專利名稱：血糖水平的控制的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及控制血清葡萄糖水平的領(lǐng)域，具體是將電場(electric field)應(yīng)用在胰腺上，以控制胰島素的輸出。
背景技術(shù)：
控制胰島素的分泌是非常重要的，因為許多糖尿病病人的胰腺不能正常工作。在一些類型的糖尿病中，總胰島素水平降至維持正常血糖水平所需的水平之下。在其它類型中，會產(chǎn)生所需的胰島素，但是只有在血糖水平增加之后的一段無法接受的延遲期中才產(chǎn)生。在其它類型中，由于一些因素，身體抗拒胰島素的作用。
雖然需要連續(xù)控制血糖水平(如避免危險的驟升和急降)，但目前對一些病人還沒有實(shí)現(xiàn)。
胰島素的分泌過程如下血中葡萄糖水平與胰腺中β-胰島細(xì)胞去極化率有關(guān)。假設(shè)當(dāng)葡萄糖水平較高時，β-細(xì)胞中的ATP/ADP比值較高，而且這會關(guān)閉鉀通道，導(dǎo)致β-細(xì)胞的去極化。當(dāng)β-細(xì)胞去極化時，細(xì)胞中的鈣水平升高，而且升高的鈣水平導(dǎo)致原胰島素(pro-insulin)轉(zhuǎn)化為胰島素，而且導(dǎo)致細(xì)胞分泌胰島素。
β-細(xì)胞在胰島中排列，在血糖水平的合理范圍內(nèi)，胰島中的動作電位(action potential)增加。通常，胰島中β-細(xì)胞的電活動是爆發(fā)式的，每次爆發(fā)包括大量小的動作電位。
在此引入作為參考的PCT公開的WO 99/03533中提出使用一個非刺激性電場以減少胰腺的輸出。
Medtronic在此引入作為參考的PCT公開的WO 98/57701中提出給胰島提供刺激性電脈沖，致使爆發(fā)盡早開始，從而提高爆發(fā)頻率和增加胰島素分泌。
Medtronic在上述PCT出版物中提出在爆發(fā)期間提供興奮性脈沖(如在刺激閾以上)，以中止爆發(fā)而且減少胰島素分泌。這個出版物中也提出依次刺激胰腺的不同部位，從而使未刺激部位休息。
然而，在Medtronic的PCT出版物中所描述的方法的一個局限是提高爆發(fā)速率會長時間增加β-細(xì)胞中細(xì)胞內(nèi)鈣水平，而在爆發(fā)內(nèi)的間隔期(intra-burst interval)，這一水平不允許降低。這種增加會導(dǎo)致各種細(xì)胞死亡機(jī)制被激活和/或還擾亂β-細(xì)胞的正常平衡，最終殺傷細(xì)胞。此外，如此高的鈣水平會引起β-細(xì)胞超極化，從而減少胰島素分泌而且抑制動作電位增值。迄今為止，還沒有有效的電性胰腺控制裝置。
如在此引入作為參考的Diabetologia(1992)351035-1041中描述了胰腺中生成的各種激素的相互作用。胰島素促進(jìn)葡萄糖的利用，從而減少血糖水平。胰島素也刺激胰高血糖素的分泌，這導(dǎo)致肝臟分泌葡萄糖，以增加血糖水平。生長激素抑制素減少胰島素和胰高血糖素的分泌。這一出版物也描述了刺激交感神經(jīng)導(dǎo)致生長激素抑制素分泌增加的實(shí)驗。這一論文中提出一個健康人的正常葡萄糖水平可以借助胰高血糖素的分泌得以維持。
發(fā)明概述本發(fā)明的一些具體實(shí)施方式
涉及減少葡萄糖水平而不明顯增加胰島素水平，至少不超過少量增加和/或在短期內(nèi)和/或與同一受試者中的常規(guī)反應(yīng)相比而言如此。在本發(fā)明的一個典型的具體實(shí)施方式
中，將一個電場應(yīng)用到胰腺上，以減少血糖水平，但不顯著升高胰島素水平，或甚至減少所述胰島素水平。在本發(fā)明的一個典型的具體實(shí)施方式
中，減少葡萄糖水平以抑制胰島素水平升高。這可以通過避免衰竭而對胰腺產(chǎn)生有益影響。在本發(fā)明的一個典型的具體實(shí)施方式
中，胰島素升高不超過20％、15％、10％、5％或更少，甚至減少5％、10％或更多。胰島素升高的持續(xù)時間限制為少于10分鐘，少于5分鐘或少于1分鐘。
在本發(fā)明的一個典型的具體實(shí)施方式
中，雖然見到明顯的胰島素增加，這種增加是由增加的葡萄糖水平導(dǎo)致的，并因此明顯低于攝入相同量葡萄糖的情況下所預(yù)期的增加。例如，在葡萄糖事件(glucose event)過程中，在接受刺激的情況中，累積的胰島素分泌與對照例相比可降低20％，40％，60％或更多。
在本發(fā)明的一個典型的具體實(shí)施方式
中，葡萄糖的減少和，在一些具體實(shí)施方式
中，胰島素的減少是通過將一個電場應(yīng)用到胰腺上來實(shí)現(xiàn)的。在本發(fā)明的一些具體實(shí)施方式
中，電場直接或間接減少胰高血糖素分泌?？蛇x地或另外，電場導(dǎo)致可減少血中血糖水平和/或葡萄糖攝取的其它非胰島素因子釋放。在本發(fā)明的一些具體實(shí)施方式
，電場或其它控制方法用于延遲胃排空，以減少葡萄糖的可利用性(availability)。
在本發(fā)明的一些具體實(shí)施方式
中，葡萄糖水平也通過對胰腺的相同或不同部分進(jìn)行刺激來降低，所述刺激通過胰島素分泌導(dǎo)致葡萄糖水平降低。
本發(fā)明一些實(shí)施方案的方面涉及電刺激或通過其它手段將電場應(yīng)用于胰腺，其中電極與胰腺有一定距離。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方式中，所述電極位于接近胰腺處，使得電極所施加的電場在胰腺處或接近胰腺處具有較高的值?？蛇x，電場利用位于胃兩對側(cè)的電極施加，使得電極之間的主要傳導(dǎo)途徑(其不能通過胃的空腔)繞開胃并通過部分胰腺。可選，電場對其它器官諸如胃幾乎沒有或沒有影響?？蛇x，電場對一或多個周圍器官具有有益影響(例如降低葡萄糖)。將電極置于胃上的可能的優(yōu)勢在于胃相對穩(wěn)定并對損傷相對有免疫力。具體地，胰腺穿孔或感染的問題可被避免。
發(fā)明的一些具體實(shí)施方式
中涉及定時葡萄糖控制治療法，以避免或減少吃飯時血糖水平的最初升高。在本發(fā)明的一個典型的具體實(shí)施方式
中，治療方法，如將電場應(yīng)用到胰腺上，定時快速減少胰高血糖素水平，因此食物消化不會產(chǎn)生高的葡萄糖峰值?？蛇x地或另外，控制胰腺以快速大丸藥(bolus)形式產(chǎn)生胰島素?？蛇x地或另外，如通過電或藥物控制來延遲胃排空，減少和/或延遲葡萄糖峰值。一般認(rèn)為，對一些患者來說，適當(dāng)減少或延遲此峰值會減少胰島素輸出峰，而且可以避免胰腺的尖峰(overshooting)?？梢杂萌缥富顒痈袘?yīng)器來自動檢測飲食?？蛇x擇地，如藥物泵供給藥物來減慢胃排空?？蛇x地，飲食可以手動檢測，如利用一種磁性程序“棒(wand)”。
在本發(fā)明的典型的具體實(shí)施方式
中，由于飲食所致的葡萄糖峰延遲至少5、10、15或20分鐘。可選地或另外，此峰值的幅度(amplitude)(相對于基線值)減少至少10％、20％、30％、50％、60％或更多?？蛇x地或另外，此峰值的持續(xù)時間(超過基線大于40％的持續(xù)時間)縮短至少10％、20％、30％、50％、60％或更多。可選地或另外，由于飲食所致增加的葡萄糖水平至少減少了10％、20％、30％、50％、60％或更多。
在本發(fā)明的典型的具體實(shí)施方式
中，由于飲食所致的胰島素峰值延遲至少5、10、15或20分鐘。可選地或另外，此峰值的幅度減少(相對于基線值)至少10％、20％、30％、50％、60％或更多?？蛇x地或另外，此峰值的持續(xù)時間(超過基線大于40％的持續(xù)時間)縮短至少10％、20％、30％、50％、60％或更多?？蛇x地或另外，由于飲食所致增加的胰島素水平至少減少了10％、20％、30％、50％、60％或更多。
在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，這些差異在機(jī)體對葡萄糖攝入事件發(fā)生反應(yīng)的相應(yīng)時間段中測定，所述時間段例如大約60分鐘。本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，這些降低或明顯增加的缺乏是相對于沒有進(jìn)行控制(例如飯后)所預(yù)期的增加而言的。在一些實(shí)施方案和/或情況中，缺乏增加是相對于基線條件而言的可選地或另外，血胰島素值保持相對低值，如在每毫升30、20、15或10微單位以下。
本發(fā)明的一些具體實(shí)施方式
涉及通過電刺激具有內(nèi)置安全作用(built-insafety effect)的胰腺來控制葡萄糖的方法。在本發(fā)明的典型的具體實(shí)施方式
中，一旦達(dá)到葡萄糖基線水平，所用電場就基本不再降低葡萄糖水平?？蛇x地或另外，在有效時間段使用電場，如幾天或幾個星期不會顯著干擾外分泌胰腺功能和/或胰腺的生存力(viability)。在本發(fā)明的典型的具體實(shí)施方式
中，葡萄糖水平在基線以下的下降不超過30％、20％、10％或更小百分比。在本發(fā)明具體實(shí)施方式
中，葡萄糖水平不再進(jìn)一步顯著降低，降低的程度少于基線葡萄水平以上40％、30％、20％或更少。
本發(fā)明的一些具體實(shí)施方式
涉及選擇和/或綜合控制由胰腺生成并影響血糖水平的各種激素，以控制血糖水平?？刂瓶梢允褂眉冸姶碳?，或可以使用一種或多種藥物和/或其它分子以所需方式與電刺激結(jié)合來達(dá)到。藥物可以抑制胰腺細(xì)胞產(chǎn)生和/或分泌激素?？蛇x地，藥物可以抑制激素活動，如通過阻斷受體或使激素失活?？蛇x地或另外，激素，如胰島素、生長激素抑制素或胰高血糖素可以從體外或用胰島素泵提供。在本發(fā)明的一些具體實(shí)施方式
中，控制是非興奮性的(non-excitatory)(定義如下)。在本發(fā)明的其它具體實(shí)施方式
中，控制是興奮性或興奮性和非興奮性控制的結(jié)合。
在本發(fā)明的一些典型的具體實(shí)施方式
中，不僅控制血糖水平，也控制所需的激素水平，以達(dá)到令人滿意的生理效果，而不是僅預(yù)防不正常血糖水平的癥狀。如為達(dá)到所需的短期效果，或可選地或另外為達(dá)到所需的長期效果，會實(shí)施這樣的控制。兩個參數(shù)的有效控制類型應(yīng)與只通過改變胰島素水平來控制血糖相區(qū)別。這種單純控制不能達(dá)到所需的血糖水平和胰島素水平，可許會導(dǎo)致胰腺過度分泌。
有一種假設(shè)認(rèn)為一些現(xiàn)有技術(shù)中不成功的一個可能因素是為控制葡萄糖而對胰腺采取的神經(jīng)或直接刺激是興奮性的和對一些不同激素分泌的非選擇性刺激作用，降低了激素分泌的有效性和/或胰腺過度工作。
在本發(fā)明的典型的具體實(shí)施方式
中，對抗作用的激素(如胰高血糖素或胰島素)的分泌被抑制，以防止反饋?zhàn)饔?，其中靶激?如胰島素或胰高血糖素)的分泌使反作用激素分泌增加。
可選地或另外，將靶激素分泌的刺激保持在足夠低的水平，不引起反作用激素的大量分泌。分泌時間可以延長，因此激素總量足以達(dá)到所需的結(jié)果。
可選地或另外，將靶激素分泌的刺激控制在爆發(fā)期(in burst)，其時間的長度不足以刺激反作用激素的大量分泌?？蛇x地，可以維持分泌，以達(dá)到有目的地引起反作用激素的分泌和/或產(chǎn)生足量的反作用激素。
可選地或另外，靶向激素的分泌維持在足夠高的水平以克服反作用。
可選地或另外，對靶向激素分泌的刺激維持在足夠高的水平以產(chǎn)生有效量的限制性激素的分泌(如生長激素抑制素)，其分泌抑制反作用激素的分泌，但是不足以抑制刺激釋放靶向激素。
可選地或另外，一些胰腺激素的分泌被胰腺超極化所抑制。這種超極化在天然產(chǎn)物或化學(xué)藥品中是帶電的。如，二氮嗪引起超極化并減少胰腺的活性。
可選地或另外，β-細(xì)胞(如胰島素分泌)對高血糖水平的響應(yīng)被抑制，而不是阻斷，是為了預(yù)防低血糖癥?？蛇x地或另外，無論葡萄糖攝取是否減少仍保持高胰島素水平時，分泌胰高血糖素來預(yù)防高血糖癥。在一些情況下，用胰島素響應(yīng)衰減和/或胰高血糖素供應(yīng)來避免引起超量(overshoot)，如，通過延遲對胰腺的人工控制的響應(yīng)。在一些情況下，使用和/或逐漸撤消增加或減少胰島素(或其它激素)脈沖(如考慮效果或瞬時頻率)，以防止這種超量?？蛇x地或另外，使用一種主動的方法，如提供拮抗激素。
在本發(fā)明的典型的具體實(shí)施方式
中，當(dāng)刺激導(dǎo)致大量胰島素分泌時，葡萄糖水平也增加，以避免低血糖癥。在一個例子中，這是由葡萄糖泵提供的。在另一例子中，這是由直接刺激胰高血糖素的釋放來提供的。在另外的例子中，胰島素分泌是大量或快速的，因此它直接或間接導(dǎo)致胰高血糖素分泌。在一個例子中，胰島素的分泌比其被血流清除(如天然或人為地減少)的速度快，導(dǎo)致局部(到胰腺)非常高的胰島素水平，這會刺激胰高血糖素的產(chǎn)生?？蛇x地或另外，體內(nèi)的胰島素水平一般足夠高(和/或升高得足夠快)，以刺激胰高血糖素產(chǎn)生。在本發(fā)明的其它可能的具體實(shí)施方式
中，保持胰島素緩慢增加，以避免體內(nèi)葡萄糖和/或各種激素的分泌，如，通過促進(jìn)有關(guān)生理學(xué)機(jī)制的習(xí)慣化(habitation)和/或避免觸發(fā)速率敏感機(jī)制。
本發(fā)明的一些具體實(shí)施方式
涉及通過控制胰高血糖素分泌來實(shí)現(xiàn)對胰島素和/或葡萄糖血水平的控制。在本發(fā)明的典型的具體實(shí)施方式
中，增加胰高血糖素分泌用于增加血糖水平，而不是減少胰島素分泌或額外增加?？蛇x擇地，限制胰高血糖素的分泌不會導(dǎo)致肝臟中葡萄糖的完全消耗?？蛇x地或另外，胰高血糖素分泌增加刺激胰島素的分泌。在本發(fā)明的典型的具體實(shí)施方式
中，通過適當(dāng)控制胰高血糖素分泌，可以同時達(dá)到所需的葡萄糖水平和所需的胰島素水平?？蛇x地或另外，不刺激胰高血糖素分泌，以避免產(chǎn)生反常的高水平胰島素。在一些情況下，用胰島素的分泌來促進(jìn)肝臟中葡萄糖的儲備，或用胰高血糖素來耗盡這種儲備。
在本發(fā)明的一些典型的具體實(shí)施方式
中，控制葡萄糖水平和胰島素水平以控制胰島素的作用而不是血糖水平，如影響脂質(zhì)代謝、肝臟的糖原異生、酮生成、脂肪儲藏、糖原形成。
可選地或另外，肝臟可以被葡萄糖和/或胰島素所控制，而沒有相關(guān)的高血糖癥，以致在稍后迫使糖原儲量的完全供應(yīng)和/或避免葡萄糖的肝臟吸收。
可選地或另外，胰島素水平可減少，使得在肝臟中儲存的糖原較少。這可能在von Gierke過度儲存紊亂和/或其它過度儲存紊亂中有用。
本發(fā)明的一些具體實(shí)施方式
涉及映象(mapping)胰腺活動的響應(yīng)和/或反饋。這種映象可以用于，如一位特定病人，和/或一種病人和/或胰腺疾病。
在本發(fā)明的一種典型的具體實(shí)施方式
中，測定胰腺下列一種或多種特性(a)兩種或多種激素之間的相互作用，包括一種或多種增益(amplificationgain)(正或負(fù))，一種激素短期與長期持續(xù)變化對另一種激素的影響作用，一種激素影響另一種激素的延遲時間，和/或激素活動的天然序列；(b)激素分泌的響應(yīng)和/或產(chǎn)生各種刺激和抑制效果，如電場、藥物和/或神經(jīng)刺激；(c)葡萄糖水平的影響，胰腺的早期刺激和/或藥物水平對激素的相互作用的影響，和對刺激和其它胰腺激素水平的響應(yīng)和/或其它生理學(xué)參數(shù)，如消化酶水平；(d)爆發(fā)能力對生成激素能力，包括，如細(xì)胞內(nèi)激素和前激素儲藏能力和/或時間常數(shù)；(e)胰腺不同部位的不同活動；和(f)全部或部分胰腺的電活動。
在一些
具體實(shí)施例方式
中，映象也確定非胰腺激素的效果，如垂體的、甲狀腺的和腎臟的激素。一些激素可以直接作用于肝臟上來增加或減少血糖水平。
在本發(fā)明的典型的具體實(shí)施方式
中，絕對或相對激素水平的直接測量和/或葡萄糖水平和/或其它生理學(xué)參數(shù)的測量用來確定各種刺激的效果。這種測量可以是在線的或脫機(jī)的。在本發(fā)明的典型的具體實(shí)施方式
中，光纖化學(xué)感應(yīng)器(fiber-optic chemical sensor)用于分析激素水平?？蛇x地或另外，使用抗體基礎(chǔ)試驗。在本發(fā)明的典型的具體實(shí)施方式
中，控制器包括連接到胰腺和/或門脈循環(huán)系統(tǒng)的端口或?qū)Ь€?；蛘?，為了容易接近，端口或?qū)Ь€從身體穿出，僅延伸到皮膚下和/或通向體腔。這樣的端口或?qū)Ь€可用于操縱導(dǎo)管(catheter)，以除去胰腺中充滿激素的血液。一旦映射階段結(jié)束，可以除去導(dǎo)管和/或?qū)Ь€。可選地或另外，端口用于操縱內(nèi)窺鏡，以植入和/或重新放置感應(yīng)器和/或電極。
可選地或另外，為了測量胰腺內(nèi)相互作用，也要測量胰腺對各種生理學(xué)條件適應(yīng)過程和/或身體對各種胰腺狀態(tài)的適應(yīng)過程和/或血激素水平。這種測定可以在實(shí)驗室中完成。可選地或另外，非固定的或植入裝置由專利提供，用于測量上述胰腺隨時間的活動。
在本發(fā)明的典型的具體實(shí)施方式
中，上述測量到的活動用作胰腺活動預(yù)報模型的參數(shù)?？蛇x地或另外，新模型如可從測量中產(chǎn)生神經(jīng)網(wǎng)狀系統(tǒng)類型模型。這種模型可能用于預(yù)知治療效果和/或在可選擇的治療方法之間作出選擇。在本發(fā)明的典型的具體實(shí)施方式
中，這種模型用于選擇一種減少葡萄糖水平的治療方法，這種方法增加胰島素分泌，但不增加胰高血糖素分泌。
本發(fā)明的一些典型的具體實(shí)施方式
涉及通過控制流入胰腺的血液，間接控制胰腺活動，來影響激素的產(chǎn)生和分泌，和/或通過控制流出胰腺的血液，來影響胰腺中的激素分布和/或激素的局部水平。在本發(fā)明的典型的具體實(shí)施方式
中，用非刺激性電場，選擇性收縮或舒張進(jìn)、出胰腺或胰腺內(nèi)一些或所有動脈和/或靜脈，以控制血流。
本發(fā)明的一個典型的具體實(shí)施方式
涉及在避免產(chǎn)生不令人滿意的鈣水平曲線的同時，增加胰島素分泌的一種方法。在本發(fā)明的典型的具體實(shí)施方式
中，胰島素輸出是通過在保持爆發(fā)之間的合適的時間間隔的同時，延長爆發(fā)時間來增加的，從而使鈣水平在間隔期衰減?？蛇x地或另外，胰島素輸出是通過增加爆發(fā)期間鈣輸入的效能，可能不改變爆發(fā)頻率和/或工作周期來增加的?？蛇x地，在兩種方法中，當(dāng)達(dá)到較高的胰島素輸出水平或維持相同的輸出水平時，爆發(fā)頻率可能減少和/或間隔期增加。
在本發(fā)明的典型的具體實(shí)施方式
中，通過對至少部分胰腺采用非興奮性脈沖來影響胰島素分泌。這里使用的術(shù)語“非刺激性”用于描述不產(chǎn)生新的動作電位，但可以更改現(xiàn)有或以后的電位的脈沖。這種活動可以是脈沖、振幅、頻率或脈沖包線(pulse envelope)的結(jié)果，而且通常也依靠定時脈沖。已知單一脈沖可以有興奮性和非興奮性部分。如100ms起搏脈沖(pacingpulse)，可以停止以得到在20ms后的起搏效果(pacing effect)，和在40ms后的真正的非興奮性效果。
在本發(fā)明的典型的具體實(shí)施方式
中，當(dāng)所用脈沖符合本發(fā)明的典型的具體實(shí)施方式
時，它增加爆發(fā)振幅(burst amplitude)，其效果可能持續(xù)一段時間?？蛇x擇地，脈沖不停地爆發(fā)?？赡鼙l(fā)也被延長。一般認(rèn)為增加爆發(fā)振幅可以增加胰島素生成和/或分泌。
脈沖可以與局部電活動，如與爆發(fā)或與單個動作電位同步。可選地或另外，脈沖可能與血中胰島素水平的變化周期同步(典型的是健康人的12分鐘周期)?？蛇x地，脈沖可以與局部或整個胰腺電活動不同步?？蛇x地，使用脈沖可以導(dǎo)致胰腺中大多數(shù)胰島同步，如通過激發(fā)一個爆發(fā)。可以提供兩部分脈沖(two part pulse)，一部分同步，而且一部分提供脈沖的非興奮性活動。雖然使用術(shù)語“脈沖”，但是已知所用電場可以具有長于動作電位(action potential)或甚至長于爆發(fā)的持續(xù)時間。
本發(fā)明的一些典型的具體實(shí)施方式
涉及減少β-胰島細(xì)胞的鈣水平。在本發(fā)明的典型的具體實(shí)施方式
中，通過提供一種口服藥物來減少該水平?？蛇x地，通過增加爆發(fā)之間的間隔來減少該水平?？梢栽黾娱g隔，如通過抑制作用電壓的爆發(fā)，如使用興奮性或非興奮性脈沖。可選地，提供一種用于此目的的電生理藥物，如鹽酸普魯卡因酰胺和硫酸奎尼丁是鈉通道拮抗劑，米諾地爾(Minoxidil)和吡那地爾(Pinacidil)是鉀通道激動劑，而且阿米洛利(Amiloride)鹽酸鹽是鈉通道和上皮的拮抗劑?，F(xiàn)有技術(shù)中其它已知的藥物，如受體分類RBI手冊所描述的，且可從RBI Inc.得到?？梢詼p少鈣水平以減少胰腺對血中葡萄糖水平的響應(yīng)?？蛇x地或另外，這種減少用來抵銷藥物或其它治療方法的消極副作用和/或使至少部分胰腺休息?？蛇x地或另外，這種減少可以通過增加胰島素分泌的效能來抵銷。
本發(fā)明的一些典型的具體實(shí)施方式
涉及至少部分胰腺的起搏(pacing)和，在起搏后的延遲期使用非興奮性脈沖?？梢蕴峁┓桥d奮性脈沖來增強(qiáng)或抑制胰島素分泌或為其它原因。在本發(fā)明的典型的具體實(shí)施方式
中，這個起搏脈沖提供同步，所以在其動作電位基本相同相位，非興奮性脈沖可接觸大多數(shù)細(xì)胞。然后，根據(jù)非興奮性脈沖對動作電位的預(yù)期影響，可以提供進(jìn)一步的興奮或非興奮性的脈沖。
在本發(fā)明的典型的具體實(shí)施方式
中，用來影響胰島素生成的刺激脈沖也用于產(chǎn)生步幅。在一個例子中，脈沖重新設(shè)定胰腺的電活動，可以以一種類似用于心臟的去纖維性顫動脈沖的方式?？蛇x地或另外，刺激脈沖可能引起立即爆發(fā)的發(fā)生，導(dǎo)致之后的脈沖相對于這個脈沖自動延遲。在本發(fā)明的典型的具體實(shí)施方式
中，無論同步的實(shí)際原因，使用刺激脈沖，導(dǎo)致在新的(至少名義上的)常規(guī)長度的爆發(fā)產(chǎn)生之前，在脈沖之后，有數(shù)秒的短暫延遲。
本發(fā)明的一些典型的具體實(shí)施方式
涉及同時提供胰腺的藥物和電控制。在本發(fā)明的典型的具體實(shí)施方式
中，電控制抵消藥物的消極作用。可選地或另外，藥物抵消電控制的消極作用?？蛇x地或另外，電控制和藥物相互補(bǔ)充，如，藥物影響胰島素生成機(jī)制和電控制影響胰島素分泌機(jī)制。電控制和/或藥物控制可以用來控制胰腺內(nèi)分泌活動的各個方面，包括一種或多種葡萄糖水平感應(yīng)(sensing)、胰島素生成、胰島素分泌、細(xì)胞再生、愈合和培養(yǎng)機(jī)制和/或動作電位增值。在本發(fā)明的典型的具體實(shí)施方式
中，電和/或藥物機(jī)制用來代替或支持運(yùn)行不良的胰腺機(jī)制，如代替在已達(dá)到所需的血糖水平時停止胰島素生成的反饋機(jī)制。與胰腺的控制器互相作用的藥物可以用于影響胰腺?？蛇x地，它們可影響身體的其它部分，如影響神經(jīng)系統(tǒng)或心血管系統(tǒng)。
本發(fā)明的一些典型的具體實(shí)施方式
涉及各種活化作用方案中活化胰腺細(xì)胞，如以實(shí)現(xiàn)培養(yǎng)(training)、再生、治療(healing)和/或最佳利用。在本發(fā)明的典型的具體實(shí)施方式
中，這種活化包括一種或多種興奮性脈沖、非興奮性脈沖和使用藥物和/或葡萄糖。預(yù)期患病的細(xì)胞不能應(yīng)付正常的負(fù)荷而且如果使用這種負(fù)荷，患病的細(xì)胞會退化。然而，通過提供次常態(tài)負(fù)荷，這些細(xì)胞在利用自身治療機(jī)制之后能持續(xù)工作而且可以治愈。尤其是，期望某種患病細(xì)胞，在至少最小活化水平的刺激下會痊愈，而不是衰退?？蛇x地或另外，預(yù)期通過一定強(qiáng)度地使細(xì)胞應(yīng)激、補(bǔ)償機(jī)制，如增加細(xì)胞大小、葡萄糖水平的響應(yīng)速度和曲線(profile)、細(xì)胞效能和/或細(xì)胞數(shù)量會奏效，從而導(dǎo)致胰島素生成能力、胰島素響應(yīng)時間和/或其它所需的胰腺參數(shù)的增加。需要適當(dāng)?shù)幕罨€以確定病人的耐受基礎(chǔ)?；蛘?，測試胰腺的一個部分的不同的活化曲線，而且如果它們?nèi)缢谕墓ぷ?，便可?yīng)用于胰腺的其它部分。這些胰腺的其它部分可以在測試期間被抑制，以避免過度應(yīng)激(stressing)?？蛇x地，可以如通過電控制或藥物或胰島素控制使它們維持在認(rèn)為“安全”的活動水平。
本發(fā)明的一些典型的具體實(shí)施方式
涉及電性影響而且優(yōu)選控制胰島素生成，可選地或另外地影響胰島素分泌。在本發(fā)明的典型的具體實(shí)施方式
中，從β-細(xì)胞“擠出的(milking)”胰島素增強(qiáng)胰島素生成，使胰島素的供給總是低于平均值(under par)?？蛇x地或另外，這種細(xì)胞擠出不足(under-milking)(如抑制分泌)，胰島素生成減少。一些病人可能產(chǎn)生相反結(jié)果，過度擠出(over-milking)會導(dǎo)致胰島素生成減少，和/或擠出不足會增加胰島素生成?？蛇x地，通過抑制細(xì)胞分泌胰島素(如通過抑制去極化)來抑制胰島素生成，因此導(dǎo)致大量胰島素留在細(xì)胞內(nèi)，和可能，抑制胰島素的進(jìn)一步生成。中止胰島素生成的這種機(jī)制已經(jīng)在胰腺細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)。
在本發(fā)明的典型的具體實(shí)施方式
中，當(dāng)需要大量胰島素時，如抗高血糖癥，通過引起細(xì)胞儲存大量胰島素，可以達(dá)到較快的響應(yīng)時間。然后細(xì)胞可以被系統(tǒng)地去極化以產(chǎn)生胰島素的貯備?；蛘撸ㄆ谫A備大量(在不同時間的相同或不同的)胰腺細(xì)胞，以提供胰島素的爆發(fā)。
可選地或另外，在治療過程中抑制胰島素輸出，以預(yù)防低血糖癥。可選地或另外，胰島素輸出的抑制或增強(qiáng)用于使胰腺的腫瘤細(xì)胞過度工作，因此，由于胰島素過度生成或過度儲備，致使腫瘤細(xì)胞死亡。在一些情況下，由循環(huán)需求所致的細(xì)胞過度工作可作為一種使細(xì)胞變?nèi)醯膽?yīng)激(stress)形式，和與其它應(yīng)激結(jié)合，殺死細(xì)胞?？蛇x地或另外，抑制胰島素輸出用于減少植入的胰腺或部分胰腺的活動，有助于克服移植休克。
本發(fā)明的一些典型的具體實(shí)施方式
涉及控制動作電位的增值和/或控制胰島細(xì)胞中動作電位的其它參數(shù)，可選地或另外以控制爆發(fā)活動(burstactivity)的參數(shù)。在本發(fā)明的典型的具體實(shí)施方式
，脈沖可選擇地與胰島的個別動作電位同步，用來控制動作電位，如增加或減少平臺期的持續(xù)時間。可選地或另外，抵消在爆發(fā)末端動作電位頻率的減少，如通過起搏細(xì)胞來得到所需的頻率或使之變得更加易于興奮。
在本發(fā)明的典型的具體實(shí)施方式
中，使用化學(xué)和/或電療法，通過選擇性致敏(sensitizing)或脫敏(desensitizing)胰島中的β-細(xì)胞，控制作用電壓增值，如增強(qiáng)或阻斷。增強(qiáng)動作電位對增加胰島素的生成率是有用的，尤其是如果一些細(xì)胞中葡萄糖的輸送機(jī)制被損害。抑制動作電位增值對避免胰島素的生成和/或強(qiáng)制其休息是有用的。
本發(fā)明的一些典型的具體實(shí)施方式
涉及通過改變胰腺的響應(yīng)參數(shù)，如增加葡萄糖水平的響應(yīng)時間和增加葡萄糖水平的響應(yīng)增益(response gain)，間接影響胰腺的活動。因此，可以致敏非響應(yīng)的胰腺，致使葡萄糖水平有小的改變也會引起胰島素流出。可選地，弱的或過度響應(yīng)的胰腺可能被脫敏，所以不需要為血糖水平的每個小波動而生成(大量的)胰島素。已知兩種療法可以同時適用于單個胰腺的不同部分。
本發(fā)明的一些典型的具體實(shí)施方式
涉及胰腺不同部分的活動同步。這種同步可以采取激活所有不同部分的形式?？蛇x地，當(dāng)抑制胰腺的其它部分(或使其保持失活)時，同步包括活化一個部分(或使其活化)。在本發(fā)明的典型的具體實(shí)施方式
中，同步用于迫使胰腺的不同部分休息?？蛇x地或另外，同步以選擇性活化胰腺的快速響應(yīng)部分或胰腺的慢速響應(yīng)部分。
在本發(fā)明的典型的具體實(shí)施方式
中，在胰島之間或在胰島內(nèi)的同步通過提供藥物，如Connexin，減少間隔阻抗(gap resistance)來加強(qiáng)。這種藥物可以如經(jīng)口服，經(jīng)局部血液系統(tǒng)地或局部，如經(jīng)膽管給予。在本發(fā)明的典型的具體實(shí)施方式
中，這種藥物通過改變胰腺細(xì)胞遺傳基因，如使用遺傳基因工程方法提供。
本發(fā)明的一些典型的具體實(shí)施方式
涉及在胰腺中植入電極(和/或感應(yīng)器)。在本發(fā)明的典型的具體實(shí)施方式
中，電極經(jīng)膽管提供?；蛘撸皆陔姌O上的控制器也經(jīng)膽管提供。在本發(fā)明的典型的具體實(shí)施方式
中，植入過程不需要全身麻醉，且使用內(nèi)窺鏡?？蛇x地，電極經(jīng)過腸提供?；蛘撸刂齐姌O通電的裝置也經(jīng)過腸提供。在本發(fā)明的典型的具體實(shí)施方式
中，當(dāng)電極經(jīng)過腸和進(jìn)入胰腺附近或胰腺內(nèi)時，裝置留在腸中，或者在腸的折疊部分?？蛇x地，電極可以經(jīng)過血管提供，如門靜脈。在本發(fā)明的典型的具體實(shí)施方式
中，電極是沿著電極有大量不獨(dú)立或獨(dú)立的接觸點(diǎn)的延長電極。電極可以是直的或者彎的。在本發(fā)明的典型的具體實(shí)施方式
中，可以使電極以彎的方式進(jìn)入胰腺內(nèi)，如通過內(nèi)窺鏡的引導(dǎo)，所以電極覆蓋所需的胰腺表面或整體。在標(biāo)記植入的校準(zhǔn)階段，可以通過圖像，或通過電極發(fā)出的電場檢測，確保準(zhǔn)確覆蓋。
本發(fā)明的一些典型的具體實(shí)施方式
涉及適于采用上述一種或多種的方法的胰腺控制器。在本發(fā)明的典型的具體實(shí)施方式
中，控制器被植入體內(nèi)。典型的控制器包括的一種或多種電極，給電極通電的電源和控制通電的控制電路?？蛇x擇地，葡萄糖或其它感應(yīng)器用于反饋控制。
因此，按照本發(fā)明的典型的具體實(shí)施方式
，提供這種胰腺控制器，包括葡萄糖感應(yīng)器，以感知血清中的葡萄糖或胰島素的水平；至少一個電極，對胰島素生成細(xì)胞或細(xì)胞群通電；給所述至少一個電極通電的電源，其脈沖不會激發(fā)所述細(xì)胞中的動作電位而且有增加胰島素分泌的作用；和控制器接收感應(yīng)水平并控制給所述至少一個電極通電的所述電源，以產(chǎn)生在所述水平上的期望效果?？蛇x擇地，所述胰島素生成細(xì)胞鄰近胰腺，和其中所述電極適于放置于鄰近的所述胰腺?？蛇x地或另外，所述控制器包括適于長期植入體內(nèi)的外殼(casing)。可選地或另外，所述電極適于長期與膽汁接觸?？蛇x地或另外，裝置包括感知所述細(xì)胞的電活動的電活動感應(yīng)器和其中所述電源給所述電極以比被感應(yīng)的所述細(xì)胞去極化頻率高的頻率通電，因而導(dǎo)致所述細(xì)胞以較高的頻率去極化。
在本發(fā)明的典型的具體實(shí)施方式
中，設(shè)計所述脈沖以延長所述細(xì)胞動作電位的平臺期的持續(xù)時間，從而使更多鈣內(nèi)流進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)?？蛇x擇地，設(shè)計所述脈沖以減少所述細(xì)胞的動作電位頻率，而不減少從所述細(xì)胞中分泌的胰島素。
在本發(fā)明的典型的具體實(shí)施方式
中，設(shè)計所述脈沖以延長所述細(xì)胞爆發(fā)活動的持續(xù)時間。
在本發(fā)明的典型的具體實(shí)施方式
中，所述脈沖具有足夠的振幅以募集所述細(xì)胞群中沒有參予胰島素分泌的細(xì)胞。
在本發(fā)明的典型的具體實(shí)施方式
中，所述裝置至少包括給胰島素分泌細(xì)胞的第二細(xì)胞群通電的鄰近的第二電極，其中所述控制器給所述第二電極通電，第二電極具有不同于所述第一電極的第二脈沖?？蛇x擇地，設(shè)計所述第二脈沖以抑制胰島素分泌?？蛇x擇地，編制所述控制器的程序，以在稍后的時間給所述第二電極通電，從而強(qiáng)制分泌所述胰島素，所述胰島素早期被抑制分泌?？蛇x地，設(shè)計所述第二脈沖，使所述第二細(xì)胞超極化。
在本發(fā)明的典型的具體實(shí)施方式
中，所述控制器給所述至少一個電極通電，其起搏脈沖(pacing pulse)具有足夠的振幅以使所述細(xì)胞的重要部分去極化，從而調(diào)準(zhǔn)與非興奮性脈沖有關(guān)的細(xì)胞工作電壓。
在本發(fā)明的典型的具體實(shí)施方式
中，對于所述細(xì)胞的爆發(fā)活動，所述控制器與所述電極通電同步。
在本發(fā)明的典型的具體實(shí)施方式
中，對于所述細(xì)胞的單個動作電位，所述控制器與所述電極通電同步。
在本發(fā)明的典型的具體實(shí)施方式
中，對所述細(xì)胞的電活動，所述控制器與所述電極通電不同步。
在本發(fā)明的典型的具體實(shí)施方式
中，對所述細(xì)胞的每個動作電位，所述控制器不使用所述脈沖。
在本發(fā)明的典型的具體實(shí)施方式
中，對所述細(xì)胞的每個爆發(fā)活動，所述控制器不使用所述脈沖。
在本發(fā)明的典型的具體實(shí)施方式
中，所述脈沖的持續(xù)時間小于所述細(xì)胞的單一動作電位?？蛇x擇地，所述脈沖的持續(xù)時間小于所述細(xì)胞的平臺期的持續(xù)時間。
在本發(fā)明的典型的具體實(shí)施方式
中，所述脈沖的持續(xù)時間長于所述細(xì)胞的單一動作電位。
在本發(fā)明的典型的具體實(shí)施方式
中，所述脈沖的持續(xù)時間長于所述細(xì)胞爆發(fā)活動的持續(xù)時間。
在本發(fā)明的典型的具體實(shí)施方式
中，所述控制器確定所述通電對作用于細(xì)胞的藥物治療的響應(yīng)?？蛇x擇地，所述藥物治療包括胰腺治療?？蛇x地或另外，所述控制器應(yīng)用所述脈沖以抵消所述藥物治療的反作用。
在本發(fā)明的典型的具體實(shí)施方式
中，所述控制器應(yīng)用所述脈沖，與所述藥物治療協(xié)同作用。可選地，所述控制器應(yīng)用所述脈沖以抵消所述細(xì)胞的起搏刺激(pacing stimulation)的反作用。
在本發(fā)明的典型的具體實(shí)施方式
中，所述裝置包括報警器?？蛇x擇地，如果所述葡萄糖水平降至閾水平以下，所述控制器激發(fā)所述報警器?？蛇x地或另外，如果所述葡萄糖水平在閾值以上，所述控制器激發(fā)所述報警器。
按照本發(fā)明的典型的具體實(shí)施方式
也提供一種控制胰島素分泌的方法，包括將電極加到至少一部分胰腺上；將非興奮性脈沖應(yīng)用于至少一部分胰腺上，該脈沖增加胰島素的分泌?？蛇x擇地，這種方法包括興奮性脈沖與所述非興奮性脈沖結(jié)合應(yīng)用?？蛇x地或另外，這種方法包括應(yīng)用與所述非興奮性脈沖有關(guān)的減少分泌的非興奮性(secretion reducing non-excitatory)脈沖。
在本發(fā)明的典型的具體實(shí)施方式
中，這種方法包括以設(shè)計好的順序應(yīng)用多個脈沖，以達(dá)到所述至少一部分胰腺的所需效果。
因此，按照本發(fā)明的典型的具體實(shí)施方式
提供一種胰腺控制器，包括適于給至少部分胰腺通電的至少一個電極；和設(shè)定程序控制器給所述電極通電，為了至少正相控制以下至少兩個方面的效果血糖水平、血胰島素水平和胰腺另一激素的水平?？蛇x擇地，控制包括同時改變至少所述兩個方面。可選地或另外，當(dāng)至少減少所述兩個方面之間的相互影響時，控制包括只選擇性改變所述至少兩個方面之一?？蛇x地或另外，控制包括保持至少所述水平之一在所需的生理學(xué)范圍內(nèi)?？蛇x地或另外，至少所述兩個方面包括葡萄糖水平和胰島素水平?？蛇x擇地，控制包括調(diào)整與碳水化合物代謝無關(guān)的所述胰島素作用。
在本發(fā)明的典型的具體實(shí)施方式
中，至少所述兩個成分之一包括胰高血糖素?？蛇x擇地，控制包括增加胰高血糖素分泌，以減小胰島素的作用?？蛇x地或另外，控制包括增加胰高血糖素分泌，以達(dá)到較高的血糖水平。可選地或另外，控制包括當(dāng)胰島素分泌增加時，減少胰高血糖素的分泌。
在本發(fā)明的典型的具體實(shí)施方式
中，至少所述兩個方面之一包括生長激素抑制素?？蛇x地或另外，至少所述方面之一包括葡萄糖水平?？蛇x擇地，所述控制器在選擇性的控制療法之間選擇一種最小擾亂所述葡萄糖水平的療法。
在本發(fā)明的典型的具體實(shí)施方式
中，所述控制器單獨(dú)使用電場控制所述方面。
在本發(fā)明的典型的具體實(shí)施方式
中，所述控制器考慮對體內(nèi)的分子進(jìn)行所述控制?？蛇x擇地，所述分子不用所述控制器控制?？蛇x地，所述分子在所述控制器的控制之下。
在本發(fā)明的典型的具體實(shí)施方式
中，所述分子抑制至少一種胰腺激素分泌?？蛇x地或另外，其中所述分子抑制至少一種胰腺激素的作用。可選地或另外，所述分子提高至少一種胰腺激素分泌。可選地或另外，所述分子提高至少一種胰腺激素的作用。
在本發(fā)明的典型的具體實(shí)施方式
中，控制一種激素成分包括抑制拮抗激素的分泌?？蛇x地或另外，控制激素成分包括提高拮抗激素的分泌。
在本發(fā)明的典型的具體實(shí)施方式
中，所述控制器包括收集所述胰腺的反饋的相互作用的學(xué)習(xí)記憶模塊?？蛇x擇地，所述反饋的相互作用包括在激素水平之間的相互作用?？蛇x地或另外，所述反饋的相互作用包括在激素水平之間的相互作用?？蛇x地或另外，所述反饋的相互作用依賴于血糖水平?？蛇x地或另外，所述反饋的相互作用由所述控制器通過追蹤所述胰腺的活動來確定。可選擇地，所述控制器積極改變至少一種葡萄糖水平和胰腺的激素水平，以收集反饋的相互作用數(shù)據(jù)。
在本發(fā)明的典型的具體實(shí)施方式
中，該控制器包括感知所述受控成分的水平的感應(yīng)器?？蛇x地或另外，該控制器包括為估量所述受控成分的水平的估量器?？蛇x地或另外，所述電極應(yīng)用非興奮性脈沖達(dá)到所述控制?？蛇x地，所述電極應(yīng)用興奮性脈沖達(dá)到控制。
在本發(fā)明的典型的具體實(shí)施方式
中，所述電極改變與所述胰腺有關(guān)的血流以達(dá)到所述控制?？蛇x擇地，所述改變的血流包括所述胰腺的激素生成細(xì)胞的血流?？蛇x地，所述改變的血流包括來自所述胰腺的血流。
在本發(fā)明的典型的具體實(shí)施方式
中，所述改變的血流包括來自所述胰腺的激素生成細(xì)胞的血流。
在本發(fā)明的典型的具體實(shí)施方式
中，所述至少一個電極包括選擇性對所述胰腺的不同部分通電的至少兩個電極，以達(dá)到對所述至少兩個方面的所需控制。
在本發(fā)明的典型的具體實(shí)施方式
中，控制包括控制分泌。
在本發(fā)明的典型的具體實(shí)施方式
中，控制包括控制生成。可選地或另外，控制包括控制生理活動。
按照本發(fā)明的典型的具體實(shí)施方式
也提供一種描繪胰腺活動的方法，包括測定在第一組情況下胰腺的活動；測定在第二組情況下胰腺的活動；和分析胰腺的活動而且分析幾組情況，以確定胰腺的活動方式?？蛇x擇地，所述活動方式包括在所述胰腺的二種激素之間的相互關(guān)系。可選地或另外，所述幾組情況自然發(fā)生。可選地或另外，所述幾組情況至少部分由人工誘導(dǎo)。
在本發(fā)明的典型的具體實(shí)施方式
中，這種方法包括控制所述胰腺對所述測定活動的響應(yīng)?？蛇x擇地，控制包括控制使用藥物。可選地，控制包括控制使用電場。
按照本發(fā)明的典型的具體實(shí)施方式
也提供一種控制胰腺爆發(fā)活動的方法，包括將電場應(yīng)用到至少部分胰腺，使在所述應(yīng)用數(shù)秒之后激發(fā)爆發(fā)活動；和重復(fù)所述應(yīng)用數(shù)次，使所述胰腺部分的所有爆發(fā)活動在所述應(yīng)用的期間與所述應(yīng)用和重復(fù)應(yīng)用同步。可選擇地，這種方法包括改變所述應(yīng)用的重復(fù)率以控制至少所述部分胰腺的爆發(fā)率(burst rate)。
按照本發(fā)明的典型的具體實(shí)施方式
也提供一種控制胰腺活動的方法，包括提供電場的電源；和使所述電源通電以將電場應(yīng)用到至少部分胰腺，使所用電場增加所述應(yīng)用后的至少一個爆發(fā)的振幅?？蛇x擇地，所用電場不引發(fā)新的爆發(fā)?？蛇x地或另外，所用電場實(shí)質(zhì)上不改變所述胰腺的爆發(fā)率?？蛇x地或另外，所述增加振幅爆發(fā)增加與正常振幅爆發(fā)有關(guān)的胰島素水平?？蛇x地或另外，這種方法包括所述通電與所述至少部分胰腺的自然爆發(fā)順序同步。
按照本發(fā)明的典型的具體實(shí)施方式
也提供一種控制葡萄糖水平的方法，包括提供適合將電場應(yīng)用到胰腺上的至少一個電極；和使用所述至少一個電極將電場應(yīng)用到胰腺上，使得與同一受試者中的常規(guī)胰島素反應(yīng)相比，血糖水平顯著減少而且血胰島素水平不顯著提高?？蛇x擇地，這種方法包括隨后將第二電場應(yīng)用到所述胰腺，第二個電場增加胰島素水平。
可選，所述電場對減少胰高血糖素分泌有效。
可選，所述電場對減少生理上與所述胰腺相關(guān)的肝臟的葡萄糖分泌有效。
可選，所述電場對包括所述胰腺的體細(xì)胞增加葡萄糖攝取有效。
可選地，所述電場對影響所述胰腺的神經(jīng)組織有效。
可選，所述電場是非興奮性的(non-excitatory)，它基本上不引發(fā)所述胰腺的胰島活動的新爆發(fā)。
可選，所述電場作為雙相的和電荷平衡時間改變的電場(biphasic andcharge balanced time varying field)應(yīng)用?？蛇x，所述電場每個時段短時間使用?？蛇x擇地，所述時段的使用頻率為1Hz-15Hz?？蛇x或另外，所述時段的使用頻率為大約5Hz?？蛇x或另外，所述時段少于30ms。可選或另外，所述時段約10ms。
可選，所述電場在小于30分鐘的時段內(nèi)重復(fù)。
可選，所述電場在30-180分鐘的時段內(nèi)重復(fù)。
可選，所述電場用于葡萄糖吸收事件的基本上所有時段。
可選，所述電場在預(yù)期的葡萄糖攝取事件之前應(yīng)用。
可選，這種方法包括用葡萄糖攝取活動觸發(fā)所述電場。
可選，不考慮攝取事件，應(yīng)用所述電場。
可選，不考慮血糖水平，在至少部分時間內(nèi)應(yīng)用所述電場。
可選，在至少24小時不斷使用所述電場。
可選，在至少15分鐘而未感知其效果的情況下使用所述電場。
可選，所述電場具有一定大小和時間范圍，因此它在沒有攝取事件時基本上不顯著改變血胰島素和葡萄糖水平。
可選，所述電場減少血糖水平，減少在禁食基線葡萄糖水平以上的葡萄糖水平升高量的至少20％。
可選，如五分鐘之中測定的平均值所示，所述電場增加血胰島素水平不多于20％。
可選，所述電場降低血胰島素水平，如通過葡萄糖攝取事件的累計量測定的，所述的血胰島素水平與所述受試者的常規(guī)反應(yīng)情況相比降低了超過20％。
可選，這種方法包括通過對胃進(jìn)行治療來延遲胃排空。
可選，所述電場至少在其使用期間對延遲葡萄糖峰值有效。
可選，所述電場有效延遲葡萄糖峰值至少10分鐘。
可選，所述電場有效延遲胰島素峰值至少10分鐘。
可選，所述電場有效降低胰島素峰。
可選，所述電場有效降低葡萄糖峰。
可選，所述電極不附著于胰腺。
可選，所述電極附著于胰腺。
按照本發(fā)明的典型的具體實(shí)施方式
也提供一種控制葡萄糖水平的方法，包括提供至少一個適合(adapted to)將電場應(yīng)用到胰腺上的電極；和如果血糖水平升高，將有效減少升高的血糖水平的電場應(yīng)用到胰腺上，而且如果葡萄糖水平基本上沒有提高則不以敏銳方式明顯降低這個水平。可選擇地，所述電場降低提高的葡萄糖水平至少20％?？蛇x地，所述電場不會極度(acutely)降低未被提高的葡萄糖水平超過10％?？蛇x地，所述電場不損害所述胰腺的外分泌功能。
按照本發(fā)明的典型的具體實(shí)施方式
也提供一種血糖控制裝置，包括適合將電場應(yīng)用到胰腺上的至少一個電極；和適合給所述至少一個電極通電和以補(bǔ)償所述胰腺敏銳響應(yīng)的損失的方式利用非激發(fā)型電場給所述電極通電而配置的電路?？蛇x擇地，所述電路通過引起大丸藥形式(bolus)的胰島素分泌來補(bǔ)償。
可選地，所述電路通過減少非胰島素形式的葡萄糖水平來補(bǔ)償?？蛇x地，所述電路通過減少胰高血糖素分泌來補(bǔ)償。
可選地，所述電路在所述補(bǔ)償期間減少或抑制胰島素分泌的實(shí)質(zhì)上的增加。
可選地，對至少20％的攝取事件，所述電路只使用胰島素水平的敏銳控制?？蛇x擇地，所述裝置按對所述胰腺的以慢反應(yīng)化學(xué)為基礎(chǔ)的胰島素療法(slow acting chemical-based insulin therapy)來設(shè)定程序。
可選地，這種裝置包括自動檢測攝取活動的自動攝取感應(yīng)器。
可選地，這種裝置包括自動檢測需要敏銳響應(yīng)狀況的自動葡萄糖感應(yīng)器。
可選地，這種裝置包括自動檢測需要敏銳的胰島素響應(yīng)狀況的自動葡萄糖感應(yīng)器。
可選地，所述響應(yīng)是敏銳的胰島素響應(yīng)。
可選地，所述電極適于連接于胰腺。
可選地，所述電極適于連接于肌肉器官。
按照本發(fā)明的典型的具體實(shí)施方式
也提供一種血糖控制裝置，包括至少一個適合將電場應(yīng)用到胰腺上的電極；和適合給至少一個所述電極通電并以顯著減少提高的血糖水平的方式給所述電極通電的配置的電路(circuitry)，當(dāng)葡萄糖水平未提高時所述配置的電路也使用所述電場?？蛇x擇地，所述電路是閉合回路系統(tǒng)，包括感應(yīng)通電效應(yīng)和其中在有疑問的情況下，給所述電路設(shè)定過度刺激(over-stimulate)。
可選地，所述電路是半開放回路系統(tǒng)，其中使用相對長的刺激系列而沒有反饋。
可選地，所述電路是開放回路系統(tǒng)，其中響應(yīng)激發(fā)但沒有反饋時使用刺激系列(stimulation series)。
按照本發(fā)明的典型的具體實(shí)施方式
也提供一種血糖控制裝置，包括適合將電場應(yīng)用到胰腺組織上的至少一個電極；和適合給所述至少一個電極通電和給所述電極以如下方式通電而配置的電路，該方式為當(dāng)葡萄糖水平提高時，減少葡萄糖水平，但基本上不提高超過基線值以上的胰島素水平?？蛇x擇地，所述電路是閉合回路系統(tǒng)，包括感應(yīng)通電效應(yīng)，其中在有疑問的情況下，給述電路設(shè)定過度刺激。
可選地，所述電路是使用相對長的刺激系列而沒有反饋的半開放回路系統(tǒng)。
可選地，所述電路是開放回路系統(tǒng)，其中使用響應(yīng)激發(fā)和沒有反饋的刺激系列。
可選地，所述電路應(yīng)用恒定的電壓電場。
可選擇地，所述電路應(yīng)用恒定電流電場。
可選擇地，所述胰腺組織包括體內(nèi)胰腺。
可選地，所述胰腺組織包括植入的胰腺組織。
可選地，所述基線是使用所述裝置的受試者的基線胰島素反應(yīng)。
也跟據(jù)本發(fā)明的示例性實(shí)施方式提供了胰島素水平控制方法，包括提供至少一個適合將電場施加到胰腺上的電極；和利用所述至少一個電極將電場施加于胰腺使得血糖水平不明顯增加且血胰島素水平明顯降低。
還根據(jù)本發(fā)明的示例性實(shí)施方案提供了將電場用于胰腺或在功能和位置上與胰腺相關(guān)的組織，包括將至少一個電極附著于除了所述胰腺的組織；和給所述電極通電使得將明顯的電場加于所述胰腺或相關(guān)組織以控制胰腺分泌水平和血糖水平中的至少一個水平。可選，所述方法包括也利用所述至少一個電極來控制飲食習(xí)慣。
還根據(jù)本發(fā)明的示例性實(shí)施方案提供了將電場施加于胰腺或在功能和位置上與胰腺相關(guān)的組織的裝置，包括至少一個適于附著于除了所述胰腺以外的組織的電極；和給所述電極通電的設(shè)備，使得將明顯的電場施加于所述胰腺或相關(guān)組織以控制胰腺分泌和血糖水平中的至少一個水平。
附圖簡述本發(fā)明的優(yōu)選具體實(shí)施方式
參照下列帶附圖的典型的具體實(shí)施方式
的描述，其中出現(xiàn)在超過一個附圖中的相似結(jié)構(gòu)、成分或部分在它們出現(xiàn)的所有附圖中用相同的或相似的編號標(biāo)注

圖1是按照本發(fā)明的典型的具體實(shí)施方式
的胰腺控制器的結(jié)構(gòu)圖；圖2是在略微提高的葡萄糖水平時實(shí)施的單個β-細(xì)胞的典型的電活動圖；圖3A是按照本發(fā)明的典型的具體實(shí)施方式
的典型的控制邏輯方案的流程圖；圖3B是按照本發(fā)明的典型的具體實(shí)施方式
的另一典型的控制邏輯方案的流程圖；圖4A-4D闡述按照本發(fā)明的典型的具體實(shí)施方式
的適合給胰腺通電的不同類型電極；圖4E闡述按照本發(fā)明的典型的具體實(shí)施方式
的一個電極，其中圖1中的控制器主體作為至少一個電極；圖5闡述按照本發(fā)明的典型的具體實(shí)施方式
，胰腺被細(xì)分為多個控制區(qū)，每個區(qū)域被不同的電極通電；圖6A和6B是按照本發(fā)明的典型的具體實(shí)施方式
的植入方法的流程圖；圖6C是按照本發(fā)明的典型的具體實(shí)施方式
的腹腔示意圖，顯示將電極置于胰腺附近胃上的位置。
圖7是按照本發(fā)明的典型的具體實(shí)施方式
，控制器植入和設(shè)定程序的典型方法的流程圖；圖8A顯示在六只動物中，電刺激對胰島素水平的影響；圖8B-8D是胰腺原位的實(shí)驗圖，顯示按照本發(fā)明的典型的具體實(shí)施方式
，胰島素分泌的增加；圖9顯示電刺激對血糖水平的作用，在實(shí)驗中葡萄糖的增加比僅抑制胰島素分泌所期望的快；圖10A-10B分別是實(shí)驗圖和脈沖圖，顯示作為按照本發(fā)明的典型的具體實(shí)施方式
應(yīng)用電脈沖的結(jié)果-葡萄糖水平下降；圖11A-11B分別是實(shí)驗圖和脈沖圖，顯示作為按照本發(fā)明的典型的具體實(shí)施方式
應(yīng)用電脈沖的結(jié)果-葡萄糖水平下降；圖12A-12B分別是實(shí)驗圖和脈沖圖，顯示作為按照本發(fā)明的典型的具體實(shí)施方式
應(yīng)用電脈沖的結(jié)果-葡萄糖水平下降；圖13A-13B分別是實(shí)驗圖和脈沖圖，顯示作為按照本發(fā)明的典型的具體實(shí)施方式
應(yīng)用電脈沖的結(jié)果-葡萄糖水平下降；圖14顯示應(yīng)用刺激脈沖增加爆發(fā)振幅但不引發(fā)新的爆發(fā)的實(shí)驗；圖15A-15C是實(shí)驗圖和兩張放大圖，顯示刺激脈沖與爆發(fā)活動同步，或者不立刻產(chǎn)生新的爆發(fā)；圖16A-16C是實(shí)驗圖和兩張放大圖，顯示用刺激脈沖誘導(dǎo)新的爆發(fā)；圖17是實(shí)驗圖，顯示在爆發(fā)中間的刺激不能停止爆發(fā)(burst)；圖18A和18B顯示明顯由刺激引起的胰島素水平的變化；圖19是顯示沒有刺激時，在一只被灌注的大鼠的胰腺中相對穩(wěn)定的葡萄糖水平；圖20A顯示有和沒有刺激時，在一頭喂食方糖的活的小豬中的胰島素水平的變化；圖20B與圖20A相應(yīng)，顯示在刺激條件下葡萄糖水平和胰島素水平之間的關(guān)系；圖20C與圖20A相應(yīng)，顯示在非刺激條件下，葡萄糖和胰島素水平之間的關(guān)系；圖21A顯示有和沒有刺激時，給一頭活的小豬喂食的胰島素水平的變化；圖21B與圖21A相應(yīng)，顯示血糖水平；
圖22A顯示按照本發(fā)明的典型的具體實(shí)施方式
，在一系列實(shí)驗中，給第一頭豬刺激的情況下，葡萄糖峰值的延遲和水平的下降；圖22B顯示按照本發(fā)明的典型的具體實(shí)施方式
，在一系列實(shí)驗中，給第一頭豬刺激的情況下，胰島素峰值的延遲和水平的下降；圖22C顯示按照本發(fā)明的典型的具體實(shí)施方式
，作為使用刺激的結(jié)果-胰高血糖素減少；圖23顯示按照本發(fā)明的典型的具體實(shí)施方式
，在一系列實(shí)驗中，給第二頭豬刺激的情況下，葡萄糖水平的減少；圖24顯示按照本發(fā)明的典型的具體實(shí)施方式
在一系列實(shí)驗中，，給第三頭豬刺激的情況下，葡萄糖水平的減少；圖25闡述按照本發(fā)明的典型的具體實(shí)施方式
，減少葡萄糖的刺激在IV高血糖固定(IV hyperglycemic clamping)的條件下起效；圖26顯示按照本發(fā)明的典型的具體實(shí)施方式
，在正常的葡萄糖水平上，沒有刺激的危險作用；圖27顯示按照本發(fā)明的典型的具體實(shí)施方式
，刺激對人的葡萄糖水平的影響；圖28顯示按照本發(fā)明的典型的具體實(shí)施方式
，刺激對人的胰島素水平的影響；圖29顯示按照本發(fā)明的典型的具體實(shí)施方式
，刺激對人的c-肽水平的影響；圖30A和30B顯示按照本發(fā)明的典型的具體實(shí)施方式
，沒有刺激的危險作用，對禁食的人的葡萄糖水平的影響；圖31A和31B顯示按照本發(fā)明的典型的具體實(shí)施方式
，沒有刺激的危險作用，對禁食的人的胰島素水平的影響；圖32A和32B顯示按照本發(fā)明的典型的具體實(shí)施方式
，豬中的葡萄糖和胰島素降低；圖32C和32D顯示圖32A和32B中的豬中葡萄糖和胰島素水平的累積。
圖33A和33B顯示按照本發(fā)明的典型的具體實(shí)施方式
，另一只豬中的葡萄糖和胰島素的降低。
圖33C和33D顯示圖33A和33B中的豬的葡萄糖和胰島素的累積水平。
圖34顯示按照本發(fā)明的典型的具體實(shí)施方式
，在各種電場施加條件下，葡萄糖的累積水平。
圖35A和35B顯示按照本發(fā)明的典型的具體實(shí)施方式
，另一只豬中的葡萄糖和胰島素降低。
圖35C和35D顯示圖35A和35B的豬中的葡萄糖和胰島素的累積水平。
圖36顯示按照本發(fā)明的典型的具體實(shí)施方式
，另一只豬中的葡萄糖水平降低。
圖37A和37B顯示按照本發(fā)明的典型的具體實(shí)施方式
，狗中的葡萄糖和胰島素的降低。
圖38A和38B顯示按照本發(fā)明的典型的具體實(shí)施方式
，兩只狗中的葡萄糖降低，其中電極置于胃上。
圖38C顯示按照本發(fā)明的典型的具體實(shí)施方式
，間斷給予狗信號的試驗和連續(xù)給予狗信號的試驗的不同效果。
圖38D是顯示狗中胰腺右葉和胃的相對位置的示意圖。
圖39A和39B顯示按照本發(fā)明的典型的具體實(shí)施方式
，兩只狗中的葡萄糖降低，其中電極置于胃上。
發(fā)明詳述概述圖1是一個按照本發(fā)明具體實(shí)施例的胰腺控制器102的示意圖。在本發(fā)明的具體實(shí)施例中，裝置102用來向胰腺100提供控制電流脈沖。這種控制脈沖包括興奮刺激脈沖和非興奮刺激脈沖。特別地，這種脈沖可以包括起搏脈沖和動作電位變更脈沖。
在本發(fā)明的具體實(shí)施例中，控制脈沖用來控制患者的葡萄糖和胰島素水平。而且能夠達(dá)到特別預(yù)期的葡萄糖和/或胰島素水平。另外還可以控制胰腺其它激素的分泌。控制器102的其它應(yīng)用將在下面的描述中明示，其應(yīng)用可以包括例如培養(yǎng)、治愈(healing)和預(yù)防胰腺細(xì)胞的損傷。
可采用下述適當(dāng)方法治療的代謝病癥和/或激素紊亂的具體的和非局限的例子包括非胰島素依賴型糖尿病、胰島素依賴型糖尿病和高胰島素血癥。
下面的描述包括許多種可以用來獲得所需效果的不同的脈沖，很明顯描述的范圍也覆蓋裝置，如被編程用于使用脈沖和/或過程反饋的控制器102。還應(yīng)注意的是可以采用下述脈沖的各種組合以兩種不同的順序來實(shí)現(xiàn)預(yù)期的效果。適用于特定患者的特殊的脈沖組合應(yīng)以患者為基礎(chǔ)加以確定，這種特殊的組合還可能隨時間的變化而變化。然而，具體的脈沖及順序如下所述。
裝置實(shí)例胰腺的控制器102通常包括一個由控制電路106控制的產(chǎn)生電場的場源，該電場穿過胰腺100或其部分。任意地，電源108為場源104和控制電路106提供電源。使用多電極電感，例如一個共同電極110和許多單電極112。另外可以使用其它電極方案，例如多個電極對。
還可以提供電的和其它傳感器以輸入控制器106。雖然電極也可以用作電傳感器，但是，在本發(fā)明的一個具體實(shí)施例中，使用獨(dú)立的傳感器如胰腺的傳感器114或位于血管壁120上的血糖傳感器118。測定細(xì)胞內(nèi)葡萄糖水平的細(xì)胞外傳感器也可以使用?？刂破?02還可以包括一個外部單元116，例如用來傳遞電能或編程控制電路106和/或電源108。可選擇地或者另外地，外部單元可以用于提供來自患者和/或傳感器信息的指示?？蛇x擇地或者另外地，外部單元可以給患者提出警報，例如在葡萄糖水平異?？刂频那闆r下。可選擇地或者另外的，這種警報可由肌體內(nèi)部提供，例如，使用低頻率聲音或者通過電刺激一根神經(jīng)、一條肌肉或者腸。
下面是該實(shí)施例和其它補(bǔ)充實(shí)施例的附加說明。然而，控制器102的一般構(gòu)造可以利用用于其它電生理控制器的部件和設(shè)計原則，例如在PCT文獻(xiàn)WO97/25098，WO98/10831，WO98/10832和US專利申請09/260,769，中所述的，專利6292693公開的的內(nèi)容合并于此作為參考。然而，值得注意的是胰腺中脈沖的頻率、電源水平和持續(xù)時間可能與用于如心臟中的不同。特別地，電源水平可能更低。另外，除了引起患者疾病加重的組織損傷的可能性外，在向胰腺實(shí)施脈沖過程中的誤差導(dǎo)致的瞬即效應(yīng)不會象心臟中實(shí)施脈沖產(chǎn)生的相似的誤差那樣威脅生命。
使用控制器的組織本發(fā)明主要描述的是關(guān)于胰腺組織。這種組織可以位于胰腺當(dāng)中或者是移植物的一部分，可能位于身體其它部位，或者甚至是控制器本身的外殼中，移植物包括例如同源的、自體的或異源的組織?？蛇x擇地或者另外地，移植物通常經(jīng)過基因修飾產(chǎn)生胰島素。值得注意的是，胰腺的不同部分具有不同的分泌行為和/或?qū)﹄妶龃碳げ煌捻憫?yīng)。
胰腺中的生物電活動性圖2是在輕微升高的葡萄糖水平下，單個β-細(xì)胞的典型電活動性的簡圖。在大刻度圖130中，單個細(xì)胞的活動顯示為含有多個爆發(fā)期132，爆發(fā)期132包含多個個別動作電位，并被多個間隔期134所分隔，在間隔期中基本上沒有動作電位。如放大圖140所示，每一個爆發(fā)包括多個去極化事件142，每個去極化過程后跟隨一個復(fù)極化期144。細(xì)胞內(nèi)鈣水平在爆發(fā)期132期間增加，在間隔期134中降低。
胰腺的β-細(xì)胞排列在胰島中，每一個這樣的胰島作為一個單個的活動區(qū)域，當(dāng)葡萄糖水平足夠高時，在這一區(qū)域中將傳播動作電位。因此，一個胰島中累積的動作電位是重復(fù)的平均動作電位，其頻率為例如1Hz，通常取決于動作電位通過胰島的傳播時間。在間隔期134期間，如果有足夠的β-細(xì)胞參與間隔期，整個胰島通常保持靜息或者只有偶爾發(fā)生去極化。個別細(xì)胞可以在更高的頻率下運(yùn)轉(zhuǎn)，例如5-20Hz?？蛇x擇地或者另外地，慢波可以每分鐘繞外膜約3-5圈。值得注意的是，胰島中細(xì)胞之間的同步化和/或相互關(guān)聯(lián)取決于β-細(xì)胞和其它細(xì)胞之間的縫隙連接。按照本發(fā)明的實(shí)施例，阻力或這種縫隙連接依賴于葡萄糖和/或激素的水平，也可能是由葡萄糖和/或激素水平?jīng)Q定或控制?？蛇x擇地或者另外地，一個胰島和/或胰島之間的同步性水平可用作葡萄糖和/或激素水平的指示器。最近的研究表明胰腺不同部分的同步性是由神經(jīng)通路所介導(dǎo)。在本發(fā)明的具體實(shí)施例中，為了獲得預(yù)期的結(jié)果，應(yīng)用電場和/或藥物刺激和/或阻斷這種神經(jīng)通路。這一研究的例子在Porksen N，Hollingdal M，Juhl C，Butler P，Veldhuis JD，SchmitzO發(fā)表的“″Pulsatile insulin secretiondetection，regulation，and role indiabetes″，Diabetes.2002年4月；51增1S245-54，丹麥，奧爾胡斯，奧爾胡斯大學(xué)醫(yī)院內(nèi)分泌和新陳代謝系”中有所描述，這一文獻(xiàn)公開的內(nèi)容合并于此作為參考。
胰島素分泌增加胰島素的分泌不同于胰島素的產(chǎn)生，按照本發(fā)明的具體實(shí)施例它可以由多種途徑來增強(qiáng)。下面的方法可以結(jié)合或單獨(dú)應(yīng)用。這些方法還可以局部應(yīng)用，選擇胰腺的若干部分，或者整體應(yīng)用，作用于整個胰腺。
在第一種方法中，爆發(fā)132的持續(xù)時間延長了，由此允許更多的鈣進(jìn)入β-細(xì)胞。據(jù)認(rèn)為細(xì)胞內(nèi)鈣的水平直接與細(xì)胞釋放的胰島素的數(shù)量相關(guān)?？梢詰?yīng)用的一種脈沖類型是起搏脈沖，迫使胰島中的細(xì)胞去極化。這樣的脈沖任意應(yīng)用，其頻率與個體動作電位頻率相同，例如10Hz。然而，不必啟動每一個動作電位，一個周期性的起搏信號足以產(chǎn)生連續(xù)的去極化過程。如公知的心臟起搏技術(shù)，許多種技術(shù)可以用來增加俘獲起搏信號的幾率，例如雙重起搏、脈沖形狀(pulse shape)和持續(xù)時間。經(jīng)過適當(dāng)?shù)男薷模@些方法也可用于胰腺的起搏。增加爆發(fā)長度的另一種方法是增加β-細(xì)胞對去極化的敏感性，例如，通過亞閾值脈沖。另一種致敏細(xì)胞和/或增加動作電位持續(xù)時間的方法是在被動的或正常的去極化作用之前超極化?？赡芡ㄟ^防止在爆發(fā)末期去極化頻率的正常降低，可以獲得更高的胰島素排出量以實(shí)現(xiàn)相同長度的爆發(fā)。
另一種方法種，胰島素分泌是通過增加單個動作電位的鈣內(nèi)流的效率來增加的。在一個本發(fā)明的具體實(shí)施例中，通過增加平臺期144的長度來實(shí)現(xiàn)，例如在連接每個去極化過程142的復(fù)極化過程中使用電的脈沖。如果在一個動作電位的復(fù)極化期在提供鈣內(nèi)流的鈣通道關(guān)閉之前盡早應(yīng)用這樣的脈沖，這些通道將開放更長時間并提供更多的鈣內(nèi)流。值得注意的是，β-細(xì)胞啟動(firing)頻率將降低。
在一些細(xì)胞中，在去極化期鈣內(nèi)流更有效。在這些細(xì)胞中，去極化期142任意延長，例如在去極化期或其后短暫時間內(nèi)使用一個附加的去極化脈沖。可選擇地或者另外地，可以使用增強(qiáng)復(fù)極化的藥物，以便使復(fù)極化的時間更短，在極化事件中爆發(fā)期132的時間更多。可選擇地或者另外地，可以在平臺期使用一個適當(dāng)?shù)孛}沖來縮短平臺期。在一個實(shí)施例中，在鈣通道關(guān)閉后使用一個脈沖預(yù)期縮短復(fù)極化地時間?？蛇x擇地或者另外地，單個動作電位以比葡萄糖水平正常時更高地比率起搏。這一起搏能夠越過復(fù)極化地終點(diǎn)，迫使更頻繁地去極化作用發(fā)生。值得注意地是，相比較于相同生理條件下自然發(fā)生而言通過起搏可以獲得相當(dāng)高的起搏率。起搏率可能高于胰島在任何葡萄糖水平下生理的正常狀況。
在另一種方法中，胰島分泌通過起搏胰島更高頻率的爆發(fā)(相對于上述的更高的動作電位頻率)來增加胰島素的分泌。作為結(jié)果產(chǎn)生的間隔期134的縮短可能有不良作用，例如維持細(xì)胞內(nèi)高鈣水平過長時間。在本發(fā)明的一個具體實(shí)施例中，這一潛在的弊端可以同作增加間隔期的時間來克服，例如，在間隔期使用一個超極化脈沖，由此允許鈣滲漏出β-細(xì)胞。然而，需要注意的是，在一些情況下，持續(xù)的升高的鈣水平是所需的，在這些情況下，間隔期被人為地縮短。作為補(bǔ)償，引起胰島素分泌的爆發(fā)的有效性降低了。
起搏的潛在的優(yōu)點(diǎn)在于起搏信號能夠引起去極化與與之相關(guān)的β-細(xì)胞的募集，否則將其不能參與胰腺的活動。預(yù)期由于細(xì)胞內(nèi)鈣水平增加(或其它控制機(jī)制)，一些細(xì)胞將停止參加生物電活動。通過使用起搏脈沖，預(yù)期一些細(xì)胞將被迫參與并因此繼續(xù)分泌胰島素。
起搏的另一個潛在的優(yōu)點(diǎn)與同步性問題相關(guān)。可以理解，一些種類的控制脈沖必須在細(xì)胞動作電位的特定的時期使用。在一個正在傳播的動作電位中，很難提供一個周期與所有細(xì)胞匹配的單脈沖，特別是由于去極化頻率的增加。然而，通過整個胰島被迫同時去極化，各階段被同步化，更容易形成期望的脈沖周期。然而值得注意的是即使沒有起搏，例如為了延長一個動作電位的平臺期，可以在對于胰島中大部分細(xì)胞都有效的時刻應(yīng)用一些脈沖。
在一些胰島素分泌增加的典型方法中，胰島去極化的振幅明顯增強(qiáng)。例如，通過募集其它非參與細(xì)胞，或者由于細(xì)胞同步化使電信號疊加。
可選地或另外，除了鈣介導(dǎo)的載體運(yùn)輸，在本發(fā)明的一個具體實(shí)施例中，電場還直接從細(xì)胞的REP和/或細(xì)胞中的其它細(xì)胞器中釋放胰島素。
胰島素分泌抑制例如在一些情況下，如果葡萄糖的水平過低，胰島素分泌的抑制是期望的。還有，下面的方法可以一起或者單獨(dú)使用。另外，如上所述，不同的方法可以用于胰島的不同的部分，例如，區(qū)別通電圖1中的電極112，由此當(dāng)胰島的一部分分泌增強(qiáng)的同時在不同的部分胰島素的分泌降低。另外一種情況中胰島素抑制是預(yù)期的，這是為了防止反饋回路的失控，在該反饋回路中胰島素的分泌引起胰高血糖素的分泌，隨后從肝中釋放更多的葡萄糖。
在胰島素分泌降低的第一種方法中，如使用DC脈沖使β-細(xì)胞超極化。因此，細(xì)胞不會通過去極化和胰島素分泌而對升高的葡萄糖水平做出響應(yīng)。值得注意的是，應(yīng)用脈沖不需要使生物電活動同步。期望在脈沖結(jié)束后超極化持續(xù)片刻。可能只有間隔期延長，而不完全終止爆發(fā)活動。
在第二種方法中，傾卸(dump)胰腺的胰島素儲備以便于在以后的時間內(nèi)，細(xì)胞沒有明顯量的胰島素用于分泌。例如為了防止不良反應(yīng)，這種頃卸可以例如由同時提供葡萄糖或者胰島素拮抗物來完成。這里描述的胰島素拮抗劑、葡萄糖或其它藥物可由多種方式提供。然而在本發(fā)明的一個具體實(shí)施例中，它們可以通過外部單元116或控制器102內(nèi)部的泵(沒有標(biāo)示)來提供。
在第三種方法中，縮短了平臺期144，例如超起搏(over-pacing)胰島素細(xì)胞，以便于沒有足夠的時間使鈣內(nèi)流。或者，通過在復(fù)極化期間或者鈣通道關(guān)閉(或通過超極化迫使它們關(guān)閉)后使細(xì)胞超極化來延長內(nèi)部去極化期。這種超極化將延遲下一個去極化的起始，因此，在一段時間內(nèi)降低總的鈣內(nèi)流。
可選擇地或者另外地，在爆發(fā)的過程中可以應(yīng)用超極化脈沖來縮短爆發(fā)。
影響胰島素產(chǎn)生據(jù)認(rèn)為多種反饋機(jī)制與β-細(xì)胞的電活動性以及胰島素產(chǎn)生相關(guān)。在本發(fā)明的一個具體實(shí)施例中，操縱這些機(jī)制增加或減少胰島素的產(chǎn)生，或者或另外直接控制胰島素的分泌。
在本發(fā)明的一個具體實(shí)施例中，應(yīng)用如超極化脈沖來阻礙β-細(xì)胞分泌胰島素。因此，細(xì)胞內(nèi)的備用物保持充盈，制造出較少的胰島素(因此，有較少的胰島素進(jìn)入血流)。
在本發(fā)明的一個具體實(shí)施例中，β-細(xì)胞被刺激釋放胰島素。對于細(xì)胞來說，如果一個細(xì)胞被過度刺激，預(yù)期其會非常疲勞，需要相當(dāng)長的時間進(jìn)行恢復(fù)，在此期間內(nèi)細(xì)胞不會產(chǎn)生胰島素。如果一個細(xì)胞處于刺激之下，預(yù)期其將隨時間的流失而分泌越來越少的胰島素，因為它適應(yīng)了新的情況。如果一個細(xì)胞接受足夠的刺激，那么它將以最大程度持續(xù)不斷的產(chǎn)生胰島素。
胰腺響應(yīng)控制在本發(fā)明的一個具體實(shí)施例中，胰腺對于不同葡萄糖水平響應(yīng)的參數(shù)會發(fā)生改變，而不是直接控制胰島素分泌的水平。一個可變的參數(shù)是響應(yīng)時間。另一個參數(shù)是響應(yīng)的增益(gain)(增幅)。在一些情況下，這兩個參數(shù)不能相互分隔。然而，值得注意的是，通過完全控制胰腺，控制器102可以直接提供許多不同的響應(yīng)方式。
在本發(fā)明的具體實(shí)施例中，對于胰腺具有快和慢響應(yīng)部分的患者來說，阻斷或啟動胰腺快響應(yīng)部分將增加或減少胰腺的響應(yīng)時間。例如部分或完全超極化將實(shí)現(xiàn)阻斷。例如剛好在去極化之前應(yīng)用亞閾值脈沖將實(shí)現(xiàn)啟動。這種亞閾值脈沖的潛在的優(yōu)點(diǎn)在于它較其它脈沖使用的能量更少。
通過如阻斷或者啟動胰腺的部分，控制參與響應(yīng)的胰腺組織的總量，可以控制響應(yīng)的增益。值得注意的是啟動“慢響應(yīng)”細(xì)胞導(dǎo)致其充當(dāng)快響應(yīng)細(xì)胞，由此增加快響應(yīng)的增益。在一些情況中，啟動和/或阻斷可能需要周期性的重復(fù)，以維持所述胰腺的敏感性。
可選擇地或者另外地，通過支撐(或防止)動作電位的傳播，如給予適當(dāng)?shù)乃幬?，可能增?qiáng)(或減弱)胰腺的敏感性。Octonal和Heptonal是去耦(decouple)縫隙連接的藥物的例子。
在本發(fā)明的另一實(shí)施例中，通過控制流入和/或流出胰腺的血流將會改變部分或全部胰腺的分泌和/或產(chǎn)生胰島素的能力。
據(jù)猜測，減少流入胰腺的血流將會減少多種胰腺激素的產(chǎn)生率和/或分泌率。
可選擇地或者另外地，通過阻止負(fù)載激素的血液離開胰腺，可以使多種激素的局部濃度升高，顯示出其它激素分泌作用的更強(qiáng)的增強(qiáng)或抑制效果(有些情況可以是這樣)。
需要注意的是，對于II型糖尿病，胰腺對增加的葡萄糖水平的響應(yīng)是增加胰島素的水平。然而，這種響應(yīng)延遲，因此增加量值(magnitude)。結(jié)果，或者由于不同的機(jī)制，機(jī)體對胰島素的響應(yīng)降低和/或延遲，迫使剛好更多的胰島素排出。在本發(fā)明的一個具體實(shí)施例中，胰腺響應(yīng)的控制用于預(yù)防這種反饋回路的發(fā)生。在本發(fā)明的一個具體實(shí)施例中，防止分泌增加量的胰島素?？蛇x擇地或者另外地，當(dāng)葡萄糖水平增加時或者增加之前(如進(jìn)食前的征候)胰高血糖素的分泌降低，防止(或減少)出現(xiàn)由于進(jìn)食引起的葡萄糖濃度快速達(dá)峰?？蛇x擇地或者另外地，例如用電或藥物延遲胃的排空。
在本發(fā)明的一個具體實(shí)施例中，當(dāng)感覺到或者預(yù)見到胰腺的異常響應(yīng)時，應(yīng)該進(jìn)行下述一個或者兩個方案(a)抑制胰腺的響應(yīng)；和(b)比平時更快速和/或更大程度增加胰腺的響應(yīng)(如胰島素分泌和/或胰高血糖素降低)，快速消除異常響應(yīng)從而回轉(zhuǎn)到生理狀況。而且，按照本發(fā)明的一些具體的實(shí)施例，選擇性的激素控制允許為患者提供選擇性的激素比率，例如提供比沒有電刺激的情況下更高的(或更低的)胰高血糖素與排出胰島素的比率。應(yīng)該理解由于生物偶聯(lián)，在一些情況下，單獨(dú)控制激素和/或葡萄糖水平是不可能的。然而，應(yīng)用這里所述的方法，通過降低偶聯(lián)達(dá)到相對控制是可能的。
在一些情況中，預(yù)期減少胰腺的過度反應(yīng)可以使胰腺得到恢復(fù)，減少或者排除對其它的或連續(xù)的治療的需要。任選地，不應(yīng)用其控制或者降低控制程度，控制器102周期性地測試這種可能性并確定胰腺響應(yīng)是否正常。
非胰島素控制除控制胰島素的分泌和產(chǎn)生外，也可以控制其它胰腺激素的分泌和/或產(chǎn)生。這種激素的實(shí)例包括胰高血糖素、生長抑素和胰腺的多肽(poly-peptide)(PP)。在也控制胰島素水平的同時或者在不直接控制胰島素水平允許其變化時可以控制這些激素的水平和曲線(profile)。因此，在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，所述激素可以不依賴胰島素而部分控制。
需要注意在一些情況下，控制除胰島素外的因子可以間接的控制胰島素的水平。例如，降低葡萄糖的水平通常引起胰島素的水平的降低。類似地，一些胰腺的激素通過生物的反饋機(jī)制相互作用，例如，增加胰高血糖素也增加胰島素。這些相互作用可以用一組方程來表示。在其它實(shí)施例中，使用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。在本發(fā)明的實(shí)施例中，產(chǎn)生的事實(shí)是反饋方程是非線性的。可替代地，所述方程典型地包括時間延遲和不同激素水平相關(guān)的不同增益。而且，生理機(jī)制可以依賴于葡萄糖水平、神經(jīng)刺激、在先的胰腺的活性和/或多種的消化作用激素。特定患者的特殊的方程和/或方程參數(shù)需要測定，例如通過對照實(shí)驗(如改變一個激素的水平跟蹤其對其它激素的作用)或者觀察。
一旦方程已知，基本上相對于其它激素而言單獨(dú)地(或者較少相互依賴地)控制一個激素是可能的。例如，胰島素的大量增加將升高胰高血糖素的水平，然而在很長一段時間之內(nèi)較少量的增加胰島素而不啟動胰高血糖素的分泌(這將混淆(confound)胰島素的降低葡萄糖作用)可以對血糖具有相似的作用?？蛇x擇地或者另外地，胰高血糖素(或，相反地，胰島素或其它胰腺激素)的增加可作為一連串的短爆發(fā)，爆發(fā)之間有休眠期。因此，即使分泌的激素發(fā)揮其活性，它也不能在血液中和/或細(xì)胞中累積達(dá)到能夠引起拮抗激素明顯分泌的水平。作為較少彼此依賴的多水平的例子，在特定的生理狀態(tài)(如葡萄糖水平)時，激素分泌水平之間的比率可以上調(diào)或下調(diào)至少10％、20％、30％、40％或更多，以最初的較高水平作為分母。
可選地或另外，相對于其它細(xì)胞種類而言藥物可用于降低某一種細(xì)胞的敏感性(或增加敏感性)，因此，改變反饋方程并允許激素選擇性控制中出現(xiàn)一些誤差。或者，細(xì)胞的響應(yīng)可由藥物調(diào)節(jié)，所以，所有的細(xì)胞種類以一種更加一致的方式產(chǎn)生響應(yīng)。選擇性影響胰腺反應(yīng)的藥物的實(shí)例包括鏈脲霉素和四氧嘧啶，它們能夠減少胰島素從β-細(xì)胞中的排出，多種藥物是用于治療糖尿病的。
可選地或另外，所使用的藥物阻斷激素的受體使其被選擇性的無效?？蛇x地或另外，藥物，例如抗體，使血流中的激素?zé)o效。
藥物的例子在例如下述文獻(xiàn)中記載J Biol Chem 2000年2月11；275(6)3827-37，Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 2000年5月；56(Pt 5)573-80，Metabolism 1999 Jun；48(6)；716-24，Am J Physiol 1999年1月；276(1Pt1)E19-24，Endocrinology 1998年11月；139(11)4448-54，F(xiàn)EBS Lett 2000May 12；473(2)207-11，Am J Physiol 1999年8月；277(2 Pt 1)E283-90，CurPharm Des 1999年4月；5(4)255-63和J Clin Invest 1998年4月1日；101(7)1421-30，這些文獻(xiàn)公開的內(nèi)容合并于此作為參考。
可選地或另外，由于胰腺不同部分的各細(xì)胞型的比例不同，因此選擇性地刺激胰腺的某一特定部分和/或選擇性地阻斷胰腺某些部分的活性可以使一種激素相對于其它激素發(fā)生不同的改變。
可選地或另外，不同細(xì)胞類型對相同的電場刺激的響應(yīng)是不同的，因此允許對不同的激素進(jìn)行不同的控制。
控制激素水平和控制引起激素分泌的葡萄糖的水平之間的區(qū)別值得注意?？刂破咸烟堑乃街辽倏梢苑乐惯^高或過低的葡萄糖水平對肌體造成傷害，卻不能保證肌體細(xì)胞能夠利用葡萄糖。另一方面，維持激素在預(yù)期的水平，不僅能維持葡萄糖在一個期望的范圍內(nèi)，還能夠保證可利用的胰島素達(dá)到足夠的水平，使肌體細(xì)胞能夠同化葡萄糖。另外，激素引起多種預(yù)期的肌體效應(yīng)，如控制脂肪和蛋白質(zhì)的代謝，防止胰島素耐受。
值得注意的是，在一些情況下，期望得到的是一個激素的比例或者一個暫時的激素模式，而不是一個簡單的激素值。通過如暫時改變激素控制可以實(shí)現(xiàn)這樣的效應(yīng)。
在本發(fā)明的一個具體實(shí)施例中，葡萄糖水平的降低可通過間接地活化非胰島素依賴性葡萄糖載體來實(shí)現(xiàn)。這些效應(yīng)可由直接局部刺激傳入胰腺中的(或鄰近胰腺的)神經(jīng)通路或者通過由這些局部傳入神經(jīng)感知的增強(qiáng)的胰腺活動性(由刺激產(chǎn)生的)來實(shí)現(xiàn)。所包括的神經(jīng)信號可以增強(qiáng)肌體遠(yuǎn)處組織中的非胰島素依賴GLUT的活性，由此增強(qiáng)葡萄糖攝取并且不依賴于胰島素而降低血糖或者與胰腺中低的、暫時的或局部的胰島素的增加并行。激素途徑也是可能的。最近的文章表明，刺激心臟中的細(xì)胞可以引起細(xì)胞攝取葡萄糖的增加。刺激細(xì)胞(如心臟的細(xì)胞)的神經(jīng)通路的存在也是已知的。文章是“Contraction-Induced Fatty Acid Translocase/CD36 Translocation inRat Cardiac Myocytes Is Mediated Through AMP-Activated Protein KinaseSignaling”，Diabetes 2003年7月；52(7)1627-34，Luiken JJ，CoortSL，Willems J，Coumans WA，Bonen A，Van Der Vusse GJ，Glatz JF，荷蘭馬斯特里赫特的馬斯特里赫特大學(xué)心血管研究所生理系和加拿大滑鐵盧的滑鐵盧大學(xué)運(yùn)動機(jī)能系，此文章公開的內(nèi)容合并于此作為參考。
間接的胰島素控制在本發(fā)明的一個具體實(shí)施例中，通過降低葡萄糖水平來間接地控制胰島素的水平。在本發(fā)明的一個具體實(shí)施例中，葡萄糖水平通過下述的電刺激降低。結(jié)果，胰島素水平降低和/或不明顯地增加。在本發(fā)明的一個具體實(shí)施例中，電刺激降低胰高血糖素的水平?？蛇x地，當(dāng)胰島素水平下降胰高血糖素的水平也下降時應(yīng)用其它一些通路。在本發(fā)明的一個具體實(shí)施例中，在進(jìn)食前提高胰島素的水平和/或降低胰高血糖素的水平，以便于進(jìn)食不會引起葡萄糖水平的快速的突然的達(dá)峰。
控制方法的示例圖3是按照本發(fā)明具體實(shí)施例的控制方法200的流程圖。在此圖中，胰腺活性強(qiáng)度(和伴隨的危險)隨著葡萄糖水平的增加而增加。上面或下面更具體地描述了增強(qiáng)和減弱胰腺活性地多種方法。任選地在極限的葡萄糖水平時對患者進(jìn)行預(yù)警。而且，這種方法引起的誤差可能偏向于高血糖癥一些，因為高血糖癥的不良反應(yīng)不像低血糖癥的不良反應(yīng)那樣嚴(yán)重，低血糖癥的不良反應(yīng)是即刻發(fā)生的。值得注意的是以前曾經(jīng)開發(fā)過的用于胰島素泵的自動控制葡萄糖水平的邏輯(logic)，也可以用于控制器102。控制器102的額外功能是抑制機(jī)體自身產(chǎn)生胰島素。任選地控制器102需要考慮的額外的限制是避免過刺激對胰腺的損傷。
在步驟202中，測定葡萄糖的水平。許多種方法可以用來測定葡萄糖的水平。在本發(fā)明的一個具體實(shí)施例中，假設(shè)是高血糖癥，在開始治療前反復(fù)幾次測定。假設(shè)是低血糖癥，在治療前反復(fù)測定幾次或者根本不測定。治療循環(huán)任選地每二至五分鐘重復(fù)一次?；蛘撸诰o急情況下，如在低血糖情況下，循環(huán)更加頻繁地重復(fù)。
如果葡萄糖水平在60(mg/dl)(步驟204)下，進(jìn)一步產(chǎn)生胰島素任選地被抑制(206)，并且任選地，向患者發(fā)出警告(208)。
如果葡萄糖水平在60至150之間(210)，不進(jìn)行操作，因為這些是正常的葡萄糖水平。
如果葡萄糖水平在150至200之間(212)，依賴于先前進(jìn)行的操作和先前測定的葡萄糖水平進(jìn)行操作。例如先前的葡萄糖水平更高，就維持或降低胰島素分泌活動。在另一方面，如果葡萄糖水平更低，則增加胰島素分泌水平。例如，如果現(xiàn)在葡萄糖水平比先前測定的值降低了，則使用經(jīng)修飾的爆發(fā)與不經(jīng)修飾的爆發(fā)之間的比值為1∶3的脈沖應(yīng)用比值(pulseapplication ratio)(214)?？梢岳斫?，用于特定患者的確切的葡萄糖水平和脈沖參數(shù)當(dāng)然不僅取決于患者的病史，還依賴于患者對所使用的脈沖參數(shù)的特定響應(yīng)。一些患者可能不能象其他患者那樣產(chǎn)生響應(yīng)，應(yīng)當(dāng)應(yīng)用更有力的胰腺活性變更計劃。
如果葡萄糖水平介于200至250之間(216)，采取的措施取決于在先進(jìn)行的操作，如使用的介于1∶1和1∶2之間的脈沖應(yīng)用比值?？蛇x地或另外，采取的操作取決于變化的程度、變化的方向和/或葡萄糖水平的變化率。任選地，胰島素分泌、消化的模式和/或?qū)ρ撬降淖饔糜脕碓u價葡萄糖水平變化的顯著性。
如果葡萄糖水平介于250至300之間(220)，使用更高的脈沖應(yīng)用比值，如1∶1(222)。
葡萄糖水平高于300是非常危險的。因此，如果測定出如此高的水平，應(yīng)該使用更快的爆發(fā)起搏率或單個動作電位(individual action potentials)起搏率(224)?？蛇x地或另外，增強(qiáng)分泌的非興奮性脈沖也用于至少一些起搏脈沖。
如果葡萄糖水平超過400(226)，對于單個動作電位應(yīng)用雙相性的(bi-phasic)起搏脈沖。預(yù)期這種脈沖的第一相誘導(dǎo)去極化，第二相延伸平臺期使鈣內(nèi)流增加?？蛇x地或另外，如果沒有預(yù)先使用，可采用多胰腺區(qū)的控制以增加用于更高效率地分泌胰島素的胰腺的總的部分。
如果葡萄糖水平高于500(230)，需要緊急措施，例如警告患者或其醫(yī)生(232)，傾出胰腺中所有可用的胰島素(234)。僅在這些情況中，可利用的胰島素的備用品可以保留在胰腺或裝置102(或相連的胰島素泵)中。
應(yīng)該注意的是，上述方法僅是示例。例如，每個確定的操作都可以變更，因為操作可以是多種操作、脈沖參數(shù)和改變操作前延遲的組合。
這種控制方法利用遲滯的閉合環(huán)控制回路?；蛘撸梢圆捎糜谂c常規(guī)的葡萄糖水平處理相似的開環(huán)回路。在這樣的環(huán)中，胰島素從一個特定的脈沖中排出的量是已知的，排出的胰島素用于對罕見的葡萄糖水平的測量做出反應(yīng)，所述的測量方法如用血液測試。周期性的葡萄糖水平測試可以用來檢測失效的控制(failed control)。中間的控制環(huán)(Intermediate controlloop)，具有較小的延遲和組合的控制環(huán)的控制回路(具有開放環(huán)和閉合環(huán))，可用于本發(fā)明的另一具體實(shí)施例中。
長期和短期的考察當(dāng)按照本發(fā)明的具體實(shí)施例采用電感脈沖時，短期和長期的作用均任選需考察。短期作用包括例如對胰島素分泌和產(chǎn)生的作用。長期的作用包括如對組織生存能力和電極極化能力的作用。
如下面所述，長期作用可能是負(fù)性的，如細(xì)胞死亡，或者是正性的，如治療或加速治愈。
電極的極化和結(jié)殼(encrustation)可通過任選地使用離子電極和平衡脈沖(用基本上等量的正負(fù)電荷)來避免?？蛇x地，可使用特殊的包被電極，如那些用氧化銥或氮化鈦包衣的電極?？蛇x地或另外，可使用相對大的電極。平衡可以在每一個脈沖基礎(chǔ)上，也可以延伸至幾個脈沖。
在本發(fā)明的一個具體實(shí)施例中，控制器102保存在一個內(nèi)存中隨其(沒有顯示)記錄葡萄糖水平、使用的電的和/或藥物的控制、食物的攝取和/或控制胰腺電活動性的作用和/或?qū)ρ撬降淖饔谩?br> 值得注意的是，由于疾病隨時間而發(fā)展，特定種類的細(xì)胞如β細(xì)胞可以逐漸消失，所以不同方法/或治療方案設(shè)計適合于疾病的不同階段。例如，在疾病的起始階段增強(qiáng)胰島素的分泌，在疾病的較末期降低胰高血糖素的分泌。其它的治療方案很少由于疾病的發(fā)展而產(chǎn)生影響，例如，激活非胰島素依賴GLUT。
細(xì)胞訓(xùn)練在本發(fā)明的一個具體實(shí)施例中，應(yīng)用電感和/或給藥方案來訓(xùn)練(training)胰島細(xì)胞的反應(yīng)，本質(zhì)上就是訓(xùn)練細(xì)胞使其適應(yīng)特定的情況。預(yù)期對β細(xì)胞稍施應(yīng)激將引起細(xì)胞代償，例如擴(kuò)大或產(chǎn)生新的β細(xì)胞。已知這樣的再生機(jī)制的存在，如文獻(xiàn)“‘Amelioration of Diabetes Mellitus in partiallyDepancreatized Rats by poly(ADP-ribose)synthetase inhibitors.Evidence ofIslet B-cell Regeneration’，Y Yonemura等人，Diabetes；33(4)401-404，1984年4月”中有所記載，該文獻(xiàn)公開的內(nèi)容合并在此作為參考。應(yīng)激過度將殺死細(xì)胞。因此，針對每位患者來說，增強(qiáng)細(xì)胞運(yùn)行能力的應(yīng)激的大小需要經(jīng)過試差法(trail and error)進(jìn)行測定。在本發(fā)明的一個具體實(shí)施例中，試差法在胰腺的不同部分進(jìn)行，隨意地偏向于應(yīng)激不足而不是應(yīng)激過度。在本發(fā)明的一個具體實(shí)施例中，通過胰島素排出的顯著降低或降低的或異常的電反應(yīng)來測定過度應(yīng)激。
可選地或另外，通過頻繁刺激和/或在稍微升高的葡萄糖水平的多次刺激可以使對中等葡萄糖水平不敏感的胰腺細(xì)胞，調(diào)整至對較低的葡萄糖水平產(chǎn)生敏感。
在本發(fā)明的一個具體實(shí)施例中，這種訓(xùn)練脈沖(training pulse)與藥物結(jié)合使用，目的在于引起再生或治愈。
值得注意的是訓(xùn)練和活化方案相匹配還能夠用來維持暫時服用胰島素的患者的細(xì)胞的外形，或者支持從有毒物質(zhì)或糖尿病發(fā)作中得以復(fù)原的細(xì)胞。
電刺激可能增加細(xì)胞內(nèi)鈣的水平，結(jié)果增加細(xì)胞內(nèi)基因組的活性。這將增強(qiáng)修復(fù)。然而增強(qiáng)過度可因為多種機(jī)制而引起細(xì)胞死亡。因此在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，給胰腺細(xì)胞提供放松的時間(relaxation time)，使鈣水平得以降低。在另外一些實(shí)施例和/或情況中，沒有這種放松。
其它示例性邏輯圖3B是按照本發(fā)明具體實(shí)施例的另外一種控制邏輯方案240的流程圖。圖3B與圖3A相似，然而，為了清楚的描述，圖3B中顯示了更小的葡萄糖水平之間的區(qū)別。圖3B中的基準(zhǔn)數(shù)是40，大于圖3A中的相應(yīng)元素。
圖3B表明控制激素水平，增加胰高血糖素分泌和基于對胰腺激素而不是胰島素的作用選擇治療方案和參數(shù)。
相應(yīng)于葡萄糖水平的感知(242)，如果水平低，代表低血糖，胰島素的分泌任選的被抑制(246)。可選地或另外，胰高血糖素的分泌得到增強(qiáng)(245)。
如果葡萄糖水平正常(250)，任意地進(jìn)行額外的測試，測試激素水平是否正常(251)。在本發(fā)明的一個具體實(shí)施例中，直接用適當(dāng)?shù)膫鞲衅鳒y定激素水平(例如胰島素和/或胰高血糖素的水平)，例如用纖維光學(xué)傳感器或由限制地應(yīng)用化學(xué)測定傳感器。任選或另外，可以基于血糖水平和胰腺電活動性的不同而估計激素的水平。如果激素水平過低，就增加其水平(253)。如果激素水平過高，終止和/或甚至抑制(沒有顯示)刺激。一種與圖3A和圖3B類似的控制邏輯可通過感知激素水平而啟動。
越過元素252至258(與圖3A相同)，如果葡萄糖水平高，期望快速響應(yīng)，則測試眾多可利用的治療方法和/或治療參數(shù)哪個是優(yōu)選的(260)。一個問題是哪一種治療方法將會引起胰高血糖素的分泌，哪一種分泌會影響期望的葡萄糖降低作用。
無論如何，如果在一個適當(dāng)?shù)臅r間延遲后，葡萄糖水平?jīng)]有降低(266)，將應(yīng)用更加劇烈的治療。
人工增益方法圖3A和圖3B尤其表明一種遞增的方案，其中，隨著葡萄糖水平的不斷升高，將使用越來越劇烈的治療方法。對于一些疾病，胰腺或許能夠正確的響應(yīng)，然而胰腺在檢測中不具有足夠的敏感性，以至于其響應(yīng)被延遲和/或小于它能夠發(fā)揮改變血糖水平和/或消化作用應(yīng)當(dāng)具備的響應(yīng)程度。在另外一些疾病中，胰腺除產(chǎn)生初始的響應(yīng)(如在數(shù)分鐘之內(nèi)快速增加胰島素)之外，還能夠產(chǎn)生第二個更慢的響應(yīng)(如在幾十分鐘后充分地增高胰島素的水平)。在本發(fā)明的一個具體實(shí)施例中，控制器102用來保證胰腺以足夠的強(qiáng)度和/或最小的延遲來發(fā)生響應(yīng)(如下所示)。
在本發(fā)明的一個具體實(shí)施例中，控制器102感知胃的活性，鑒別其消化行為或鑒別食物從胃中的釋放，因此刺激胰腺分泌大量的胰島素和/或以另外的方式減少葡萄糖。可選地或另外，刺激降低胰腺敏感性的閾值，以至于它能夠?qū)μ烊淮碳の锴‘?dāng)?shù)禺a(chǎn)生反應(yīng)，即不過度響應(yīng)?？蛇x地或另外，當(dāng)胰腺的天然響應(yīng)過低時，刺激能夠增強(qiáng)其對升高的葡萄糖水平的響應(yīng)。
據(jù)推測，初始的大量的胰島素對機(jī)體的作用是非線性的，例如，引起肝葡萄糖的分泌快速停止，或者停止胰腺釋放胰高血糖素。非線性的作用可取決于例如胰島素的總量和/或其快速產(chǎn)生。另外，這種大丸藥形式的胰島素的總的效果將會降低胰腺分泌的胰島素的實(shí)際量。任意地，這種大團(tuán)胰島素在攝食前(如攝食前5、10或20分鐘)應(yīng)用，例如可實(shí)現(xiàn)首先(preemptively)終止肝分泌葡萄糖。
值得注意地是，正常的胰腺將會對攝食活動產(chǎn)生迅速響應(yīng)，其反應(yīng)是產(chǎn)生大量的葡萄糖導(dǎo)致肝臟葡萄糖的分泌終止(雖然有一段時間遲滯)。
一些藥物治療的弊端在于日間胰島素和葡萄糖可能達(dá)峰。在本發(fā)明的一個具體實(shí)施例中，應(yīng)用控制器102阻止和/或降低許多這樣的峰。例如，至少有20％、40％、60％、80％或更多的峰相對于基準(zhǔn)線值降低了50％、70％或更多。
開放環(huán)的邏輯對于按照本發(fā)明具體實(shí)施例的至少一些刺激來說，過度刺激引起的副作用比刺激不足引起的副作用的危害少和/或小。在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，這種副作用的降低用于設(shè)計控制方案，即開放環(huán)和部分開放環(huán)控制，這種控制方案更加偏向于過度刺激一邊而不是刺激不足。部分開放回路是指基于多種因素決定是否周期性地(如十分鐘后、半小時后、一小時或更多小時后)使用脈沖系列。不論是誰，一旦這樣決定，就不采用更詳細(xì)的測定方法來提供旨在調(diào)整的脈沖作用反饋。一旦這一系列完成，就要做出是否應(yīng)用新的刺激系列的決定。通過開放回路意味著以固定的方案而根本不考查其效果來使用脈沖系列。特別地，下面描述的一些脈沖系列不需要胰腺電活動性的同步化，也不需要測定胰腺的電活動性，至少是在使用脈沖系列期間。
在一個相對安全的脈沖系列的實(shí)例中，如下所述，一些種類的電刺激降低高葡萄糖水平，但是基本上不降低正常的葡萄糖水平。在另一個例子中，當(dāng)葡萄糖水平接近正常值時(或者一些情況下甚至在升高值時)對胰腺的普遍抑制可以防止胰島素和/或胰高血糖素的分泌，這種分泌將導(dǎo)致平衡失常。
在本發(fā)明的一個具體實(shí)施例中，開放環(huán)路刺激用來在食物消化前和/或在消化期間降低葡萄糖水平。在另外一個例子中，開放回路刺激用來周期性的或半連續(xù)地降低葡萄糖水平。在一些具體實(shí)施例中，應(yīng)用如下所述的系列脈沖刺激，這種脈沖刺激基本上不影響正常的葡萄糖水平。
在本發(fā)明的一個具體實(shí)施例中，用戶有一個外部控制器，例如一個磁性的或RF控制棒，它能夠與控制器102交流進(jìn)食的情況。任選地，信號(例如降低胰高血糖素的分泌)在進(jìn)食前發(fā)出，因為終止肝臟分泌葡萄糖(如作為胰高血糖素增加的結(jié)果或其它機(jī)制)需要花費(fèi)幾十分鐘。
另一個按照本發(fā)明一些實(shí)施例的安全的刺激是對任何胰腺的生存能力、胰腺的內(nèi)分泌功能和胰腺的外分泌功能沒有明顯副作用的延長的刺激。
脈沖形式和參數(shù)經(jīng)常應(yīng)用的脈沖形式的范圍非常寬。必須注意的是，不同患者細(xì)胞或者同一患者不同細(xì)胞對于相同脈沖的響應(yīng)都是相當(dāng)不同的，其原因例如基因?qū)W及疾病狀態(tài)。另外，在胰腺附近電信號的傳導(dǎo)受到胰腺的不規(guī)律的幾何形狀和圍繞其周圍的脂肪層的影響。這些獨(dú)立的層需要應(yīng)用比預(yù)期更高的振幅。
還要注意的是，至少對于一些實(shí)施例，脈沖的應(yīng)用是為了影響胰腺的特定的部分而不是整個胰腺。
由于缺少動作電位從胰腺的一個胰島至另一個胰島的顯著地傳導(dǎo)，因此需要作用于部分胰腺中的一個相對均一的區(qū)域。然而不需要完全均勻的區(qū)域，由于只有具有中等電場強(qiáng)度的胰島包含邊緣效應(yīng)和/或因為期望細(xì)胞反應(yīng)不隨應(yīng)用強(qiáng)度的變化而劇烈變化，除了也許在確定的閾水平。
而且，β-細(xì)胞的行為可以取決于葡萄糖水平，細(xì)胞胰島素儲備水平/或在先的細(xì)胞活性。心臟細(xì)胞是連續(xù)地典型地在其能力和/或供氧的限制下運(yùn)轉(zhuǎn)，與心臟細(xì)胞不同的是，正常的胰腺細(xì)胞休息期更長，并且在次于最大水平下運(yùn)轉(zhuǎn)。
脈沖的第一參數(shù)是它是AC還是DC。由于脈沖可以周期性的應(yīng)用，術(shù)語DC脈沖是在一次應(yīng)用中不相當(dāng)大地改變振幅的脈沖，而AC脈沖例如具有固有的脈沖頻率，數(shù)量級大于1/脈沖期間。在本發(fā)明地另一具體實(shí)施例中，應(yīng)用DC脈沖或具有每次應(yīng)用有小循環(huán)數(shù)的脈沖。在這種應(yīng)用中，如果脈沖的振幅進(jìn)行交替，例如在爆發(fā)時間內(nèi)交替十次，雖然其頻率事實(shí)上低于動作電位的頻率，但是與爆發(fā)同步的脈沖是所考慮的AC。相反地，如果脈沖是與單個動作電位同步的正方形脈沖(square pulse)，則脈沖是所考慮的DC脈沖，雖然它的實(shí)際頻率高于AC脈沖。
用于爆發(fā)的AC脈沖的示例頻率介于1和1000Hz之間，用于動作電位的AC脈沖的示例頻率介于20至2000Hz之間。任選地，AC頻率介于50至150Hz之間。
使用多種脈沖持續(xù)時間。DC長持續(xù)時間脈沖的優(yōu)點(diǎn)在于不存在可能無意間影響其它組織的暫態(tài)(transient)。預(yù)期這種脈沖對于細(xì)胞的超極化有用，因此，可能持續(xù)幾秒或者甚至幾分鐘或幾小時。然而，任選地，十分長持續(xù)時間的脈沖被間斷，可能它們的極性轉(zhuǎn)換防止一些副作用，如近電極的組織極化或者靶組織的過極化。
影響爆發(fā)的脈沖可以持續(xù)例如1ms至100秒之間。持續(xù)時間的示例是10ms，100ms和0.5秒。長脈沖可能持續(xù)例如2或20秒。影響單個動作電位的脈沖通常相當(dāng)?shù)亩蹋缃橛?0和500ms之間。持續(xù)時間的示例是20、50和100ms。然而，更長的持續(xù)時間如600或6000ms也可應(yīng)用。
AC脈沖中，可使用多種工作循環(huán)(duty cycle)，如10％、50％、90％和100％。百分?jǐn)?shù)可反應(yīng)脈沖開/關(guān)的時間或者可以反應(yīng)在開和關(guān)時間內(nèi)相對的電荷密度。例如，使用50％工作循環(huán)是指平均有50％的脈沖最大電荷流動。
脈沖可以是單極的或者雙極的。在本發(fā)明的一個具體實(shí)施例中，使用具有總體零電荷轉(zhuǎn)移的平衡脈沖。然而另外在一連串脈沖上或經(jīng)過一段較長時間也可以實(shí)現(xiàn)這種平衡。預(yù)期至少對于一些脈沖作用來說，胰島的作用不依賴于所用脈沖的極性。然而，極性的變化仍然具有預(yù)期的效果，例如產(chǎn)生離子電流。
已知不同的脈沖包線(pulse envelope)以不同方式作用于細(xì)胞膜。脈沖包線可以是如竇狀的、三角的、正方的、指數(shù)式衰變的、雙相性的或是S型的。脈沖可以是對稱的或不對稱的。任選地，脈沖包線的選擇要考慮在使用脈沖期間內(nèi)組織的阻抗和/或電子設(shè)備的簡單性。
在本發(fā)明的一個具體實(shí)施例中，控制脈沖流，例如使其維持在一個范圍之內(nèi)?？蛇x地或另外，控制脈沖電壓，例如使其維持在一個范圍之內(nèi)?？蛇x地或另外，電流和電壓都至少部分地控制在一個特定的范圍?？赡苊}沖由它總的電荷來確定。
不同種的脈沖通常但不是必須具有不同的振幅。脈沖的不同的效應(yīng)也可以是細(xì)胞活性狀態(tài)的函數(shù)，特別是使用時細(xì)胞對于電場的敏感性的函數(shù)。脈沖振幅的示例是亞閾值脈沖，其影響細(xì)胞和通道影響脈沖的去極化狀態(tài)。這些脈沖是非興奮性脈沖的非限定的例子，由于完全的低振幅或者相對低的振幅(相對于細(xì)胞敏感性)，因此不會引起胰島中動作電位的傳播。在Medtronic PCT公開文件中表明一個5pA的胰島電流作為刺激脈沖。
起搏脈沖明確地引起一個傳播的動作電位，除非起搏脈沖捕獲胰島中所有的細(xì)胞，在此情況下，動作電位無處可傳播。
“除顫(defibrillation)脈沖”比起搏脈沖強(qiáng)的脈沖，引起受作用細(xì)胞帶電狀態(tài)的靜息。
成孔脈沖(pore forming pulse)，例如高壓脈沖，在受作用細(xì)胞膜上形成孔，允許鈣流入或流出和/或允許胰島素流出。
上述的脈沖種類按照典型的振幅的增序排列。振幅取決于多種因素，如上所述。然而，一個起搏脈沖的例子是介于1至2mA之間。非刺激脈沖是介于1至7mA之間。亞閾值脈沖可能介于如0.1至0.5mA之間。值得注意的是缺少興奮可能是由于脈沖應(yīng)用的時間(timing)。
簡單的脈沖形式可以組合形成復(fù)合的脈沖型，尤其是形成脈沖串(pulsetrain)。脈沖串的一個例子是雙起搏脈沖(兩個脈沖由一個20ms的遲滯分隔)，以確保捕獲起搏信號。
另一個脈沖串的例子是起搏脈沖在一個短的延遲后跟隨一個平臺延展脈沖和/或其它動作電位控制脈沖。因此，不但可能以高于正常的速率被動起搏，而且每個動作電位的效果增加了。起搏脈沖和動作電位控制脈沖之間的遲滯由例如動作電位的形狀特別是不同離子通道和泵的開放和關(guān)閉的時限來決定。延遲的示例是10、50、200和400ms。
在本發(fā)明的一些實(shí)施例中使用分等級的脈沖。脈沖的第一部分阻斷第一部分細(xì)胞對第二部分脈沖的響應(yīng)。這種脈沖可用來例如區(qū)分不同細(xì)胞種類、具有不同刺激水平的細(xì)胞和/或區(qū)分具有快速響應(yīng)的細(xì)胞和具有慢速響應(yīng)的細(xì)胞。這種脈沖的確切反應(yīng)和/或適當(dāng)?shù)膮?shù)可在訓(xùn)練期(training stage)內(nèi)測定，如下面圖7所示。
在不同的動物物種、生命的不同階段所做的實(shí)驗的結(jié)果顯示作為通則，在一些參數(shù)設(shè)定下，20Hz和100Hz的脈沖誘導(dǎo)新的爆發(fā)(增加胰島素的分泌)。5Hz的脈沖，至少在原位不能誘導(dǎo)新的爆發(fā)，因此是非興奮性的。表現(xiàn)為降低葡萄糖而基本上不增加甚至減少胰島素的具體的5Hz的脈沖是雙相的脈沖。每一相5ms長，兩個獨(dú)立的脈沖之間是190ms，即5Hz載波。這個脈沖的應(yīng)用不與胰腺電活動同步。
雖然脈沖系列可以連續(xù)地使用數(shù)分鐘，但是一些脈沖卻是短時使用的，例如每分鐘一秒，并且能夠增強(qiáng)對胰腺的作用，如引起胰腺對存在升高的葡萄糖水平產(chǎn)生更強(qiáng)烈的響應(yīng)。
在本發(fā)明的具體實(shí)施例中，由以低頻重復(fù)的短工作周期組成的脈沖被視為低頻波(如5Hz)，覆蓋以高頻波(10ms持續(xù)時間的雙相脈沖)。在本發(fā)明的一個具體實(shí)施例中，低頻用于將電場的作用傳遞給胰腺。高頻通過產(chǎn)生細(xì)胞壁上的電壓下降，用于將波的作用傳遞給單個細(xì)胞。在本發(fā)明的一個具體實(shí)施例中，選擇具有與(正常)胰腺細(xì)胞、所靶向的類型周期性相類似的脈沖低頻成分?？蛇x地或另外，脈沖寬度(如高頻組分)的選擇用來特別的靶向于確定的細(xì)胞種類，例如β細(xì)胞、α細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞。例如似乎但不確定低頻(如5Hz組分)影響胰島的活性，高頻影響神經(jīng)通路。而且，低頻脈沖(如均勻(even)DC)用于細(xì)胞的超級化?，F(xiàn)有技術(shù)中已知可以應(yīng)用多種優(yōu)化和檢測技術(shù)，尤其是為特殊患者找到最優(yōu)選的脈沖。
脈沖時限不僅要考慮脈沖的種類，還要考慮它們周期的不同變化。
首先要考慮是否將一個興奮性和/或非興奮性脈沖與胰腺活性同步化。如果脈沖被同步化，它將與被測定的特殊細(xì)胞或胰島的活性同步。如上所述，對胰腺的起搏脈沖可強(qiáng)制同步化。脈沖可以與單個動作電位和/或爆發(fā)活性同步化。在一個動作電位中脈沖可以與動作電位的不同特征同步化，例如去極化、平臺期、復(fù)極化和去極化前的靜息期。不是所有的動作電位都準(zhǔn)確顯示這些特征。
在一次爆發(fā)中，脈沖可以與爆發(fā)的起始或結(jié)尾或者爆發(fā)外殼上的變化同步，例如動作電位頻率或振幅的顯著降低。
此處的事件同步化包括在相對于事件發(fā)生的延遲期內(nèi)使用，或者在事件準(zhǔn)備發(fā)生的延遲期內(nèi)(正或負(fù)延遲)使用。這種延遲可以是恒定的或可變化，例如取決于動作電位或爆發(fā)活性。
脈沖應(yīng)用于每一個動作電位或爆發(fā)同步的活動中。可選地應(yīng)用脈沖少于所有的活動，其比例為如1∶2、1∶3、1∶10或1∶20。一個減少脈沖使用率的原因是防止β細(xì)胞的應(yīng)激過度以及引起細(xì)胞退化或者精細(xì)調(diào)整分泌速率。
在一些脈沖中，重要的參數(shù)是所使用脈沖的頻率(不同于單個脈沖振幅變化的頻率)。頻率范圍如0.1Hz到100Hz，取決于脈沖種類。
在本發(fā)明的一個具體實(shí)施例中，脈沖參數(shù)取決于胰島或細(xì)胞的電和/或生理的狀態(tài)。這種狀態(tài)可應(yīng)用如適當(dāng)?shù)膫鞲衅鱽頊y定，或者從葡萄糖水平的總體狀態(tài)來估計。
在本發(fā)明的一個具體實(shí)施例中，脈沖以一種產(chǎn)生振蕩的胰島素分泌的形式應(yīng)用。這種振蕩隨意模仿自然的振蕩，控制器用于提供如健康胰腺所產(chǎn)生的自然擺動和擺動的變化。另外可以增加例如振動的振幅或頻率，也可以減少例如震動的振幅或頻率。使用振動可以例如周期性增加胰島素的分泌和/周期性的減少胰島素的分泌?？蛇x地或另外振動可以通過使胰腺同步化的起搏提供。任選地在一種或多種情況下，裝置102所起的治療作用是增強(qiáng)胰腺的天然振動反應(yīng)，例如通過了解哪一個刺激序列增加了這種反應(yīng)。
傳感器通常多種傳感器可以用來為控制器102提供反饋，包括例如(a)葡萄糖傳感器，例如測定實(shí)際的葡萄糖水平，提供胰腺的治療效果的反饋。因此，例如，對于一個胰腺響應(yīng)減弱的患者，當(dāng)葡萄糖水平過高時刺激胰腺分泌更多的胰島素?，F(xiàn)有技術(shù)中已知有多種葡萄糖傳感器可以用于本發(fā)明，包括光學(xué)的、化學(xué)的、超聲波的、心率、生物的(如捕獲的庀赴 )和電學(xué)的(追蹤β細(xì)胞和/或胰島電反應(yīng))。這些傳感器可位于肌體內(nèi)或肌體外部，通過有線或無線方式與控制器102相連，與血液和血管外部相接觸。
(b)消化傳感器，例如用來檢測攝食或即將攝食，啟動胰島素的產(chǎn)生或增加細(xì)胞的敏感性?，F(xiàn)有技術(shù)中已知有許多適當(dāng)?shù)膫鞲衅鳎鐪y定胃阻抗的阻抗傳感器，測定胃腸運(yùn)動的加速傳感器和測定電活動性的電傳感器。在本發(fā)明的一些實(shí)施例中感覺消化的細(xì)胞存在固有的問題，如果它們不能測定真實(shí)攝取的葡萄糖。任選地，消化傳感器與其它傳感器結(jié)合使用，和/或如果消化系統(tǒng)被進(jìn)食所激活，如長時間的激活或促進(jìn)消化系統(tǒng)的激活，消化傳感器單獨(dú)使用。在本發(fā)明的一個具體實(shí)施例中，在消化期間可以終止對于至少胰腺一些部分(如一些包含較少胰島的部分)的刺激，避免妨礙胰腺中其它的細(xì)胞類型，如那些產(chǎn)生消化液的細(xì)胞?？蛇x地或另外，一般而言，使用刺激最好能減少與非β細(xì)胞的相互作用，如α細(xì)胞。α細(xì)胞產(chǎn)生胰高血糖素，它們的刺激可以通過跟蹤血清胰高血糖素水平來測定。如本申請其它部分提出的，在一些情況下，胰高血糖素的降低是一個期望的反應(yīng)，在一些實(shí)施例中預(yù)期不妨礙外分泌功能。
(c)胰腺活性傳感器，例如與整個胰腺、胰腺的一小部分、單個的胰島或胰島中的單個細(xì)胞偶聯(lián)的電極。這樣的傳感器不僅提供胰腺活性的反饋以及所使用的脈沖是否據(jù)有預(yù)期的電效應(yīng)(與葡萄糖效應(yīng)相對)，而且使胰腺電活動性同步化。這樣的傳感器的例子在如WO03/045493中有所記載，該文獻(xiàn)公開的內(nèi)容合并于此作為參考。
(d)鈣傳感器，位于細(xì)胞內(nèi)部或者細(xì)胞外部?？梢岳斫?，測定細(xì)胞內(nèi)的鈣將影響細(xì)胞的行為。在本發(fā)明的一個具體實(shí)施例中，僅用一個或少數(shù)幾個細(xì)胞作為其它細(xì)胞狀態(tài)的例子。一種測定細(xì)胞內(nèi)鈣的方式是用一種鈣敏感的染料將細(xì)胞染色，追蹤其光學(xué)特性。值得注意的是，細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外的鈣水平將影響β細(xì)胞的電的和分泌的活性。
(e)胰島素傳感器，現(xiàn)有技術(shù)中已知的任意種類都可以用來測定單個胰島、胰島整體的響應(yīng)，和/或測定血中胰島素的水平。
(f)其它胰腺激素的傳感器，例如胰高血糖素和/或生長抑素。下面將要提到，在一些情況下，水平不同的胰腺激素可基于血糖水平的變化進(jìn)行估計，這種變化是與在前測定激素水平期間觀察到的變化相符的。
上述傳感器的測定任選地用來修改脈沖參數(shù)或脈沖使用方案?？蛇x地/或另外，傳感器用來追蹤對于該方法的響應(yīng)和/或脈沖應(yīng)用的不足，或用于校準(zhǔn)。
可用不同的感知方案，包括連續(xù)感知和周期感知。一些傳感器可提供頻繁測定，例如每幾秒或幾分鐘。其它傳感器可能相對的慢些，如每十分鐘或每小時測定一次。如果僅需要周期性的測定，測定可以是測定之間根據(jù)時間的平均值，或者在較短時間內(nèi)測定的平均值或者是即時值。在一些情況下，需要長期的綜合感知，例如總的胰島素產(chǎn)生量。過去的化學(xué)感知適合于這種綜合感知。
下列文獻(xiàn)中描述了多種感知方法和傳感器，如US 6,600,953，PCT公開WO 01/91854，US臨時專利申請60/259,925，US臨時專利申請60/284,497，US臨時專利申請60/334,017，PCT申請PCT/IL02/00007，2002年1月3日提交，PCT公開號WO 02/082968，上面提到的PCT公開WO 03/045493和US專利申請序列號10/296,668，所有的文獻(xiàn)公開的內(nèi)容合并于此作為參考。值得注意的是，這些申請公開的一些傳感方法可用來在葡萄糖開始增加前估計總的葡萄糖負(fù)荷、葡萄糖增加率和/或遲滯。這些信息可以用來適當(dāng)配置葡萄糖控制療法至預(yù)期效果，例如通過調(diào)整刺激持續(xù)時間和所作用胰島的部分。
電極類型使用的電極可以是單功能電極，例如只用于起搏或只用于非刺激作用性脈沖的電極。此外，不同類型的非刺激作用性脈沖，例如超極化和平臺期擴(kuò)充脈沖，可以使用不同類型的電極幾何形狀。作為選擇，可使用包括起搏部分和脈沖應(yīng)用部分的組合電極。不同類型的電極可以具有不同的形狀，例如根據(jù)效率設(shè)計起搏電極，根據(jù)電場均勻性設(shè)計脈沖電極。這兩種電極的功能可以具有相同或不同的導(dǎo)聯(lián)。作為選擇，單一電極形式能用于起搏和非刺激作用性脈沖。
附圖4A-4D顯示了根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，可適用于胰腺通電的不同類型的電極。
附圖4A顯示了在其導(dǎo)聯(lián)302的頂端304具有單一電接觸面的點(diǎn)電極300。
附圖4B顯示了在其導(dǎo)聯(lián)308上沿著長徑具有多個電接觸310的電線電極306。有線點(diǎn)電極的優(yōu)勢是易于使用內(nèi)窺鏡和/或其他最低程度侵入技術(shù)進(jìn)行植入。在本發(fā)明一個優(yōu)選實(shí)施方案中，植入多線電極。
附圖4C顯示了網(wǎng)狀電極312，包括導(dǎo)聯(lián)314和在網(wǎng)狀線的連接點(diǎn)316上具有多個接觸點(diǎn)318。作為選擇或附加地，在連接點(diǎn)之間的某些線段提供了延長的電接觸。
可將每一接觸點(diǎn)制作得很小，例如比一個胰島細(xì)胞大一點(diǎn)點(diǎn)?？商鎿Q地，可使用較大的接觸面。在線電極中，例證性的接觸面長度為0.2，0.5，1，2或5mm。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，由于較小的區(qū)域可以是足夠的，比用于心臟起搏器更小的接觸面也是合適的。
在一些實(shí)施方案中，希望產(chǎn)生胰腺的容積刺激作用。附圖4D顯示了多種容積刺激作用電極。平板電極320包括能同時刺激作用大面積的平板322。球電極324包括一個球狀接觸面326，其半徑例如為2或4mm，用于刺激作用球326周圍的組織。例如，中空電極328包括一個例如為網(wǎng)球狀或酒杯狀的開放容積接觸面330，其能用于興奮與球330任意部分接觸的組織，包括與球內(nèi)部接觸的組織。另一種可能是線圈電極。任選地，這些線圈具有顯著半徑，例如2或5mm，以使它們封閉重要的胰腺組織。需要指出的是，容積(和其他電極)電極可涵蓋小或大部分胰腺，或甚至被置于某處從而基本上使產(chǎn)生胰島素的所有胰腺部分通電。
上述任一電極可以是單極的或雙極的。在雙極的實(shí)施方案中，單一接觸面可以是分開的，或鄰近的接觸點(diǎn)之間可顯示雙極活性。
此外，上述的多接觸點(diǎn)電極可使所有的接觸點(diǎn)一起縮短。作為選擇，至少一些接觸點(diǎn)能分開通電，而同一電極的其他接觸點(diǎn)任選地單獨(dú)通電。
可使用許多方式增強(qiáng)電極和胰腺之間的電接觸，例如使用多孔電極，類固醇(尤其通過使用類固醇洗脫電極)和/或其他本領(lǐng)域公知的技術(shù)。電極的類型可以是本領(lǐng)域公知的那些類型，尤其是那些設(shè)計用于長期電刺激作用的類型。
附圖4E顯示了一種不同類型的電極，其中控制器102的套管332用作單或多電極。套管332可以是凹形，凸形，或具有更復(fù)雜的幾何形狀。在套管332的外部可能不使用外部電極。任選地，將套管332制成凹形，以接收胰腺。作為選擇，在控制器102的外部提供至少一種共同電極226。作為選擇或附加地，控制器102的套管332用作共同電極(common electrode)。在本發(fā)明一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，在套管332中形成多個電極334。例如，電極類型可以是例如上述的那些類型。任選而非必要地，電極334伸出套管332。在本發(fā)明一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，由于脂肪的電絕緣層通常包繞胰腺，因此將控制器102置于與胰腺100接觸的位置。任選地，使套管332的幾何形狀與胰腺形狀一致，從而確保與胰腺的接觸以及植入時對胰腺的最低損傷。任選地，提供一種柔韌的或多部件的鉸鏈套管，以使套管和胰腺更加一致。
可以用多種方式將電極安裝到胰腺，例如包括使用一次或多次縫線或夾子，在電極本體提供線圈或糙度，使用粘性物或通過釘住(impaling)胰腺或附近組織。為在胰腺安裝縫線或夾子，電極可包括環(huán)狀、孔狀或其他結(jié)構(gòu)。需要指出的是，胰腺不能像心臟那樣移動，因此可使用較少的反彈電極，導(dǎo)聯(lián)材料和附著方法。
可在單一設(shè)備中使用上述電極的多種組合，例如胰腺下方的網(wǎng)狀電極和胰腺上方的接地針電極的組合。還可以在附近組織插入這種接地電極，例如腹肌。
如下所述，可以多重調(diào)控區(qū)(plurality of controlled regions)控制胰腺。可在幾個區(qū)域之間共享單一電極。作為選擇或附加地，可為不同區(qū)域或甚至為單一區(qū)域提供多個不同電極。
可選，電極或其尖端用可的松或其它抗炎藥涂覆，以防止與電極接觸的器官的炎性反應(yīng)。
胰腺調(diào)控區(qū)附圖5表明了胰腺細(xì)分為多重調(diào)控區(qū)340，通過不同電極342使每一區(qū)域通電。調(diào)控區(qū)340可以重疊(如所顯示的)或不重疊?？赡艿兀麄€胰腺也作為一個調(diào)控區(qū)，例如用于胰島素分泌抑制。雖然能任意控制胰腺的有效百分比，例如10％，20％，40％或60％，但是部分胰腺依然可以不受控制，例如作為一個調(diào)控區(qū)或安全措施。調(diào)控區(qū)的數(shù)量可以不同，例如2，3，4，6或10，甚至更多。如以下許多實(shí)驗所述的，估計約10％至30％的胰腺被活化。
不同調(diào)控區(qū)的一種可能是當(dāng)胰腺其他部分被刺激作用而發(fā)揮其作用時，允許一部分胰腺休息。另一種可能的用途是用于測試不同區(qū)域的不同治療方案。另一種可能的用途是為具有不同能力的胰腺部分提供不同的控制邏輯，從而更好的利用那些區(qū)域或避免那些原因的損傷。例如，可應(yīng)用不同的脈沖至快反應(yīng)或慢反應(yīng)部分。此外，胰腺的某些部位比其他部位更易患病。
任選地，位于胰腺的電極(和電極的獨(dú)立可控部分)的密度和/或尺寸是不同的，例如取決于胰腺中胰島細(xì)胞的分布和密度。例如，可以為胰腺的稠密部位提供更好的電控制。需要指出的是，該分布可以是原始分布或胰腺患病，某些細(xì)胞死亡或受損之后的分布。
如上所述，胰腺的不同部分可以產(chǎn)生不同類型和/或相對量的多種激素。因此，可利用選擇性立體控制以取得預(yù)期的激素水平和/或混合物。
植入方法控制器102的植入包括電極的植入和控制器本身的植入。任選地，使用單一程序進(jìn)行這兩種植入。然而，需要指出的是每一種植入有其本身的特征。將小套管植入胃中是公知的技術(shù)，例如使用腹腔鏡，開放式手術(shù)或鎖孔手術(shù)(keyhole surgerg)進(jìn)行操作。
胰腺的電極植入不是一個標(biāo)準(zhǔn)程序。任選地，使用延長電極，解螺旋電極或伸展電極，從而簡化電極植入。
在本發(fā)明一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，使用腹腔鏡或內(nèi)窺鏡程序植入電極。任選地，使用腹腔鏡或內(nèi)窺鏡植入控制器102。在本發(fā)明一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，控制器102的幾何形狀是圓柱體，以便它能更好的通過內(nèi)窺鏡(柔韌的，直徑相對小的管)或腹腔鏡(硬的，直徑相對大的管)。作為選擇，分別植入控制器102和電極。在一個實(shí)施例中，植入易得到的電極的結(jié)合部分(例如線末端)。制造另一個入口傷，將控制器附著在結(jié)合部分?？赡艿?，首先植入電極的結(jié)合部分。作為選擇，在植入電極之后，抽回內(nèi)窺鏡，讓結(jié)合部分留在體內(nèi)。
附圖6A和附圖6B是本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方案的植入方法流程附圖。
附圖6A是膽管途徑的流程附圖400。首先，將內(nèi)窺鏡放至膽管，例如通過胃(402)。然后，例如使用本領(lǐng)域公知的方法，內(nèi)窺鏡進(jìn)入膽管(404)。如所顯示的，內(nèi)窺鏡可以沿著膽管通入胰腺。作為選擇，可以使用脾動脈或靜脈導(dǎo)管插入術(shù)提供電極。作為選擇，門靜脈可以插入導(dǎo)管，例如經(jīng)腹部的腹腔鏡孔。在胰腺內(nèi)或沿著胰腺植入電極，例如在血管或膽管中，胰腺為一個伸長的腺體(406)。在本發(fā)明一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，首先將內(nèi)窺鏡(或其延伸部分)推進(jìn)至胰腺的遠(yuǎn)端，將電極附著在胰腺，然后抽回內(nèi)窺鏡，使電極留下。作為選擇，可通過電極本身，或使用相對硬和/或易滑動的套將電極推出胰腺。任選但非必要地，使用顯像技術(shù)跟蹤電極和/或內(nèi)窺鏡，顯像技術(shù)例如光，超聲或X射線顯像?？蓮捏w外或體內(nèi)顯像，例如從內(nèi)窺鏡的頂端。
任選地，在抽回內(nèi)窺鏡/導(dǎo)管的過程中修復(fù)對身體結(jié)構(gòu)的任何損傷。作為選擇，可使用其他動脈和/或靜脈技術(shù)。在某些技術(shù)中，植入控制器102，然后沿著血管或其他身體結(jié)構(gòu)或在它們內(nèi)部引導(dǎo)電極至胰腺。
在膽管植入中，在電極或?qū)Ь€上提供了一種特殊的包衣以保護(hù)電極或?qū)Ь€使其免受膽汁的損傷?？蓪㈦姌O的接觸部分植入組織內(nèi)部以避免膽汁液對其的損傷。
附圖6B是另一種植入方法的流程420附圖。將內(nèi)窺鏡推進(jìn)至十二指腸或鄰近胰腺的腸的其它部分(422)。電極從腸延伸至胰腺中(424)，而控制器102保留在腸中。電極還可以沿著腸內(nèi)部的部分方向延伸。胰腺遠(yuǎn)側(cè)上的電極可以從腸的不同部分植入，或它們通過胰腺。作為選擇，通過在腸的一側(cè)形成的孔將控制器推出去。作為選擇，在腸袋中封閉控制器，腸袋任選地通過與部分腸一起縫合或夾住而形成。作為選擇，將控制器附著至腸上，例如使用夾子或使用縫合。然后可以修復(fù)任何對腸的損傷(426)。
如上關(guān)于附圖1的描述，控制器102可以是無線裝置，其具有與電極分離的控制電路系統(tǒng)。電極能具有獨(dú)立的電源，或它們可以使用束流電(beamed power)提供能量(或再充電)。
在一個可替換的實(shí)施方案中，控制器102是一個多部分裝置，例如使用包含多個微控制器，每一個微控制器控制一個不同的胰腺部分。通過控制器之間的通信或主控制器使微控制器的活動同步，例如在單體中，主控制器可能是外部單位116。單位116可以直接使微控制器同步和/或可以提供程序從而使它們以同步的方式行動。微控制器的一個優(yōu)選幾何形狀是通過電線連接的兩個球的形狀。每一個球是一個電極，一個球包括電源而另一個包括控制回路。例如，微控制器之間的通信可以使用無線電波或超聲波，無限電波是任選是低頻率的。任選地，在微控制器中提供適當(dāng)?shù)膫鞲衅骱?或接收元件(未顯示)。
作為植入的控制器的替代方案，控制器可以在體外，而電極經(jīng)皮插入胰腺，或甚至保留在體外。作為選擇，控制器和電極可以被腸管完全封閉。對于裝置的暫時使用而言，這些“植入”方法有時是優(yōu)選的。
在某些情況下，合適的傳感器植入也許是有爭議的，例如刺穿單個β細(xì)胞或胰島的傳感器。在一個任選的程序中，移除部分胰腺，連接傳感器和/或電極，然后將被移除的部分植入回到體內(nèi)。
以上實(shí)施方案提示了使用電極或電極引導(dǎo)(guide)刺穿胰腺。在本發(fā)明一個實(shí)施方案中，在刺穿時謹(jǐn)慎避免對主要神經(jīng)和血管的損傷。在本發(fā)明一個實(shí)施方案中，電極的植入考慮了其他附近的可興奮組織，避免對這些組織的不慎刺激作用。
如下所述，一些試驗顯示，利用上述參數(shù)將電場加于胃，可導(dǎo)致葡萄糖水平降低。不限于具體應(yīng)用，推定會出現(xiàn)這樣的情況，通過電極施加的電場擴(kuò)展到胰腺大部分(或電場對其具有所需影響的其它器官)和/或胰腺中或胰腺附近的神經(jīng)組織。在人以及豬中，胰腺位于胃附近?？蛇x，用于使胰腺通電的電極連接于胃。一種可能的益處是胰腺穿孔和/或?qū)е乱认侔l(fā)炎或感染的危險性降低。另一種可能的益處是胃是肌肉器官，與胰腺相比，接縫或其它連接方法通常更易于用于胃。這也可允許大量電極和/或特定物(specificity)的使用。可選，控制器本身連接于胃。使用胃的另一種可能的益處在于用于給胰腺通電的同一電極也可用于控制肥胖，例如美國專利6,571,127，6,630,123和6,600,953，美國申請09/734,358和10/250,714，以及PCT申請WO02/082968中所述，所述文獻(xiàn)包含在本文作為參考。使用胃的另一種可能的益處在于胃大部是絕緣體，任何電場通常沿胃周圍行走(由此通過或經(jīng)由胰腺)。另一種可能的好處是對胃的內(nèi)鏡手術(shù)是已知的。雖然電場對胃可能有一些影響，可選所述的影響較小和/或可通過將場加于胃進(jìn)行校正來抵消。
可選，胰腺控制信號相對于胃的電活動同步，例如以對胃具有最小的影響?？蛇x，延遲和/或時序長度(sequence length)通過試驗優(yōu)化，例如為0，1，2，4，6或其它秒數(shù)，或為中間或較大的值。具體地，所述脈沖可在在胃(或其它)平滑肌的不應(yīng)(refractory)相或去極化相中應(yīng)用?？蛇x或此外，所述延遲和/或序列長度可變使得無對胃的單一影響占優(yōu)勢(如果有的話)?？蛇x，所述延遲利用局部感應(yīng)電極(可能與刺激電極相同)在應(yīng)用位置進(jìn)行計算?？蛇x或另外，考慮預(yù)期或測定的胃的另一部分的活化時間。
根據(jù)電極所連接的組織位置，可采用各種電極間距，例如1cm，2cm，3cm，4cm或更小，中間或較大的值。可以理解，距離越大，通常不直接位于電極之間的點(diǎn)處的場強(qiáng)就越大。這可用于例如當(dāng)通電胰腺組織不直接位于電極之間的情況。
一些情況中，電極的確切帶電水平有賴于各種因素，例如電極間距，組織類型，組織性質(zhì)和電極方向?？蛇x，進(jìn)行校準(zhǔn)以獲得適宜場強(qiáng)。一個實(shí)例中，一系列試驗中采用階梯樣電流和/或電壓，直到測出明顯效果，例如每個步驟可在不同葡萄糖攝取事件下進(jìn)行?？蛇x，所述校準(zhǔn)也可用于測定電場對其它組織的影響導(dǎo)致的非常少或不存在的不良影響。所述校準(zhǔn)的結(jié)果可測定，例如哪個電極用于刺激，刺激強(qiáng)度，刺激極性，時間安排(例如延遲和/或持續(xù)時間)，用于刺激或不刺激(例如在結(jié)腸不充滿時，利用阻抗傳感器檢測)的觸發(fā)器(trigger)，和/或多種可能時序中應(yīng)使用哪種。
可選，在電極上提供絕緣支持物以輔助指導(dǎo)電場。例如，支持物可位于電極和其所連接的組織之間，以防止或降低場對組織的影響。本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，所述支持物包含體積20mm×40mm的硅酮墊。
圖6C顯示電極在胃600和/或十二指腸604上的示例性定位。顯示多個電極位置610-632，許多其它位置也是可能的。除了所示器官，可連接于一或多個以下器官腹部肌肉，肝臟，其它腹部器官，GI道的其它部分，諸如小腸或結(jié)腸，例如橫結(jié)腸，十二指腸韌帶，血管和/或脂肪組織。通常，所述器官可以在胰腺的6個主要側(cè)面的任意側(cè)面上。
附圖中，固體電極位于器官之上，虛線顯示的電極位于器官之下(例如胃)。所顯示的示例性電極的位置是沿十二指腸的電極610-618，沿十二指腸對側(cè)的胃部的電極620-624，胃中部附近的電極626和628，胃頂部附近的電極629，總體上沿胃遠(yuǎn)側(cè)胰腺的兩排電極630和632，偏離(offset)電極630的一排電極634，胰腺和胃之間的一排電極636。其它電極位置也可使用，例如可使用通常鄰近胰腺的器官表面上的任何點(diǎn)，或者使得強(qiáng)電流通過胰腺的位置?？蛇x，電極將具有充電順序(electrification sequence)，使得不同器官和/或器官的部分在胰腺不同刺激階段得以充電。
可使用各種電極構(gòu)型，例如具有相反極性的兩個電極，或一個電極和該設(shè)備的外套(the casing of the device)，或極性相反的一對電極或電極組，其中每個組具有相同的極性。
此外，應(yīng)注意根據(jù)所選電極，可能有意僅僅使部分胰腺帶電或選擇性使不同部分帶電。
應(yīng)注意的另一問題是，所述附圖顯示點(diǎn)電極。雖然可使用點(diǎn)電極，以及網(wǎng)狀和區(qū)域電極，在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，電極是金屬絲電極。所述金屬絲電極可以是彎曲的或螺旋的。但可選，所述金屬絲基本上是直的并具有方向。所述方向可以是例如相對于胰腺而言和/或相互之間(例如在電極對的情況下)是平行、垂直或傾斜的。
當(dāng)用于刺激胰腺的電極連接于胃時，所述電極可置于胃的肌肉中。但可選，所述電極縫合于肌肉但保持在胃(或其它器官)的外部。一種可能的好處是利用覆蓋各種器官的膜的絕緣性質(zhì)。另一種可能的好處是降低對器官的損傷和/或內(nèi)陷的危險性?？蛇x，胰腺的覆蓋被移除或減小，以有助于向胰腺的電傳導(dǎo)。
一種示例性電極構(gòu)型是兩組電極在胰腺的同一側(cè)。例如，電極620和624或610和612可在它們之間施加電場，其也將覆蓋部分胰腺。另一實(shí)例是電極634，其與電極630配對。在最后一個實(shí)例中，不僅電極位于胰腺的同一側(cè)，它們的方向還使得電場的絕大部分不通過胰腺，這是由于胰腺沒有任何部分直接位于所述電極之間或稍微偏離前述位置。
另一示例性電極構(gòu)型是位于胰腺對側(cè)。例如，組630(或636)的電極與組632的電極配對?？蛇x，可從每組選擇多個電極，以允許胰腺的不同部分選擇性帶電。另一實(shí)例是一個電極來自組636，一個電極來自610-618和/或橫結(jié)腸(未顯示)。
另一示例性電極構(gòu)型是電極在胰腺中相隔一段距離，例如電極626和628。
另一示例性電極構(gòu)型是其電場將通過器官例如胃的電極。所述的胃是空的，因此通常是好的絕緣體。一個實(shí)例是電極636(或630-634)與電極626配對。
另一示例性電極構(gòu)型如下。四個電極連接于或位于胰腺的上方，交替排列的電極位置接近(with alternate electrode are shorted together)，例如最左方的電極是正極或負(fù)極。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，最左方的電極距離胰頭2-3cm。以下三個電極相隔1-2cm并且最后一個電極距離胰尾6-7cm。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，所述電極是適于腹腔鏡植入的針式電極。在各種裝置中，可使用少數(shù)幾個或多個的所述交替型(alternating)電極，并可采用各種電極順序(例如2-1-2-1-數(shù)字表明極性相同的電極)。在一些所述的順序中，不同極性的不同電極的數(shù)目不相等。電極之間的距離無需一致。具體地，電極無需位于一條直線上。但可選，電極位于易于利用最小入侵性技術(shù)到達(dá)的位置。
校準(zhǔn)和編程不僅可以在得知穩(wěn)定的疾病狀態(tài)之后植入胰腺控制器102，而且可以在疾病進(jìn)展的過程中植入胰腺控制器。在這些條件下，甚至在穩(wěn)定狀態(tài)中，被控制器102控制的細(xì)胞預(yù)期是患病的和/或過度應(yīng)激的，其行為有些不可預(yù)知。因此，在本發(fā)明一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，胰腺控制的優(yōu)化需要在控制器植入后對其校準(zhǔn)。然而，需要指出的是，這種校準(zhǔn)不是本發(fā)明的必要特征，其也許甚至是多余的，當(dāng)在植入前能夠確定胰腺生理狀態(tài)的合理估計的時候尤為如是。
附圖7是根據(jù)本發(fā)明一個例舉的實(shí)施方案，控制器植入和程序的一個舉例實(shí)施方法的流程附圖。還可以使用其他方法。
在植入前，任選診斷患者(502)，任選確定植入的預(yù)期益處。然而需要指出的是，為診斷目的還可以使用控制器102，這是由于其具有在長期時間內(nèi)獲得測量結(jié)果，并且具有確定胰腺細(xì)胞對不同的刺激作用和條件的響應(yīng)的能力。
然后植入控制器，例如如上所述的，提供一個初始程序(504)。當(dāng)控制器處于體外時可以進(jìn)行初始編程。然而，在本發(fā)明一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，當(dāng)位于體內(nèi)時控制器能詳盡編程，例如如下所述的，以使控制器能選擇一個或多個不同的邏輯方案和脈沖，對一個或多個控制區(qū)而言可能是不同的。
在信息采集步驟(506)中，追蹤胰腺的行為，可能地不使用胰腺主動控制。這種信息采集任選地持續(xù)至控制器的整個壽命。在本發(fā)明一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，將獲得的信息周期性地和/或連續(xù)地向治療醫(yī)生報告，例如使用外部單元116。一個例舉性的報告是體內(nèi)葡萄糖水平和影響葡萄糖水平的主要事件。
作為單獨(dú)的信息采集的替代方案，信息采集還可使用測試控制程序，以確定胰腺對不同的脈沖形式和順序的響應(yīng)。
在本發(fā)明一個例舉的實(shí)施方案中，使用信息采集步驟確定生理病理狀況，尤其用于檢測受損的反饋和/或前饋機(jī)制。控制器102任選地補(bǔ)充，取代和/或拒絕這種機(jī)制。
作為選擇或附加地，啟用信息采集以檢測胰腺中的反饋和前饋相互作用，尤其是激素間的相互作用，其可能取決于葡萄糖水平、激素水平和/或刺激作用史。可使用這種信息為胰腺預(yù)定模型提供參數(shù)。作為選擇，可產(chǎn)生一種新的模型，例如使用一種神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)程序。
可能地，在小調(diào)控區(qū)嘗試不同的方案以確定它們的作用。
信息采集，以及隨后的校準(zhǔn)和編程可以在每個人基礎(chǔ)上，或甚至在每個胰島細(xì)胞或每個胰腺的部分的基礎(chǔ)上進(jìn)行。任選地，從具有類似病癥的其他患者中確定基線編程。
任選地，安排不同的測試順序以與患者活動，例如進(jìn)食，睡眠，運(yùn)動和胰島素攝取吻合?？刂破骶幊踢€可適應(yīng)于睡眠方案，進(jìn)食方案或其他已知的每日，每周或其它周期性活動。
可能地，通過測試激素水平和/或其他生理參數(shù)增長信息采集，胰腺控制器上的傳感器可提供或不可以提供這些參數(shù)。這些測量結(jié)果可用于了解葡萄糖水平(或其他生理參數(shù))和/或由激素水平改變引起的水平變化。因此，隨后不用專用傳感器就能確定正常和/或異常激素水平。
可能地，附加的傳感器脫線，例如，實(shí)驗室驗血。作為選擇或附加地，為患者提供非固定的監(jiān)視器，患者向其輸入不同的信息。
在形成一段較好的關(guān)于胰腺如何工作的圖像后，可進(jìn)行第一次重編程(508)。這樣的重程序可使用本領(lǐng)域公知的任何方法，例如磁場和電磁波。
重編程任選地實(shí)現(xiàn)胰腺的部分控制(510)。這種部分控制可用于避免整個胰腺過度應(yīng)激。如上所述，例如使用超極化脈沖抑制某些受控部分。然而需要指出的是，由于胰腺損傷通常不會立即引起生命危險，并且因為胰腺由多個實(shí)質(zhì)上獨(dú)立的部分形成，因此在測試控制順序的影響，甚至在測試這種順序長期的影響時存在了相當(dāng)多的誤差，如在其他的器官例如心臟中也存在誤差。
在任選步驟512中，通過控制器確定藥物或激素治療的相互作用。在此情況下，需要指出的是心臟和神經(jīng)電生理藥物也可用于胰腺病癥的治療。作為選擇，胰腺控制希望能夠抵消這種用于非代謝病癥的藥物制劑的消極副作用。作為選擇或附加地，確定藥物制劑對胰腺細(xì)胞行為和/或反饋相互作用的影響。
在確定最后編程514之前可以多次重復(fù)步驟508-512。需要指出的是，甚至最后編程可以周期性地再評價(516)，然后修改(518)，例如，考慮胰腺和/或患者的休息改善或降級，或應(yīng)用不同的長期效應(yīng)控制順序。
在本發(fā)明一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，任選地周期性進(jìn)行胰腺的受控和/或未受控部分的組織生存能力測試，例如用于評價患者狀態(tài)，更新患者基線和評價治療的效能。生存能力測試的優(yōu)選方法包括分析電活動性，對葡萄糖水平或胰島素水平變化的響應(yīng)，和/或?qū)Σ煌愋碗姶碳ぷ饔玫捻憫?yīng)。
在本發(fā)明一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，將編程、檢測和/或先前嘗試的治療方法(包括可能的藥物治療)存儲于控制器102的記憶部分中。作為選擇或附加地，編程可包括考慮服用藥物制劑的特殊順序。在本發(fā)明一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，當(dāng)患者服用藥物或胰島素時通知控制器102，例如通過手工輸入至外部單元116或通過給藥方法自動輸入。如果患者忽視服用藥物、胰島素和/或葡萄糖，提供了一種補(bǔ)償控制順序，可能不顧是否對患者提出警告。
實(shí)驗在一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，在豬胰腺放置網(wǎng)狀單極電極，在其上的腹壁植入針電極。應(yīng)用脈沖流((5Hz，5mA，5ms持續(xù)時間)5分鐘，導(dǎo)致血糖從89mg/dl降低至74mg/dl。使用ELISA方法測量，血糖從3.8微單位/ml增長至5.37微單位/ml。30分鐘后葡萄糖水平和胰島素水平恢復(fù)至基線。在另一種動物中，應(yīng)用3Hz，12mA，5ms持續(xù)時間的脈沖5分鐘，導(dǎo)致胰島素從8.74微單位/ml增長至10.85微單位/ml。
附圖8A顯示了六只動物中對胰島素水平電刺激作用的影響。然而應(yīng)當(dāng)指出的是，臨床上對胰島素和葡萄糖水平的影響不是非常大，因為它們靠近基線或保持在基線附近，胰島素水平的變化將產(chǎn)生相對小的生理效應(yīng)。
附圖8B-8D是根據(jù)本發(fā)明一個優(yōu)選實(shí)施方案的原位胰腺實(shí)驗附圖，顯示了胰島素分泌的增長。在該實(shí)驗中，與下述的大鼠胰腺實(shí)驗相類似，每分鐘應(yīng)用5Hz，5ms的雙相脈沖一秒鐘。附圖8B顯示了測量的電活動性。30-60分鐘的區(qū)域應(yīng)用了刺激作用。附圖8C顯示了信號應(yīng)用期間胰島素的顯著增長，這表明在實(shí)際系統(tǒng)中能取得例如超過20％，40％，60％，80％，100％，200％或更多的增長。附圖8D顯示了沒有刺激作用的對照實(shí)驗中的測量結(jié)果。
附加實(shí)驗附圖9顯示了在一個實(shí)驗中對血糖水平的電刺激作用的影響，其中與單獨(dú)通過抑制胰島素分泌所預(yù)期的相比，血糖水平更快地增長。
在附圖900的分附圖904中，通過應(yīng)用刺激脈沖S1降低葡萄糖水平。在附圖900的分附圖902中，通過應(yīng)用刺激脈沖S2增長葡萄糖水平，然后通過應(yīng)用脈沖S1再次降低葡萄糖水平?？梢约俣ǖ氖莾H僅減少胰島素分泌不足以解釋葡萄糖水平的這種快速而巨大的增長。而是胰高血糖素的分泌引起了肝釋放葡萄糖，升高了血糖水平。
附圖900來自一個實(shí)驗，該實(shí)驗基于一只使用戊巴比妥(40mg/1Kg)麻醉的大鼠。禁食后，以2cc/Hr的速率對大鼠連續(xù)輸注5％的葡萄糖。在實(shí)驗期間給大鼠通氧。附圖900中顯示的實(shí)例是通過Rosche血糖測計儀分析每5分鐘取自右側(cè)頸靜脈的血液而取得的結(jié)果。S1和S2具有類似的形式，不同的是S2具有2mA的振幅和3.5分鐘的持續(xù)時間，而S1具有1mA的增幅和5分鐘的持續(xù)時間。該脈沖包括伴隨150ms延遲的初始峰值和一連串峰值傳播超過400ms的750％占空比(duty cycle)。每10秒重復(fù)整個脈沖。初始峰值長達(dá)50ms。電極都是鈦涂覆的銥氧化物。電極的幾何形狀是一個線圈，長度8mm，直徑1.2mm，具有100μ直徑3fillar的線。將線圈粘到硅板上以絕緣和預(yù)防機(jī)械傷害。這兩種電極沿著胰腺放置，一個在上一個在下(當(dāng)大鼠是仰臥時)。
附圖10A-10B，11A-11B，12A-12B和13A-13B是成對的附圖，每一對附圖顯示了使用與附圖9中類似的方法進(jìn)行的附加實(shí)驗的流程和脈沖圖表。
在附圖10，12和13中電極都是在胰腺上方，并且信號應(yīng)用了5分鐘。
在附圖11中，電極都是在胰腺下方，并且信號應(yīng)用了5分鐘。
灌注的大鼠胰腺中的附加實(shí)驗在灌注的大鼠胰腺中進(jìn)行一系列實(shí)驗。事實(shí)上胰腺與任何控制系統(tǒng)(例如血液，神經(jīng))是分離的，但是沒有與其韌帶和周圍器官分離。在一個麻醉大鼠中，將胰腺周圍的所有主要血管打結(jié)，將插管插入降主動脈，最后將胸主動脈打結(jié)，允許血液代用品(有葡萄糖)通過腹腔動脈循環(huán)至肝臟，胰腺和十二指腸。然后從門靜脈收集灌注液用于進(jìn)一步的檢查。這的確會殺死大鼠。一般而言，選擇一分鐘一次的應(yīng)用頻率，因為它通常與胰腺的自然爆發(fā)率(natural burst rate)相配。例如，某些應(yīng)用的脈沖具有雙相性波形，5Hz，相持續(xù)時間為5ms，每分鐘應(yīng)用一秒。一般而言，試用一個范圍的不同頻率。對其他生物(例如人類)和/或不同條件而言，這種頻率可以是不同的。葡萄糖水平一般控制在約10mM。
附圖14顯示了一個實(shí)驗，其中應(yīng)用刺激脈沖增長了爆發(fā)的幅度但是沒有誘導(dǎo)新的爆發(fā)。由于測量方法的電屬性，刺激脈沖以線狀出現(xiàn)，其跨越了該附圖的整個垂直幅度。通常在其他附圖中這也是真實(shí)的。為了清楚，以字母“B”表示爆發(fā)，以字母“S”表示刺激脈沖。如上所述，該實(shí)驗在大鼠原位(in sito)進(jìn)行，其中脈沖是5Hz的雙相性矩形平衡脈沖，脈沖長度為10ms，最大振幅為10mA，0.5秒應(yīng)用持續(xù)時間，并且每分鐘應(yīng)用。當(dāng)在非爆發(fā)時間應(yīng)用時，該脈沖表面上沒有誘導(dǎo)顯著的新的突然發(fā)作，其增長了脈沖期間和/或脈沖之后突然爆發(fā)的幅度?？赡艿?，突然發(fā)作在脈沖期間發(fā)生，但是由于測量系統(tǒng)的限制沒有被檢測出來。此外，突然發(fā)作的頻率沒有改變，然而，可以相信的是使用其他參數(shù)而不只是僅僅使用直接起博，能電控制突然發(fā)作的頻率。
應(yīng)當(dāng)指出的是，由于繪圖和顯示方法的分辨力限制，顯示電活動性的附圖只是概要的，沒有顯示電信號測量方法的所有細(xì)微細(xì)節(jié)。
附圖18B顯示了胰島素水平的測量方法(此附圖和其他附圖中顯示的單位為微單位/毫升)。刺激作用表面上引起了胰島素水平的相應(yīng)增長。然而，在最初的兩次刺激作用中，該水平似乎沒有立刻增長或在刺激作用期間增長，而只是朝著脈沖末端或脈沖末端之后。假定脈沖可能對β細(xì)胞有兩種影響，一種是啟動它們分泌胰島素(例如，促進(jìn)產(chǎn)生)，一種是啟始或抑制分泌。假定(同樣被以下其它實(shí)驗結(jié)果支持)更長的脈沖可能通過β細(xì)胞超極化而具有阻止胰島素分泌的作用。依賴于超極化的程度和細(xì)胞中胰島素產(chǎn)生的量，和/或可能依賴于環(huán)境信號(例如葡萄糖水平和/或激素水平)，甚至在電場應(yīng)用期間可以刺激細(xì)胞分泌，在移除電場之后可以自由分泌，或在移除電場之后可以阻止分泌一段時間。如果這些刺激作用足夠密集，可以阻止細(xì)胞分泌直至完成該刺激系列，或直至其內(nèi)在活動足夠強(qiáng)(例如通過內(nèi)部胰島素存貯刺激)至能夠克服超極化。在該影響和其他實(shí)測影響中，應(yīng)當(dāng)指出的是當(dāng)假定不同的機(jī)制時，可以在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中應(yīng)用已發(fā)現(xiàn)作用，甚至不必正確理解它們后面的生物化學(xué)過程和電生理學(xué)過程。因此，長度為1-40ms的脈沖可以具有顯著不同的生理效應(yīng)。這可以提示使用長度為0.5，1，2，5，10，15，20，32和40ms的脈沖或使用持續(xù)時間短些的，中間的或長些的脈沖以實(shí)現(xiàn)不同的作用。
另外一種的解釋是頻率影響了β細(xì)胞的行為。因此，可使用不同的頻率，例如2Hz，5Hz，10Hz，15Hz，20Hz，或使用小些的，中間的或大些的頻率以實(shí)現(xiàn)不同的作用。
另一種組合解釋是脈沖持續(xù)時間(例如，在一些實(shí)施例中以毫秒測量各種子脈沖的一種或兩種長度，在一些實(shí)施例中以總秒數(shù)和其分?jǐn)?shù)測量各串(train)的長度)和頻率的組合指示了大概的總刺激作用，其中至少對某些頻率和幅度而言，總刺激作用可以確定脈沖的影響。
附圖15A-15C是一張實(shí)驗附圖和其兩張放大附圖，其顯示了刺激作用脈沖使突然發(fā)作活動同步，可能沒有立刻產(chǎn)生一個新的突然發(fā)作。如上所述，實(shí)驗是在原位(in-sito)進(jìn)行的，其中刺激作用參數(shù)定義為10mA，20Hz時40ms，應(yīng)用500ms的雙相性矩形平衡脈沖。附圖15B和15C是兩個刺激作用脈沖的放大附圖，其顯示了表面上沒有立刻產(chǎn)生突然發(fā)作(除非它們確實(shí)短并且被刺激作用掩蔽)?？赡艿?，如果刺激頻率相當(dāng)慢，自然產(chǎn)生的突然發(fā)作將會發(fā)生。在本發(fā)明一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，通過應(yīng)用該類型的脈沖控制突然發(fā)作頻率至某一程度(例如，與天然的相比高或低)。
附圖16A-16C是一張實(shí)驗附圖和其兩張放大附圖，其顯示了刺激作用脈沖誘導(dǎo)的新的突然發(fā)作。新的突然發(fā)作實(shí)質(zhì)上立刻發(fā)生作用。如上所述的，假定刺激作用脈沖的長度在于確定這種突然發(fā)作發(fā)生之前是否會有延遲和/或延遲的程度。對此可能的一種支持是附圖16中沒有顯示約5秒后的第二次突然發(fā)作，這使人相信該類型的脈沖刺激了單一突然發(fā)作的產(chǎn)生，在可變的延遲和/或能用于推遲自然產(chǎn)生的突然發(fā)作的開始。無論如何，一旦產(chǎn)生突然發(fā)作，固有機(jī)制例如復(fù)極化和衰竭(exhaustion)可以避免下一次突然發(fā)作立刻發(fā)生。
附圖17是一張實(shí)驗附圖，其顯示了在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，突然發(fā)作中間的刺激作用沒有停止突然發(fā)作。左側(cè)顯示的突然發(fā)作用于比較，以便可以觀察到脈沖對突然發(fā)作的影響(例如長度)。對長度和幅度的影響不明顯而可以被忽略，或這種影響也許對長度和/或幅度很顯著。如上所述，附圖14顯示了由于這種刺激作用引起的幅度增高。脈沖參數(shù)為10mA，2ms，20Hz 500ms每一分鐘應(yīng)用。
附圖18A和18B顯示了表面上由刺激作用引起的胰島素水平變化。以上討論了附圖18B。附圖18A顯示了同一樣品上進(jìn)行的兩種雙重測量方法，用于確保胰島素的測量精確度。如所觀察到的，相對于刺激作用期間而言，刺激期間或刺激之后胰島素水平增長?？梢韵嘈乓葝u素水平的增長可以是刺激作用的遲發(fā)效應(yīng)，這種效應(yīng)引起了β細(xì)胞活性的普遍增長，并且可能引起輸出的暫時增長。刺激作用(使用這些脈沖參數(shù))顯然引起了可延遲的胰島素數(shù)值的增加?？赡艿?，即使刺激作用的影響是增長，但是刺激時間本身不允許增長。樣品之間隔開三分鐘。脈沖參數(shù)為10mA，2ms，20Hz 500ms每一分鐘重復(fù)。
作為參照，附圖19顯示了沒有刺激作用的情況下，灌輸?shù)拇笫笠认僦谢€相對穩(wěn)定的胰島素水平。
活的微型豬中的附加實(shí)驗兩只微型豬(命名為Venus和Shifra)用于這些實(shí)驗。體重在35至40kg的微型豬具有植入至它們胰腺的電極。植入4或6個電極，然而，只利用4個電極，2個電極在胰腺的每一端植入并一起縮短。該電極是有線電極，一對之間距離2cm，其插入深度為3-5mm，該長度能夠電傳導(dǎo)。使豬禁食，然后用飼料或方糖(蔗糖)喂養(yǎng)。如下所述的，使用和不使用刺激對同一動物重復(fù)進(jìn)行實(shí)驗。幾個月之后，豬依然是活的，表面上沒受到實(shí)驗的傷害。
附圖20A顯示了在禁食后，提供方糖(每次30塊為2.5克蔗糖，幾分鐘內(nèi)給予)喂養(yǎng)的活的微型豬中，使用和不使用刺激時胰島素水平變化。接下來的實(shí)驗顯示了喂養(yǎng)蔗糖和喂養(yǎng)葡萄糖之間沒有明顯區(qū)別，從技術(shù)上看，液體對于喂養(yǎng)豬而言更加困難。應(yīng)用兩種刺激串，一種15分鐘，而另一種10分鐘。時間原點(diǎn)為喂養(yǎng)的起點(diǎn)。脈沖為100Hz，10ms，長度1秒，每分鐘，振幅為5mA。
如所顯示的，與沒有刺激的實(shí)驗相比，刺激作用實(shí)驗中的胰島素增長更快更多。可能地，這是一種增強(qiáng)效應(yīng)，其通過刺激作用增加了胰島素活性(胰腺的響應(yīng))。
附圖20B與附圖20A相符，顯示了刺激作用情況下葡萄糖水平和胰島素水平之間的關(guān)系。如上所述的，在圖21A的討論中存在生理機(jī)制。例如如果胰島素水平增高時胰高血糖素分泌就會增加葡萄糖分泌。在本發(fā)明一些實(shí)施方案中，可以應(yīng)用較小的刺激以降低這種葡萄糖分泌。
附圖20C與附圖20A相符，顯示了非刺激作用情況下葡萄糖水平和胰島素水平之間的關(guān)系。
附圖21A顯示了在禁食后給予約700克食物的活的微型豬中，刺激作用情況下和沒有刺激作用情況下胰島素水平的變化。應(yīng)當(dāng)了解的是食物供應(yīng)通常比糖供應(yīng)較少地受到控制。應(yīng)用兩種刺激系列(series)，一種15分鐘，而另一種10分鐘。時間原點(diǎn)為喂養(yǎng)的起點(diǎn)。脈沖為100Hz，10ms，長度1秒，每分鐘，增幅為5mA。首次刺激作用后對胰島素的影響是顯著的，但是第二次后不顯著，這可能是由于胰腺衰竭或低葡萄糖水平(如附圖20B所顯示的)。假定應(yīng)用的脈沖沒有任意地引起胰島素分泌，但是擴(kuò)大或啟動了現(xiàn)有的生理機(jī)制。因此，當(dāng)葡萄糖水平低的時候，刺激作用沒有必然引起胰島素水平增至高水平(在此情況下也許是危險的)。這也許是脈沖的一種直接特性，或可以由不同的生理機(jī)制引起。另一種可能的解釋是假如觀測繼續(xù)的話，第二次刺激之后觀測到的胰島素水平增長也將繼續(xù)。相對延遲和/或這種增長的減少率也許是由于上述的一種或多種機(jī)制。
附圖21B與附圖21A相符，其顯示了血糖水平。雖然首次刺激后血糖升高，但是低于控制情形下的升高并且很快達(dá)到峰值。這表明脈沖也許直接或間接影響了葡萄糖水平。一種可能的機(jī)制是胰島素分泌引起了胰高血糖素分泌或脈沖直接誘導(dǎo)了胰高血糖素分泌?？赡艿兀偃缫葝u素以大丸藥(bolus)的形式產(chǎn)生，這種影響會更加顯著，以便胰腺中和/或體內(nèi)的胰島素水平相當(dāng)大和/或快速地積累。
以上實(shí)驗清楚地顯示了電場的應(yīng)用能影響胰腺的行為，例如增高或降低胰島素輸出，有或沒有產(chǎn)生新的爆發(fā)，并且不同的脈沖具有不同的行為?；畹奈⑿拓i中的進(jìn)一步實(shí)驗。
以下活的微型豬中的實(shí)驗使用以下方案。在成年雌性Sinclair微型豬的胰腺中植入一對電極。在2周的手術(shù)恢復(fù)期之后，進(jìn)行兩種類型的操作。在一個對照方案中，當(dāng)豬禁食時抽取3個血樣。時間為0時口服75g葡萄糖。每5分鐘抽取血樣，共約100分鐘。除了攝取葡萄糖后立刻應(yīng)用刺激作用之外，刺激方案與控制方案是相同的。脈沖參數(shù)為5ms雙相性波形，每200ms應(yīng)用每一相(5Hz)。增幅為6-10mA。在該實(shí)驗和以下實(shí)驗中刺激作用持續(xù)時間為15分鐘。
附圖22A顯示了根據(jù)本發(fā)明一個優(yōu)選的實(shí)施方案，在第一只豬中的一系列實(shí)驗中，在刺激作用條件下葡萄糖峰值的延遲和其水平的降低。對照值和刺激值各自平均為9天。應(yīng)當(dāng)指出的是，葡萄糖峰值降低并延遲了20分鐘，并且超時展開(spread out)。這些試驗中的一些也可如附圖35A和35B中所述進(jìn)行。
附圖22B顯示了附圖22的一些實(shí)驗中胰島素峰值的延遲和其水平的降低。這些結(jié)果用了6個對照日和7個刺激作用日。應(yīng)當(dāng)指出的是，在幾乎全部的消化時間內(nèi)胰島素水平明顯降低，總胰島素水平和峰值的大小也是如此(但是可能峰值的高度實(shí)質(zhì)上沒有降低)。這表明非胰島素因素降低了葡萄糖水平。葡萄糖水平和胰島素水平的降低預(yù)期能減少某些疾病狀態(tài)下的胰腺過勞，例如，降低疾病誘導(dǎo)的胰腺過度刺激。應(yīng)當(dāng)指出的是，葡萄糖峰值的延遲和/或降低足以允許患者脫離對藥物或胰島素介入的需求。作為選擇或附加地，通過展開峰值，患者可以能夠緩慢攝取(僅僅)吸收的胰島素而不是快速攝取胰島素，因此可能簡化治療方案和/或預(yù)防與快速攝取胰島素有關(guān)的低血糖癥。進(jìn)一步地，通過減少峰值能夠降低過度的胰島素和/或葡萄糖水平對患者身體系統(tǒng)的傷害。作為選擇或附加地，使用葡萄糖監(jiān)控的頻率可以降低，例如一天一次或甚至更少，而不是一天幾次。在本發(fā)明一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，治療方案包括降低和/或延遲葡萄糖峰值，并同時使進(jìn)行的治療放慢，例如每天注射“慢的”胰島素或適當(dāng)?shù)乃幬铩?br> 如所觀察到的，甚至在刺激作用脈沖系列停止后，葡萄糖和胰島素水平?jīng)]能達(dá)到與在對照條件下一樣的高峰。這也許是一種刺激作用的直接效應(yīng)或是抑制間接效應(yīng)，例如，由于葡萄糖變化率的減少。如下所示的，在人類實(shí)驗中，應(yīng)用了更長的刺激作用時間。應(yīng)當(dāng)理解的是，如上所述，在一些治療方案中希望在葡萄糖消化期間停止刺激作用，例如，為了觀察胰腺的響應(yīng)和/或允許它休息。
附圖23顯示了根據(jù)本發(fā)明的一個優(yōu)選的實(shí)施方案，在與附圖22的刺激作用相同的條件下，第二只豬的一系列試驗中葡萄糖水平的降低。結(jié)果是3個對照日和4個刺激作用日的平均數(shù)。
附圖24顯示了根據(jù)本發(fā)明的一個優(yōu)選的實(shí)施方案，在與附圖22和23的刺激作用相同的條件下，第三只豬的一系列試驗中葡萄糖水平的降低。結(jié)果是5個對照日和12個刺激作用日的平均數(shù)。
附圖22C顯示了根據(jù)本發(fā)明的一個優(yōu)選的實(shí)施方案，由于應(yīng)用刺激作用脈沖系列而引起的胰高血糖素減少。刺激作用結(jié)果是3次研究的平均數(shù)，并且使用一次對照研究，所有這些研究選自附圖22的實(shí)驗，其中測量胰高血糖素水平。應(yīng)當(dāng)指出的是，胰高血糖素減少主要與基線降低有關(guān)，其中正常行為是當(dāng)胰島素和葡萄糖增長時胰高血糖素增長。然而，胰高血糖素的某些絕對減少是明顯的，但可能不具有統(tǒng)計學(xué)意義。在刺激作用停止后，胰高血糖素分泌的減少似乎持續(xù)了一段相當(dāng)?shù)臅r間。降低的胰高血糖素分泌阻止了肝增加葡萄糖水平。雖然這種結(jié)果也許顯示了使用電刺激對胰高血糖素直接控制，另一種解釋是增長的生長激素抑制素水平減少了胰島素和胰高血糖素。另一個可能的解釋是分泌胰高血糖素的α細(xì)胞已脫敏。另一個可能的解釋是胰島素控制間接控制了胰高血糖素(如所述的，其本身是經(jīng)非胰島素機(jī)制的葡萄糖水平控制的間接結(jié)果)。
附圖25說明了根據(jù)本發(fā)明一個優(yōu)選的實(shí)施方案，對單一實(shí)驗而言，在IV高血糖固定(IV hyperglycemic clamping)情況下，葡萄糖減少的刺激起作用。還應(yīng)當(dāng)指出的是，葡萄糖水平的降低只是到基線水平而不會更低。在該實(shí)驗中，夾緊豬，使用IV葡萄糖使葡萄糖至高水平，使用約20-25cc的50％葡萄糖初始快速注射，然后在實(shí)驗期間以70-90ml/小時恒量輸注，包括使葡萄糖值復(fù)原。在葡萄糖水平穩(wěn)定后開始實(shí)驗。刺激長度為15分鐘。如所顯示的，葡萄糖水平在約20分鐘恢復(fù)。
附圖26顯示了根據(jù)本發(fā)明一個實(shí)施方案的刺激作用對正常的葡萄糖水平?jīng)]有危險影響。顯示的是2個對照日和4個刺激日的平均數(shù)。如上所示的，這可以作為設(shè)計開放環(huán)路方案的基礎(chǔ)，其中可能的過度刺激作用被認(rèn)為是不危險的(但是可能會消耗能量)。
在一個附加的實(shí)驗中，使用5Hz，5ms，雙相性，5mA的脈沖系列一天24小時連續(xù)刺激兩只豬，持續(xù)2周，沒有觀察到對胰腺功能或胰腺組織的副反應(yīng)或副作用。特別地，通過糞便變化沒有觀察到對外分泌腺的影響。
人類實(shí)驗的結(jié)果在人類志愿受試患者中完成一系列實(shí)驗。患者是45歲女性，患有II型糖尿病1年?；颊呤怯《妊y(tǒng)，體重71Kg，身高1/61米，服用格列齊特(Gliclazide)80mg和二甲雙胍(Metformin)500mg，一天2次?；颊呓?jīng)歷摘除膽囊的腹部外科手術(shù)。在手術(shù)前，患者的禁食胰島素水平為11.1微單位/ml，禁食C肽水平為2ng/ml，HbAlC為5.8％。
進(jìn)行中線剖腹手術(shù)以移除膽囊。然后通過大網(wǎng)膜打開較小的袋。胃和腸分別收縮，暴露出約7×5cm的胰腺。將A&E醫(yī)藥公司生成的4種商業(yè)不銹鋼臨時心臟起搏線植入胰腺組織，一對在一端，一對在另一端。兩個胰腺記錄導(dǎo)線也是連接的，一個在胰腺一側(cè)的2個電極之間并靠近一個電極，另一個記錄導(dǎo)線在2個PST電極之間。在電極開辟一個包含電子電路的7Fr JP的腹部引流通道，縫線固定到胰腺假包膜上。開辟電極和引流通道并通過左側(cè)的腹壁提取。在胰腺附近放置一個第二負(fù)壓力引流通道并且其通至右側(cè)腹壁。電極連接過程花了1.25小時。第一天的淀粉酶值是127.5U/L，第二天是～30U/L，這表明了恢復(fù)良好。GI活力在第一天恢復(fù)，在實(shí)驗期間和實(shí)驗之后沒有發(fā)現(xiàn)發(fā)熱癥狀。手術(shù)后的第六天移除電極，沒有發(fā)生任何情況。手術(shù)后的幾天內(nèi)進(jìn)行幾個系列的刺激作用和測量。在安放電極，刺激作用和移除手術(shù)后還沒有報告任何類型的副作用。進(jìn)行兩種類型的方案。一種是對照方案，一種是刺激作用方案。在對照方案中，當(dāng)患者禁食時抽取3個血樣。在時間為0時口服75gr葡萄糖。葡萄糖給藥后，收集血樣3小時。導(dǎo)聯(lián)植入前，在手術(shù)當(dāng)天早晨進(jìn)行一個對照實(shí)驗，在手術(shù)后的第二天進(jìn)行另一次。除了在葡萄糖給藥期間或葡萄糖給藥之后提供參數(shù)為(5Hz，5ms，雙相性5mA)電刺激作用之外，刺激作用方案與對照方案是相似的。手術(shù)后的第二天和第四天進(jìn)行刺激作用方案。
附圖27顯示了根據(jù)本發(fā)明一個例證的實(shí)施方案，人體中刺激作用對葡萄糖水平的影響。與微型豬中的情況相同，葡萄糖峰值被降低和/或延遲。
附圖28顯示了附圖27的實(shí)驗中對胰島素水平的影響。如所顯示的，在第一個對照實(shí)驗中沒有測量胰島素水平，但是在其它的實(shí)驗中測量了胰島素水平。與對照情況下相比較，胰島素峰值明顯下降和延遲。
附圖29顯示了附圖27的某些實(shí)驗中對C肽水平的影響。C肽值減少，并且峰明顯延遲。只在一個對照方案和一個刺激作用方案中進(jìn)行這些測量。該測量用于驗證胰島素測量結(jié)果。
附圖30A或30B顯示了在附圖27的五天恢復(fù)期期間的兩個不同時機(jī)，禁食期間電刺激作用對葡萄糖水平的影響。沒有觀察到葡萄糖水平的實(shí)質(zhì)性降低。
附圖31A和31B與附圖30A或30B相符，顯示了禁食期間電刺激作用對胰島素水平的影響。除了可能胰島素水平稍微增加之外，沒有觀察到胰島素水平的實(shí)質(zhì)性變化，顯示返回至基線。無論如何，患者的恐懼會引起前刺激傾向，如果忽視這種傾向，在刺激作用之前，之間或之后可以觀察到胰島素水平相對保持穩(wěn)定。此外，在整個期間胰島素值保持在低的水平(例如20以下)。
動物中胰島素和葡萄糖的降低圖32A和32B圖示了根據(jù)本發(fā)明的示例性實(shí)施方案，豬中的葡萄糖和胰島素的降低。圖32C和32D顯示圖32A和32B中豬的葡萄糖和胰島素的累積水平。
豬(即圖22ff類型的豬)口服與14g魚膠(fish gelatin)和一杯水混合的75g葡萄糖。進(jìn)食時間是大約2-3分鐘，在0時間開始。圖中的水平線顯示施加脈沖的時間，所述脈沖如上文所用的那樣，具有雙相脈沖的參數(shù)，正向5msec然后緊接著負(fù)向5msec，這樣的脈沖每200msec施加一次(例如，每次充電間的延遲為190msec)，并持續(xù)1小時。利用Acucheck葡萄糖計，使用用于測定葡萄糖和胰島素水平的、每5或10分鐘采集的頸靜脈血，測定葡萄糖。胰島素水平利用放射免疫測定法測定。通常，相同的試驗參數(shù)用于所有的豬，除了另有說明，例如持續(xù)時間不同。除非另有說明，植入刺激裝置。
使用以下電極縫合的金屬絲電極，其長度為例如15-22mm。采用以下連接方法。使帶有00號尼龍線的針(對于胰腺用彎頭針)穿過組織并通過小的硅酮墊。電極沿線排列，從而主要位于組織中。硅酮墊利用標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)夾固定于組織。電極包埋于其上的部位越靠近近端，則需要帶孔小硅酮墊用于縫合于組織上(僅僅在胃中進(jìn)行)。電極本身是鉑-銥電極，涂有氮化鈦，以增加其電容并由此施加較大的電場。其它電極也可使用。
如圖32A所示，相對于對照峰(8次重復(fù)的平均)，在刺激的情況下(7次重復(fù)的平均)，葡萄糖水平降低(峰稍有延遲)。如圖32B所示，胰島素峰降低且延遲。第一個30分鐘，胰島素水平和葡萄糖水平的時間積分也明顯降低，如圖32C和32D所示。時間積分即是曲線在所標(biāo)示時間(例如，0和60分鐘)之間的面積。
圖33A-33D顯示另一只豬的類似結(jié)果，共8個對照試驗和4個刺激試驗。在該情況中，胰島素峰高度不變，僅寬度減小。
圖34顯示根據(jù)本發(fā)明的示例性實(shí)施方案，各種電場施加條件下(對照，15min信號和60min信號)葡萄糖的累積水平。具體地，劑量反應(yīng)在較長時間下更為明顯。
圖35A-35D圖示了根據(jù)本發(fā)明的示例性實(shí)施方案，另一只豬中的葡萄糖和胰島素降低，其中裝置通過臨時調(diào)步電極(temporary pacingelectrode)(AEI)連接于胰腺外部。僅僅施加刺激15分鐘。觀察到胰島素和葡萄糖峰的延遲，以及總量的降低。圖35C和35D顯示在僅僅15分鐘之內(nèi)的累積。進(jìn)行7個對照和5個刺激試驗。圖35A和35B可包括也用于圖22A和22B中的試驗結(jié)果。
圖36顯示根據(jù)本發(fā)明的示例性實(shí)施方案，另一只豬中的葡萄糖水平降低，其中利用外部刺激器(和內(nèi)部電極)施加刺激15分鐘。觀察到峰和總葡萄糖水平的降低。此外，葡萄糖反應(yīng)不被延遲。注意到在一些疾病情況中，需要延遲該葡萄糖峰。在其它疾病情況中，需要保持反應(yīng)時間但降低其幅度。在一些疾病情況中，僅僅以一定幅度降低反應(yīng)是所需的效果。共有11個對照試驗和9個刺激試驗。
圖37A和37B圖示了根據(jù)本發(fā)明的示例性實(shí)施方案，狗中的葡萄糖和胰島素降低。對狗胰腺右葉施加刺激60分鐘，重復(fù)一次?？梢姡咸烟欠搴鸵葝u素峰降低但不明顯延遲。施加的脈沖與對豬施加的脈沖相同。通過管子將葡萄糖注入胃，并以1.5g每Kg體重提供。
雖然可能在統(tǒng)計學(xué)上不明顯，與延遲和截短相比，在峰的截短方面而言，狗的反應(yīng)似乎接近人的反應(yīng)。這可能在不同人群和/或疾病狀態(tài)中不同。
圖38A和38B圖示了根據(jù)本發(fā)明的示例性實(shí)施方案，兩只狗中的葡萄糖降低，其中電極位于胃上。對于第一只狗，共有6次對照重復(fù)和5次刺激重復(fù)；對于第二只狗，分別為7和6次。葡萄糖峰降低，可能提供截短的峰效應(yīng)，而不是延遲的和/或狹窄的峰。圖38A中，將場同時施加于胃的后壁和前壁，兩個電極各位于一側(cè)。圖38B中，將信號僅僅施加于前壁。所述的場與用于豬的時序相同，并同步化以感應(yīng)胃竇中的電場。在每個“局部感應(yīng)事件”(例如大約10秒)中，施加4秒的刺激時序(sequence ofstimulation)。
圖38C顯示狗中的四個試驗的系列，其中信號如在豬中使用的那樣，僅僅施加于胃后壁。進(jìn)行6個對照試驗和4個刺激試驗。刺激試驗分成兩對。第一對其中的葡萄糖降低較大，第二對中的葡萄糖降低較不明顯。在具有更明顯的葡萄糖降低的實(shí)驗中，所述刺激信號于每隔(every other)感應(yīng)的“局部事件”施加。推定較不頻繁的激發(fā)允許起作用的機(jī)制恢復(fù)，由此允許獲得更大的效應(yīng)而無相關(guān)改變(associated adaptation)。本發(fā)明的具體實(shí)施方案中，所述應(yīng)用可較不頻繁，例如以1∶5，1∶10或更低的比率，或更為頻繁，例如1∶1.5或更高?？蛇x或此外，持續(xù)時間可低于4秒，例如1秒或2秒，或更長，例如6或10秒。其它中間數(shù)值也有可能。
作為參考，圖38D顯示了狗的胰腺(右葉)和胃的線圖。
圖39A和39B圖示了根據(jù)本發(fā)明的示例性實(shí)施方案，兩只狗中的葡萄糖降低，其中電極位于胃上。這在2003年7月21日提交的美國臨時申請60/488,964中有描述，此內(nèi)容納入本文作參考。
參照圖39A，其圖示了根據(jù)本發(fā)明的示例性實(shí)施方案所進(jìn)行的實(shí)驗中所測定的葡萄糖水平。一只狗被麻醉，將兩個電極植入該狗胃竇的前外側(cè)壁，距離幽門約2-約3cm。驅(qū)動電極施加電信號，其具有100雙相脈沖的方形波，每次脈沖的每個相的振幅為8mA，持續(xù)時間為6ms。波形在檢測到狗胃的每個慢波開始之后施加(每分鐘大約4-5次)。雖然這是與用于本發(fā)明的試驗中的其它脈沖時序不同的脈沖時序，應(yīng)注意到在時序之間有一些相似性，由此解釋所述效果。
可在分開的兩天進(jìn)行測定，每天在禁食后24小時大約相同的時間進(jìn)行，其間狗是清醒的。電信號在這些天中的一天施加，另一天作為對照。每天通過口服攝取葡萄糖，在0時間開始并持續(xù)大約2分鐘。電信號在0時間開始施加并持續(xù)約15分鐘。利用相同的葡萄糖計在所述的兩天當(dāng)中進(jìn)行測定，每次測定利用兩組不同的測定試劑盒證實(shí)。
虛線和實(shí)線分別顯示對照日和信號施加日的測定?？梢?，應(yīng)用電信號導(dǎo)致測定期間所有時間點(diǎn)的血糖水平實(shí)質(zhì)上的降低(substantial reduction)。
參見圖39B，其圖示了根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案進(jìn)行的試驗過程中的血糖水平測定。第二只狗，與圖39A所述的狗不同，其被麻醉，并將兩個電極植入它們的胃竇前外側(cè)壁。植入的電極距離幽門大約2cm-約3cm。施加如圖39A所示的電信號，然后進(jìn)行相同的5個試驗方案。但是，在導(dǎo)致圖39B所示結(jié)果的實(shí)驗中，電信號施加了大約20分鐘。
虛線和實(shí)線分別顯示對照日和信號10施加日進(jìn)行的測定?？梢?，施加電信號導(dǎo)致測定期間血糖水平的實(shí)質(zhì)上的降低。
討論上述結(jié)果顯示，在胰島素水平?jīng)]有明顯升高，甚至降低時，人體中葡萄糖水平的控制是可能的，至少可部分控制。當(dāng)生理學(xué)模型對于應(yīng)用這些結(jié)果是不必要的時，各種脈沖應(yīng)用邏輯可以與特定模型進(jìn)行組合。此外，應(yīng)該指出的是，每種這樣的模型可以只解釋部分該效果，全部效果是不同生理學(xué)途徑與效果組合的結(jié)果。
對于胰島素和葡萄糖降低脈沖的效果的一種可能的解釋是，一種或多種非胰島素激素被釋放，例如GLP1或其它GI激素，公知的或非公知的，并且這些激素影響葡萄糖吸收或葡萄糖分泌。可能地，這樣的激素直接作用于體細(xì)胞或下丘腦。這些激素可以增加胰島素在各種外周細(xì)胞或腦中的效力或靈敏度。選擇地或額外地，影響葡萄糖分泌的胰高血糖素或不同的激素的分泌被降低。
除了包括于胰腺激素分泌中的細(xì)胞的直接電刺激，其它可能性也存在?？赡艿?，電刺激改變了胰腺中血液流動模式，如上所述，具有其效果。另一種解釋是，電刺激影響胰腺自身中的脂肪組織水平。另一種可能的解釋是，電刺激影響胰腺和/或肝臟中的神經(jīng)系統(tǒng)路徑。可能地，這樣的神經(jīng)路徑控制胰高血糖素分泌或活化遠(yuǎn)距離組織細(xì)胞中非胰島素依賴性葡萄糖傳送器。例如，公知的是，植入的胰島具有不正確的胰高血糖素分泌。這可能是因為缺少神經(jīng)的連接。被刺激的神經(jīng)可以是，例如刺激導(dǎo)致分泌和/或阻止分泌的神經(jīng)。選擇地或額外地，該神經(jīng)可以是感知，例如胰腺、血糖和/或激素活性的神經(jīng)。選擇地或額外地，神經(jīng)和/或其它可興奮的胰腺組織之間間隙連接可以被影響。應(yīng)該指出的是，對于一些神經(jīng)組織類型影響，刺激的胰腺百分比可以不太重要，因為通過在該胰腺之中和/或該胰腺之外神經(jīng)信號的傳播刺激效果的傳播。
一種可能的解釋是電場直接或間接影響胰腺中或其附近的神經(jīng)?？赡艿?，這些神經(jīng)釋放影響肌肉、腦或其它器官的物質(zhì)。可能地，所述神經(jīng)直接影響腦，腦繼而釋放所述物質(zhì)?？蛇x或此外，所述神經(jīng)影響其它組織以釋放所述物質(zhì)，可能經(jīng)由神經(jīng)節(jié)連接產(chǎn)生上述作用。以下是其分泌可能受刺激作用影響(例如增加和/或降低)的信號化學(xué)物質(zhì)的部分列表一氧化氮，ATP，腺苷，多巴胺，去甲腎上腺素，乙酰膽堿，5-羥色胺(5-HT)，GABA，谷氨酸鹽(酯)，天冬氨酸鹽(酯)，甘氨酸，組胺，血管緊張素(Angiotensins)，蛙皮素(Bombesin)，緩激肽(Bradykinin)，降鈣素(Calcitonin)，降鈣素基因相關(guān)肽肌肽(Calcitonin Gene-Related Peptide Carnosine)，縮膽囊素(Cholecystokinin)，促腎上腺皮質(zhì)激素(Corticotropin)，促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素，Delta睡眠誘導(dǎo)型肽(Delta Sleep-Inducing Peptide)，F(xiàn)MRFamidGalanin，胃泌素抑制肽，胃泌素釋放肽，胃泌素，高血糖素，促黃體生成素釋放素(Gonadorelin)MSH，MSH釋放抑制激素，MSH-釋放激素，能動素(Motilin)神經(jīng)肽Y，垂體后葉激素運(yùn)載蛋白(Neurophysin)，神經(jīng)加壓素(Neurotensin)，鴉片類肽-內(nèi)啡肽，胰腺多肽，肽PHI垂體激素釋放抑制激素，垂體激素釋放激素，催乳素釋放抑制激素，催乳素釋放激素，促甲狀腺素釋放激素(Protirelin)，分泌素生長調(diào)節(jié)素，生長抑制素，生長激素釋放激素，速激肽血管活性腸肽，抗利尿激素，orexin，胰島素和/或P物質(zhì)，和/或其它任何已知或未知的信號化學(xué)物質(zhì)。
另一個可能的解釋是電刺激作用影響腹腔中其它的器官，例如肝，胃或可能是網(wǎng)膜中的脂肪細(xì)胞，并且引起它們改變它們的活動和/或分泌激素。無論如何，在豬和人類中的胰腺任一端放置電極具有所期望的作用。
應(yīng)當(dāng)指出的是，為用于實(shí)驗室或操作裝置，實(shí)際的裝備可包括一個或多個傳感器，其中傳感器指示脈沖是否具有上述影響(例如，對胰高血糖素，對葡萄糖分泌，對葡萄糖攝取和/或?qū)ι窠?jīng)組織)之一，并使用程序和/或胰腺控制器102的控制進(jìn)行協(xié)助。
例證性應(yīng)用在確定糖尿病狀態(tài)之后可以使用以上的胰腺控制器102。然而任選地，控制器用于更好地診斷處于演化的疾病狀態(tài)和/或用于預(yù)防最終糖尿病狀態(tài)發(fā)生，例如通過支持胰腺。因此，除了永久性植入裝置之外，任選地提供臨時性裝置的實(shí)施方案。
在另一項應(yīng)用中，嚴(yán)格控制體內(nèi)胰島素輸出和血糖水平不僅能用于預(yù)防肥胖患者由于胰腺的過分勞累而發(fā)展成糖尿病，而且能用于(同時或可選擇地)降低體重。為避免對身體的傷害，這種方案需要嚴(yán)格預(yù)防血液中葡萄糖水平提高。然而，希望通過在“正常的”葡萄糖水平減少胰島素的生產(chǎn)從而抑制饑餓感，并且降低多數(shù)脂肪組織中的增長。
在本發(fā)明一個例證性實(shí)施方案中，控制器是一個單獨(dú)存在的裝置。然而，雙重器官控制器可用于某些疾病狀態(tài)中。在一個實(shí)例中，需要指出的是，許多患有胰腺疾病的患者還有心臟問題。因此，提供心臟/胰腺組合控制器，其可能共享一個或多個套管、編程方式、電源和控制電路。在另一個實(shí)例中，可以組合子宮控制器和胰腺控制器以防御與懷孕有關(guān)的糖尿病和不合適的子宮收縮。
另一個例證性雙重器官控制器用于胃和胰腺。這樣的控制器適用于肥胖患者，其用于抑制胃收縮和避免饑餓感。同時，可以控制胰島素水平以避免饑餓，或在糖尿病患者中預(yù)防高血糖癥或低血糖癥。此外，如上所述的，胃排空的延遲還可用于延遲葡萄糖吸收，導(dǎo)致胰島素峰延遲和/或降低。此外，在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，這種延遲還可另外用于或替代直接的胰腺刺激作用。
在本發(fā)明的例證性實(shí)施方案中，相同的電極用于使胰腺和胃充電，由此利用相同的電極組提供肥胖控制和葡萄糖控制。應(yīng)注意，減少進(jìn)食也可降低葡萄糖負(fù)荷。所述多用途電極可置于例如胰腺上，胃上，或胰腺和胃之間。將電極置于腹壁和/或胃和/或其它內(nèi)臟器官上對于非胰腺刺激也可能有用，例如用于如果待刺激的器官對于電極連接相對敏感和/或相對難以通過所需手術(shù)方法到達(dá)的情況。
應(yīng)當(dāng)理解的是，可以在許多方面改變上述控制胰腺的方法，包括改變操作步驟順序、電極排列、脈沖的應(yīng)用類型和順序，和/或使用的特殊順序和邏輯方案，其中所述某些操作步驟進(jìn)行得更加頻繁而某些操作步驟不那么頻繁。進(jìn)一步地，在不超出本發(fā)明公開的精神的情況下，不同元件的位置可以改變，例如，電源的位置。此外，已經(jīng)描述了方法和裝置的大量不同特征。應(yīng)當(dāng)理解的是，可以用不同方式組合不同的特征。特別地，以上顯示的某一具體實(shí)施方案的所有特征在本發(fā)明每一相似的例證性實(shí)施方案中并非都是必要的。進(jìn)一步地，以上特征的組合也被認(rèn)為是在本發(fā)明一些例證性實(shí)施方案的范圍內(nèi)。此外，根據(jù)本發(fā)明其它的例證性實(shí)施方案，此處所述的本發(fā)明的某些特征可經(jīng)改造用于現(xiàn)有技術(shù)中某些裝置的使用。此外，各種用于實(shí)施上述功能的方法包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)，例如充電方法，脈沖產(chǎn)生方法和/或感應(yīng)方法。用于闡釋本發(fā)明的特殊幾何形狀不應(yīng)當(dāng)被認(rèn)為是將本發(fā)明的范圍限制為只有那些形狀，例如，顯示的球狀電極在其它實(shí)施方案中為橢圓體狀電極。盡管只是將某些限制描述為方法或裝置限制，但是本發(fā)明的范圍還包括編程裝置和/或設(shè)計用于執(zhí)行這些方法的裝置，例如，使用硬件或軟件編程，以及給裝置通電的方法以使其該裝置具有預(yù)期的功能。
外科手術(shù)盒(kit)也在本發(fā)明的范圍之內(nèi)，其包括適用于植入控制器的醫(yī)療裝置以及這種控制器的設(shè)備組(set)。提供的節(jié)標(biāo)題僅用于協(xié)助操縱應(yīng)用，不應(yīng)當(dāng)解釋為將所描述的某一節(jié)內(nèi)容一定限定至該節(jié)。提供的測量方法僅用作個別情況的例證性測量方法，適用的實(shí)際測量方法將隨著應(yīng)用的不同而改變。當(dāng)在以下權(quán)利要求中使用時，術(shù)語“包含”、“包括”或類似描述指的是“包括但不限于”。
應(yīng)當(dāng)理解的是，對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員而言，本發(fā)明不限于已經(jīng)描述的內(nèi)容。然而，本發(fā)明的范圍僅限于以下權(quán)利要求。
權(quán)利要求
1.一種控制葡萄糖水平的方法，包括提供適合將電場應(yīng)用到胰腺上的至少一個電極；和使用所述至少一個電極將電場應(yīng)用到胰腺上，使得與同一受試者中的常規(guī)胰島素反應(yīng)相比，血糖水平顯著降低而血胰島素水平不顯著提高。
2.按照權(quán)利要求1的一種方法，包括隨后將第二個電場應(yīng)用到所述胰腺上，該第二個電場可提高胰島素水平。
3.按照權(quán)利要求1的一種方法，其中所述電場有效減少胰高血糖素的分泌。
4.按照權(quán)利要求1的一種方法，其中所述電場有效減少與所述胰腺在在生理上有關(guān)的肝臟的葡萄糖分泌。
5.按照權(quán)利要求1的一種方法，其中所述電場有效增加包括所述胰腺在內(nèi)的體內(nèi)細(xì)胞對葡萄糖的攝取。
6.按照權(quán)利要求1的一種方法，其中所述電場有效影響所述胰腺的神經(jīng)組織。
7.按照權(quán)利要求1的一種方法，其中所述電場是非興奮性的，它基本上不誘導(dǎo)胰腺中胰島活動的新的爆發(fā)。
8.按照權(quán)利要求1的一種方法，其中所述電場作為雙相的且電荷平衡時間可變的電場應(yīng)用。
9.按照權(quán)利要求8的一種方法，其中在每個時段中短時間使用所述電場。
10.按照權(quán)利要求9的一種方法，其中所述時段中的使用頻率為1Hz至15Hz。
11.按照權(quán)利要求9的一種方法，其中所述時段中的使用頻率為約5Hz。
12.按照權(quán)利要求9的一種方法，其中所述時段少于30分鐘。
13.按照權(quán)利要求9的一種方法，其中所述時段為約10分鐘。
14.按照權(quán)利要求1的一種方法，其中所述電場在少于30分鐘時段重復(fù)。
15.按照權(quán)利要求1的一種方法，其中所述電場在30至180分鐘時段重復(fù)。
16.按照權(quán)利要求1的一種方法，其中所述電場在葡萄糖吸收事件的基本所有時段使用。
17.按照權(quán)利要求1的一種方法，其中所述電場在預(yù)期的葡萄糖攝取事件前使用。
18.按照權(quán)利要求1的一種方法，包括通過葡萄糖攝取事件觸發(fā)所述電場。
19.按照權(quán)利要求1的一種方法，其中使用所述電場，不考慮攝取活動。
20.按照權(quán)利要求1的一種方法，其中至少部分與血糖水平無關(guān)的時間使用所述電場。
21.按照權(quán)利要求1的一種方法，其中所述電場至少24小時連續(xù)使用。
22.按照權(quán)利要求1的一種方法，其中所述電場使用了至少15分鐘沒有感知其效應(yīng)。
23.按照權(quán)利要求1的一種方法，其中所述電場具有一定的大小和時間范圍，致使其在無攝食事件時，不會顯著改變血胰島素和葡萄糖水平。
24.按照權(quán)利要求1的一種方法，其中所述電場減少在禁食葡萄糖基線水平以上的增高的葡萄糖水平的至少20％。
25.按照權(quán)利要求1的一種方法，其中在平均5分鐘以上的測量中，所述電場增加血胰島素水平不超過20％。
26.權(quán)利要求1的方法，其中所述電場降低血胰島素水平，如通過葡萄糖攝取事件的累積量測定的那樣，并且與所述受試者的常規(guī)反應(yīng)相比，所述降低超過20％。
27.按照權(quán)利要求1的一種方法，包括對胃進(jìn)行治療以延遲胃排空。
28.按照權(quán)利要求1的一種方法，其中所述電場至少在其使用期間有效延遲葡萄糖峰值。
29.按照權(quán)利要求1的一種方法，其中所述電場有效延遲葡萄糖峰值至少10分鐘。
30.按照權(quán)利要求1的一種方法，其中所述電場有效延遲胰島素峰值至少10分鐘。
31.權(quán)利要求1的方法，其中所述電場有效截短胰島素峰。
32.權(quán)利要求1的方法，其中所述電場有效截短葡萄糖峰。
33.權(quán)利要求1的方法，其中所述電極不連接于胰腺。
34.權(quán)利要求1的方法，其中所述電極連接于胰腺。
35.一種控制葡萄糖水平的方法，包括提供適合將電場應(yīng)用到胰腺上的至少一個電極；和將電場應(yīng)用于胰腺，以在血糖水平升高時有效減少血糖水平，而如果血糖水平基本上不升高時，則采取敏銳方式，不顯著降低血糖水平。
36.權(quán)利要求35的方法，其中所述電場降低升高的葡萄糖水平至少20％。
37.權(quán)利要求35的方法，其中所述電場并非敏銳降低未提高的葡萄糖水平超過10％。
38.權(quán)利要求35的方法，其中所述電場不影響胰腺的外分泌功能。
39.血糖控制的裝置，包括適合將電場應(yīng)用到胰腺上的至少一個電極；和利用非激發(fā)電場適合給所述至少一個電極通電并配置成利用非激發(fā)性電場以補(bǔ)償所述胰腺敏銳響應(yīng)的損失的方式給所述電極通電的電路。
40.按照權(quán)利要求39的裝置，其中所述電路通過引起胰島素大丸藥形式的分泌來補(bǔ)償。
41.按照權(quán)利要求39的裝置，其中所述電路以非胰島素方式減少葡萄糖水平來補(bǔ)償。
42.按照權(quán)利要求41的裝置，其中所述電路通過減少胰高血糖素的分泌來補(bǔ)償。
43.按照權(quán)利要求39的裝置，其中所述電路減少或抑制在所述補(bǔ)償期間胰島素分泌的顯著提高。
44.按照權(quán)利要求39的裝置，其中對于至少20％的攝食事件，所述電路只使用胰島素水平的敏銳控制。
45.按照權(quán)利要求44的裝置，其中所述裝置用對所述胰腺提供的以慢反應(yīng)化學(xué)為基礎(chǔ)的胰島素治療法設(shè)定程序。
46.按照權(quán)利要求39的裝置，包括用于自動檢測攝食活動的自動的攝食感應(yīng)器。
47.按照權(quán)利要求39的裝置，包括自動檢測需要敏銳響應(yīng)的情況的自動的葡萄糖感應(yīng)器。
48.按照權(quán)利要求39的裝置，包括自動的葡萄糖感應(yīng)器，用于自動檢測需要敏銳的胰島素響應(yīng)的情況。
49.按照權(quán)利要求39的裝置，其中所述響應(yīng)是敏銳的胰島素響應(yīng)。
50.權(quán)利要求39的裝置，其中所述電極適于連接于胰腺。
51.權(quán)利要求39的裝置，其中所述電極適于連接于肌肉器官。
52.血糖控制的裝置，包括適合將電場應(yīng)用到胰腺上的至少一個電極；和適合給所述至少一個電極通電并為了以顯著減少提高的血糖水平的方式給所述電極通電而配置的電路，當(dāng)葡萄糖水平不升高時，所述配置的電路也使用所述電場。
53.按照權(quán)利要求52的裝置，其中所述電路是閉合回路系統(tǒng)，包括感應(yīng)電效應(yīng)，且在有疑問的情況下，給所述電路設(shè)定過度刺激。
54.按照權(quán)利要求52的裝置，其中所述電路是半開放的回路系統(tǒng)，其中使用相對長的刺激系列，沒有反饋。
55.按照權(quán)利要求52的裝置，其中所述電路是開放的回路，其中使用刺激系列應(yīng)答激發(fā)且沒有反饋。
56.血糖控制的裝置，包括適合將電場應(yīng)用到胰腺組織上的至少一個電極；和適合給至少一個所述電極通電并以減少葡萄糖水平，但當(dāng)葡萄糖水平提高時，不顯著提高超過基線值的胰島素水平的方式給所述電極通電而配置的電路。
57.按照權(quán)利要求56的裝置，其中所述電路是包括感應(yīng)電效應(yīng)的閉合回路系統(tǒng)，其中在有疑問的情況下，給所述電路設(shè)定過度刺激。
58.按照權(quán)利要求56的裝置，其中所述電路是半開放回路系統(tǒng)，其中使用相對長的刺激系列，沒有反饋。
59.按照權(quán)利要求56的裝置，其中所述電路是開放回路系統(tǒng)，其中使用刺激系列應(yīng)答激發(fā)且沒有反饋。
60.按照權(quán)利要求56的裝置，其中所述電路使用恒定電壓的電場。
61.按照權(quán)利要求56的裝置，其中所述電路使用恒定電流的電場。
62.按照權(quán)利要求56的裝置，其中所述胰腺組織包括體內(nèi)的胰腺。
63.按照權(quán)利要求56的裝置，其中所述胰腺組織包括植入的胰腺組織。
64.權(quán)利要求56的裝置，其中所述基線是采用所述裝置的受試者的基線胰島素反應(yīng)。
65.胰島素水平控制的方法，包括提供適合將電場應(yīng)用到胰腺上的至少一個電極；和使用所述至少一個電極將電場應(yīng)用到胰腺上，使得血糖水平不顯著增加而血胰島素水平顯著降低。
66.將電場施加于胰腺或在功能和位置上與胰腺相關(guān)的組織的方法，包括將至少一個電極連接于除了胰腺以外的組織；和給所述電極通電使得將明顯的電場施加于胰腺或相關(guān)組織，以控制胰腺分泌水平和血糖水平中的至少一種。
67.權(quán)利要求66的方法，包括也利用所述至少一個電極控制進(jìn)食習(xí)慣。
68.將電場施加于胰腺或在功能和位置上與胰腺相關(guān)的組織的裝置，包括適于連接于除了胰腺以外的組織的至少一個電極；和給所述電極通電使得將明顯的電場施加于胰腺或相關(guān)組織，以控制胰腺分泌水平和血糖水平中的至少一種的裝置。
全文摘要
一種控制血糖水平的方法，包括提供至少一個適于將電場施加于胰腺的電極；并應(yīng)用所述至少一個電極給胰腺施加電場，從而使與同一受試者中的常規(guī)胰島素反應(yīng)相比，血糖水平顯著下降，而血胰島素水平不顯著上升。
文檔編號A61N1/18GK1894000SQ200480032636
公開日2007年1月10日 申請日期2004年9月5日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月4日
發(fā)明者塔米·哈雷爾, 謝·波利克, 拉德溫·卡沃爾德, 尤瓦爾·米卡, 奧弗·格拉斯伯格, 阿哈倫·格羅斯曼 申請人:梅塔庫爾公司