專利名稱：由腸溶聚合物包衣的包含嘧啶－a－酮衍生物的藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及口服片劑，其包含磷脂酶A2酶脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(phospholipase A2 enzyme Lipoprotein Associated phospholipase A2)(Lp-PLA2)抑制劑，涉及這些制劑的制備方法以及它們在治療中特別是治療動脈粥樣硬化癥(atherosclerosis)中的應用。
WO 01/60805(SmithKline Beecham plc)公開了一類新型的嘧啶酮化合物，以及在N1位被取代且包含硫原子的那些化合物。
WO 01/60805中描述的那些嘧啶酮化合物是酶脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(Lp-PLA2)抑制劑，因此預期可應用于治療中，特別是用于例如由動脈粥樣硬化癥引起的急性冠心病事件的初級和中級預防，該動脈粥樣硬化癥包括外周血管動脈粥樣硬化癥和腦血管動脈粥樣硬化癥。本發(fā)明所述的式I化合物是在WO 01/60805中描述的化合物的亞組。
在I期臨床試驗中給予式I化合物后觀察到了氣味相關(guān)不良反應(adverseevents)。包括異常惡臭的糞便、尿液、汗和頭發(fā)。我們認為該不良反應是由化合物在胃酸性環(huán)境中降解生成包含游離巰基的降解產(chǎn)物而引起的。我們進一步相信該降解在弱酸性腸環(huán)境中比較不易發(fā)生。本發(fā)明通過提供用腸溶聚合物包衣的式I化合物片劑而解決該問題。術(shù)語“腸溶聚合物”是本領(lǐng)域術(shù)語，指優(yōu)選溶解于腸弱酸性環(huán)境中而非胃較強酸性環(huán)境中的聚合物。
因此，本發(fā)明第一方面提供了一種包含片芯的藥物制劑，該片芯含有式(I)化合物作為藥物活性成分 其中
Ra和Rb一起是(CH2)n，其中n是3或4，該Ra和Rb與它們所連接的嘧啶環(huán)碳原子形成稠合的5-或6-元碳環(huán)；以及，R1是任選被鹵素取代的苯基；R2是被NR5R6取代的C(1-3)烷基；R3和R4形成4-(4-三氟甲基苯基)苯基部分(moiety)；以及R5和R6可以相同或不同，各自選自氫或C(1-6)烷基；以及包含腸溶聚合物的殼。
優(yōu)選地，Ra和Rb與它們所連接的嘧啶環(huán)碳原子形成稠合的5元碳環(huán)。
優(yōu)選地，R1在對位被單個鹵素取代。特別優(yōu)選地，所述鹵素是氟。
優(yōu)選地，R5和R6均是C(1-6)烷基，特別優(yōu)選地，它們均是乙基。
在一種優(yōu)選的實施方案中，藥學活性成分是1-(N-(2-(二乙基氨基)乙基)-N-(4-(4-三氟甲基苯基)芐基)氨基羰基甲基)-2-(4-氟芐基)硫代-5，6-三亞甲基嘧啶-4-酮。
片芯中的活性物質(zhì)可以以任何常規(guī)形式存在；其可以以微粉化形式、碾磨的形式特別是濕珠碾磨的形式、或溶解的形式存在。除了活性物質(zhì)，該片芯可包含壓片領(lǐng)域的常規(guī)添加劑。在這樣的片劑中適當?shù)奶砑觿┛砂ㄏ♂寗?本領(lǐng)域技術(shù)人員還稱為填充劑)如微晶纖維素、甘露醇、無水乳糖、乳糖單水合物、碳酸鈣、碳酸鎂、磷酸二鈣或其混合物，粘合劑如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、預凝膠化淀粉或阿拉伯膠或其混合物，崩解劑如微晶纖維素(實現(xiàn)稀釋劑和崩解劑功能)、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、淀粉乙醇酸鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉或其混合物，潤滑劑如硬脂酸鎂或硬脂酸，助流劑或流動輔劑比如硅膠、滑石粉或淀粉，以及穩(wěn)定劑如泊洛沙姆，脫水無定形硅，矯色劑，芳香劑等。優(yōu)選地，該片劑包含乳糖作為稀釋劑。當存在粘合劑時，優(yōu)選羥丙基甲基纖維素。優(yōu)選地，該片劑包含硬脂酸鎂作為潤滑劑。優(yōu)選地，該片劑包含交聯(lián)羧甲基纖維素鈉作為崩解劑。優(yōu)選地，該片劑包含微晶纖維素作為稀釋劑。
稀釋劑可以以片芯的10-80％重量范圍存在。潤滑劑可以以片芯的0.25-2％重量范圍存在。崩解劑可以以片芯的1-10％重量范圍存在。如果存在微晶纖維素，可以以片芯的10-80％重量范圍存在。
優(yōu)選地，活性成分為片芯重量的10-50％，更優(yōu)選為片芯重量的15-40％。該片芯可包含任何適宜劑量水平的活性成分，但優(yōu)選包含至多200mg該活性成分的游離堿。特別優(yōu)選地，該片芯包含20、30、40、50、60、80、100、120或160mg該活性成分的游離堿。
該片芯可通過壓縮其組分的混合物制備。這些組分可直接壓制，或可在壓制前先制粒。這樣的顆?？赏ㄟ^本領(lǐng)域已知的常規(guī)制粒方法形成。在另一方面，該片芯可通過包含將活性物的濕珠碾磨懸浮物(wet bead milledsuspension)噴霧干燥的方法來制備。在一種可供選擇的實施方案中，可將顆粒分別用腸溶殼包衣，然后裝入標準膠囊殼中。
該片芯由含有腸溶聚合物的殼包裹。腸溶聚合物例如是纖維素乙酸酞酸酯、纖維素乙酸琥珀酸酯、甲基纖維素酞酸酯、乙基羥基纖維素酞酸酯、聚乙酸乙烯酯酞酸酯(polyvinyl acetate phthalate)、聚丁酸乙烯酯乙酸酯、乙酸乙烯酯-馬來酸酐共聚物、苯乙烯-馬來單酯共聚物、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物或甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸-丙烯酸辛酯共聚物。它們可以單獨或聯(lián)合使用，或與上述以外的其它共聚物一起使用。該殼還可包含在活體內(nèi)既不分解也不溶解的不溶性物質(zhì)比如烷基纖維素衍生如乙基纖維素，交聯(lián)聚合物如苯乙烯-二乙烯基苯共聚物，含有羥基的多糖如葡聚糖，經(jīng)雙功能交聯(lián)劑處理的纖維素衍生物如表氯醇、二氯丙醇或1，2-，3，4-丁二烯二環(huán)氧化物。該殼還可包含淀粉和/或糊精。
優(yōu)選的腸溶材料是單獨應用或與增塑劑合用的市售Eudragit腸溶聚合物比如EudragitL、EudragitS和EudragitNE。這樣的包衣通常以液體溶媒應用，增塑劑的性質(zhì)取決于該溶媒是否是水性的(aqueous)或非水性的(non-aqueous)。用于水性溶媒的增塑劑包括丙二醇、檸檬酸三乙酯、乙酰檸檬酸三乙酯或Citroflex或CitroflexA2。非水性溶媒的增塑劑包括這些以及酞酸二乙酯和酞酸二丁酯和癸二酸二丁酯。優(yōu)選的增塑劑是檸檬酸三乙酯。所含增塑劑的量對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的。
該殼還可包括抗粘劑(anti-tack agent)比如滑石粉、硅膠或單硬脂酸甘油酯。優(yōu)選的抗粘劑是單硬脂酸甘油酯。典型地，該殼可包含約5-25wt％的增塑劑以及至多約50wt.％的抗粘劑，優(yōu)選1-10wt.％的抗粘劑。
如果需要，可包含表面活性劑以輔助形成聚合物的水性懸浮液。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知許多可能的表面活性劑。優(yōu)選地，表面活性劑例如為聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20或月桂基硫酸鈉。如果存在，表面活性劑可以是殼的0.1-10％，優(yōu)選0.2-5％，且特別優(yōu)選0.5-2％。
在一種實施方案中，在片芯和腸溶衣之間存在封閉包衣(seal coat)。封閉包衣是可用于保護腸溶殼免受可能來自片芯中任何堿性成分的化學侵害的包衣材料。該封閉包衣還可提供較光滑的表面，因此使得腸溶殼更容易附著。本領(lǐng)域技術(shù)人員將知道適宜的包衣。優(yōu)選的封閉包衣由Opadry包衣更優(yōu)選為Opadry White，且特別優(yōu)選為Opadry White OY-S-28876來制成。
本發(fā)明還提供了本文所述的藥物制劑在作為活性治療物質(zhì)中的用途。優(yōu)選地，該制劑用于治療動脈粥樣硬化癥。
現(xiàn)將通過實施例的方式描述本發(fā)明。
實施例1包含各種量1-(N-(2-(二乙基氨基)乙基)-N-(4-(4-三氟甲基苯基)芐基)氨基羰基甲基)-2-(4-氟芐基)硫代-5，6-三亞甲基嘧啶-4-酮(在本實施例中被稱為“活性成分”)作為游離堿的片劑(參見表1)。
將乳糖單水合物、微晶纖維素、活性成分、羥丙基甲基纖維素和一部分交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(根據(jù)表中規(guī)定)篩入10升Fielder高剪切摻合機中(可使用任何適宜的高剪切摻合機)并關(guān)閉斷路器以300rpm摻合5分鐘。然后在持續(xù)摻合的同時使用推進器(300rpm)和斷路器(II速)加入約900ml水，從而將混合物制粒。該顆粒在Glatt 3/5流化床干燥器中干燥，經(jīng)Comil篩入Pharmatec 10升箱式摻合機中，然后與表中所給出的無水乳糖和殘留的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉于17rpm摻合15分鐘。將硬脂酸鎂篩入摻合機中，于17rpm再繼續(xù)該混合步驟2分鐘。使用裝備了10.5mm圓形標準凹沖床的RivaPiccola旋轉(zhuǎn)壓片機(可使用任何適宜的壓片機)壓制經(jīng)潤滑的混合物。在Manesty XL包衣機中，使用如包衣聚合物(可使用任何適宜的包衣劑)制造商推薦的包衣方法參數(shù)，通過噴霧包衣成分的水懸浮液而施行封閉包衣以及隨后的腸溶包衣。
該方法可使用微粉化活性物按照上述進行，從而制備包含了各種量微粉化活性物作為游離堿的片劑。
實施例2包含各種量1-(N-(2-(二乙基氨基)乙基)-N-(4-(4-三氟甲基苯基)芐基)氨基羰基甲基)-2-(4-氟芐基)硫代-5，6-三亞甲基嘧啶-4-酮(該實施例中被稱為“活性成分”)作為游離堿的片劑(參見表2)。
使用槳式攪拌器(可使用任何適宜的攪拌器或勻化器)制備活性成分、羥丙基甲基纖維素、泊洛沙姆188和甘露醇在凈化水中的懸浮液。然后使該懸浮液通過含有釔/鋯小珠的Drais Cosmo濕珠碾磨器(可使用任何適宜的濕珠碾磨器)直至達到所需的粒徑。然后使用Niro Mobile Minor噴霧干燥器(可使用任何適宜的噴霧干燥器)噴霧干燥經(jīng)碾磨的懸浮液。然后將噴霧干燥過的粉末加入Pharmatec 5升箱式摻合機中并與微晶纖維素和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉于17rpm一起摻合超過10分鐘。將硬脂酸鎂篩入摻合機中，于17rpm再繼續(xù)該混合步驟1分鐘。使用裝備了9mm圓形標準凹沖床的Korsch EKO單沖壓片機(可使用任何適宜的壓片機)壓制經(jīng)潤滑的混合物。在Manesty XL包衣機中，使用如包衣聚合物(同樣，可使用任何適宜的包衣劑)制造商推薦的包衣方法參數(shù)，通過噴霧包衣成分的水懸浮液而施行封閉包衣以及隨后的腸溶包衣。
實施例3包含60mg的1-(N-(2-(二乙基氨基)乙基)-N-(4-(4-三氟甲基苯基)芐基)氨基羰基甲基)-2-(4-氟芐基)硫代-5，6-三亞甲基嘧啶-4-酮(該實施例中被稱為“活性成分”)作為游離堿的片劑(參見表3)。
將無水乳糖、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和活性成分篩入摻合機中并于30rpm摻合15分鐘。將硬脂酸鎂篩入摻合機中并于18rpm再繼續(xù)該混合步驟2分鐘。使用裝備了9.5mm圓形標準凹沖床旋轉(zhuǎn)壓片機(可使用任何適宜的壓片機)壓制經(jīng)潤滑的混合物。在包衣機中，使用如包衣聚合物(可使用任何適宜的包衣劑)制造商推薦的包衣方法參數(shù)，通過噴霧包衣成分的水懸浮液而施行腸溶包衣。
比較實施例4包含各種量1-(N-(2-(二乙基氨基)乙基)-N-(4-(4-三氟甲基苯基)芐基)氨基羰基甲基)-2-(4-氟芐基)硫代-5，6-三亞甲基嘧啶-4-酮(該實施例中被稱為“活性成分”)作為鹽酸鹽的片劑(參見表4)。
將乳糖單水合物、微晶纖維素、活性成分、羥丙基甲基纖維素和一半量的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉篩入10升Fielder高剪切摻合機中(可使用任何適宜的高剪切摻合機)并關(guān)閉斷路器以300rpm混合5分鐘。然后在持續(xù)摻合的同時燥，經(jīng)Comil篩入Pharmatec 5升箱式摻合機中，然后與表中所給出的無水乳糖和殘留的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉于20rpm混合5分鐘。將硬脂酸鎂篩入摻合機中，于10rpm再繼續(xù)該混合步驟1分鐘。使用裝備了9.5mm圓形標準凹沖床的Riva Piccola旋轉(zhuǎn)壓片機(可使用任何適宜的壓片機)壓制經(jīng)潤滑的混合物。在Manesty 10包衣機中，使用如包衣聚合物(同樣，可使用任何適宜的包衣劑)制造商推薦的包衣方法參數(shù)，通過噴霧包衣成分的水懸浮液而施行封閉包衣以及隨后的腸溶包衣。
表1
1.在制備過程中除去水。
2.EudragitL30D-55。所示數(shù)量代表在EudragitL30D-55中有30％固體含量。據(jù)計算，每片劑表面區(qū)域給出大約6.5mg/cm2的干燥聚合物。
表2
1.在制備過程中除去水。
2.在噴霧干燥過程中使用氮氣。
3.EudragitL30D-55。所示數(shù)量代表在EudragitL30D-55中有30％固體含量。據(jù)計算，每片劑表面區(qū)域給出大約6.5mg/cm2的干燥聚合物。
表3
1.在制備過程中除去水。
2.EudragitL30D-55。所示數(shù)量代表在EudragitL30D-55中有30％固體含量。據(jù)計算，每片劑表面區(qū)域給出大約10mg/cm2的干燥聚合物。
表4
注意1.分別相當于20、40、60、80和100mg的活性物。
2.在制備過程中除去水。
3.EudragitL30D-55。所示數(shù)量代表EudragitL30D-55中30％固體含量。據(jù)計算，每片劑表面區(qū)域給出大約10mg/cm2的干燥聚合物。
實施例5在模擬胃液和模擬腸液中測量取代的尿嘧啶。
特別是在pH相當于人類胃中通常狀態(tài)的情況下，式(I)化合物水解形成1∶1化學劑量的硫醇和尿嘧啶。該硫醇具有此類化合物的氣味特征，該氣味強度隨著硫醇的濃度而增加。由此，尿嘧啶的濃度是氣味強度的代替標記物。
為了在體外模擬腸溶衣在體內(nèi)對于1-(N-(2-(二乙基氨基)乙基)-N-(4-(4-三氟甲基苯基)芐基)氨基羰基甲基)-2-(4-氟芐基)硫代-5，6-三亞甲基嘧啶-4-酮游離堿(在該實施例中被稱為“活性物”)升高異常氣味傾向的作用，進行了雙分枝研究。在兩個分枝研究中，均將60mg的活性物浸入250mL保持在37℃的模擬胃液中，并且于USP2溶出儀中以50rpm攪拌。在一個分枝研究中，活性物存在于腸包衣片中。在另一個分枝研究中，活性物為未制劑的藥物物質(zhì)，其在化學上相當于無腸溶衣片劑。
活性物所生成的尿嘧啶是N-[2-(二乙基氨基)乙基]-2-(2，4-二氧代-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-環(huán)戊并[d]嘧啶-1-基)-N-{[4′-(三氟甲基)-4-聯(lián)苯基]甲基}乙酰胺，如式(II)所示 在兩個分枝研究中，隨著時間推移通過抽取小量液體樣品并比較其與基質(zhì)-匹配外標(即，合成的式(II))的LC-MS應答而監(jiān)測溶液中式(II)的水平。
表5
1QL＝低于該濃度就無法準確定量式(II)的濃度(其據(jù)經(jīng)驗估計為1.71ng/mL)。
上表中列出的結(jié)果清楚地表明了腸溶衣使得由活性物在典型的人胃條件下形成的式(II)(以及，通過化學計量，硫醇)水平降低了4個數(shù)量級。通過拓展，這些數(shù)據(jù)支持了該假設活性物的腸溶衣片劑將降低或消除在體內(nèi)活性物本將產(chǎn)生的異常氣味。
根據(jù)其性質(zhì)，腸溶衣將在pH相當于人腸中通常情況的條件下被破壞。
為了在體外模擬片劑在人腸內(nèi)升高異常氣味的趨向，將相當于80mg的活性物浸入250mL維持在37℃的模擬腸液中(相當于人禁食狀態(tài))，在USP2溶出儀中以50rpm攪拌。這化學等價于腸溶衣已被破壞且片芯已基本上崩解的片劑。
隨時間推移通過抽取小量液體樣品并比較其與基質(zhì)-匹配的外標(即，合成的式(II))分LC-MS應答而監(jiān)測式(II)在溶液中的水平。
表6
QL＝低于該濃度就無法準確定量式(II)的濃度(其據(jù)經(jīng)驗估計為1.71ng/mL)。
上表中列出的結(jié)果清楚地表明了，與其在模擬胃液中的表現(xiàn)相反，活性物在模擬腸液中形成式(II)的傾向低，并因此，如模擬胃液所討論的，可能在人腸中產(chǎn)生異常氣味的傾向低。
實施例6對于腸溶衣片劑和非腸溶衣片劑所觀察到不良反應的研究比較結(jié)果。
使用60mg的1-(N-(2-(二乙基氨基)乙基)-N-(4-(4-三氟甲基苯基)芐基)氨基羰基甲基)-2-(4-氟芐基)硫代-5，6-三亞甲基嘧啶-4-酮進行了雙盲、4-因素(session)、交叉、安慰劑對照、隨機、重復劑量、相對生物利用度研究。該試驗觀察了標準游離堿制劑、腸溶衣游離堿和腸溶衣鹽酸鹽相比較所示的氣味-相關(guān)不良反應。接觸鹽酸鹽、腸溶衣制劑的受試者數(shù)目與接觸游離堿的相當。
表7
^這些受試者之一報道了2種不同類型的異常皮膚氣味但僅計數(shù)一次--沒有事件報道可清楚地看出，與該化合物游離堿形式相關(guān)的不良反應水平在該化合物經(jīng)包腸溶衣時大大地降低了。
比較實施例7對于腸溶衣鹽酸鹽片和安慰劑所觀察到不良反應的研究比較結(jié)果。
使用多種劑量1-(N-(2-(二乙基氨基)乙基)-N-(4-(4-三氟甲基苯基)芐基)氨基羰基甲基)-2-(4-氟芐基)硫代-5，6-三亞甲基嘧啶-4-酮鹽酸鹽的腸溶衣制劑進行雙盲、3-因素、交叉、安慰劑對照、重復劑量研究，在健康受試者體內(nèi)評價藥物動力學以及氣味-相關(guān)的不良反應的頻率。在該研究中，觀察到活性藥物(鹽酸鹽)相對于安慰劑的氣味-相關(guān)不良反應頻率更高，簡述于下表中
表8
--沒有報道事件實施例8生物增強制劑(Formulation Bioenhancement)濕法制粒是藥物制造中的標準工藝。
1-(N-(2-(二乙基氨基)乙基)-N-(4-(4-三氟甲基苯基)芐基)氨基羰基甲基)-2-(4-氟芐基)硫代-5，6-三亞甲基嘧啶-4-酮(在本實施例中被稱為“活性物”)是胺，并因此在人體內(nèi)于典型的腸pH(pH 6.8)中溶解度低于典型的胃pH(1至4)。因此，其利用度可能因?qū)ζ瑒┦┯媚c溶衣而減少，該腸溶衣將延緩片芯溶解直至片劑到達腸。已開發(fā)出了可供選擇的制劑，其中活性物的粒徑經(jīng)碾磨而減少。該減少的結(jié)果是增加了活性物表面積，其將導致溶出速率的增加(破壞腸溶衣后)。經(jīng)一段時間后，其中的活性物駐留于腸中，溶出速率的增加預期將導致更高的利用度。
研究了兩種減少粒徑的技術(shù)，即噴氣碾磨(所謂的“微粉化”)以及碾磨活性物與釔-鋯小珠混懸物的碾磨(所謂的“濕珠碾磨”)。
在體內(nèi)，對于活性物腸包衣片劑進行了三-分枝研究以測試粒徑減小升高溶出率的假設。對于各分枝研究，將包含相當于80mg的活性物的腸包衣片劑置于500mL保持在37℃的模擬腸液中(SIF，相當于人禁食狀態(tài)，pH6.8)，并于USP2溶出儀中以100rpm攪拌。此三分枝研究的差別僅在于片芯的性質(zhì)在第一個分枝研究中，通過濕法制粒法制備片芯，沒有減小粒徑；在第二個分枝研究中，通過濕法制粒法由微粉化活性物制備片芯；在第三個分枝研究中，通過包括噴霧-干燥碾磨過的活性物懸浮液濕珠的方法制備片芯。
使用Beer′s Law計算所釋放的部分，活性物在溶液中的懸浮物通過在相應于其光譜最大值的波長處測量其吸收度而監(jiān)測。
所得數(shù)據(jù)(示于表9和

圖1中)證明了前述假設
表9
權(quán)利要求
1.藥物制劑，其包含片芯，該片芯含有式(I)化合物的藥物活性成分 其中Ra和Rb一起是(CH2)n，其中n是3或4，該Ra和Rb與它們所連接的嘧啶環(huán)碳原子形成稠合的5-或6-元碳環(huán)；以及，R1是任選被鹵素取代的苯基；R2是被NR5R6取代的C(1-3)烷基；R3和R4形成4-(4-三氟甲基苯基)苯基部分；以及R5和R6可以相同或不同，各自選自氫或C(1-6)烷基；以及包含腸溶聚合物的殼。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物制劑，其中所述活性成分是1-(N-(2-(二乙基氨基)乙基)-N-(4-(4-三氟甲基苯基)芐基)氨基羰基甲基)-2-(4-氟芐基)硫代-5，6-三亞甲基嘧啶-4-酮。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的藥物制劑，其中所述片芯進一步包含崩解劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的藥物制劑，其中所述崩解劑是交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。
5.根據(jù)前述任一項權(quán)利要求的藥物制劑，其中所述片芯進一步包含稀釋劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的藥物制劑，其中所述稀釋劑是乳糖。
7.根據(jù)前述任一項權(quán)利要求的藥物制劑，其中所述片芯進一步包含粘合劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的藥物制劑，其中所述粘合劑是羥丙基甲基纖維素。
9.根據(jù)前述任一項權(quán)利要求的藥物制劑，其中所述片芯包含微晶纖維素。
10.根據(jù)前述任一項權(quán)利要求的藥物制劑，其中所述腸溶聚合物是eudragit腸溶聚合物。
11.根據(jù)前述任一項權(quán)利要求的藥物制劑，其中所述殼進一步包含抗粘劑。
12.根據(jù)前述任一項權(quán)利要求的藥物制劑，其中所述殼進一步包含表面活性劑。
13.根據(jù)前述任一項權(quán)利要求的藥物制劑，其中所述活性物是微粉化的。
14.根據(jù)前述任一項權(quán)利要求的藥物制劑的制備方法，其包括濕珠碾磨。
15.根據(jù)前述任一項權(quán)利要求的藥物制劑，其用于治療動脈粥樣硬化癥。
全文摘要
本發(fā)明提供了用于口服給藥的腸溶聚合物包衣片制劑，其包含磷脂酶A2酶脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(Lp－PLA2)抑制劑，涉及這些制劑的制備方法以及它們在治療中特別是治療動脈粥樣硬化癥中的應用。
文檔編號A61K9/30GK1874778SQ200480032593
公開日2006年12月6日 申請日期2004年8月31日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月2日
發(fā)明者德克·M·J·范希 申請人:葛蘭素集團有限公司