heyback，Pain.1981；10(1)67-73)；頑固性疼痛(參見，Yokoyama，M.，等人，Can J Anaesth.2002；49(8)810-3)；急性疼痛、急性術(shù)后疼痛(參見，Koppert，W.，等人，AnesthAnalg.2004；98(4)1050-5；Brennan，T.J.，等人，Pain.1996；64(3)493-501)；急性肌肉骨骼疼痛；關(guān)節(jié)疼痛(參見，Gotoh，S.，等人，Ann Rheum Dis.1993；52(11)817-22)；機械性下背部疼痛(參見，Kehl，L.J.，等人，Pain.2000；85(3)333-43)；頸部疼痛；腱炎；損傷/運動性疼痛(參見，Sesay，M.，等人，Can JAnaesth.2002；49(2)137-43)；急性內(nèi)臟疼痛，包括腹部疼痛、腎盂腎炎、闌尾炎、膽囊炎、腸梗阻、疝等(參見，Giambernardino，M.A.，等人，Pain.1995；61(3)459-69)；胸部疼痛，包括心臟疼痛(參見，Vergona，R.A.，等人，Life Sci.1984；35(18)1877-84)；骨盆疼痛；腎絞痛；急性產(chǎn)科疼痛，包括分娩疼痛(參見，Segal，S.，等人，Anesth Analg.1998；87(4)864-9)；剖腹產(chǎn)疼痛；急性炎性、灼傷與創(chuàng)傷疼痛；急性間歇性疼痛，包括子宮內(nèi)膜異位(參見，Cason，A.M.，等人，Horm Behav.2003；44(2)123-31)；急性帶狀皰疹疼痛；鐮狀細胞性貧血；急性胰腺炎(參見，Toma，H；Gastroenterology.2000；119(5)1373-81)；突破性疼痛；口面疼痛，包括竇炎疼痛、牙痛(參見，Nusstein，J.，等人，JEndod.1998；24(7)487-91；Chidiac，J.J.，等人，Eur J Pain.2002；6(1)55-67)；多發(fā)性硬化(MS)疼痛(參見，Sakurai & Kanazawa，J Neurol Sci.1999；162(2)162-8)；抑郁中的疼痛(參見，GreeneB，Curr Med Res Opin.2003；19(4)272-7)；麻風(fēng)疼痛；貝切特氏病疼痛；肥胖癥痛(參見，Devillers & Oranje，Clin Exp Dermatol.1999；24(3)240-1)；靜脈炎疼痛；格-巴二氏疼痛；疼痛性腿與移動性趾；黑格隆德氏綜合征；紅斑性肢痛癥疼痛(參見，Legroux-Crespel，E.，等人，Ann Dermatol Venereol.2003；130(4)429-33)；法布里氏病疼痛(參見，Germain，D.P.，J Soc Biol.2002；196(2)183-90)；膀胱與泌尿生殖疾病，包括尿失禁(參見， ，T.，等人，J Urol.1993；150(5 Pt 1)1540-3)、活動過度性膀胱(參見，Chuang，Y.C.，等人，Urology.2003；61(3)664-70)、疼痛性膀胱綜合征(參見，Yoshimura，N.，等人，J Neurosci.2001；21(21)8690-6)、間質(zhì)性睫狀體炎(IC)(參見， &Campilomatos，Arch Ital Urol Nefrol Androl.1992；64(4)337-9；Boucher，M.，等人，J Urol.2000；164(1)203-8)和前列腺炎(參見，Mayersak，J.S.，Int Surg.1998；83(4)347-9；Keith，I.M.，等人，J Urol.2001；166(1)323-8)。
電壓-門控的鈣通道是跨膜、多亞單位的蛋白質(zhì)，響應(yīng)于膜的去極化而開放，允許Ca從細胞外環(huán)境進入。鈣通道最初是基于通道開放的時間與電壓-依賴性和對藥理阻滯的敏感性而分類的。類別有低電壓活化的(主要為T型)或高電壓活化的(L，N，P，Q或R型)。這種分類流程被基于分子亞單位組成的命名法所代替，總結(jié)在表I中(Hockerman，G.H.，等人(1997)Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.37361-96；Striessnig，J.(1999)Cell Physiol.Biochem.9242-69)。有四種主要的亞單位類型構(gòu)成鈣通道-α1、α2δ、β和γ(參見，De Waard等人Structural and functional diversity ofvoltage-activated calcium channels.In Ion Channels，(ed.T.Narahashi)41-87，(Plenum Press，New York，1996))。α1亞單位是藥理性質(zhì)的主要決定子，含有通道孔和電壓傳感器(Hockerman，G.H.，等人(1997)Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.37361-96；Striessnig，J.(1999)Cell Physiol.Biochem.9242-69)。α1亞單位已知有十種同工型，如表I所示。α2δ亞單位由兩個二硫化物連接的亞單位α2組成，α2主要是細胞外的跨膜δ亞單位。α2δ已知有四種同工型，即α2δ-1、α2δ-2、α2δ-3和α2δ-4。β亞單位是非葡基化的胞質(zhì)蛋白，與α1亞單位結(jié)合。已知有四種同工型，稱為β1至β4。γ亞單位是一種跨膜蛋白，已經(jīng)在生物化學(xué)上被分離為CaV1和CaV2通道的組分。已知有至少8種同工型(γ1至γ8)(Kang，M.G.and K.P.Campbell(2003)J.Biol.Chem.27821315-8)。電壓-門控鈣通道的命名法基于α1亞單位成分，如表I所示。每種類型的α1亞單位都能與多種β、α2δ或γ亞單位締合，因此每種CaV類型相當(dāng)于很多不同的亞單位組合。

CaV2電流幾乎僅僅見于中樞與外周神經(jīng)系統(tǒng)和神經(jīng)內(nèi)分泌細胞，構(gòu)成突觸前電壓-門控鈣電流的主要形式。突觸前動作電位導(dǎo)致通道開放，神經(jīng)遞質(zhì)的釋放完全依賴于隨后的鈣進入。因而，CaV2通道在介導(dǎo)神經(jīng)遞質(zhì)釋放中扮演核心角色。
CaV2.1和CaV2.2分別含有肽毒素ω-芋螺毒素-MVIIC和ω-芋螺毒素-GVIA的高親和性結(jié)合位點，這些肽已經(jīng)用于測定每種通道類型的分布和功能。CaV2.2在來自后根神經(jīng)節(jié)的神經(jīng)元和后角I與II層神經(jīng)元的突觸前神經(jīng)末梢被高度表達(Westenbroek，R.E.，等人(1998)J.Neurosci.186319-30；Cizkova，D，等人(2002)Exp.BrainRes.147456-63)。在脊髓第二與第三中間神經(jīng)元之間的突觸前末梢也發(fā)現(xiàn)了CaV2.2通道。兩種神經(jīng)傳遞位點在延遲疼痛信息至腦中是非常重要的。
疼痛可以大致分為三種不同的類型急性、炎性和神經(jīng)病性。急性疼痛在保持生物安全不受可能產(chǎn)生組織損害的刺激影響中發(fā)揮重要的保護功能。如果不加注意的話，若干溫度、機械或化學(xué)輸入具有對生物導(dǎo)致嚴(yán)重損害的潛力。急性疼痛發(fā)揮快速移除個體的損害性環(huán)境的作用。急性疼痛由于其非常的屬性，一般是短暫持續(xù)的和強烈的。另一方面，炎性疼痛可以持續(xù)更長時間，它的強度是更高等級的。炎癥可以發(fā)生于多種原因，包括組織損害、自體免疫應(yīng)答和病原侵入。炎性疼痛受到多種在炎癥期間釋放的物質(zhì)的介導(dǎo)，包括P物質(zhì)、組胺、酸、前列腺素、緩激肽、CGRP、細胞因子、ATP和其他試劑(Julius，D.and A.I.Basbaum(2001)Nature413(6852)203-10)。第三類疼痛是神經(jīng)病性的，涉及由神經(jīng)損傷或病毒感染引起的神經(jīng)損害，導(dǎo)致神經(jīng)元蛋白質(zhì)與線路改組，形成病理性“敏化”狀態(tài)，能夠產(chǎn)生持續(xù)數(shù)年的慢性疼痛。這種類型的疼痛不提供適應(yīng)性益處，是特別難以用現(xiàn)有療法治療的。
疼痛、特別是神經(jīng)病性與頑固性疼痛是遠未得到滿足的醫(yī)藥需求。數(shù)以百萬計的個體患有嚴(yán)重的疼痛，沒有被當(dāng)前的治療劑所良好地控制。當(dāng)前用于治療疼痛的藥物包括NSAIDS、COX-2抑制劑、類阿片、三環(huán)抗抑郁劑和抗驚厥劑。神經(jīng)病性疼痛已經(jīng)是特別難以治療的，因為它對直至達到高劑量的類阿片都沒有良好的響應(yīng)。加巴噴丁是目前治療神經(jīng)病性疼痛所可取的治療劑，不過它僅對60％的患者有效，而且顯示適度的功效。不過，該藥物是非常安全的，副作用一般是可耐受的，但在更高劑量下鎮(zhèn)靜作用是一個問題。
齊考諾肽研究驗證了CaV2.2是神經(jīng)病性疼痛的治療靶，齊考諾肽也稱ω-芋螺毒素-MVIIA，是這種通道的選擇性肽阻滯劑(Bowersox，S.S.，等人(1996)J.Pharmacol.Exp.Ther.2791243-9；Jain，K.K.(2000)Exp.Opin.Inves t.Drugs92403-10；Vanegas，H.andH.Schaible(2000)Pain859-18)。在人類中，齊考諾肽的鞘內(nèi)輸注對頑固性疼痛、癌癥疼痛、類阿片耐受性疼痛和神經(jīng)病性疼痛的治療是有效的。該毒素治療人類疼痛具有85％的成功率，效力大于嗎啡?？诜行У腃aV2.2拮抗劑應(yīng)當(dāng)具有相似的功效，無需鞘內(nèi)輸注。CaV2.1和CaV2.3也位于感受傷害的途徑的神經(jīng)元中，這些通道的拮抗劑可能用于治療疼痛。
CaV2.1、CaV2.2或CaV2.3的拮抗劑應(yīng)當(dāng)也可用于治療其他表面上牽涉有過量鈣進入的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變。腦缺血和中風(fēng)與由神經(jīng)元去極化引起的過量鈣進入有關(guān)。CaV2.2拮抗劑齊考諾肽有效減少實驗室動物局灶性缺血模型的梗塞大小，提示CaV2.2拮抗劑可能用于治療中風(fēng)。同樣，減少過量鈣流入神經(jīng)元可以用于治療癲癇、創(chuàng)傷性腦損傷、阿爾茨海默氏病、多梗塞性癡呆與其他種類癡呆、肌萎縮性側(cè)索硬化、記憶缺失或者由中毒或其他毒性物質(zhì)所致神經(jīng)元損傷。
CaV2.2也介導(dǎo)神經(jīng)遞質(zhì)從交感神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元中釋放，拮抗劑可能用于治療心血管疾病，例如高血壓、心律失常、心絞痛、心肌梗塞和充血性心力衰竭。
不過如上文所述，目前用于上述疾病狀態(tài)的鈉通道阻滯劑和鈣通道阻滯劑的功效在很大程度上受到大量副作用的限制。這些副作用包括各種CNS紊亂，例如視力模糊、頭暈、惡心和鎮(zhèn)靜，以及更多潛在威脅生命的心律失常和心衰。因此，仍然需要開發(fā)其他Na通道拮抗劑和Ca通道拮抗劑，優(yōu)選具有更高效力和更少副作用的那些。

發(fā)明內(nèi)容
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明化合物及其藥學(xué)上可接受的組合物可用作電壓-門控鈉通道的抑制劑。這些化合物具有通式I
或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中RA、Z、Y、r和W是如下所定義的。
這些化合物和藥學(xué)上可接受的組合物可用于治療多種疾病、障礙或病癥或者減輕其嚴(yán)重性，包括但不限于急性、慢性、神經(jīng)病性或炎性疼痛，例如股骨癌癥疼痛；非惡性慢性骨疼痛；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；骨關(guān)節(jié)炎；脊柱狹窄；神經(jīng)病性下背部疼痛；肌筋膜疼痛綜合征；纖維肌痛；顳下頜關(guān)節(jié)疼痛；慢性內(nèi)臟疼痛，包括腹部、胰腺；IBS疼痛；慢性頭痛；偏頭痛；緊張性頭痛，包括簇性頭痛；慢性神經(jīng)病性疼痛，包括皰疹后神經(jīng)痛；糖尿病性神經(jīng)??；與HIV有關(guān)的神經(jīng)??；三叉神經(jīng)痛；Charcot-Marie牙神經(jīng)?。贿z傳性感覺神經(jīng)?。煌庵苌窠?jīng)損傷；疼痛性神經(jīng)瘤；異位近側(cè)與遠側(cè)溢液；神經(jīng)根?。换熣T發(fā)的神經(jīng)病性疼痛；放射療法誘發(fā)的神經(jīng)病性疼痛；乳房切除術(shù)后疼痛；中樞性疼痛；脊髓損傷性疼痛；中風(fēng)后疼痛；丘腦疼痛；復(fù)合區(qū)域疼痛綜合征；幻覺疼痛；頑固性疼痛；急性疼痛、急性術(shù)后疼痛；急性肌肉骨骼疼痛；關(guān)節(jié)疼痛；機械性下背部疼痛；頸部疼痛；腱炎；損傷/運動性疼痛；急性內(nèi)臟疼痛，包括腹部疼痛、腎盂腎炎、闌尾炎、膽囊炎、腸梗阻、疝等；胸部疼痛，包括心臟疼痛；骨盆疼痛；腎絞痛；急性產(chǎn)科疼痛，包括分娩疼痛；剖腹產(chǎn)疼痛；急性炎性、灼傷與創(chuàng)傷疼痛；急性間歇性疼痛，包括子宮內(nèi)膜異位；急性帶狀皰疹疼痛；鐮狀細胞性貧血；急性胰腺炎；突破性疼痛；口面疼痛，包括竇炎疼痛、牙痛；多發(fā)性硬化(MS)疼痛；抑郁中的疼痛；麻風(fēng)疼痛；貝切特氏病疼痛；肥胖癥痛；靜脈炎疼痛；格巴二氏疼痛；疼痛性腿與移動性趾；黑格隆德氏綜合征；紅斑性肢痛癥疼痛；法布里氏病疼痛；膀胱與泌尿生殖疾病，包括尿失禁、活動過度性膀胱、疼痛性膀胱綜合征、間質(zhì)性睫狀體炎(IC)或前列腺炎；關(guān)節(jié)炎、偏頭痛、簇性頭痛、三叉神經(jīng)痛、皰疹性神經(jīng)痛、廣泛性神經(jīng)痛、癲癇或癲癇病癥、神經(jīng)變性障礙、精神障礙(例如焦慮和抑郁)、肌強直、心律失常、運動障礙、神經(jīng)內(nèi)分泌障礙、共濟失調(diào)、多發(fā)性硬化、腸易激綜合征和失禁。
發(fā)明內(nèi)容1.本發(fā)明化合物的一般說明本發(fā)明提供式I化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中r是0至4；Z是O、N或CH；Y和W獨立地選自氫、式Ia 其中A是-T-NH-、 其中T是一條鍵或C1-6直鏈或支鏈脂族鏈，其中T的亞甲基單元可選地被C3-8環(huán)脂族基團代替；U是-CH2-或-CH2-CH2-；X是N-C1-4烷基、NH、O、S、S(O)或SO2；而每次出現(xiàn)的RC獨立地是M-RX；其中M是一條鍵或C1-6亞烷基鏈，其中M的至多兩個不相鄰的亞甲基單元可選地被C(O)、CO2、C(O)C(O)、C(O)NR、OC(O)NR、NRNR、NRNRC(O)、NRC(O)、NRCO2、NRC(O)NR、S(O)、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR代替；而RX是R’、鹵素、NO2或CN；其中每次出現(xiàn)的R’獨立地選自氫或者可選被取代的基團，所述基團選自C1-8脂族基團、C6-10芳基、具有5-10個環(huán)原子的雜芳基環(huán)或具有3-10個環(huán)原子的雜環(huán)基環(huán)，或者R和R’與它們所鍵合的原子一起、或者兩次出現(xiàn)的R’與它們所鍵合的原子一起構(gòu)成5-8元環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基環(huán)，具有0-3個獨立選自氮、氧或硫的雜原子；V是一條鍵、-C(O)-或-S(O)2-；Q是一條鍵或者C1-4亞烷基鏈，其中Q的至多兩個不相鄰的亞甲基單元可選地被-O-、-NH-或-S-代替；m是0或1；環(huán)E是C6-10芳基、具有1-4個獨立選自氮、氧或硫的雜原子的5-10元雜芳基環(huán)或者具有1-4個獨立選自氮、氧或硫的雜原子的3-10元雜環(huán)基環(huán)；而s是0至8；或式Ib 其中D是-C1-6烷基-或一條鍵；而t是0至5；每次出現(xiàn)的R獨立地選自氫或者可選被取代的C1-6脂族基團；而每次出現(xiàn)的RA、RB和RD獨立地選自R1、R2、R3、R4或R5；其中
R1是氧代基、R6或(C1-4脂族基團)n-J；其中n是0或1；J是鹵代基、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、C(O)OH、C(O)OR6或OR6；或者或者相鄰環(huán)原子上的兩個R1一起構(gòu)成1，2-亞甲二氧基或1，2-亞乙二氧基；R2是C1-6脂族基團，可選地被至多兩個獨立選自R1、R4或R5的取代基取代；R3是C3-8環(huán)脂族基團、C6-10芳基、具有1-4個獨立選自氮、氧或硫的雜原子的5-10元雜芳基環(huán)或者具有1-4個獨立選自氮、氧或硫的雜原子的3-10元雜環(huán)基環(huán)，其中R3可選地被至多三個獨立選自R1、R2、R4或R5的取代基取代；R4是OR5、OR6、OC(O)R6、OC(O)R5、OC(O)OR6、OC(O)OR5、OC(O)N(R6)2、OC(O)N(R5)2、OC(O)N(R6R5)、SR6、SR5、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2N(R5)2、SO2NR5R6、SO3R6、SO3R5、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2、C(O)N(R5R6)、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR5)R6、C(O)N(OR6)R5、C(O)N(OR5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、C(NOR5)R5、N(R6)2、N(R5)2、N(R5R6)、NR5C(O)R5、NR6C(O)R6、NR6C(O)R5、NR6C(O)OR6、NR5C(O)OR6、NR6C(O)OR5、NR5C(O)OR5、NR6C(O)N(R6)2、NR6C(O)NR5R6、NR6C(O)N(R5)2、NR5C(O)N(R6)2、NR5C(O)NR5R6、NR5C(O)N(R5)2、NR6SO2R6、NR6SO2R5、NR5SO2R5、NR6SO2N(R6)2、NR6SO2NR5R6、NR6SO2N(R5)2、NR5SO2NR5R6、NR5SO2N(R5)2、N(OR6)R6、N(OR6)R5、N(OR5)R5或N(OR5)R6；R5是C3-8環(huán)脂族基團、C6-10芳基、具有1-4個獨立選自氮、氧或硫的雜原子的5-10元雜芳基環(huán)或者具有1-4個獨立選自氮、氧或硫的雜原子的3-10元雜環(huán)基環(huán)，其中R5可選地被至多三個R1取代基取代；R6是R，可選地被R7取代；
R7是C3-8環(huán)脂族基團、C6-10芳基、具有1-4個獨立選自氮、氧或硫的雜原子的5-10元雜芳基環(huán)或者具有1-4個獨立選自氮、氧或硫的雜原子的3-10元雜環(huán)基環(huán)，其中R7可選地被至多兩個獨立選自R、1，2-亞甲二氧基、1，2-亞乙二氧基或(CH2)n-G的取代基取代，其中G選自鹵代基、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、S-脂族基團、S(O)-脂族基團、SO2-脂族基團、NH2、N-脂族基團、N(脂族基團)2、N(脂族基團)R8、COOH、C(O)O-脂族基團或O-脂族基團；而R8是氨基保護基團；其條件是Y和W只有一個是式Ia或Ib，Y和W的另一個是氫。
在某些其他實施方式中，就如上和本文所一般描述的式I化合物而言a)若Z是N，W是式Ia，A是-C2烷基-NH-，V是-C(O)-，Q是-C1烷基-O-，且環(huán)E是苯基，則RA不是氫、-Cl、-Br、C1-4烷基、甲氧基或硝基，無論單獨或聯(lián)合；b)若Z是N，W是式Ia，A是-C2烷基-NH-，V是-C(O)-，Q是一條鍵，且環(huán)E是苯基，則RA不是氫、-Cl、-Br、C1-4烷基、甲氧基或硝基，無論單獨或聯(lián)合；c)若Z是N，W是式Ia，A是-C3烷基-NH-，V是-C(O)-，Q是一條鍵，且環(huán)E是苯基，則RA不是4-氨基或4-甲氧羰基；d)若Z是N，W是式Ia，A是-C3烷基-NH-，V是-C(O)-，且Q是一條鍵，則環(huán)E不是-2(2，3-二氫-苯并[1，4]二_烯)；e)若Z是N，W是式Ia，A是-C3烷基-NH-，V是-C(O)-，且Q是-C1烷基-O-，則環(huán)E不是-6(4-二甲基-2H-色烯-2-酮)；f)若Z是N，W是式Ia，A是-C2烷基-NH-，V是-C(O)-，且Q是-C2烷基-O-，則環(huán)E不是未取代的苯基；g)若Z是N，W是式Ia，A是-C2烷基-NH-，V是-C(O)-，且B是一條鍵，則環(huán)E不是未取代的噻吩基；h)若Z是N，W是式Ia，A是-C2烷基-NH-，V是-C(O)-，且Q是-C1烷基-O-，環(huán)E是苯基，則RA不是4位苯基；
i)若Z是N，W是式Ia，A是-C2烷基-NH-，V是-C(O)-，且Q是-C2烷基，則環(huán)E不是2-異二氫吲哚-1，3-二酮；j)若Z是N，W是式Ia，A是-C2烷基-NH-，V是-C(O)-，且Q是-C2烷基-O-，且環(huán)E是苯基，則RA不是4位苯基；而k)若Z是N，W是式Ia，A是-C2烷基-NH-，V是-C(O)-，且Q是一條鍵，則環(huán)E不是未取代的金剛烷基。
按照另一種實施方式，本發(fā)明提供如上一般定義的式Ia化合物，其中(a)若Z是N，Y是氫，W是式Ia，A是 且V和Q各自是一條鍵，則(i)若r是1，且RA是苯并咪唑環(huán)C-5或C-6位甲基，則E不是未取代的苯基；在鄰位被甲基、OMe或OEt取代的苯基；或者在對位被OMe或甲基取代的苯基；而(ii)若r是0，則E不是未取代的苯基；未取代的萘基；在對位被OEt、Br、OH或OMe取代的苯基；在間位被氯取代的苯基；或者在鄰位被甲基取代的苯基；(b)若Z是N，Y是氫，W是式Ia，Q是-NHCH2-，r是0，且V是C(O)，則(i)若A是-CH2CH2NH-，則E不是 和
(ii)若A是-CH2NH-，則E不是 而(c)若Z是C，W是氫，Y是式Ia，r是0，A是-CH2CH2NH-，V是C(O)，Q是-CH2O-，且E是苯基，則(i)s不是0；(ii)若s是1，RB不是對位的未取代的苯基、氯、OMe、甲基、溴、 或 鄰位氰基或OMe；或者間位甲基；(iii)若s是2，RB不是鄰/對位二氯；而(iv)若s是3，RB不是2，3，4-三甲氧基或2，4，5-三氯。
在某些其他實施方式中，就如上和本文所一般描述的式I化合物而言a)若Z是N，W是式Ia，A是-CH2CH2NH-，V是-C(O)-，Q是-CH2O-，且環(huán)E是苯基，則RA不是-Cl、-Br、C1-4烷基、甲氧基或硝基，無論單獨或聯(lián)合；b)若Z是N，W是式Ia，A是-CH2CH2NH-，V是-C(O)-，Q是一條鍵，且環(huán)E是苯基，則RA不是-Cl、-Br、C1-4烷基、甲氧基或硝基，無論單獨或聯(lián)合；c)若Z是N，W是式Ia，A是-CH2CH2CH2NH-，V是-C(O)-，Q是一條鍵，且環(huán)E是苯基，則RA不是4-氨基或4-甲氧羰基；d)若Z是N，W是式Ia，A是-CH2CH2CH2NH-，V是-C(O)-，且Q是一條鍵，則環(huán)E不是-2(2，3-二氫-苯并[1，4]二_烯)；e)若Z是N，W是式Ia，A是-CH2CH2CH2NH-，V是-C(O)-，且Q是-CH2O-，則環(huán)E不是-6(4-二甲基-2H-色烯-2-酮)；f)若Z是N，W是式Ia，A是-CH2CH2NH-，V是-C(O)-，且Q是-CH2CH2O-，則環(huán)E不是未取代的苯基；g)若Z是N，W是式Ia，A是-CH2CH2NH-，V是-C(O)-，且Q是一條鍵，則環(huán)E不是未取代的噻吩基；h)若Z是N，W是式Ia，A是-CH2CH2NH-，V是-C(O)-，且Q是-CH2O-，且環(huán)E是苯基，則RA不是4位苯基；i)若Z是N，W是式Ia，A是-CH2CH2NH-，V是-C(O)-，且Q是-CH2CH2-，則環(huán)E不是2-異二氫吲哚-1，3-二酮；j)若Z是N，W是式Ia，A是-CH2CH2NH-，V是-C(O)-，且Q是-CH2CH2O-，且環(huán)E是苯基，則RA不是4位苯基；而k)若Z是N，W是式Ia，A是-CH2CH2NH-，V是-C(O)-，且Q是一條鍵，則環(huán)E不是未取代的金剛烷基；l)若Z是N，W是式Ia，A是-CH2CH2NH-，V是-C(O)-，Q是-CH2CH2O-，且環(huán)E是苯基，則RB不是-Cl、-Br、C1-4烷基、甲氧基、未取代的苯基、-C(CH3)2苯基或硝基，無論單獨或聯(lián)合；m)若Z是N，W是式Ia，A是-CH2CH2NH-，V是-C(O)-，Q是-CH＝CH2-，且環(huán)E是苯基，則RB不是鄰位-Cl；而n)若Z是N，W是式Ia，A是-CH2CH2NH-，V是-SO2-，Q是一條鍵，且環(huán)E是苯基，則RB不是氯。
本發(fā)明的另一種實施方式提供治療疾病、障礙或病癥或者減輕其嚴(yán)重性的方法，選自急性、慢性、神經(jīng)病性或炎性疼痛，包括股骨癌癥疼痛；非惡性慢性骨疼痛；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；骨關(guān)節(jié)炎；脊柱狹窄；神經(jīng)病性下背部疼痛；肌筋膜疼痛綜合征；纖維肌痛；顳下頜關(guān)節(jié)疼痛；慢性內(nèi)臟疼痛，包括腹部、胰腺；IBS疼痛；慢性頭痛；偏頭痛；緊張性頭痛，包括簇性頭痛；慢性神經(jīng)病性疼痛，包括皰疹后神經(jīng)痛；糖尿病性神經(jīng)病；與HIV有關(guān)的神經(jīng)病；三叉神經(jīng)痛；Charcot-Marie牙神經(jīng)病；遺傳性感覺神經(jīng)病；外周神經(jīng)損傷；疼痛性神經(jīng)瘤；異位近側(cè)與遠側(cè)溢液；神經(jīng)根病；化療誘發(fā)的神經(jīng)病性疼痛；放射療法誘發(fā)的神經(jīng)病性疼痛；乳房切除術(shù)后疼痛；中樞性疼痛；脊髓損傷性疼痛；中風(fēng)后疼痛；丘腦疼痛；復(fù)合區(qū)域疼痛綜合征；幻覺疼痛；頑固性疼痛；急性疼痛、急性術(shù)后疼痛；急性肌肉骨骼疼痛；關(guān)節(jié)疼痛；機械性下背部疼痛；頸部疼痛；腱炎；損傷/運動性疼痛；急性內(nèi)臟疼痛，包括腹部疼痛、腎盂腎炎、闌尾炎、膽囊炎、腸梗阻、疝等；胸部疼痛，包括心臟疼痛；骨盆疼痛；腎絞痛；急性產(chǎn)科疼痛，包括分娩疼痛；剖腹產(chǎn)疼痛；急性炎性、灼傷與創(chuàng)傷疼痛；急性間歇性疼痛，包括子宮內(nèi)膜異位；急性帶狀皰疹疼痛；鐮狀細胞性貧血；急性胰腺炎；突破性疼痛；口面疼痛，包括竇炎疼痛、牙痛；多發(fā)性硬化(MS)疼痛；抑郁中的疼痛；麻風(fēng)疼痛；貝切特氏病疼痛；肥胖癥痛；靜脈炎疼痛；格巴二氏疼痛；疼痛性腿與移動性趾；黑格隆德氏綜合征；紅斑性肢痛癥疼痛；法布里氏病疼痛；膀胱與泌尿生殖疾病，包括尿失禁、活動過度性膀胱、疼痛性膀胱綜合征、間質(zhì)性睫狀體炎(IC)或前列腺炎；關(guān)節(jié)炎、偏頭痛、簇性頭痛、三叉神經(jīng)痛、皰疹性神經(jīng)痛、廣泛性神經(jīng)痛、癲癇或癲癇病癥、神經(jīng)變性障礙、精神障礙(例如焦慮和抑郁)、肌強直、心律失常、運動障礙、神經(jīng)內(nèi)分泌障礙、共濟失調(diào)、多發(fā)性硬化、腸易激綜合征或失禁，該方法包含對所述患者給予有效量的式I化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中RA、Z、Y、r和W是如上文和本文所述種類與小類中所定義的。
本實施方式的優(yōu)選方面是其中該疾病、病癥或障礙是急性、慢性、神經(jīng)病性或炎性疼痛。
本發(fā)明的另一種實施方式提供治療電壓-門控鈉通道的活化在其中有牽連的疾病、病癥或障礙或者減輕其嚴(yán)重性的方法，包含給予有效量的式I化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中RA、Z、Y、r和W是如上文和本文所述種類與小類中所定義的。
本實施方式的優(yōu)選方面是其中該疾病、病癥或障礙是急性、慢性、神經(jīng)病性或炎性疼痛、癲癇或癲癇病癥、神經(jīng)變性障礙、精神障礙(例如焦慮和抑郁)、肌強直、心律失常、運動障礙、神經(jīng)內(nèi)分泌障礙、共濟失調(diào)、多發(fā)性硬化、腸易激綜合征或失禁。
本實施方式的特別優(yōu)選方面是其中該疾病、病癥或障礙是急性、慢性、神經(jīng)病性或炎性疼痛。
本實施方式的另一優(yōu)選方面是其中該方法包含另外一種治療劑。
本發(fā)明的另一種實施方式提供在(a)患者；或者(b)生物樣品中抑制NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9或CaV2.2活性的方法，該方法包含對所述患者給予或者使所述生物樣品接觸式I化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中RA、Z、Y、r和W是如上文和本文所述種類與小類中所定義的。
2.化合物和定義本發(fā)明化合物包括如上一般描述的那些，并且由本文公開的種類、小類和品種作進一步闡述。本文所用的下列定義應(yīng)當(dāng)適用，另有指示除外。出于本發(fā)明的目的，化學(xué)元素的鑒別按照the Periodic Tableof the Elements，CAS version，Handbook of Chemistry and Physics，75thEd。另外，有機化學(xué)的一般原理參見″Organic Chemistry″，ThomasSorrell，University Science Books，Sausalito1999和″March′sAdvanced Organic Chemistry″，5thEd.，Ed.Smith，M.B.and March，J.，John Wiley & Sons，New York2001，其完整內(nèi)容引用在此作為參考。
本發(fā)明提供具有取代基的式I化合物，所述取代基是一價的，例如RA、RB、RC和RD，或者是二價的，例如A、B和D。本領(lǐng)域技術(shù)人員將領(lǐng)會到，就不對稱的二價取代基而言，例如-C1-6烷基-NH-和-C1-4烷基-O-，相對于母體結(jié)構(gòu)存在兩種可能的取向。正如在本說明書內(nèi)所使用的，二價取代基的取向取決于如本說明書所教導(dǎo)的相對于式I的左/右取向。本領(lǐng)域技術(shù)人員也將領(lǐng)會到，這種取向約定與對稱的二價取代基無關(guān)，例如-C(O)-或-C1-6烷基-。
例如式I化合物，其中Z是N，W是Ia，RA是氫，V是-C(O)-，環(huán)E是苯基，RB是氫，且A和Q是二價取代基(A是-C3烷基-NH-，且Q是-C1烷基-O-)，如下是所述化合物。
例如式I化合物，其中Z是N，W是Ia，RA是氫，V是-C(O)-，環(huán)E是苯基，RB是氫，且A和Q是二價取代基(A是-C2烷基-NH-，且Q是-O-C1烷基-)，如下是所述化合物。

例如式I化合物，其中Z是N，W是Ia，U是-CH2，RA是氫，V是-C(O)-，環(huán)E是苯基，RB是氫，且A和Q是二價取代基(A是 Q是-C1烷基-O-)，如下是所述化合物。
如本文所述，本發(fā)明化合物可以可選地被一個或多個取代基取代，例如上文的一般闡述，或者例如本發(fā)明的確切種類、小類和品種所述。將理解的是，措辭“可選被取代的”可與措辭“取代或未取代的”互換使用。一般而言，術(shù)語“取代”無論前面有無術(shù)語“可選”都表示給定結(jié)構(gòu)中的氫原子團被指定取代基的原子團代替。除非另有指示，可選被取代的基團可以在該基團每一可取代的位置具有取代基，當(dāng)任意給定結(jié)構(gòu)中一個以上位置可以被一個以上選自指定基團的取代基取代時，取代基在每一位置可以是相同或不同的。由本發(fā)明所涵蓋的取代基組合優(yōu)選地是導(dǎo)致穩(wěn)定的或化學(xué)上可行的化合物生成的那些。本文所用的術(shù)語“穩(wěn)定的”表示當(dāng)出于本文公開的一種或多種目的而受到允許它們的生產(chǎn)、檢測、優(yōu)選回收、純化和使用的條件處理時基本上不改變的化合物。在有些實施方式中，穩(wěn)定的化合物或化學(xué)上可行的化合物是當(dāng)在沒有水分的存在或其他化學(xué)反應(yīng)性條件下、在40℃或以下的溫度下保持至少一周時基本上沒有改變的化合物。
本文所用的術(shù)語“脂族”、“脂族基團”或“烷基”表示直鏈(即未分支)或支鏈的取代或未取代的烴鏈，它是完全飽和的或者含有一個或多個不飽和單元，或者表示單環(huán)烴或二環(huán)烴，它是完全飽和的或者含有一個或多個不飽和單元，但是不是芳族的(本文也稱之為“碳環(huán)”、“環(huán)脂族”或“環(huán)烷基”)，它具有單一的與分子其余部分連接的點。除非另有指定，脂族基團含有1-20個脂族碳原子，即C1-20烷基。在有些實施方式中，脂族基團含有1-10個脂族碳原子，即C1-10烷基。在其他實施方式中，脂族基團含有1-8個脂族碳原子，即C1-8烷基。在其他實施方式中，脂族基團含有1-6個脂族碳原子，即C1-6烷基，在其他實施方式中，脂族基團含有1-4個脂族碳原子，即C1-4烷基。在有些實施方式中，“環(huán)脂族”(或者“碳環(huán)”或“環(huán)烷基”)表示單環(huán)C3-8烴或二環(huán)C8-12烴，它是完全飽和的或者含有一個或多個不飽和單元，但是不是芳族的，它具有單一的與分子其余部分連接的點，其中所述二環(huán)環(huán)系中任意單一的環(huán)是3-7元環(huán)。適合的脂族基團包括但不限于直鏈或支鏈的取代或未取代的烷基、烯基、炔基及其雜合物，例如(環(huán)烷基)烷基、(環(huán)烯基)烷基或(環(huán)烷基)烯基。
本文所用的術(shù)語“雜脂族”、“雜環(huán)”、“雜環(huán)基”、“雜環(huán)脂族”或“雜環(huán)的”表示非芳族的、單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)環(huán)系，其中一個或多個環(huán)成員是獨立選擇的雜原子。在有些實施方式中，“雜環(huán)”、“雜環(huán)基”、“雜環(huán)脂族”或“雜環(huán)的”基團具有三至十四個環(huán)成員，其中一個或多個環(huán)成員是獨立選自氧、硫、氮或磷的雜原子，該系統(tǒng)中每個環(huán)含有3至7個環(huán)成員。
術(shù)語“雜原子”表示一個或多個氧、硫、氮、磷或硅(包括氮、硫、磷或硅的任意氧化形式；任意堿性氮或雜環(huán)可取代氮的季銨化形式，例如N(如在3，4-二氫-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N-取代的吡咯烷基中))。
本文所用的術(shù)語“不飽和的”意味著該部分具有一個或多個不飽和單元。
本文所用的術(shù)語“烷氧基”或“硫代烷基”表示如前文所定義的烷基通過氧(“烷氧基”)或硫(“硫代烷基”)原子與主體碳鏈連接，例如C1-4烷氧基表示甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基，包括就丙氧基和丁氧基而言的直鏈和支鏈結(jié)構(gòu)，也就是異丙氧基和正丙氧基；正丁氧基、異丁氧基和仲丁氧基。
術(shù)語“鹵代烷基”、“鹵代烯基”和“鹵代烷氧基”表示被一個或多個鹵原子取代的烷基、烯基或烷氧基，視情況而定。術(shù)語“鹵素”表示F、Cl、Br或I。
單獨或者作為更大部分“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”的一部分使用的術(shù)語“芳基”表示具有總計五至十四個環(huán)成員的單環(huán)、二環(huán)和三環(huán)環(huán)系，其中該系統(tǒng)中至少一個環(huán)是芳族的，并且其中該系統(tǒng)中每個環(huán)含有3至7個環(huán)成員。術(shù)語“芳基”可以與術(shù)語“芳基環(huán)”互換使用。術(shù)語“芳基”也表示如下所定義的雜芳基環(huán)系。
單獨或者作為更大部分“雜芳烷基”或“雜芳基烷氧基”的一部分使用的術(shù)語“雜芳基”表示具有總計五至十四個環(huán)成員的單環(huán)、二環(huán)和三環(huán)環(huán)系，其中該系統(tǒng)中至少一個環(huán)是芳族的，該系統(tǒng)中至少一個環(huán)含有一個或多個雜原子，并且其中該系統(tǒng)中每個環(huán)含有3至7個環(huán)成員。術(shù)語“雜芳基”可以與術(shù)語“雜芳基環(huán)”或術(shù)語“雜芳族”互換使用。
芳基(包括芳烷基、芳烷氧基、芳氧基烷基等)或雜芳基(包括雜芳烷基和雜芳烷氧基等)可以含有一個或多個取代基，因而可以是“可選被取代的”。在上面和本發(fā)明中，降非另外定義，芳基或雜芳基的不飽和碳原子上適合的取代基一般選自鹵素、-Ro、-ORo、-SRo、1，2-亞甲二氧基、1，2-亞乙二氧基、可選被Ro取代的苯基(Ph)、可選被Ro取代的-O(Ph)、可選被Ro取代的-(CH2)1-2(Ph)、可選被Ro取代的-CH＝CH(Ph)、-NO2、-CN、-N(Ro)2、-NRoC(O)Ro、-NRoC(O)N(Ro)2、-NRoCO2Ro、-NRoNRoC(O)Ro、-NRoNRoC(O)N(Ro)2、-NRoNRoCO2Ro、-C(O)C(O)Ro、-C(O)CH2C(O)Ro、-CO2Ro、-C(O)Ro、-C(O)N(Ro)2、-OC(O)N(Ro)2、-S(O)2Ro、-SO2N(Ro)2、-S(O)Ro、-NRoSO2N(Ro)2、-NRoSO2Ro、-C(＝S)N(Ro)2、-C(＝NH)-N(Ro)2或-(CH2)0-2NHC(O)Ro，其中每次獨立出現(xiàn)的Ro選自氫、可選被取代的C1-6脂族基團、未取代的5-6元雜芳基或雜環(huán)、苯基、-O(Ph)或-CH2(Ph)，或者盡管有如上定義，在相同取代基或不同取代基上的兩次獨立出現(xiàn)的Ro與每個Ro基團所鍵合的原子一起構(gòu)成具有0-3個獨立選自氮、氧或硫的雜原子的3-8元環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基環(huán)。Ro的脂族基團上可選的取代基選自NH2、NH(C1-4脂族基團)、N(C1-4脂族基團)2、鹵素、C1-4脂族基團、OH、O(C1-4脂族基團)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-4脂族基團)、O(鹵代C1-4脂族基團)或鹵代C1-4脂族基團，其中Ro的每個上述C1-4脂族基團是未取代的。
脂族或雜脂族基團或者非芳族雜環(huán)可以含有一個或多個取代基。脂族或雜脂族基團或者非芳族雜環(huán)的飽和碳原子上適合的取代基選自上面關(guān)于芳基或雜芳基不飽和碳所列舉的那些，并且另外包括下列基團＝O、＝S、＝NNHR*、＝NN(R*)2、＝NNHC(O)R*、＝NNHCO2(烷基)、＝NNHSO2(烷基)或＝NR*，其中每個R*獨立地選自氫或者可選被取代的C1-6脂族基團。R*的脂族基團上可選的取代基選自NH2、NH(C1-4脂族基團)、N(C1-4脂族基團)2、鹵素、C1-4脂族基團、OH、O(C1-4脂族基團)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-4脂族基團)、O(鹵代C1-4脂族基團)或鹵代C1-4脂族基團，其中R*的每個上述C1-4脂族基團是未取代的。
非芳族雜環(huán)氮上可選的取代基選自-R+、-N(R+)2、-C(O)R+、-CO2R+、-C(O)C(O)R+、-C(O)CH2C(O)R+、-SO2R+、-SO2N(R+)2、-C(＝S)N(R+)2、-C(＝NH)-N(R+)2或-NR+SO2R+；其中R+是氫、可選被取代的C1-6脂族基團、可選被取代的苯基、可選被取代的-O(Ph)、可選被取代的-CH2(Ph)、可選被取代的-(CH2)1-2(Ph)、可選被取代的-CH＝CH(Ph)、或者具有一至四個獨立選自氧、氮或硫的雜原子的未取代的5-6元雜芳基或雜環(huán)，或者盡管有如上定義，在相同取代基或不同取代基上的兩次獨立出現(xiàn)的R+與每個R+基團所鍵合的原子一起構(gòu)成具有0-3個獨立選自氮、氧或硫的雜原子的3-8元環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基環(huán)。R+的脂族基團或苯基環(huán)上可選的取代基選自NH2、NH(C1-4脂族基團)、N(C1-4脂族基團)2、鹵素、C1-4脂族基團、OH、O(C1-4脂族基團)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-4脂族基團)、O(鹵代C1-4脂族基團)或鹵代C1-4脂族基團，其中R+的每個上述C1-4脂族基團是未取代的。
術(shù)語“C1-20亞烷基鏈”表示二十個碳原子或以下的直鏈或支鏈碳鏈，它可以是完全飽和的或者具有一個或多個不飽和單元，并且具有兩個與分子其余部分連接的點。
除非另有規(guī)定，本文所描繪的結(jié)構(gòu)也意味著包括該結(jié)構(gòu)的所有異構(gòu)(例如對映異構(gòu)、非對映異構(gòu)和幾何異構(gòu)(或構(gòu)象異構(gòu)))形式；例如每一不對稱中心的R與S構(gòu)型，(Z)與(E)雙鍵異構(gòu)體，和(Z)與(E)構(gòu)象異構(gòu)體。因此，這些化合物的單一立體化學(xué)異構(gòu)體以及對映異構(gòu)、非對映異構(gòu)和幾何異構(gòu)(或構(gòu)象異構(gòu))混合物都屬于本發(fā)明的范圍。除非另有規(guī)定，本發(fā)明化合物的所有互變異構(gòu)形式都屬于本發(fā)明的范圍。例如式I化合物 其中Z是N或O，本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到適合的互變體是如上所描繪的。當(dāng)式I的Z基團是CH時，本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到適合的互變體是如下所描繪的 另外，除非另有規(guī)定，本文所描繪的結(jié)構(gòu)也意味著包括僅在一個或多個同位素富集原子的存在上有所不同的化合物。例如，除了氫被氘或氚代替或者碳被13C-或14C-富集的碳代替以外具有本發(fā)明結(jié)構(gòu)的化合物都屬于本發(fā)明的范圍。這類化合物例如可用作生物學(xué)測定法中的分析工具或探針。
3.示范性化合物的說明在某些實施方式中，本發(fā)明提供這樣的式I化合物，其中V是-S(O)2-。
在其他實施方式中，本發(fā)明提供這樣的式I化合物，其中V是-C(O)-。
在一種實施方式中，T是C1-6直鏈或支鏈脂族鏈，其中T的亞甲基單元可選地被C3-6環(huán)脂族基團代替。
也優(yōu)選這樣的式I化合物，其中環(huán)E是苯基。
也優(yōu)選這樣的式I化合物，其中環(huán)E是萘基。
也優(yōu)選這樣的式I化合物，其中環(huán)E是吡啶基。
也優(yōu)選這樣的式I化合物，其中環(huán)E是噻吩基。
也優(yōu)選這樣的式I化合物，其中環(huán)E是呋喃基。
也優(yōu)選這樣的式I化合物，其中環(huán)E是喹啉基。
也優(yōu)選這樣的式I化合物，其中環(huán)E是苯并呋喃基。
也優(yōu)選這樣的式I化合物，其中環(huán)E是3，4-二氫-2H-色烯。
也優(yōu)選這樣的式I化合物，其中環(huán)E是2，3-二氫苯并[b][1，4]二_烯。
按照一個方面，本發(fā)明提供這樣的式I化合物，其中環(huán)E是如上所述的優(yōu)選基團，并且所述基團與本文所述種類和小類所述式I其余變量組合。
在某些實施方式中，式I的每一RA在存在時獨立地是R5、OR6、CN或鹵代基。在其他實施方式中，式I的每一RB在存在時獨立地是OR6、N(R6)2、NR6C(O)R6、鹵代基、R6、C(O)R6或NO2。
在其他實施方式中，式I的A部分在存在時是-T-NR6-，其中T是C1-6直鏈或支鏈脂族鏈。這類A部分包括-CH2CH2N(CH3)-、-CH2CH2NH-、-CH2NH-和-CH2CH(CH3)NH-。
在某些實施方式中，本發(fā)明提供這樣的式I化合物，其中A是-T-NH-，其中T是C1-6直鏈或支鏈脂族鏈，其中T的亞甲基單元被C3-5環(huán)脂族基團代替。這類環(huán)脂族基團包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基。
在其他實施方式中，式I的Q部分是C1-4亞烷基鏈，其中Q的一個亞甲基單元被-O-、-NH-或-S-代替。式I的這類Q部分包括-CH2CH2O-、-CH2O-、-OCH2-、-OCH2CH2-、-CH(CH3)O-、-NHCH2-、-C(CH3)2O-和-CH2S-。
如上所述本發(fā)明式I化合物中，Z是O、N或C。因此，在某些實施方式中，若Z是N，對應(yīng)的化合物具有式II結(jié)構(gòu)
在式II的某些實施方式中，Y是氫，環(huán)E是苯基，且W是式Ia，其中V是-C(O)-，如式IIa所示 或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中RA、r、A、Q、RB和s是如上文和本文所定義的。
優(yōu)選這樣的式IIa化合物，其中Q是一條鍵或者C1-4亞烷基鏈，其中Q的一個亞甲基單元被-O-、-NH-或-S-代替。式IIa的這類Q部分包括-CH2CH2O-、-CH2O-、-OCH2-、-OCH2CH2-、-CH(CH3)O-、-NHCH2-、-C(CH3)2O-和-CH2S-。
特別優(yōu)選這樣的式IIa化合物，其中Q是-CH2O-。
也特別優(yōu)選這樣的式IIa化合物，其中Q是-OCH2-。
也特別優(yōu)選這樣的式IIa化合物，其中Q是-NHCH2-。
也優(yōu)選這樣的式IIa化合物，其中A是-C1-6烷基-NH-。
特別優(yōu)選這樣的式IIa化合物，其中A是-CH2CH2NH-。
也特別優(yōu)選這樣的式IIa化合物，其中A是-CH2NH-。
在某些實施方式中，本發(fā)明提供這樣的式IIa化合物，其中A是-CH2CH2NH-，Q是-CH2O-，且每一RB獨立地是C1-6脂族基團、-CHO或鹵素。在其他實施方式中，本發(fā)明提供這樣的式IIb化合物，其中A是-CH2CH2NH-，Q是-CH2O-，且每一RB獨立地是甲基、-CHO、氟或氯。
在其他實施方式中，本發(fā)明提供這樣的式IIa化合物，其中A是-CH2CH2NH-，Q是-CH＝CH-、-CH2O-或-NHCH2-，且每一RB獨立地是CN、C1-6脂族基團、-N(R6)2或鹵素。這類RB基團包括甲基、乙基、丁基、異丙基、氯、氟、溴、N(Me)2、CF3和-CH2苯基。按照另一種實施方式，本發(fā)明提供這樣的式IIa化合物，其中苯并環(huán)在一個或兩個C-4和C-5位被叔丁基、氟或甲基取代。
按照另一種實施方式，本發(fā)明提供這樣的式IIa化合物，其中A是-CH2CH2NH-或-CH(CH3)NH-，Q是-CH2O-，且每一RB獨立地是C1-6脂族基團、-N(R6)2、-C(O)R6或鹵素。這類RB基團包括甲基、氯、溴、乙基、N(Me)2、-C≡CH和C(O)CH3。
本發(fā)明的另一種實施方式涉及這樣的式IIa化合物，其中A是-CH2CH2NH-，Q是-CH2O-、-NHCH2-或-CH(CH3)O-，且每一RB獨立地是C1-5脂族基團、-OR6或鹵素。這類RB基團包括甲基、乙基、-OMe、氯、溴和氟。
按照另一種實施方式，本發(fā)明提供這樣的式IIa化合物，其中A是-CH2CH2NH-或-CH2CH(CH3)NH-，Q是-CH2O-、-NHCH2-、-NH-、-CH(CH3)O-或-C(CH3)2O-，每一RB獨立地是C1-6脂族基團、-OR6或鹵素。這類RB基團包括甲基、乙基、-OMe、氯、溴和氟。按照另一種實施方式，本發(fā)明提供這樣的式IIa化合物，其中r是2，每一RA是氟，且位于C-4和C-5位。
在某些實施方式中，本發(fā)明提供這樣的式IIa化合物，其中A是-CH2CH2NH-，Q是-CH2O-，且每一RB獨立地是C1-6脂族基團或鹵素。在其他實施方式中，本發(fā)明提供這樣的式IIa化合物，其中A是-CH2CH2NH-，Q是-CH2O-，且每一RB獨立地是甲基、異丙基、氟、溴或氯。在其他實施方式中，本發(fā)明提供這樣的式IIa化合物，其中A是-CH2CH2NH-，Q是-CH2O-，且每一RB獨立地是甲基、氟或氯。在其他實施方式中，本發(fā)明提供這樣的式IIa化合物，其中A是-CH2CH2NH-，Q是-CH2O-，且每一RB獨立地是甲基、溴或氯。
也優(yōu)選這樣的式IIa化合物，其中A是
也優(yōu)選這樣的式IIa化合物，其中A是 也優(yōu)選這樣的式IIa化合物，其中A是 其中U是-CH2-或-CH2CH2-。
在式II的某些實施方式中，Y是氫，環(huán)E是苯基，W是式Ib，且D是一條鍵，如下式IIb所示 或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中RA、r、RD和s是如上文和本文所定義的。
優(yōu)選這樣的式IIb化合物，其中RA是R6或鹵代基。在某些實施方式中，RA是甲基、氯或溴。
特別優(yōu)選這樣的式IIb化合物，其中RA是甲基。
也優(yōu)選這樣的式IIb化合物，其中RD是鹵代基、OR6、N(R6)2、NR6C(O)R6，或者兩個RD一起構(gòu)成亞甲二氧基或亞乙二氧基。在某些實施方式中，RD是-OH、-N(Et)2、-OMe、-NHC(O)CH3、氟或氯。
按照另一種實施方式，本發(fā)明提供式III化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A、Q、RA、r、RB和s是如上文和本文所定義的。
在某些實施方式中，式III的每一RA在存在時獨立地是R6、OR6、CN或鹵代基。在其他實施方式中，式III的每一RB在存在時獨立地是OR6、N(R6)2、NR6C(O)R6、鹵代基、R6、C(O)R6或NO2。
在其他實施方式中，式III的Q部分是C1-4亞烷基鏈，其中Q的一個亞甲基單元被-O-、-NH-或-S-代替。式III的這類Q部分包括-CH2CH2O-、-CH2O-、-OCH2-、-OCH2CH2-、-CH(CH3)O-、-NHCH2-、-C(CH3)2O-和-CH2S-。
在其他實施方式中，式III的A部分在存在時是-T-NR6-，其中T是C1-6直鏈或支鏈脂族鏈。這類A部分包括-CH2CH2N(CH3)-、-CH2CH2NH-、-CH2NH-和-CH2CH(CH3)NH-。
在某些實施方式中，本發(fā)明提供這樣的式III化合物，其中A是-T-NH-，其中T是C1-6直鏈或支鏈脂族鏈，其中T的亞甲基單元被C3-6環(huán)脂族基團代替。這類環(huán)脂族基團包括環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
按照另一種實施方式，本發(fā)明提供式IV化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中V、Q、RA、r、RB、n和s是如上文和本文所定義的。
在某些實施方式中，式IV的每一RA在存在時獨立地是R6、OR6、CN或鹵代基。在其他實施方式中，式IV的每一RB在存在時獨立地是OR6、N(R6)2、NR6C(O)R6、鹵代基、R6、C(O)R6或NO2。
在其他實施方式中，式IV的環(huán)E基團是苯基、具有1-4個獨立選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元雜芳基環(huán)或者具有1-4個獨立選自氮、氧或硫的雜原子的3-7元單環(huán)雜環(huán)基環(huán)。式IV的這類環(huán)E基團包括吡啶基、噻吩基、呋喃基和吡唑基。
在其他實施方式中，式IV的環(huán)E基團是8-10元二環(huán)芳基環(huán)或者具有1-4個獨立選自氮、氧或硫的雜原子的8-10元二環(huán)雜芳基環(huán)。式IV的這類環(huán)E基團包括萘基、喹啉基、3，4-二氫-2H-色烯和2，3-二氫苯并[b]1，4]二_烯。
在其他實施方式中，式IV的Q部分是C1-4亞烷基鏈，其中Q的一個亞甲基單元被-O-、-NH-或-S-代替。式IV的這類Q部分包括-CH2CH2O-、-CH2O-、-OCH2-、-OCH2CH2-、-CH(CH3)O-、-NHCH2-、-C(CH3)2O-和-CH2S-。
按照本發(fā)明的另一方面，V和Q之一是一條鍵。按照本發(fā)明的另一方面，V和Q都是一條鍵。
代表性式I化合物如下表2所述。
表2代表性式I化合物





































































































































































盡管上文和本文描繪和描述了某些示范性實施方式，不過將被領(lǐng)會到，使用適當(dāng)?shù)脑希柚绢I(lǐng)域普通技術(shù)人員一般可用的方法，可以按照上文一般描述的方法制備本發(fā)明化合物。
4.一般合成方法本發(fā)明化合物一般可以借助本領(lǐng)域技術(shù)人員所知曉的關(guān)于類似化合物的方法加以制備，如下通用流程和下列制備例所述。原料在商業(yè)上可從典型化學(xué)試劑供應(yīng)商處獲得，例如Aldrich Chemicals Co.、Sigma Chemical Company等。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員遵照參考文獻所述工藝可以制備在商業(yè)上不可獲得的化合物，例如″Fieser and Fieser′sReagents for Organic Synthesis″，Volumes 1-15，John Wiley andSons，1991；″Rodd′s Chemistry of Carbon Compounds″，Volumes 1-5and Supplementals，Elservier Science Publishers，1989；and″Organic Reactions″，Volumes 1-40，John Wiley and Sons，1991。
合成流程1流程1教導(dǎo)式I化合物的一般制備。通常，其中Y或W是 其中A是-NH-或-N(C1-6烷基)-的式I化合物是這樣制備的，偶聯(lián)可選被取代的具有親核官能團的式A化合物與可選被取代的具有末端親電官能團的式B化合物，所述親電官能團例如羧酸、磺酰鹵、異氰酸酯等，正如前文所定義的。這些方法也可用于如前文所定義的式II和III化合物。
合成流程2a、2b流程2a教導(dǎo)可選被取代的式II苯并咪唑化合物的制備。流程2b教導(dǎo)另外可選被取代的式II苯并咪唑化合物的制備。
流程2a
流程2b使可選被取代的1，2-二氨基苯與可選被取代的具有被保護親核基團的羧酸反應(yīng)，得到苯并咪唑中間體，然后環(huán)化生成苯并咪唑部分。將親核基團去保護和?；?、磺?；奔柞；蛲榛?，得到式II化合物。
合成流程3a、3b、3c流程3a教導(dǎo)可選被取代的芳氧基酸的制備。可選被取代的芳氧基酸是這樣制備的，使可選被取代的酚型化合物與可選被取代的鹵代基-取代的烷基酯(X是Cl、Br或I)反應(yīng)，得到對應(yīng)的酯。
然后水解該酯化合物，得到所需可選被取代的式B化合物。
流程3b正如流程1、2a和2b所教導(dǎo)的，使式A和B化合物一起反應(yīng)，得到式I化合物。例如，如流程2b所教導(dǎo)的式A化合物和如本流程3b所教導(dǎo)的式B化合物可以反應(yīng)生成對應(yīng)的式I化合物(流程3c)。
流程3c合成流程4遵照流程1、2a、2b、3a、3b和3c所教導(dǎo)的工藝，并且使用可選被取代的式B芳基異氰酸酯化合物，得到可選被取代的式I化合物。
流程4合成流程5遵照流程1、2a、2b、3a、3b和3c所教導(dǎo)的工藝，并且使用可選被取代的式B芳基磺酰氯化合物，得到可選被取代的式I化合物。
流程5合成流程6被保護的可選被取代的式A苯并咪唑是這樣制備的，使起始性氰基取代的苯并咪唑與(Boc)2O反應(yīng)，繼之以氰基的還原(阮內(nèi)鎳/H2等)，得到所需式A化合物。
流程6正如前文流程1、2a、2b、3a、3b、3c、4和5所教導(dǎo)的，來自本流程6的式A化合物衍生得到對應(yīng)的式I化合物。
合成流程7a、7b使可選被取代的芐基醇與光氣反應(yīng)，得到可選被取代的式B化合物。
流程7a然后使該化合物與式A化合物反應(yīng)，得到對應(yīng)的式I化合物。例如，若式A化合物是流程2所教導(dǎo)的苯并咪唑，得到下列式I化合物，
其中s是0至4，且m是1或4，它相當(dāng)于Q是-O-C1-4烷基。
流程7b合成流程8其中W是 的式I化合物是這樣制備的，按照類似于流程2a和2b的方式，使可選被取代的二氨基苯與可選被取代的苯甲醛或苯甲酸反應(yīng)，得到對應(yīng)的可選被取代的式I化合物，其中RA、RD、r和t是如式I所教導(dǎo)的。
盡管上文和本文描繪和描述了某些示范性實施方式，不過將被領(lǐng)會到，使用適當(dāng)?shù)脑?，借助本領(lǐng)域普通技術(shù)人員一般可用的方法，可以按照上文一般描述的方法制備本發(fā)明化合物。
5.用途、制劑和給藥另一方面，提供治療急性、慢性、神經(jīng)病性或炎性疼痛、關(guān)節(jié)炎、偏頭痛、簇性頭痛、三叉神經(jīng)痛、皰疹性神經(jīng)痛、廣泛性神經(jīng)痛、癲癇或癲癇病癥、神經(jīng)變性障礙、精神障礙(例如焦慮和抑郁)、肌強直、心律失常、運動障礙、神經(jīng)內(nèi)分泌障礙、共濟失調(diào)、多發(fā)性硬化、腸易激綜合征或失禁或者減輕其嚴(yán)重性的方法，包含對需要的受治療者給予有效量的化合物或者包含化合物的藥學(xué)上可接受的組合物。在某些優(yōu)選的實施方式中，提供治療急性、慢性、神經(jīng)病性或炎性疼痛或者減輕其嚴(yán)重性的方法，包含對需要的受治療者給予有效量的化合物或者包含化合物的藥學(xué)上可接受的組合物。在本發(fā)明的某些實施方式中，化合物或藥學(xué)上可接受的組合物的“有效量”是就治療一種或多種急性、慢性、神經(jīng)病性或炎性疼痛、關(guān)節(jié)炎、偏頭痛、簇性頭痛、三叉神經(jīng)痛、皰疹性神經(jīng)痛、廣泛性神經(jīng)痛、癲癇或癲癇病癥、神經(jīng)變性障礙、精神障礙(例如焦慮和抑郁)、肌強直、心律失常、運動障礙、神經(jīng)內(nèi)分泌障礙、共濟失調(diào)、多發(fā)性硬化、腸易激綜合征或失禁或者減輕其嚴(yán)重性而言有效的量。
正如上文所一般描述的，本發(fā)明化合物可用作電壓-門控鈉離子通道或鈣通道的抑制劑，優(yōu)選N-型鈣通道。在一種實施方式中，本發(fā)明化合物和組合物是一種或多種NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9或CaV2.2的抑制劑，因而不希望受任意特定理論所限，化合物和組合物特別可用于治療這樣一種疾病、病癥或障礙或者減輕其嚴(yán)重性，其中一種或多種NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9或CaV2.2的活化或活性過高在該疾病、病癥或障礙中有牽連。當(dāng)NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9或CaV2.2的活化或活性過高在特定疾病、病癥或障礙中有牽連時，該疾病、病癥或障礙也可以被稱為“NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9或CaV2.2-介導(dǎo)的疾病、病癥或障礙”或者“CaV2.2-介導(dǎo)的病癥或障礙”。因此，在另一方面，本發(fā)明提供治療這樣一種疾病、病癥或病癥或者減輕其嚴(yán)重性的方法，其中一種或多種NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9或CaV2.2的活化或活性過高在該疾病狀態(tài)中有牽連。
在本發(fā)明中用作NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9或CaV2.2抑制劑的化合物的活性可以按照本文實施例所一般描述的方法或者按照本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可用的方法加以測定。
在某些示范性實施方式中，本發(fā)明化合物可用作NaV1.8的抑制劑。在其他實施方式中，本發(fā)明化合物可用作NaV1.8和CaV2.2的抑制劑。在其他實施方式中，本發(fā)明化合物可用作CaV2.2的抑制劑。
也將被領(lǐng)會到，某些本發(fā)明化合物能夠以游離形式存在供治療，或者適當(dāng)?shù)臑槠渌帉W(xué)上可接受的衍生物。按照本發(fā)明，藥學(xué)上可接受的衍生物包括但不限于藥學(xué)上可接受的鹽、酯、這樣的酯的鹽、或者任意其他加合物或衍生物，一旦對需要的患者給藥即能夠直接或間接提供如本文所述的化合物或者其代謝產(chǎn)物或殘余物。
本文所用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”表示這樣的鹽，在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)，它們適合用于與人體和低等動物組織接觸，沒有不適當(dāng)?shù)亩拘?、刺激性、變態(tài)反應(yīng)等，與合理的利益/風(fēng)險比相稱?！八帉W(xué)上可接受的鹽”表示本發(fā)明化合物的任意無毒性鹽或酯鹽，一旦對接受者給藥，即能夠直接或間接提供本發(fā)明化合物或者其抑制活性代謝產(chǎn)物或殘余物。本文所用的術(shù)語“其抑制活性代謝產(chǎn)物或殘余物”意味著其代謝產(chǎn)物或殘余物也是電壓-門控鈉離子通道的抑制劑。
藥學(xué)上可接受的鹽是本領(lǐng)域熟知的。例如，S.M.Berge等在J.Pharmaceutical Sciences，1977，66，1-19中詳細描述了藥學(xué)上可接受的鹽，引用在此作為參考。本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的鹽包括從適合的無機與有機酸與堿衍生的那些。藥學(xué)上可接受的無毒性酸加成鹽的實例是與無機酸或有機酸生成的氨基鹽，無機酸例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，有機酸例如乙酸、草酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸，或者利用本領(lǐng)域所用的其他方法，例如離子交換形成的鹽。其他藥學(xué)上可接受的鹽包括己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、撲酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對-甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽等。從適當(dāng)?shù)膲A衍生的鹽包括堿金屬、堿土金屬、銨和N+(C1-4烷基)4鹽。本發(fā)明也涵蓋如本文所公開的化合物的任意堿性含氮基團的季銨化作用。借助這類季銨化作用可以得到可溶于水或油或可分散在水或油中的產(chǎn)物。代表性堿金屬或堿土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等。當(dāng)適當(dāng)?shù)臅r候，其他藥學(xué)上可接受的鹽包括無毒的銨鹽、季銨鹽和胺陽離子鹽，利用抗衡離子生成，例如鹵化物、氫氧化物、羧酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、低級烷基磺酸鹽和芳基磺酸鹽。
藥學(xué)上可接受的組合物正如上文所描述的，本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的組合物另外包含藥學(xué)上可接受的載體、助劑或賦形劑，如本發(fā)明中所述，它們包括適合于所需的特定劑型的任意和所有溶劑、稀釋劑或其他液體賦形劑、分散或懸浮助劑、表面活性劑、等滲劑、增稠或乳化劑、防腐劑、固體粘合劑、潤滑劑等。Remington′s Pharmaceutical Sciences，Sixteenth Edition，E.W.Martin(Mack Publishing Co.，Easton，Pa.，1980)公開了用于配制藥學(xué)上可接受的組合物的各種載體和用于其制備的已知技術(shù)。除了任何常規(guī)載體介質(zhì)與本發(fā)明化合物不相容以外，例如產(chǎn)生任何不良的生物學(xué)效應(yīng)或者以有害方式相互作用于藥學(xué)上可接受的組合物的任何其他組分，它的使用涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)。能夠充當(dāng)藥學(xué)上可接受的載體的材料的一些實例包括但不限于離子交換劑；氧化鋁；硬脂酸鋁；卵磷脂；血清蛋白質(zhì)，例如人血清白蛋白；緩沖物質(zhì)，例如磷酸鹽；甘氨酸；山梨酸或山梨酸鉀；飽和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物；水；鹽或電解質(zhì)，例如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽；膠體二氧化硅；三硅酸鎂；聚乙烯吡咯烷酮；聚丙烯酸酯；蠟類；聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段聚合物；羊毛脂；糖類，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和乙酸纖維素；粉碎的黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，例如可可脂和栓劑用蠟；油類，例如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；二醇，例如丙二醇或聚乙二醇；酯類，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；瓊脂；緩沖劑，例如氫氧化鎂和氫氧化鋁；藻酸；無熱原的水；等滲鹽水；林格氏溶液；乙醇；磷酸鹽緩沖溶液；以及其他無毒的可相容的潤滑劑，例如月桂基硫酸鈉和硬脂酸鎂；根據(jù)制劑人員的判斷，在組合物中也可以存在著色劑、釋放劑、包衣劑、甜味劑、調(diào)味劑和香料、防腐劑和抗氧化劑。
化合物和藥學(xué)上可接受的組合物的用途另一方面，提供治療急性、慢性、神經(jīng)病性或炎性疼痛、關(guān)節(jié)炎、偏頭痛、簇性頭痛、三叉神經(jīng)痛、皰疹性神經(jīng)痛、廣泛性神經(jīng)痛、癲癇或癲癇病癥、神經(jīng)變性障礙、精神障礙(例如焦慮和抑郁)、肌強直、心律失常、運動障礙、神經(jīng)內(nèi)分泌障礙、共濟失調(diào)、多發(fā)性硬化、腸易激綜合征或失禁或者減輕其嚴(yán)重性的方法，包含對需要這種治療的受治療者給予有效量的化合物或者包含化合物的藥學(xué)上可接受的組合物。在某些優(yōu)選的實施方式中，提供治療急性、慢性、神經(jīng)病性或炎性疼痛或者減輕其嚴(yán)重性的方法，包括對需要這種治療的受治療者給予有效量的化合物或者包含化合物的藥學(xué)上可接受的組合物。在本發(fā)明的某些實施方式中，化合物或藥學(xué)上可接受的組合物的“有效量”是就治療一種或多種急性、慢性、神經(jīng)病性或炎性疼痛、關(guān)節(jié)炎、偏頭痛、簇性頭痛、三叉神經(jīng)痛、皰疹性神經(jīng)痛、廣泛性神經(jīng)痛、癲癇或癲癇病癥、神經(jīng)變性障礙、精神障礙(例如焦慮和抑郁)、肌強直、心律失常、運動障礙、神經(jīng)內(nèi)分泌障礙、共濟失調(diào)、多發(fā)性硬化、腸易激綜合征或失禁或者減輕其嚴(yán)重性而言有效的量。
根據(jù)本發(fā)明方法的化合物和組合物可以利用就治療一種或多種急性、慢性、神經(jīng)病性或炎性疼痛、關(guān)節(jié)炎、偏頭痛、簇性頭痛、三叉神經(jīng)痛、皰疹性神經(jīng)痛、廣泛性神經(jīng)痛、癲癇或癲癇病癥、神經(jīng)變性障礙、精神障礙(例如焦慮和抑郁)、肌強直、心律失常、運動障礙、神經(jīng)內(nèi)分泌障礙、共濟失調(diào)、多發(fā)性硬化、腸易激綜合征或失禁或者減輕其嚴(yán)重性而言有效的任意量和任意給藥途徑加以給藥。所需確切的量將因受治療者而異，依賴于受治療者的種類、年齡與一般狀態(tài)、感染的嚴(yán)重性、特定藥物、其給藥的方式等。本發(fā)明化合物優(yōu)選地被配制成劑量單元形式，有易于給藥和劑量的一致性。本文所用的表達方式“劑量單元形式”表示物理上離散的藥物單元，對所治療的患者而言是適當(dāng)?shù)?。不過將被理解的是，本發(fā)明化合物和組合物的總每日用量將由主治醫(yī)師在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)決定。任意特定患者或生物體的具體有效劑量水平將依賴于多種因素，包括所治療的病癥和病癥的嚴(yán)重性；所采用的具體化合物的活性；所采用的具體組合物；患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食；給藥的時間、給藥的途徑和所采用的具體化合物的排泄速率；治療的持續(xù)時間；與所采用的具體化合物聯(lián)合或同時使用的藥物；和醫(yī)藥領(lǐng)域熟知的其他因素。本文所用的術(shù)語“患者”表示動物，優(yōu)選哺乳動物，最優(yōu)選人。
本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的組合物可以對人和其他動物口服、直腸、腸胃外、腦池內(nèi)、陰道內(nèi)、腹膜內(nèi)、局部(以粉劑、軟膏劑或滴劑)、頰、以口用或鼻用噴霧劑等方式給藥，這依賴于所治療感染的嚴(yán)重性。在某些實施方式中，本發(fā)明化合物可以被口服或腸胃外給藥，劑量水平為每天約0.01mg/kg至約50mg/kg、優(yōu)選約1mg/kg至約25mg/kg受治療者體重，一天一次或多次，以獲得所需的治療效果。
口服給藥的液體劑型包括但不限于藥學(xué)上可接受的乳劑、微乳劑、溶液、懸液、糖漿劑和酏劑。除了活性化合物以外，液體劑型可以含有本領(lǐng)域常用的惰性稀釋劑，例如水或其他溶劑，增溶劑和乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、芐醇、苯甲酸芐基酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特別是棉籽油、花生油、玉米油、麥胚油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇和脫水山梨醇的脂肪酸酯，和它們的混合物。除了惰性稀釋劑以外，口服組合物也可以包括助劑，例如濕潤劑、乳化與懸浮劑、甜味劑、矯味劑和香料。
使用適合的分散或濕潤劑和懸浮劑，可以按照已知技術(shù)配制可注射制備物，例如無菌可注射的水性或油性懸液。無菌可注射制劑也可以是在無毒的腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液、懸液或乳液，例如在1，3-丁二醇中的溶液?？梢圆捎玫目山邮艿妮d體和溶劑有水、林格氏溶液、U.S.P.和等滲氯化鈉溶液。另外，常規(guī)上采用無菌的不揮發(fā)油作為溶劑或懸浮介質(zhì)。為此，可以采用任何溫和的固定油，包括合成的單-或二-甘油酯。另外，在注射劑的制備中也可以使用脂肪酸，例如油酸。
可注射制劑可以這樣進行滅菌，例如通過細菌截留性濾器過濾，或者摻入無菌固體組合物形式的滅菌劑，可以在使用前將其溶解或分散在無菌的水或其他無菌可注射介質(zhì)中。
為了延長本發(fā)明化合物的作用，經(jīng)常需要延緩化合物在皮下或肌內(nèi)注射后的吸收。這可以利用水溶性差的結(jié)晶性或無定形物質(zhì)的液體懸液來實現(xiàn)?；衔锏奈账俾嗜Q于它的溶解速率，后者反過來又可能取決于晶體大小和晶型。作為替代選擇，將化合物溶解或懸浮在油類載體中，實現(xiàn)腸胃外給藥化合物形式的延遲吸收。可注射的儲庫形式是這樣制備的，在生物可降解的聚合物中，例如聚交酯-聚乙醇酸交酯，生成化合物的微囊包封基質(zhì)。根據(jù)化合物與聚合物的比例和所采用特定聚合物的屬性，可以控制化合物的釋放速率。其他生物可降解聚合物的實例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。儲庫型可注射制劑也可以將化合物包合在與機體組織相容的脂質(zhì)體或微乳中來制備。
直腸或陰道給藥組合物優(yōu)選地是栓劑，它們可以這樣制備，將本發(fā)明化合物與適合的無刺激性賦形劑或載體混合，例如可可脂、聚乙二醇或栓劑用蠟，它們在環(huán)境溫度下是固體，但是在體溫下是液體，因此在直腸或陰道腔中融化，釋放出活性化合物。
口服給藥的固體劑型包括膠囊劑、片劑、丸劑、粉劑和顆粒劑。在這類固體劑型中，將活性化合物與至少一種惰性的藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體混合，例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣，和/或a)填充劑或增容劑，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，b)粘合劑，例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠，c)潤濕劑，例如甘油，d)崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸鹽和碳酸鈉，e)溶解遲延劑，例如石蠟，f)吸收促進劑，例如季銨化合物，g)濕潤劑，例如鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯，h)吸收劑，例如高嶺土和膨潤土，和i)潤滑劑，例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物。在膠囊劑、片劑和丸劑的情況下，所述劑型也可以包含緩沖劑。
也可以采用相似類型的固體組合物作為軟或硬的填充的明膠膠囊劑中的填充劑，膠囊所用賦形劑例如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等。片劑、錠劑、膠囊劑、丸劑和顆粒劑等固體劑型可以帶有包衣和外殼，例如腸溶衣和藥物配制領(lǐng)域熟知的其他包衣。它們可以可選地含有遮光劑，也可以是僅僅或優(yōu)先在腸道某一部分釋放活性成分的組合物，可選地為延遲的方式?？梢允褂玫陌窠M合物的實例包括聚合物質(zhì)和蠟類。也可以采用相似類型的固體組合物作為軟與硬的填充的明膠膠囊劑中的填充劑，膠囊所用賦形劑例如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等。
活性化合物也可以是微囊包封的形式，其中含有一種或多種上述賦形劑。片劑、錠劑、膠囊劑、丸劑和顆粒劑等固體劑型可以帶有包衣和外殼，例如腸溶衣、釋放控制性包衣和藥物配制領(lǐng)域熟知的其他包衣。在這類固體劑型中，可以將活性化合物與至少一種惰性稀釋劑混合，例如蔗糖、乳糖或淀粉。在正常情況下，這類劑型也可以包含除惰性稀釋劑以外的其他物質(zhì)，例如壓片潤滑劑和其他壓片助劑，例如硬脂酸鎂和微晶纖維素。在膠囊劑、片劑和丸劑的情況下，劑型也可以包含緩沖劑。它們可以可選地含有遮光劑，也可以是僅僅或優(yōu)先在腸道某一部分釋放活性成分的組合物，可選地為延遲的方式?？梢允褂玫陌窠M合物的實例包括聚合物質(zhì)和蠟類。
本發(fā)明化合物的局部或透皮給藥劑型包括軟膏劑、糊劑、霜劑、洗劑、凝膠劑、粉劑、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼劑。將活性組分在無菌條件下與藥學(xué)上可接受的載體和任何必需的防腐劑或緩沖劑混合，根據(jù)需要而定。眼科制劑、滴耳劑和滴眼劑也被涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)。另外，本發(fā)明涵蓋透皮貼劑的使用，它們具有控制化合物向機體遞送的附加優(yōu)點。這類劑型可以通過將化合物溶解或分散在恰當(dāng)?shù)慕橘|(zhì)中來制備。也可以使用吸收增強劑以增加化合物穿過皮膚的通量?？梢酝ㄟ^提供速率控制膜或者將化合物分散在聚合物基質(zhì)或凝膠中來控制速率。
正如上文所一般描述的，本發(fā)明化合物可用作電壓-門控鈉離子通道的抑制劑。在一種實施方式中，本發(fā)明化合物和組合物是一種或多種NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9或CaV2.2的抑制劑，因而不希望受任意特定理論所限，化合物和組合物特別可用于治療這樣一種疾病、病癥或障礙或者減輕其嚴(yán)重性，其中一種或多種NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9或CaV2.2的活化或活性過高在該疾病、病癥或障礙中有牽連。當(dāng)NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9或CaV2.2的活化或活性過高在特定疾病、病癥或障礙中有牽連時，該疾病、病癥或障礙也可以被稱為“NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9或CaV2.2-介導(dǎo)的疾病、病癥或障礙”。因此，在另一方面，本發(fā)明提供治療這樣一種疾病、病癥或病癥或者減輕其嚴(yán)重性的方法，其中一種或多種NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8或NaV1.9的活化或活性過高在該疾病狀態(tài)中有牽連。
在本發(fā)明中用作NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9或CaV2.2抑制劑的化合物的活性可以按照本文實施例所一般描述的方法或者按照本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可用的方法加以測定。
也將被領(lǐng)會到，本發(fā)明的化合物和藥學(xué)上可接受的組合物可以用在聯(lián)合療法中，也就是說，化合物和藥學(xué)上可接受的組合物可以在一種或多種其他所需治療劑或醫(yī)藥程序同時、之前或隨后給藥。用在聯(lián)合方案中的特定療法(治療劑或程序)組合將考慮所需治療劑和/或程序與所要達到的所需治療效果的可相容性。也將被領(lǐng)會到，所用療法可以對同一病癥達到所需效果(例如，本發(fā)明化合物可以與另一種用于治療同一病癥的藥物同時給藥)，或者它們可以達到不同的效果(例如控制任何副作用)。如本文所用的，在正常情況下給藥以治療或預(yù)防特定疾病或病癥的其他治療劑被稱為“就所治療的疾病或病癥而言是適當(dāng)?shù)摹薄?br> 其他治療劑在本發(fā)明組合物中的含量將不超過在包含該治療劑作為唯一活性成分的組合物中通常的給藥量。優(yōu)選地，其他治療劑在目前所公開的組合物中的量將是通常的包含該藥物作為唯一治療活性成分的組合物中的含量的約50％至100％。
本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的組合物也可以引入到涂覆可植入醫(yī)藥裝置的組合物中，例如假肢、人工瓣膜、脈管移植物、斯坦特氏印模和導(dǎo)管。因此，本發(fā)明在另一方面包括用于涂覆可植入裝置的組合物，其包含如上一般性描述和在本文的大類與小類中所述的本發(fā)明化合物，和適合于涂覆所述可植入裝置的載體。在另一方面，本發(fā)明包括涂有組合物的可植入裝置，所述組合物包含如上一般性描述和在本文大類與小類中所述的本發(fā)明化合物，和適合于涂覆所述可植入裝置的載體。適合的涂料和涂覆可植入裝置的一般制備方法描述在美國專利6,099,562、5,886,026和5,304,121中。涂料通常是生物可相容的聚合材料，例如水凝膠聚合物、聚甲基二硅氧烷、聚己內(nèi)酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物和它們的混合物。涂料可以可選地進一步被適合的氟硅酮、多糖、聚乙二醇、磷脂或其組合的表層所覆蓋，以賦予組合物的控釋特征。
本發(fā)明的另一方面涉及在生物樣品或患者中抑制一種或多種NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9或CaV2.2活性，該方法包含對患者給予或者使所述生物樣品接觸式I化合物或包含所述化合物的組合物。本文所用的術(shù)語“生物樣品”非限制性地包括細胞培養(yǎng)物及其提取物；從哺乳動物或其提取物獲得的活組織檢查材料；和血液、唾液、尿、糞便、精液、淚液或其他體液或者其提取物。
在生物樣品中抑制一種或多種NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9或CaV2.2活性可用于本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的多種目的。這類目的的實例包括但不限于對鈉離子通道在生物學(xué)與病理學(xué)現(xiàn)象中的研究；和對新型鈉離子通道抑制劑的對比評價。
為了可以更充分地理解本文所述發(fā)明，提供下列實施例。應(yīng)當(dāng)理解，這些實施例僅供闡述目的，不被解釋為以任意方式限制本發(fā)明。
具體實施例方式示范性本發(fā)明化合物的合成實施例1 本例教導(dǎo)[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(6)的制備。向β-丙氨酸(3.5g，18.5mmol)與吡啶(3mL，37mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液加入PFP酯(3.2mL，18.5mmol)。在室溫下攪拌1小時后，向反應(yīng)混合物加入1，2-苯二胺1(2g，18.5mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液。攪拌過夜后，將反應(yīng)用水猝滅，用二氯甲烷萃取(150mL×2)，干燥，除去溶劑。然后將粗混合物用二氯甲烷(20mL)研制，過濾，得到白色固體2，為所需產(chǎn)物(4.8g)，收率90％。LC/MS(10-99％)M+1/Z 280.3，保留時間2.03min。
將化合物2(4g)溶于乙酸(50mL)，加熱至65℃達1hr，然后冷卻至室溫，在真空中除去溶劑。將殘余物溶于二氯甲烷，用飽和NaHCO3猝滅，用二氯甲烷萃取(150mL)(pH＝10)，濃縮，得到化合物3，為淺黃色固體(3.7g)，收率100％。LC/MS(10-99％)M+1/Z 262.2，保留時間2.30min。
將化合物3(3g)溶于3N HCl/EtOAc(50mL/25mL)，在室溫下攪拌過夜。在真空中除去溶劑，在高真空中干燥，得到化合物4，為粉紅色固體(2.4g)，收率大于95％。LC/MS(10-99％)M+1/Z 162.4，保留時間0.62min。
向苯并咪唑亞乙基胺二鹽酸鹽(100mg，0.43mmol)、3，4-二甲基苯氧基乙酸(77mg，0.43mmol)與BOP試劑(190mg，0.43mmol)的乙腈(5mL)溶液加入三乙胺(0.23mL，1.72mmol)。在室溫下攪拌過夜后，在真空下除去溶劑。將殘余物溶于水和飽和碳酸氫鈉(20mL)，用二氯甲烷萃取(30mL×2)，干燥，除去溶劑。粗混合物用Gilson HPLC純化，得到白色固體5，為TFA鹽(170mg)，收率93％。MUX LC/MS(10-99％)M+1/Z324.163，保留時間2.62min。
1H NMR(DMSO)δ2.12(s，3H)，δ2.15(s，3H)，δ2.99(t，2H，J＝5.88Hz)，δ3.59(m，2H)，δ4.40(s，2H)，δ6.64(dd，1H，J＝2Hz，6.5Hz)，δ6.75(d，1H，J＝1.8Hz)，δ6.98(δ，1H，J＝6.6Hz)，δ7.12(m，2H)，7.40(d，1H，J＝5.76Hz)，7.53(m，1H)，8.30(t，1H，J＝4.56Hz)，12.24(s，1H)；13C NMR(DMSO)δ18.4，δ19.57，δ28.58，δ36.74，δ67.07，δ110.8，δ111.58，δ116.13，δ118.12，δ120.86，δ121.52，δ128.70，δ130.12，δ134.21，δ137.25，δ143.24，δ152.74，δ155.73，δ167.85.
將Boc-保護的苯并咪唑乙基胺3(400mg，1.53mmol)溶于THF(50mL)，在氮下冷卻至0℃，繼之以經(jīng)由注射器滴加LiHMDS(535mg，3.37mmol)THF(10mL)溶液。將混合物升溫至室溫，攪拌20min。向反應(yīng)混合物滴加甲基碘(0.1mL，1.68mmol)。在室溫下攪拌5hr后，將反應(yīng)用水(20mL)猝滅，用EtOAc萃取(30mL×2)，干燥，濃縮，經(jīng)過ISCO快速色譜純化。
實施例2 本例教導(dǎo)[2-(1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-氨基甲酸3，4-二甲基-芐基酯的制備。向3，4-二甲基芐基醇(1.5g，11.0mmol)的甲苯(20mL)溶液加入光氣(13mL，24.3mmol，20％甲苯溶液)。在室溫下攪拌過夜后，在真空中除去過量光氣和甲苯，在高真空下干燥2hr，得到3，4-二甲基芐基氯甲酸酯(1.8g)，為油，收率80％。(參考文獻N_gele，E.；Schelhaas，M.；Kuder，N.；Waldmann，H.J.Am.Chem.Soc.1998，120，6889)。
實施例3 本例教導(dǎo)1-[2-(1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-3-(3，4-二氯芐基)-脲的制備。向苯并咪唑乙基胺二鹽酸鹽(50mg，0.21mmol)的吡啶(1.5mL)溶液加入3，4-二氯芐基異氰酸酯(43μL，0.21mmol)。在室溫下攪拌過夜后，粗混合物經(jīng)過Gilson HPLC純化，得到白色固體(50mg)，為TFA鹽，收率92％。LC/MS(10-99％)M+1/Z 324.2，保留時間2.97min。
實施例4 本例教導(dǎo)N-[2-(1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-3，4-二氯-苯磺酰胺的制備。向苯并咪唑乙基胺二鹽酸鹽(50mg，0.21mmol)的吡啶(1.5mL)溶液加入3，4-二氯芐基異氰酸酯(58μL，0.21mmol)。在室溫下攪拌過夜后，粗混合物經(jīng)過Gilson HPLC純化，得到白色固體(55mg)，為TFA鹽，收率92％。
實施例5 本例教導(dǎo)2-(2，6-二氟-苯基)-7-甲基-1H-苯并咪唑按照下列工藝的制備。將3-甲基-苯-1，2-二胺(100mg，0.82mmol)與2，6-二氟苯甲醛的EtOH(2mL)溶液在180℃微波合成儀中加熱5min。除去EtOH，將殘余物溶于DMSO(1mL)，在Gilson HPLC上純化，得到2-(2，6-二氟-苯基)-7-甲基-1H-苯并咪唑，為TFA鹽(200mg)，收率100％。MUXLC/MS(10-99％)M+1/Z 245.061，保留時間2.1min。
借助基本上與上述那些相似的方法制備其他式I化合物。這些化合物的鑒別數(shù)據(jù)總結(jié)在下表3中?；衔锞幪枌?yīng)于表2所列舉的化合物編號。
表3從表2選擇的式I化合物的鑒別數(shù)據(jù)




Micromass MUX LCT 4通道LC/MS，Waters 60F泵，Gilson 215 4探針自動進樣器，Gilson 849注射模塊，1.5mL/min/柱流速，10-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％ TFA)梯度，Phenomenex Luna 5μ C18柱(50×4.60mm)，Waters MUX UV-2488 UV檢測器，Cedex 75 ELSD檢測器檢測和測量化合物NaV抑制性質(zhì)的測定法A)測定化合物NaV抑制性質(zhì)的光學(xué)方法本發(fā)明化合物可用作電壓-門控的鈉離子通道的拮抗劑。如下評估供試化合物的拮抗劑性質(zhì)。將表達有關(guān)NaV的細胞置于微量滴定板中。溫育期后，將細胞用對跨膜電位敏感的熒光染劑染色。向微量滴定板加入供試化合物。用化學(xué)或電手段刺激細胞，激發(fā)未阻滯通道的NaV依賴性膜電位變化，用跨膜電位-敏感性染劑檢測和測量。拮抗劑被檢測為響應(yīng)于刺激的膜電位降低。光學(xué)膜電位測定法采用電壓-敏感性FRET傳感器，如Gonzalez和Tsien所述(參見，Gonzalez，J.E.andR.Y.Tsien(1995)″Voltage sensing by fluorescence resonanceenergy transfer in single cells″Biophys J69(4)1272-80，andGonzalez，J.E.and R.Y.Tsien(1997)″Improved indicators ofcell membrane potential that use fluorescence resonance energytransfer″Chem Biol4(4)269-77)，與測量熒光變化的儀器聯(lián)用，例如電壓/離子探針讀數(shù)器(VIPR_)(參見，Gonzalez，J.E.，K.Oades，等人(1999)″Cell-based assays and instrumentation forscreening ion-channel targets″Drug Discov Today4(9)431-439)。
B)利用化學(xué)刺激的VIPR_光學(xué)膜電位測定方法細胞處理和染劑加載在VIPR測定前24小時，將內(nèi)源性表達NaV1.2型電壓-門控NaV的CHO細胞接種在96孔聚賴氨酸涂覆的平板中，每孔60,000個細胞。按類似方式在表達有關(guān)NaV的細胞系中進行其他亞型。
1)在測定當(dāng)天，抽吸培養(yǎng)基，將細胞用225μL浴溶液#2(BS#2)洗滌兩次。
2)如下制備15μM CC 2-DMPE溶液將5mM香豆素儲備溶液與10％Pluronic 127按1∶1混合，然后將混合物溶于適當(dāng)體積的BS#2。
3)從96孔平板中除去浴溶液后，向細胞加載80μL CC2-DMPE溶液。在室溫下，將平板在暗處溫育30分鐘。
4)在細胞被香豆素染色的同時，制備15μL oxonol的BS#2溶液。除了DiSBAC2(3)以外，該溶液還應(yīng)當(dāng)含有0.75mM ABSC1和30μL藜蘆定(從10mM EtOH儲備液制備，Sigma #V-5754)。
5)30分鐘后，除去CC2-DMPE，將細胞用225μL BS#2洗滌兩次。同上，殘留體積應(yīng)為40μL。
6)除去浴溶液后，向細胞加載80μL DiSBAC2(3)溶液，然后從加藥平板向每孔加入供試化合物的DMSO溶液，以達到所需供試濃度，充分混合。小孔中的體積應(yīng)為大約121μL。然后將細胞溫育20-30分鐘。
7)一旦溫育完成，即可利用鈉回加方案在VIPR_上測定細胞。加入120μL浴溶液#1，以刺激NaV依賴性去極化。使用200μL丁卡因作為NaV通道阻滯的拮抗劑陽性對照。
VIPR_數(shù)據(jù)的分析分析數(shù)據(jù)，以在460nm和580nm通道中測量的經(jīng)過正常化的背景扣除發(fā)射強度比例表示。然后從每一測定通道中扣除背景強度。背景強度是這樣獲得的，在相同的時間階段測量經(jīng)過相同處理的測定小孔的發(fā)射強度，其中沒有細胞存在。作為時間函數(shù)的響應(yīng)然后以利用下式所得比例表示 通過計算最初(Ri)與最終(Rf)之比，進一步處理數(shù)據(jù)。它們是在部分或全部刺激前期期間和刺激期間樣品點期間的平均比值。然后計算對刺激的響應(yīng)R＝Rf/Ri。就Na+回加分析時間窗而言，基線為2-7秒，在15-24秒對最終響應(yīng)取樣。
對照響應(yīng)是這樣獲得的，在具有所需性質(zhì)的化合物的存在下(陽性對照)，例如丁卡因，和在沒有藥理學(xué)試劑的存在下(陰性對照)進行測定。如上計算對陰性(N)和陽性(P)對照的響應(yīng)?；衔镛卓箘┗钚訟被定義為A=R-PN-P*100]]>其中R是供試化合物的響應(yīng)比。
溶液[mM]浴溶液#1NaCl 160，KCl 4.5，CaCl22，MgCl21，HEPES 10，pH7.4(NaOH)浴溶液#2TMA-Cl 160，CaCl20.1，MgCl21，HEPES 10，pH 7.4(KOH)(最終K濃度～5mM)CC2-DMPE制備成5mM DMSO儲備溶液，貯存在-20℃下DiSBAC2(3)制備成12mM DMSO儲備溶液，貯存在-20℃下ABSC1制備成200mM水儲備溶液，貯存在室溫下細胞培養(yǎng)使CHO細胞生長在DMEM(Dulbecco氏改良Eagle培養(yǎng)基；GibcoBRL #10569-010)中，其中補充有10％FBS(胎牛血清，量化；GibcoBRL #16140-071)和1％ Pen-Strep(青霉素-鏈霉素；GibcoBRL#15140-122)。使細胞生長在經(jīng)過排氣的帶蓋燒瓶中，在90％濕度和10％CO2中生長至100％融合。它們通常受胰蛋白酶作用分裂為1∶10或1∶20，這依賴于計劃的需要，在下一次分裂之前生長2-3天。
C)利用電刺激的VIPR_光學(xué)膜電位測定方法下面是如何利用光學(xué)膜電位法#2測量NaV1.3抑制活性的實例。按類似方式在表達有關(guān)NaV的細胞系中進行其他亞型。
將穩(wěn)定表達NaV1.3的HEK293細胞平板接種在96孔微量滴定板中。適當(dāng)?shù)臏赜诤?，如下將細胞用電?敏感性染劑CC2-DMPE/DiSBAC2(3)染色。
試劑100mg/ml Pluronic F-127(Sigma #P2443)，無水DMSO10mM DiSBAC2(3)(Aurora #00-100-010)，無水DMSO10mM CC2-DMPE(Aurora #00-100-008)，無水DMSO200mM ABSC1，H2OHank氏平衡鹽溶液(Hyclone #SH30268.02)，補充有10mM HEPES(Gibco #15630-080)加載方案2X CC2-DMPE＝20μM CC2-DMPE使10mM CC2-DMPE與等體積10％pluronic渦旋，繼之以在含有10mM HEPES的所需量HBSS中渦旋。每一細胞平板將需要5ml 2X CC2-DMPE。向含有經(jīng)過洗滌的細胞的小孔加入50μL 2X CC2-DMPE，導(dǎo)致最終染色濃度為10μM。在RT下，將細胞在暗處染色30分鐘。
2X DISBAC2(3)與ABSC1＝6μM DISBAC2(3)和1mM ABSC1向50ml圓錐形管加入所需量的10mM DISBAC2(3)，與1μL 10％ pluronic混合，就每ml所要制備的溶液而言，一起渦旋。然后加入HBSS/HEPES制成2X溶液。最后加入ABSC1。
2X DiSBAC2(3)溶液可以用于溶劑化化合物平板。注意化合物平板被制成2X的藥物濃度。再次洗滌經(jīng)過染色的平板，殘留體積為50μL。加入50μL/孔的2X DiSBAC2(3)w/ABSC1。在RT下，在暗處染色30分鐘。
所用電刺激儀器和方法如離子通道測定方法PCT/US 01/21652所述，引用在此作為參考。儀器包含微量滴定平板處理器、用于激發(fā)香豆素染劑同時記錄香豆素和oxonol發(fā)射的光學(xué)系統(tǒng)、波形發(fā)生器、電流或電壓控制的放大器、和用于在小孔中插入電極的裝置。在整合計算機的控制下，該儀器對微量滴定板小孔內(nèi)的細胞執(zhí)行經(jīng)過用戶編程的電刺激方案。
試劑測定緩沖液#1140mM NaCl，4.5mM KCl，2mM CaCl2，1mM MgCl2，10mM HEPES，10mM葡萄糖，pH 7.40，330mOsmPluronic儲備液(1000X)100mg/ml pluronic 127，無水DMSOOxonol儲備液(3333X)10mM DiSBAC2(3)，無水DMSO香豆素儲備液(1000X)10mM CC2-DMPE，無水DMSOABSC1儲備液(400X)200mM ABSC1，水測定方案1.向每一待測定的小孔插入或使用電極。
2.利用電流控制的放大器遞送刺激波脈沖達3秒。進行2秒鐘的刺激前記錄，以獲得未受刺激的強度。進行5秒鐘的刺激后記錄，以檢查松弛為靜息狀態(tài)。
數(shù)據(jù)分析分析數(shù)據(jù)，以在460nm和580nm通道中測量的經(jīng)過正?；谋尘翱鄢l(fā)射強度比例表示。然后從每一測定通道中扣除背景強度。背景強度是這樣獲得的，在相同的時間階段測量經(jīng)過相同處理的測定小孔的發(fā)射強度，其中沒有細胞存在。作為時間函數(shù)的響應(yīng)然后以利用下式所得比例表示 通過計算最初(Ri)與最終(Rf)之比，進一步處理數(shù)據(jù)。它們是在部分或全部刺激前期期間和刺激期間樣品點期間的平均比值。然后計算對刺激的響應(yīng)R＝Rf/Ri。
對照響應(yīng)是這樣獲得的，在具有所需性質(zhì)的化合物的存在下(陽性對照)，例如丁卡因，和在沒有藥理學(xué)試劑的存在下(陰性對照)進行測定。如上計算對陰性(N)和陽性(P)對照的響應(yīng)?；衔镛卓箘┗钚訟被定義為A=R-PN-P*100]]>其中R是供試化合物的響應(yīng)比。
供試化合物NaV活性和抑制作用的電生理測定法利用片鉗電生理學(xué)評估鈉通道阻滯劑對背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元的功效和選擇性。從背根神經(jīng)節(jié)分離大鼠神經(jīng)元，在NGF(50ng/ml)的存在下供養(yǎng)2至10天(培養(yǎng)基由NeurobasalA組成，補充有B27、谷氨酰胺和抗生素)。肉眼鑒別小直徑神經(jīng)元(傷害感受器，直徑8-12μm)，用連接放大器的細尖玻璃電極(Axon Instruments)探查。維持細胞在-60mV下，利用“電壓鉗”模式評估化合物的IC50。另外，利用“電流鉗”模式測試化合物在阻滯響應(yīng)于電流注射的動作電位產(chǎn)生中的功效。這些實驗的結(jié)果有助于定義化合物的功效行為。
DRG神經(jīng)元中的電壓鉗測定法利用片鉗技術(shù)的全細胞變體記錄來自DRG體的TTX-耐受性鈉電流。利用Axopatch 200B放大器(Axon Instruments)和厚壁硅硼酸鹽玻璃電極(WPI；電阻3-4MΩ)在室溫下(～22℃)進行記錄。建立全細胞構(gòu)造后，在開始記錄前花費大約15分鐘使吸移管溶液在細胞內(nèi)平衡。在2-5kHz之間低通過濾電流，在10kHz下數(shù)字化取樣。補償60-70％的串聯(lián)電阻，在實驗期間連續(xù)監(jiān)測。在細胞內(nèi)吸移管溶液與外部記錄溶液之間的液體接界電位(-7mV)沒有算入數(shù)據(jù)分析。利用重力驅(qū)動的快速灌注系統(tǒng)(SF-77；Warner Instruments)向細胞施用供試溶液。
劑量-響應(yīng)關(guān)系是這樣測定的，按照電壓鉗模式，使細胞從實驗特異性維持電位反復(fù)去極化為+10mV的供試電位，每60秒一次。在進行下一供試濃度之前允許阻滯效應(yīng)達到坪值。
溶液細胞內(nèi)溶液(mM)Cs-F(130)，NaCl(10)，MgCl2(1)，EGTA(1.5)，CaCl2(0.1)，HEPES(10)，葡萄糖(2)，pH＝7.42，290mOsm.
細胞外溶液(mM)NaCl(138)，CaCl2(1.26)，KCl(5.33)，KH2PO4(0.44)，MgCl2(0.5)，MgSO4(0.41)，NaHCO3(4)，Na2HPO4(0.3)，葡萄糖(5.6)，HEPES(10)，CdCl2(0.4)，NiCl2(0.1)，TTX(0.25×10-3)。
化合物NaV通道抑制活性的電流鉗測定法利用Multiplamp 700A放大器(Axon Inst)在全細胞構(gòu)造中向細胞施用電流鉗。向硅硼酸鹽吸移管(4-5MOhm)填充(mM)150葡萄糖酸鉀、10 NaCl、0.1 EGTA、10 Hepes、2 MgCl2(用KOH緩沖至pH 7.34)。細胞浴(mM)140 NaCl、3 KCl、1 MgCl2、1 CaCl2和10 Hepes。在密封形成之前吸移管電位為零；液體接界電位在獲取期間沒有校正。在室溫下進行記錄。
檢測和測量化合物CaV抑制性質(zhì)的測定法A)測定化合物CaV抑制性質(zhì)的光學(xué)方法本發(fā)明化合物可用作電壓-門控的鈣離子通道的拮抗劑。如下評估供試化合物的拮抗劑性質(zhì)。將表達有關(guān)CaV的細胞置于微量滴定板中。溫育期后，將細胞用對跨膜電位敏感的熒光染劑染色。向微量滴定板加入供試化合物。用電手段刺激細胞，激發(fā)未阻滯通道的CaV依賴性膜電位變化，用跨膜電位-敏感性染劑檢測和測量。拮抗劑被檢測為響應(yīng)于刺激的膜電位降低。光學(xué)膜電位測定法采用電壓-敏感性FRET傳感器，如Gonzalez和Tsien所述(參見，Gonzalez，J.E.and R.Y.Tsien(1995)″Voltage sensing by fluorescence resonance energytransfer in single cells″Biophys J69(4)1272-80，andGonzalez，J.E.and R.Y.Tsien(1997)″Improved indicators ofcell membrane potential that use fluorescence resonance energytransfer ″Chem Biol4(4)269-77)，與測量熒光變化的儀器聯(lián)用，例如電壓/離子探針讀數(shù)器(VIPR_)(參見，Gonzalez，J.E.，K.Oades，等人(1999)″Cell-based assays and instrumentation forscreening ion-channel targets″Drug Discov Today4(9)431-439)。
B)利用電刺激的VIPR_光學(xué)膜電位測定方法下面是如何利用光學(xué)膜電位法測量CaV2.2抑制活性的實例。按類似方式在表達有關(guān)CaV的細胞系中進行其他亞型。
將穩(wěn)定表達CaV2.2的HEK293細胞平板接種在96孔微量滴定板中。適當(dāng)?shù)臏赜诤螅缦聦⒓毎秒妷?敏感性染劑CC2-DMPE/DiSBAC2(3)染色。
試劑100mg/ml Pluronic F-127(Sigma #P2443)，無水DMSO10mM DiSBAC6(3)(Aurora #00-100-010)，無水DMSO10mM CC2-DMPE(Aurora #00-100-008)，無水DMSO200mM酸性黃17(Aurora #VABSC)，H2O370mM氯化鋇(Sigma Cat# B6394)，H2O浴液X160mM NaCl(Sigma Cat# S-9888)4.5mM KCl(Sigma Cat# P-5405)1mM MgCl2(Fluka Cat# 63064)10mM HEPES(Sigma Cat# H-4034)pH 7.4(NaOH)加載方案2X CC2-DMPE＝20μM CC2-DMPE使10mM CC2-DMPE與等體積10％pluronic渦旋，繼之以在含有10mM HEPES的所需量HBSS中渦旋。每一細胞平板將需要5ml 2X CC2-DMPE。向含有經(jīng)過洗滌的細胞的小孔加入50μL 2X CC2-DMPE，導(dǎo)致最終染色濃度為10μM。在RT下，將細胞在暗處染色30分鐘。
2X CC2DMPE & DISBAC6(3)＝8μM CC2DMPE & 2.5μM DISBAC6(3)使兩種染劑與等體積10％pluronic(DMSO)一起渦旋。在所需量浴液X中與β-環(huán)糊精一起渦旋。每一96孔細胞平板將需要5ml 2X CC2DMPE。用ELx405和浴液X洗滌平板，殘留體積為50μL/孔。向每孔加入50μL2X CC2DMPE & DISBAC6(3)。在RT下，在暗處染色30分鐘。
1.5X AY17＝750μM AY17與15mM BaCl2向含有浴液X的容器加入酸性黃17。充分混合。使溶液靜置10分鐘。緩慢混合在370mM BaCl2中。該溶液可以用于溶劑化化合物平板。注意化合物平板被制成1.5X的藥物濃度，而不是平常的2X。再次洗滌經(jīng)過CC2染色的平板，殘留體積為50μL。加入100μL/孔的AY17溶液。在RT下，在暗處染色15分鐘。在光學(xué)讀數(shù)器上讀取平板。
所用電刺激儀器和方法如離子通道測定方法PCT/US 01/21652所述，引用在此作為參考。儀器包含微量滴定平板處理器、用于激發(fā)香豆素染劑同時記錄香豆素和oxonol發(fā)射的光學(xué)系統(tǒng)、波形發(fā)生器、電流或電壓控制的放大器、和用于在小孔中插入電極的裝置。在整合計算機的控制下，該儀器對微量滴定板小孔內(nèi)的細胞執(zhí)行經(jīng)過用戶編程的電刺激方案。
測定方案1.向每一待測定的小孔插入或使用電極。
2.利用電流控制的放大器遞送刺激波脈沖達3-5秒。進行2秒鐘的刺激前記錄，以獲得未受刺激的強度。進行5秒鐘的刺激后記錄，以檢查松弛為靜息狀態(tài)。
數(shù)據(jù)分析分析數(shù)據(jù)，以在460nm和580nm通道中測量的經(jīng)過正?；谋尘翱鄢l(fā)射強度比例表示。然后從每一測定通道中扣除背景強度。背景強度是這樣獲得的，在相同的時間階段測量經(jīng)過相同處理的測定小孔的發(fā)射強度，其中沒有細胞存在。作為時間函數(shù)的響應(yīng)然后以利用下式所得比例表示
通過計算最初(Ri)與最終(Rf)之比，進一步處理數(shù)據(jù)。它們是在部分或全部刺激前期期間和刺激期間樣品點期間的平均比值。然后計算對刺激的響應(yīng)R＝Rf/Ri。
對照響應(yīng)是這樣獲得的，在具有所需性質(zhì)的化合物的存在下(陽性對照)，例如丁卡因，和在沒有藥理學(xué)試劑的存在下(陰性對照)進行測定。如上計算對陰性(N)和陽性(P)對照的響應(yīng)?；衔镛卓箘┗钚訟被定義為A=R-PN-P*100]]>其中R是供試化合物的響應(yīng)比。
供試化合物CaV活性和抑制作用的電生理測定法利用片鉗電生理學(xué)評估在HEK293細胞中表達的鈣通道阻滯劑的功效。肉眼鑒別表達CaV2.2的HEK293細胞，用連接放大器的細尖玻璃電極(Axon Instruments)探查。維持細胞在-100mV下，利用“電壓鉗”模式評估化合物的IC50。這些實驗的結(jié)果有助于定義化合物的功效行為。
表達CaV2.2的HEK293細胞中的電壓鉗測定法利用片鉗技術(shù)的全細胞變體記錄來自HEK293細胞的CaV2.2鈣電流。利用Axopatch 200B放大器(Axon Instruments)和厚壁硅硼酸鹽玻璃電極(WPI；電阻3-4MΩ)在室溫下(～22℃)進行記錄。建立全細胞構(gòu)造后，在開始記錄前花費大約15分鐘使吸移管溶液在細胞內(nèi)平衡。在2-5kHz之間低通過濾電流，在10kHz下數(shù)字化取樣。補償60-70％的串聯(lián)電阻，在實驗期間連續(xù)監(jiān)測。在細胞內(nèi)吸移管溶液與外部記錄溶液之間的液體接界電位(-7mV)沒有算入數(shù)據(jù)分析。利用重力驅(qū)動的快速灌注系統(tǒng)(SF-77；Warner Instruments)向細胞施用供試溶液。
劑量-響應(yīng)關(guān)系是這樣測定的，按照電壓鉗模式，使細胞從實驗特異性維持電位反復(fù)去極化為+20mV的供試電位達50毫秒，頻率為0.1、1、5、10、15和20Hz。在進行下一供試濃度之前允許阻滯效應(yīng)達到坪值。
溶液細胞內(nèi)溶液(mM)Cs-F(130)，NaCl(10)，MgCl2(1)，EGTA(1.5)，CaCl2(0.1)，HEPES(10)，葡萄糖(2)，pH＝7.42，290mOsm。
細胞外溶液(mM)NaCl(138)，BaCl2(10)，KCl(5.33)，KH2PO4(0.44)，MgCl2(0.5)，MgSO4(0.41)，NaHCO3(4)，Na2HPO4(0.3)，葡萄糖(5.6)，HEPES(10)。
遵照這些工藝，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的代表性化合物具備所需的N-型鈣通道調(diào)控活性和選擇性。
發(fā)現(xiàn)如本文所一般描繪的和表2中的化合物在25.0μM或以下抑制電壓-門控的鈉通道。
為了可以更充分地理解本文所述發(fā)明，提供下列實施例。應(yīng)當(dāng)理解，這些實施例僅供闡述目的，不被解釋為以任意方式限制本發(fā)明。
權(quán)利要求
1.式I化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中r是0至4；Z是O、N或CH；Y和W獨立地選自氫、式Ia 其中A是-T-NH-、 其中T是一條鍵或C1-6直鏈或支鏈脂族鏈，其中T的亞甲基單元可選地被C3-6環(huán)脂族基團代替；U是-CH2-或-CH2-CH2-；X是N-C1-4烷基、NH、O、S、S(O)或SO2；而每次出現(xiàn)的RC獨立地是M-RX；其中M是一條鍵或C1-6亞烷基鏈，其中M的至多兩個不相鄰的亞甲基單元可選地被C(O)、CO2、C(O)C(O)、C(O)NR、OC(O)NR、NRNR、NRNRC(O)、NRC(O)、NRCO2、NRC(O)NR、S(O)、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR代替；而RX是R’、鹵素、NO2或CN；其中每次出現(xiàn)的R’獨立地選自氫或者可選被取代的基團，所述基團選自C1-8脂族基團、C6-10芳基、具有5-10個環(huán)原子的雜芳基環(huán)或具有3-10個環(huán)原子的雜環(huán)基環(huán)，或者R和R’與它們所鍵合的原子一起、或者兩次出現(xiàn)的R’與它們所鍵合的原子一起構(gòu)成5-8元環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基環(huán)，具有0-3個獨立選自氮、氧或硫的雜原子；V是一條鍵、-C(O)-或-S(O)2-；Q是一條鍵或者C1-4亞烷基鏈，其中Q的至多兩個不相鄰的亞甲基單元可選地被-O-、-NH-或-S-代替；m是0或1；環(huán)E是C6-10芳基、具有1-4個獨立選自氮、氧或硫的雜原子的5-10元雜芳基環(huán)或者具有1-4個獨立選自氮、氧或硫的雜原子的3-10元雜環(huán)基環(huán)；而s是0至5；或式Ib 其中D是-C1-6烷基-或一條鍵；而t是0至5；每次出現(xiàn)的R獨立地選自氫或者可選被取代的C1-6脂族基團；而每次出現(xiàn)的RA、RB和RD獨立地選自R1、R2、R3、R4或R5；其中R1是氧代基、R6或(C1-4脂族基團)n-J；其中n是0或1；J是鹵代基、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、C(O)OH、C(O)OR6或OR6；或者相鄰環(huán)原子上的兩個R1一起構(gòu)成1，2-亞甲二氧基或1，2-亞乙二氧基；R2是C1-6脂族基團，可選地被至多兩個獨立選自R1、R4或R5的取代基取代；R3是C3-8環(huán)脂族基團、C6-10芳基、具有1-4個獨立選自氮、氧或硫的雜原子的5-10元雜芳基環(huán)或者具有1-4個獨立選自氮、氧或硫的雜原子的3-10元雜環(huán)基環(huán)，其中R3可選地被至多三個獨立選自R1、R2、R4或R5的取代基取代；R4是OR5、OR6、OC(O)R6、OC(O)R5、OC(O)OR6、OC(O)OR5、OC(O)N(R6)2、OC(O)N(R5)2、OC(O)N(R6R5)、SR6、SR5、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2N(R5)2、SO2NR5R6、SO3R6、SO3R5、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2、C(O)N(R5R6)、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR5)R6、C(O)N(OR6)R5、C(O)N(OR5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、C(NOR5)R5、N(R6)2、N(R5)2、N(R5R6)、NR5C(O)R5、NR6C(O)R6、NR6C(O)R5、NR6C(O)OR6、NR5C(O)OR6、NR6C(O)OR5、NR5C(O)OR5、NR6C(O)N(R6)2、NR6C(O)NR5R6、NR6C(O)N(R5)2、NR5C(O)N(R6)2、NR5C(O)NR5R6、NR5C(O)N(R5)2、NR6SO2R6、NR6SO2R5、NR5SO2R5、NR6SO2N(R6)2、NR6SO2NR5R6、NR6SO2N(R5)2、NR5SO2NR5R6、NR5SO2N(R5)2、N(OR6)R6、N(OR6)R5、N(OR5)R5或N(OR5)R6；R5是C3-8環(huán)脂族基團、C6-10芳基、具有1-4個獨立選自氮、氧或硫的雜原子的5-10元雜芳基環(huán)或者具有1-4個獨立選自氮、氧或硫的雜原子的3-10元雜環(huán)基環(huán)，其中R5可選地被至多三個R1取代基取代；R6是R，可選地被R7取代；其中R7是C3-8環(huán)脂族基團、C6-10芳基、具有1-4個獨立選自氮、氧或硫的雜原子的5-10元雜芳基環(huán)或者具有1-4個獨立選自氮、氧或硫的雜原子的3-10元雜環(huán)基環(huán)，其中R7可選地被至多兩個獨立選自R、1，2-亞甲二氧基、1，2-亞乙二氧基或(CH2)n-G的取代基取代，其中G選自鹵代基、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、S-脂族基團、S(O)-脂族基團、SO2-脂族基團、NH2、N-脂族基團、N(脂族基團)2、N(脂族基團)R8、COOH、C(O)O(-脂族基團或O-脂族基團；而R8是氨基保護基團；其條件是Y和W只有一個是式Ia或Ib，而Y和W的另一個是氫；其中(a)若Z是N，Y是氫，W是式Ia，A是 且V和Q各自是一條鍵，則(i)若r是1，且RA是苯并咪唑環(huán)C-5或C-6位甲基，則E不是未取代的苯基；在鄰位被甲基、OMe或OEt取代的苯基；或者在對位被OMe或甲基取代的苯基；而(ii)若r是0，則E不是未取代的苯基；未取代的萘基；在對位被OEt、Br、OH或OMe取代的苯基；在間位被氯取代的苯基；或者在鄰位被甲基取代的苯基；(b)若Z是N，Y是氫，W是式Ia，Q是-NHCH2-，r是0，且V是C(O)，則(i)若A是-CH2CH2NH-，則E不是 和(ii)若A是-CH2NH-，則E不是 和(c)若Z是C，W是氫，Y是式Ia，r是0，A是-CH2CH2NH-，V是C(O)，Q是-CH2O-，且E是苯基，則(i)s不是0；(ii)若s是1，RB不是對位的未取代的苯基、氯、OMe、甲基、溴、 或 鄰位氰基或OMe；或者間位甲基；(iii)若s是2，RB不是鄰/對位二氯；而(iv)若s是3，RB不是2，3，4-三甲氧基或2，4，5-三氯；而其中a)若Z是N，W是式Ia，A是-CH2CH2NH-，V是-C(O)-，Q是-CH2O-，且環(huán)E是苯基，則RA不是-Cl、-Br、C1-4烷基、甲氧基或硝基，無論單獨或聯(lián)合；b)若Z是N，W是式Ia，A是-CH2CH2NH-，V是-C(O)-，Q是一條鍵，且環(huán)E是苯基，則RA不是-Cl、-Br、C1-4烷基、甲氧基或硝基，無論單獨或聯(lián)合；c)若Z是N，W是式Ia，A是-CH2CH2CH2NH-，V是-C(O)-，Q是一條鍵，且環(huán)E是苯基，則RA不是4-氨基或4-甲氧羰基；d)若Z是N，W是式Ia，A是-CH2CH2CH2NH-，V是-C(O)-，且Q是一條鍵，則環(huán)E不是-2(2，3-二氫-苯并[1，4]二_烯)；e)若Z是N，W是式Ia，A是-CH2CH2CH2NH-，V是-C(O)-，且Q是-CH2O-，則環(huán)E不是-6(4-二甲基-2H-色烯-2-酮)；f)若Z是N，W是式Ia，A是-CH2CH2NH-，V是-C(O)-，且Q是-CH2CH2O-，則環(huán)E不是未取代的苯基；g)若Z是N，W是式Ia，A是-CH2CH2NH-，V是-C(O)-，且Q是一條鍵，則環(huán)E不是未取代的噻吩基；h)若Z是N，W是式Ia，A是-CH2CH2NH-，V是-C(O)-，且Q是-CH2O-，且環(huán)E是苯基，則RA不是4位苯基；i)若Z是N，W是式Ia，A是-CH2CH2NH-，V是-C(O)-，且Q是-CH2CH2-，則環(huán)E不是2-異二氫吲哚-1，3-二酮；j)若Z是N，W是式Ia，A是-CH2CH2NH-，V是-C(O)-，且Q是-CH2CH2O-，且環(huán)E是苯基，則RA不是4位苯基；而k)若Z是N，W是式Ia，A是-CH2CH2NH-，V是-C(O)-，且Q是一條鍵，則環(huán)E不是未取代的金剛烷基；l)若Z是N，W是式Ia，A是-CH2CH2NH-，V是-C(O)-，Q是-CH2CH2O-，且環(huán)E是苯基，則RB不是-Cl、-Br、C1-4烷基、甲氧基、未取代的苯基、-C(CH3)2苯基或硝基，無論單獨或聯(lián)合；m)若Z是N，W是式Ia，A是-CH2CH2NH-，V是-C(O)-，Q是-CH＝CH2-，且環(huán)E是苯基，則RB不是鄰位-Cl；而n)若Z是N，W是式Ia，A是-CH2CH2NH-，V是-SO2-，Q是一條鍵，且環(huán)E是苯基，則RB不是氯。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中A是-T-NR6-，其中T是C1-6直鏈或支鏈脂族鏈；Q是-CH2CH2O-、-CH2O-、-OCH2-、-OCH2CH2-、-CH(CH3)O-、-NHCH2-、-C(CH3)2O-或-CH2S-；而環(huán)E選自苯基、萘基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、喹啉基或苯并呋喃基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是式IIa化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中Q是-CH2CH2O-、-CH2O-、-OCH2-、-OCH2CH2-、-CH(CH3)O-、-NHCH2-、-C(CH3)2O-或-CH2S-；A是-CH2CH2N(CH3)-、-CH2CH2NH-、-CH2NH-或-CH2CH(CH3)NH-；而每一RB獨立地是OR6、N(R6)2、NR6C(O)R6、鹵代基、R6、C(O)R6或NO2。
5.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中A是
6.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中A是
7.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中A是-T-NH-，其中T是C1-6直鏈或支鏈脂族鏈，其中T的亞甲基單元被C3-6環(huán)脂族基團代替。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是式III化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其中Q是-CH2CH2O-、-CH2O-、-OCH2-、-OCH2CH2-、-CH(CH3)O-、-NHCH2-、-C(CH3)2O-或-CH2S-；A是-CH2CH2N(CH3)-、-CH2CH2NH-、-CH2NH-或-CH2CH(CH3)NH-；而每一RB獨立地是OR6、N(R6)2、NR6C(O)R6、鹵代基、R6、C(O)R6或NO2。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是式IV化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，其中環(huán)E是苯基或者具有1-4個獨立選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元雜芳基環(huán)或者具有1-4個獨立選自氮、氧或硫的雜原子的3-7元單環(huán)雜環(huán)基環(huán)。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其中Q是-CH2CH2O-、-CH2O-、-OCH2-、-OCH2CH2-、-CH(CH3)O-、-NHCH2-、-C(CH3)2O-或-CH2S-。
13.組合物，包含式I化合物和藥學(xué)上可接受的載體、助劑或賦形劑。
14.治療疾病、障礙或病癥或者減輕其嚴(yán)重性的方法，選自急性、慢性、神經(jīng)病性或炎性疼痛；股骨癌癥疼痛；非惡性慢性骨疼痛；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；骨關(guān)節(jié)炎；脊柱狹窄；神經(jīng)病性下背部疼痛；肌筋膜疼痛綜合征；纖維肌痛；顳下頜關(guān)節(jié)疼痛；慢性內(nèi)臟疼痛，包括腹部、胰腺；IBS疼痛；慢性頭痛；偏頭痛；緊張性頭痛，包括簇性頭痛；慢性神經(jīng)病性疼痛，包括皰疹后神經(jīng)痛；糖尿病性神經(jīng)病；與HIV有關(guān)的神經(jīng)病；三叉神經(jīng)痛；Charcot-Marie牙神經(jīng)病；遺傳性感覺神經(jīng)?。煌庵苌窠?jīng)損傷；疼痛性神經(jīng)瘤；異位近側(cè)與遠側(cè)溢液；神經(jīng)根??；化療誘發(fā)的神經(jīng)病性疼痛；放射療法誘發(fā)的神經(jīng)病性疼痛；乳房切除術(shù)后疼痛；中樞性疼痛；脊髓損傷性疼痛；中風(fēng)后疼痛；丘腦疼痛；復(fù)合區(qū)域疼痛綜合征；幻覺疼痛；頑固性疼痛；急性疼痛、急性術(shù)后疼痛；急性肌肉骨骼疼痛；關(guān)節(jié)疼痛；機械性下背部疼痛；頸部疼痛；腱炎；損傷/運動性疼痛；急性內(nèi)臟疼痛，包括腹部疼痛、腎盂腎炎、闌尾炎、膽囊炎、腸梗阻、疝等；胸部疼痛，包括心臟疼痛；骨盆疼痛；腎絞痛；急性產(chǎn)科疼痛，包括分娩疼痛；剖腹產(chǎn)疼痛；急性炎性、灼傷與創(chuàng)傷疼痛；急性間歇性疼痛，包括子宮內(nèi)膜異位；急性帶狀皰疹疼痛；鐮狀細胞性貧血；急性胰腺炎；突破性疼痛；口面疼痛，包括竇炎疼痛、牙痛；多發(fā)性硬化(MS)疼痛；抑郁中的疼痛；麻風(fēng)疼痛；貝切特氏病疼痛；肥胖癥痛；靜脈炎疼痛；格巴二氏疼痛；疼痛性腿與移動性趾；黑格隆德氏綜合征；紅斑性肢痛癥疼痛；法布里氏病疼痛；膀胱與泌尿生殖疾病，包括尿失禁、活動過度性膀胱、疼痛性膀胱綜合征、間質(zhì)性睫狀體炎(IC)或前列腺炎；關(guān)節(jié)炎、偏頭痛、簇性頭痛、三叉神經(jīng)痛、皰疹性神經(jīng)痛、廣泛性神經(jīng)痛、癲癇或癲癇病癥、神經(jīng)變性障礙、精神障礙(例如焦慮和抑郁)、肌強直、心律失常、運動障礙、神經(jīng)內(nèi)分泌障礙、共濟失調(diào)、多發(fā)性硬化、腸易激綜合征或失禁，該方法包含對所述患者給予有效量的式I化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽的步驟，其中r是0至4；Z是O、N或CH；Y和W獨立地選自氫、式Ia其中 A是-T-NH-、 其中T是一條鍵或C1-6直鏈或支鏈脂族鏈，其中T的亞甲基單元可選地被C3-6環(huán)脂族基團代替；U是-CH2-或-CH2-CH2-；X是N-C1-4烷基、NH、O、S、S(O)或SO2；而每次出現(xiàn)的RC獨立地是M-RX；其中M是一條鍵或C1-6亞烷基鏈，其中M的至多兩個不相鄰的亞甲基單元可選地被C(O)、CO2、C(O)C(O)、C(O)NR、OC(O)NR、NRNR、NRNRC(O)、NRC(O)、NRCO2、NRC(O)NR、S(O)、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR代替；而RX是R’、鹵素、NO2或CN；其中每次出現(xiàn)的R’獨立地選自氫或者可選被取代的基團，所述基團選自C1-8脂族基團、C6-10芳基、具有5-1O個環(huán)原子的雜芳基環(huán)或具有3-10個環(huán)原子的雜環(huán)基環(huán)，或者R和R’與它們所鍵合的原子一起、或者兩次出現(xiàn)的R’與它們所鍵合的原子一起構(gòu)成5-8元環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基環(huán)，具有0-3個獨立選自氮、氧或硫的雜原子；V是一條鍵、-C(O)-或-S(O)2-；Q是一條鍵或者C1-4亞烷基鏈，其中Q的至多兩個不相鄰的亞甲基單元可選地被-O-、-NH-或-S-代替；m是0或1；環(huán)E是C6-10芳基、具有1-4個獨立選自氮、氧或硫的雜原子的5-10元雜芳基環(huán)或者具有1-4個獨立選自氮、氧或硫的雜原子的3-10元雜環(huán)基環(huán)；而s是0至5；或式Ib 其中D是-C1-6烷基-或一條鍵；而t是0至5；每次出現(xiàn)的R獨立地選自氫或者可選被取代的C1-6脂族基團；而每次出現(xiàn)的RA、RB和RD獨立地選自R1、R2、R3、R4或R5；其中R1是氧代基、R6或(C1-4脂族基團)n-J；其中n是0或1；J是鹵代基、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、C(O)OH、C(O)OR6或OR6；或者相鄰環(huán)原子上的兩個R1一起構(gòu)成1，2-亞甲二氧基或1，2-亞乙二氧基；R2是C1-6脂族基團，可選地被至多兩個獨立選自R1、R4或R5的取代基取代；R3是C3-8環(huán)脂族基團、C6-10芳基、具有1-4個獨立選自氮、氧或硫的雜原子的5-10元雜芳基環(huán)或者具有1-4個獨立選自氮、氧或硫的雜原子的3-10元雜環(huán)基環(huán)，其中R3可選地被至多三個獨立選自R1、R2、R4或R5的取代基取代；R4是OR5、OR6、OC(O)R6、OC(O)R5、OC(O)OR6、OC(O)OR5、OC(O)N(R6)2、OC(O)N(R5)2、OC(O)N(R6R5)、SR6、SR5、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2N(R5)2、SO2NR5R6、SO3R6、SO3R5、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2、C(O)N(R5R6)、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR5)R6、C(O)N(OR6)R5、C(O)N(OR5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、C(NOR5)R5、N(R6)2、N(R5)2、N(R5R6)、NR5C(O)R5、NR6C(O)R6、NR6C(O)R5、NR6C(O)OR6、NR5C(O)OR6、NR6C(O)OR5、NR5C(O)OR5、NR6C(O)N(R6)2、NR6C(O)NR5R6、NR6C(O)N(R5)2、NR5C(O)N(R6)2、NR5C(O)NR5R6、NR5C(O)N(R5)2、NR6SO2R6、NR6SO2R5、NR5SO2R5、NR6SO2N(R6)2、NR6SO2NR5R6、NR6SO2N(R5)2、NR5SO2NR5R6、NR5SO2N(R5)2、N(OR6)R6、N(OR6)R5、N(OR5)R5或N(OR5)R6；R5是C3-8環(huán)脂族基團、C6-10芳基、具有1-4個獨立選自氮、氧或硫的雜原子的5-10元雜芳基環(huán)或者具有1-4個獨立選自氮、氧或硫的雜原子的3-10元雜環(huán)基環(huán)，其中R5可選地被至多三個R1取代基取代；R6是R，可選地被R7取代；其中R7是C3-8環(huán)脂族基團、C6-10芳基、具有1-4個獨立選自氮、氧或硫的雜原子的5-10元雜芳基環(huán)或者具有1-4個獨立選自氮、氧或硫的雜原子的3-10元雜環(huán)基環(huán)，其中R7可選地被至多兩個獨立選自R、1，2-亞甲二氧基、1，2-亞乙二氧基或(CH2)n-G的取代基取代，其中G選自鹵代基、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、S-脂族基團、S(O)-脂族基團、SO2-脂族基團、NH2、N-脂族基團、N(脂族基團)2、N(脂族基團)R8、COOH、C(O)O(-脂族基團或O-脂族基團；而R8是氨基保護基團；其條件是Y和W只有一個是式Ia或Ib，而Y和W的另一個是氫。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中該疾病、病癥或障礙是急性、慢性、神經(jīng)病性或炎性疼痛。
16.在(a)患者；或者(b)生物樣品中抑制NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9或CaV2.2活性的方法，該方法包含對所述患者給予或者使所述生物樣品接觸式I化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中r是0至4；Z是O、N或CH；Y和W獨立地選自氫、式Ia 其中A是-T-NH-、 其中T是一條鍵或C1-6直鏈或支鏈脂族鏈，其中T的亞甲基單元可選地被C3-6環(huán)脂族基團代替；U是-CH2-或-CH2-CH2-；X是N-C1-4烷基、NH、O、S、S(O)或SO2；而每次出現(xiàn)的RC獨立地是M-RX；其中M是一條鍵或C1-6亞烷基鏈，其中M的至多兩個不相鄰的亞甲基單元可選地被C(O)、CO2、C(O)C(O)、C(O)NR、OC(O)NR、NRNR、NRNRC(O)、NRC(O)、NRCO2、NRC(O)NR、S(O)、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR代替；而RX是R’、鹵素、NO2或CN；其中每次出現(xiàn)的R’獨立地選自氫或者可選被取代的基團，所述基團選自C1-8脂族基團、C6-10芳基、具有5-10個環(huán)原子的雜芳基環(huán)或具有3-10個環(huán)原子的雜環(huán)基環(huán)，或者R和R’與它們所鍵合的原子一起、或者兩次出現(xiàn)的R’與它們所鍵合的原子一起構(gòu)成5-8元環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基環(huán)，具有0-3個獨立選自氮、氧或硫的雜原子；V是一條鍵、-C(O)-或-S(O)2-；Q是一條鍵或者C1-4亞烷基鏈，其中Q的至多兩個不相鄰的亞甲基單元可選地被-O-、-NH-或-S-代替；m是0或1；環(huán)E是C6-10芳基、具有1-4個獨立選自氮、氧或硫的雜原子的5-10元雜芳基環(huán)或者具有1-4個獨立選自氮、氧或硫的雜原子的3-10元雜環(huán)基環(huán)；而s是0至5；或式Ib 其中D是-C1-6烷基-或一條鍵；而t是0至5；每次出現(xiàn)的R獨立地選自氫或者可選被取代的C1-6脂族基團；而每次出現(xiàn)的RA、RB和RD獨立地選自R1、R2、R3、R4或R5；其中R1是氧代基、R6或(C1-4脂族基團)n-J；其中n是0或1；J是鹵代基、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、C(O)OH、C(O)OR6或OR6；或者相鄰環(huán)原子上的兩個R1一起構(gòu)成1，2-亞甲二氧基或1，2-亞乙二氧基；R2是C1-6脂族基團，可選地被至多兩個獨立選自R1、R4或R5的取代基取代；R3是C3-8環(huán)脂族基團、C6-10芳基、具有1-4個獨立選自氮、氧或硫的雜原子的5-10元雜芳基環(huán)或者具有1-4個獨立選自氮、氧或硫的雜原子的3-10元雜環(huán)基環(huán)，其中R3可選地被至多三個獨立選自R1、R2、R4或R5的取代基取代；R4是OR5、OR6、OC(O)R6、OC(O)R5、OC(O)OR6、OC(O)OR5、OC(O)N(R6)2、OC(O)N(R5)2、OC(O)N(R6R5)、SR6、SR5、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2N(R5)2、SO2NR5R6、SO3R6、SO3R5、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2、C(O)N(R5R6)、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR5)R6、C(O)N(OR6)R5、C(O)N(OR5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、C(NOR5)R5、N(R6)2、N(R5)2、N(R5R6)、NR5C(O)R5、NR6C(O)R6、NR6C(O)R5、NR6C(O)OR6、NR5C(O)OR6、NR6C(O)OR5、NR5C(O)OR5、NR6C(O)N(R6)2、NR6C(O)NR5R6、NR6C(O)N(R5)2、NR5C(O)N(R6)2、NR5C(O)NR5R6、NR5C(O)N(R5)2、NR6SO2R6、NR6SO2R5、NR5SO2R5、NR6SO2N(R6)2、NR6SO2NR5R6、NR6SO2N(R5)2、NR5SO2NR5R6、NR5SO2N(R5)2、N(OR6)R6、N(OR6)R5、N(OR5)R5或N(OR5)R6；R5是C3-8環(huán)脂族基團、C6-10芳基、具有1-4個獨立選自氮、氧或硫的雜原子的5-10元雜芳基環(huán)或者具有1-4個獨立選自氮、氧或硫的雜原子的3-10元雜環(huán)基環(huán)，其中R5可選地被至多三個R1取代基取代；R6是R，可選地被R7取代；其中R7是C3-8環(huán)脂族基團、C6-10芳基、具有1-4個獨立選自氮、氧或硫的雜原子的5-10元雜芳基環(huán)或者具有1-4個獨立選自氮、氧或硫的雜原子的3-10元雜環(huán)基環(huán)，其中R7可選地被至多兩個獨立選自R、1，2-亞甲二氧基、1，2-亞乙二氧基或(CH2)n-G的取代基取代，其中G選自鹵代基、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、S-脂族基團、S(O)-脂族基團、SO2-脂族基團、NH2、N-脂族基團、N(脂族基團)2、N(脂族基團)R8、COOH、C(O)O(-脂族基團或O-脂族基團；而R8是氨基保護基團；其條件是Y和W只有一個是式Ia或Ib，而Y和W的另一個是氫。
17.根據(jù)權(quán)利要求14或16之一的方法，其中A是-T-NR6，其中T是C1-6直鏈或支鏈脂族鏈；Q是-CH2CH2O-、-CH2O-、-OCH2-、-OCH2CH2-、-CH(CH3)O-、-NHCH2-、-C(CH3)2O-或-CH2S-；而環(huán)E選自苯基、萘基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、喹啉基或苯并呋喃基。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其中每一RB獨立地是OR6、N(R6)2、NR6C(O)R6、鹵代基、R6、C(O)R6或NO2。
17.根據(jù)權(quán)利要求14或16之一的方法，其中所述化合物是式IIa化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其中Q是-CH2CH2O-、-CH2O-、-OCH2-、-OCH2CH2-、-CH(CH3)O-、-NHCH2-、-C(CH3)2O-或-CH2S-；A是-CH2CH2N(CH3)-、-CH2CH2NH-、-CH2NH-或-CH2CH(CH3)NH-；而每一RB獨立地是OR6、N(R6)2、NR6C(O)R6、鹵代基、R6、C(O)R6或NO2。
19.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其中A是
20.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其中A是
21.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其中A是-T-NH-，其中T是C1-6直鏈或支鏈脂族鏈，其中T的亞甲基單元被C3-6環(huán)脂族基團代替。
22.根據(jù)權(quán)利要求14或16之一的方法，其中所述化合物是式III化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的方法，其中Q是-CH2CH2O-、-CH2O-、-OCH2-、-OCH2CH2-、-CH(CH3)O-、-NHCH2-、-C(CH3)2O-或-CH2S-；A是-CH2CH2N(CH3)-、-CH2CH2NH-、-CH2NH-或-CH2CH(CH3)NH-；而每一RB獨立地是OR6、N(R6)2、NR6C(O)R6、鹵代基、R6、C(O)R6或NO2。
24.根據(jù)權(quán)利要求14或16之一的方法，其中所述化合物是式IV化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
25.根據(jù)權(quán)利要求24的方法，其中環(huán)E是苯基或者具有1-4個獨立選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元雜芳基環(huán)或者具有1-4個獨立選自氮、氧或硫的雜原子的3-7元單環(huán)雜環(huán)基環(huán)。
26.根據(jù)權(quán)利要求25的方法，其中Q是-CH2CH2O-、-CH2O-、-OCH2-、-OCH2CH2-、-CH(CH3)O-、-NHCH2-、-C(CH3)2O-或-CH2S-。
27.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其中A是-CH2CH2NH-；Q是-CH2O-；而每一RB獨立地是C1-6脂族基團、-CHO或鹵素。
28.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其中A是-CH2CH2NH-；Q是-CH＝CH-、-CH2O-或-NHCH2；而每一RB獨立地是CN、C1-6脂族基團、-N(R6)2或鹵素。
29.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其中A是-CH2CH2NH-或-CH(CH3)NH-；Q是-CH2O-；而每一RB獨立地是C1-6脂族基團、-N(R6)2、-C(O)R6或鹵素。
30.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其中A是-CH2CH2NH-；Q是-CH2O-、-NHCH2-或-CH(CH3)O-；而每一RB獨立地是C1-6脂族基團、-OR6或鹵素。
31.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其中A是-CH2CH2NH-或-CH2CH(CH3)NH-；Q是-CH2O-、-NHCH2-、-NH-、-CH(CH3)O-或-C(CH3)2O-；而每一RB獨立地是C1-6脂族基團、-OR6或鹵素。
32.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其中A是-CH2CH2NH-；Q是-CH2O-；而每一RB獨立地是甲基、氟或氯。
33.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其中A是-CH2CH2NH-；Q是-CH2O-；而每一RB獨立地是甲基、溴或氯。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中式I的R
文檔編號A61K31/454GK1902181SQ200480039247
公開日2007年1月24日 申請日期2004年10月28日 優(yōu)先權(quán)日2003年10月28日
發(fā)明者D·M·威爾森, A·P·特敏, J·E·岡薩雷斯三世, N·奇默曼, 張玉蓮, L·T·D·范寧 申請人:沃泰克斯藥物股份有限公司