專利名稱：血糖水平測定設(shè)備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在不進行血液取樣的條件下對生物活體內(nèi)的葡萄糖濃度進行非入侵式測定的方法和設(shè)備。
背景技術(shù)：
Hisson等人曾報道在對糖尿病患者進行靜脈葡萄糖注射后會引起其面部及舌下溫度發(fā)生改變(非專利文獻1)。Scott等人也討論過糖尿病及體溫調(diào)節(jié)這樣的問題(非專利文獻2)。根據(jù)這些研究，Cho等人建議了相應(yīng)的方法及設(shè)備，用于僅通過對溫度的測量而不需要收集血液樣品就可以確定血液中葡萄糖濃度(專利文獻1和2)。
此外，對在不進行血液取樣的條件下測定葡萄糖濃度進行過各種嘗試。例如，有一種方法(專利文獻3)建議用三個波長的近紅外光對測量部位進行照射，并且探測透過光的強度以及生物活體的溫度。然后，計算得到吸光率的二次微分值的代表值，并且根據(jù)測得的生物體的溫度以及在先確定的參考溫度之間的差值對上述的代表值進行校正。從而可確定與校正后的代表值相對應(yīng)的血糖濃度。同時還提供了相應(yīng)的設(shè)備(專利文獻4)，利用該設(shè)備在監(jiān)視生物體的溫度時升高或降低測量部位的溫度。在溫度發(fā)生改變時測定得到的基于光照射的光衰減程度，從而就可以測得葡萄糖的濃度，其中葡萄糖的濃度導致溫度依賴于光衰減的程度。此外，還報道有這樣一種設(shè)備(專利文獻5)，通過該設(shè)備可得到參照光和被照射樣品的透過光之間的輸出比率，然后可通過輸出比率的對數(shù)和生物體溫度之間的線性關(guān)系計算得到葡萄糖的濃度。
(非專利文獻1)R.M Hilson和T.D.R Hockaday，“Facial and sublingual temperaturechanges following intravenous glucose injection in diabetics，”Diabete &Metabolisme，8，pp.15-191982(非專利文獻2)A.R Scott，T.Bennett，I.A MacDonald，“Diabetes mellitus andthermoregulation，”Can.J.Physiol.Pharmacol.，65，pp.1365-13761787(專利文獻1)美國專利號5,924,996(專利文獻2)美國專利號5,795,305(專利文獻3)日本專利公開號2000-258343 A(專利文獻4)日本專利公開號10-33512 A(1998)(專利文獻5)日本專利公開號10-108857A(1998)血液中的葡萄糖(血糖)用于細胞內(nèi)進行的葡萄糖氧化反應(yīng)來產(chǎn)生維持生物體所必需的能量。尤其在基礎(chǔ)代謝狀態(tài)下，所產(chǎn)生的大部分能量被轉(zhuǎn)變?yōu)闊崮苡糜诰S持生物體的溫度。因此，可推斷在血液葡萄糖濃度和體溫之間存在某種聯(lián)系。然而，當生病引起發(fā)熱時，很明顯體溫也會因除血液葡萄糖濃度以外的其它因素的影響而發(fā)生變化。盡管已有在不進行血液取樣時通過溫度測定來確定血糖濃度的方法，但它們?nèi)匀狈ψ銐虻木_性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是提供一種方法和設(shè)備，使得在不進行血液取樣的條件下根據(jù)受檢者的溫度數(shù)據(jù)非常精確地確定其血糖濃度。
血糖通過血管系統(tǒng)，尤其是毛細血管被輸送到整個人體中的細胞中。在人體中，存在復雜的代謝途徑。葡萄糖氧化是一種反應(yīng)，在該反應(yīng)中血糖與氧反應(yīng)產(chǎn)生水、二氧化碳和能量。這里的氧是指通過血液輸送到細胞中的氧。氧供應(yīng)的體積通過血紅蛋白濃度、血紅蛋白氧飽和度以及血液流動的體積來確定。在另一方面，體內(nèi)由葡萄糖氧化產(chǎn)生熱量通過對流、熱輻射、傳導等方式從體內(nèi)耗散。假設(shè)體溫由體內(nèi)葡萄糖燃燒產(chǎn)生的能量，即熱產(chǎn)出和上面所述的熱耗散之間的平衡來確定，我們建立了下面的模型(1)熱產(chǎn)出的量和熱耗散的量被認為是想等的。
(2)熱產(chǎn)出的量是血糖濃度和氧供給體積的函數(shù)。
(3)氧供給體積是由血紅蛋白濃度、血紅蛋白氧飽和度以及毛細血管中流動的血液體積來確定。
(4)熱耗散的量主要通過熱對流和熱輻射來確定。
根據(jù)該模型，在根據(jù)測定身體表面溫度、測定與血氧濃度相關(guān)的參數(shù)和測定與血液流動體積相關(guān)的參數(shù)的結(jié)果精確地確定了血糖濃度后，我們完成了本發(fā)明。這些參數(shù)可以從人體的一部位測得，例如指尖。與對流和輻射相關(guān)的參數(shù)可通過對指尖的熱測量確定。與血紅蛋白濃度和血紅蛋白氧飽和度相關(guān)的參數(shù)可通過光譜法測得血紅蛋白并且找出攜氧的血紅蛋白和不攜氧的血紅蛋白之間的比例后確定。與血液流動體積相關(guān)的參數(shù)可通過測得從皮膚傳遞的熱量來確定。
一方面，本發(fā)明提供一種血糖濃度測量設(shè)備，包括一熱量測量裝置，用于測量多個體表溫度，以獲得用于與計算從體表耗散的熱量有關(guān)的對流熱傳遞的熱量和輻射熱傳遞的熱量的信息；一氧體積測量裝置，用于獲得關(guān)于血氧體積的信息；一存儲裝置，用于存儲血糖濃度和與多個溫度、血氧體積相對應(yīng)的個體參數(shù)之間的關(guān)系；一計算裝置，用于將熱量測量裝置和氧體積測量裝置提供的測量值轉(zhuǎn)換為參數(shù)，并且將這些參數(shù)應(yīng)用于存儲設(shè)備中所存儲的關(guān)系，從而計算血糖濃度；以及一顯示裝置，用于顯示由計算設(shè)備計算得到的血糖濃度。
優(yōu)選地，熱量測量裝置可以含有一周圍環(huán)境探測器，用于測量周圍環(huán)境的溫度，以及一輻射溫度探測器，用于測量來自于體表的輻射熱。
優(yōu)選地，氧體積測量裝置可以包含有血液流動體積測量裝置，其用于獲得關(guān)于血液流動體積的信息，以及一光學測量裝置，其用于獲得血紅蛋白濃度和血紅蛋白氧飽和度。
另一方面，本發(fā)明提供一種血糖濃度測量設(shè)備，包括
一溫度測量裝置，用于測量多個體表溫度；一血液流動體積測量裝置，用于根據(jù)溫度測量裝置的測量結(jié)果來獲得關(guān)于血液流動體積的信息；一氧體積測量裝置，用于根據(jù)血液流動體積測量裝置的測量結(jié)果來確定血液中的氧體積；一存儲裝置，用于存儲血糖濃度和與多個溫度、血氧體積及血液流動體積相對應(yīng)的個體參數(shù)之間的關(guān)系；一計算設(shè)備，用于將溫度測量裝置、血液流動體積測量裝置和氧體積測量裝置提供的測量值轉(zhuǎn)變?yōu)閰?shù)，并且將這些參數(shù)應(yīng)用于存儲設(shè)備中所存儲的關(guān)系，從而計算血糖濃度；以及一顯示裝置，用于顯示由計算裝置計算得到的血糖濃度。
在又一方面，本發(fā)明提供一種血糖濃度測量裝置，包括一周圍環(huán)境溫度測量裝置，用于測量周圍環(huán)境的溫度；一體表接觸裝置，用于與身體表面相接觸；一熱輻射探測器，用于測量來自于體表的輻射熱；一導熱元件，與體表接觸裝置相接觸；一間接溫度探測器，用于測量與體表接觸裝置存在一定距離處的溫度，其被設(shè)置與導熱元件相鄰近并且與體表接觸裝置存在一定距離的位置；一光源，其使用至少兩種不同波長的光來照射體表接觸裝置；一光探測器，用于探測反射光，該反射光是通過身體表面對由光源發(fā)出的光進行反射而形成；一計算裝置，包括轉(zhuǎn)換部分和處理部分，其中轉(zhuǎn)換部分將間接溫度探測器、周圍環(huán)境溫度測量裝置、熱輻射探測器和光探測器的輸出轉(zhuǎn)換為個體參數(shù)，并且其中處理部分事先存儲參數(shù)和血糖濃度之間的關(guān)系并將這些參數(shù)用于所存儲的存儲關(guān)系中來計算血糖濃度；以及一顯示裝置，用于顯示由計算轉(zhuǎn)換至計算得到的血糖濃度。
另一方面，本發(fā)明提供一種血糖濃度測量設(shè)備，包括
一周圍環(huán)境溫度測量裝置，用于測量周圍環(huán)境的溫度；一體表接觸裝置，用于與身體表面相接觸；一導熱元件，被設(shè)置成與體表接觸裝置的第一區(qū)域相接觸；一間接溫度探測器，用于測量與體表接觸裝置存在一定距離處的溫度，其被設(shè)置在與導熱元件相鄰近并且與體表接觸設(shè)備存在一定距離的位置；一圓柱形的元件，被設(shè)置成與體表接觸裝置的第二區(qū)域相接觸，并且在一端有開口；一熱輻射探測器，被設(shè)置成與圓柱形元件的另一端相鄰近，用于測量來自于體表的輻射熱；一光源，使用至少兩種不同波長的光來照射圓柱形元件的一端；一光探測器，用于探測被身體表面的光反射產(chǎn)生的反射光；一計算裝置，包括轉(zhuǎn)換部分和處理部分，其中轉(zhuǎn)換部分將間接溫度探測器、周圍環(huán)境溫度測量裝置、熱輻射探測器和光探測器的輸出轉(zhuǎn)換為個體參數(shù)，并且其中處理部分事先存儲參數(shù)和血糖濃度之間的關(guān)系并將這些參數(shù)用于所存儲的存儲關(guān)系中來計算血糖濃度；以及一顯示裝置，用于顯示由計算裝置計算得到的血糖濃度。
根據(jù)本發(fā)明，使用非侵入式方法測得的血糖濃度與先前的使用侵入式法測得的血糖濃度在精確性上相似。


圖1顯示了熱量從體表傳遞到某塊體的模型。
圖2標繪了溫度T1和T2的測量值隨時間變化關(guān)系。
圖3顯示了測量溫度T3隨時間的變化的一個例子。
圖4顯示了由各種傳感器提供的測量值與從中得到的參數(shù)之間的關(guān)系。
圖5顯示了根據(jù)本發(fā)明的非侵入式血糖濃度測量裝置的俯視圖。
圖6顯示了設(shè)備的操作過程。
圖7(a)到7(c)詳細顯示了測量設(shè)備。
圖8顯示了描述設(shè)備中的數(shù)據(jù)處理流程的概念圖。
圖9標繪了通過本發(fā)明計算得到的葡萄糖濃度值和通過酶電極方法測得的葡萄糖濃度值。
具體實施例方式
現(xiàn)在參考附圖對本發(fā)明的優(yōu)選實施例進行描述。
首先，將對上述的模型進行更詳細的描述。對于熱耗散來講，其最主要的原因之一是對流熱傳輸，其與周圍環(huán)境(室內(nèi))溫度和體表溫度之間的溫度差相關(guān)。根據(jù)Stefan-Boltzmann法則，由另一種引起消耗的主要原因的輻射而導致的消耗的熱量與體表溫度的四次方成正比。由此可知，人體熱耗散的量與室溫和體表溫度有關(guān)。與熱產(chǎn)量、供氧量相關(guān)的另一個主要因素可表示為血紅蛋白濃度、血紅蛋白氧飽和度以及血液流動體積的乘積。
血紅蛋白濃度可通過在某一波長處的吸光率來測定，其中在該波長處，攜氧血紅蛋白與不攜氧血紅蛋白的摩爾吸收系數(shù)相等(相等的吸收波長)。血紅蛋白氧飽和度可通過測量在相同吸收波長處的吸光率，以及在至少一種不同波長處的吸光率來測定，其中在至少一種不同的波長處，攜氧血紅蛋白與不攜氧血紅蛋白的摩爾吸收系數(shù)的比率是已知的，然后求解聯(lián)立方程。即血紅蛋白濃度和血紅蛋白氧飽和度可通過測量至少二個以上的波長處的吸光率來測定。
另外的就是血液流動體積，其可通過各種方法測得。下面將對一個例子進行描述。
圖1顯示了熱量從體表傳送到具有一定熱容的某固體塊體的模型，該塊體先與體表接觸一定的時間后分離。該塊體由樹脂制成，如塑料或氯乙烯。在描述的例子中，主要集中在與體表接觸的那部分塊體的溫度T1隨時間的變化，以及沒有與體表接觸的部件上的點的溫度T2隨時間的變化。血液流動體積可以主要通過監(jiān)控(在空間隔離的塊體的一點的)溫度T2隨時間的變化來進行估計。具體的將在后面進行描述。
在塊體與體表進行接觸之前，在塊體的兩點上的溫度T1和T2與室溫Tr是相等的。當體表溫度Ts高于室溫Tr時，由于塊體與體表接觸導致熱量從體表傳向塊體，從而溫度T1快速上升并接近體表溫度Ts。在另一方面，由于在塊體中傳導的熱量從塊體表面散失從而溫度T2低于溫度T1，并且比溫度T1的上升更為緩和。溫度T1和溫度T2隨時間的變化取決于從體表向塊體傳送的熱量，其反過來又取決于皮膚下的毛細血管的血液流動體積。如果毛細血管被認為是熱交換器，那么從毛細血管向周圍的細胞組織的導熱系數(shù)就是血液流動體積的函數(shù)。因此，通過監(jiān)控溫度T1和溫度T2隨時間的變化來測得從體表向塊體傳送的熱量，從而就可以估算血液流動體積。相應(yīng)地，通過監(jiān)控溫度T1和T2隨時間的改變，以及測得從體表向塊體傳送的熱量，從而就可以估算出從毛細血管向細胞組織傳送的熱量，因此血液流動體積也可以得到估算。
圖2顯示了與在塊體上的與體表接觸的那部分的溫度T1隨時間的變化，以及在塊體上的沒有與體表接觸處的溫度T2隨時間的變化。當在塊體與體表相接觸時，T1的測量值迅速增加，并且在塊體與體表分離后逐漸下降。
圖3顯示了通過輻射溫度探測器測得的溫度T3隨時間的變化。因為該探測器探測由于體表輻射所帶來的溫度，所以要比其它的傳感器對溫度的變化更加敏感。因為輻射熱是作為電磁波進行傳播，從而能夠即時地傳導溫度的改變。因此，通過將輻射溫度探測器放置在靠近塊體與體表接觸的位置，如后面將要描述的圖7(a)到7(c)所示，在塊體和體表之間接觸開始時間tstart和接觸結(jié)束時間tend可以通過溫度T3的改變而測得。例如，如圖3中所示，設(shè)置一個溫度閾值。接觸開始時間tstart為T3超過溫度閾值時的時間。接觸結(jié)束時間tend為T3低于溫度閾值時的時間。例如溫度閾值設(shè)置在32℃。
然后，在tstart和tend之間的T1測量值用S型曲線，例如對數(shù)曲線進行逼近。對數(shù)曲線可通過下面的方程式來表達T=b1+c×exp(-a×t)+d]]>其中，T是溫度，t是時間。
測量值可通過非線性最小二乘法確定因子a、b、c和d來逼近。對于所得到的逼近表達式，將T在tstart和tend之間進行積分得到值S1。
相似地，從T2的測量值計算得到積分值S2。(S1-S2)越小，從手指表面到T2位置傳送的熱量越大。(S1-S2)隨著與手指的接觸時間tcont(＝tend-tstart)的增大而增大。因此，以a5/(tcont×(S1-S2))作為參數(shù)X5用于指示血液流動體積，這里a5為比例系數(shù)。
因此，可以看出通過上述模型測得的用于確定血液葡萄糖濃度所必需的數(shù)據(jù)為室溫(周圍環(huán)境溫度)、體表溫度變化、與體表接觸的塊體的溫度變化、由體表輻射產(chǎn)生的溫度以及在至少二個波長處的吸光率。
圖4顯示了由各種傳感器提供的測量值以及從中得到的參數(shù)之間的關(guān)系。將塊體與體表進行接觸，并且在塊體上的兩個位置處通過兩個溫度傳感器測得兩種類型的溫度T1和T2。單獨測得體表輻射溫度T3和室溫T4。吸光率A1和A2在與血紅蛋白相關(guān)的至少兩個波長處測得。溫度T1、T2、T3和T4提供與血液流動體積相關(guān)的參數(shù)。溫度T3提供與通過輻射傳遞的熱量相關(guān)的參數(shù)。溫度T3和T4提供與通過對流傳遞的熱量相關(guān)的參數(shù)。吸光率A1提供與血紅蛋白濃度相關(guān)的參數(shù)。吸光率A1和A2提供與血紅蛋白氧飽和度相關(guān)的參數(shù)。
在下文中，將對根據(jù)本發(fā)明原則設(shè)計的非侵入式測量血糖濃度的設(shè)備實施例進行描述。
圖5顯示了根據(jù)本發(fā)明的非侵入式血糖濃度測量設(shè)備的俯視圖。盡管在本實施例中使用球狀指尖的皮膚作為體表，但也可以使用身體的其它部位來作為體表。
在設(shè)備的上表面具有一操作裝置11、一用于放置要測量指尖的測量裝置12以及一用于顯示設(shè)備狀態(tài)、測量值等狀態(tài)的顯示裝置13。操作裝置11包括從11a到11d的四個按鈕用于操作裝置。測量裝置12含有一個蓋子，當打開(如圖所示)時，露出具有橢圓形外圍的手指支架15。手指支架15裝有輻射溫度傳感器的開口終端16、接觸式溫度傳感器17和光傳感器18。
圖6顯示了操作設(shè)備的過程。當按下操作設(shè)備的一個按鈕時，可打開設(shè)備并在電路進行預(yù)熱時在LCD顯示“預(yù)熱”。同時，檢查程序被激活自動對電路進行檢查。當預(yù)熱階段結(jié)束時，在LCD上提示“放上您的手指”。當用戶將他的或她的手指放在手指支架上時，在LCD上顯示倒計數(shù)。當?shù)褂嫈?shù)完成后，在LCD上提示“移開手指”。當用戶按照提示移開手指后，LCD顯示“處理數(shù)據(jù)”。隨后，顯示器顯示血糖濃度，并將其與日期和時間一起存儲在IC卡中。當用戶看到顯示的血糖濃度后，他或她按下設(shè)備上的另一個按鈕。大約1分鐘后，設(shè)備在LCD上提示“放上您的手指”，因此表示設(shè)備已準備好進行下一輪的測試。
圖7(a)到7(c)中詳細顯示了測量設(shè)備。圖7(a)是俯視圖，圖7(b)是沿圖7(a)中的X-X軸的截面圖，圖7(c)是沿圖7(a)中的Y-Y軸的截面圖。
首先，對通過根據(jù)本發(fā)明的非侵入式測量血糖濃度的設(shè)備進行溫度測量的過程進行描述。在測量裝置中與測試體(手指球)接觸的部分放入一具有高導熱性的材料薄板21，例如金。由導熱性低于板21的材料，例如聚氯乙烯制成的棒狀導熱部件22被熱連接到板21上并伸入設(shè)備中。溫度傳感器包括一用于測量板21溫度并且充當測量物體的鄰近溫度探測器的熱敏電阻23。還有一個用于測量與板21分開一段距離的導熱部件溫度，并且充當測量物體間接的溫度探測器的熱敏電阻24。紅外透鏡25被放置在設(shè)備中使得可以通過透鏡看到置于手指支架15上的測量物體(手指球)。在紅外透鏡25下面通過紅外輻射傳遞窗口26放置了一個熱電探測器27。另一個熱敏電阻28被放置在靠近熱電探測器27的位置。
因此，測量裝置的溫度傳感部分具有4個溫度傳感器，并且它們測量如下的四種溫度(1)手指表面的溫度(熱敏電阻23)T1(2)導熱部件的溫度(熱敏電阻24)T2(3)由手指的輻射溫度(熱電探測器27)T3(4)室溫(熱敏電阻28)T4光傳感器裝置18測量確定供氧體積所必需的血紅蛋白濃度和血紅蛋白氧飽和度。為了測量血紅蛋白濃度和血紅蛋白氧飽和度，必須測量至少在兩個波長處的吸光率。圖7(c)中顯示了使用二個光源33和34和一個探測器35進行二波長測量的配置。
光傳感器設(shè)備18包括二個光纖31和32的終端。光纖31用于光輻射，光纖32用于接收光。如圖7(c)所示，光纖31連接到端點分別帶有發(fā)光二極管33和34的支光纖31a和31b。接收光的光纖32的另一端裝有光電二極管35。發(fā)光二極管33發(fā)射波長為810nm的光，而發(fā)光二極管34發(fā)射波長為950nm的光。波長810nm為等吸收波長，在該波長下攜氧的血紅蛋白和不攜氧的血紅蛋白的摩爾吸收系數(shù)相等。在波長為950nm下攜氧的血紅蛋白和不攜氧的血紅蛋白的摩爾吸收系數(shù)之間有較大差值。
發(fā)光二極管33和34以分時的方式發(fā)射光使得通過光纖31用發(fā)光二極管33和34發(fā)出的光來照射手指。照射在手指上的光被皮膚反射，進入接收光的光纖32，并且最終被光電二極管35探測到。被手指皮膚反射的部分光穿透皮膚并進入細胞組織中，然后被毛細血管中流動的血液中的血紅蛋白所吸收。由光電二極管35提供的測量數(shù)據(jù)具有反射系數(shù)R，并且可通過log(1/R)近似計算得到吸光率。因此用波長為810nm和950nm的光照射手指，并且測得每種光的R并計算得到log(1/R)。因此，可分別測得波長為810m和950nm的吸光率A1和A2。
當不攜氧血紅蛋白的濃度為[Hb]并且攜氧血紅蛋白的濃度為[HbO2]時，吸光率A1和A2可通過下面的方程式來表達A1=a×([Hb]×AHb(810nm)+[HbO2]×AHbO2(810nm))]]>=a×([Hb]+[HbO2])×AHbO2(810nm)]]>A2=a×([Hb]×AHb(950nm)+[HbO2]×AHbO2(950nm))]]>=a×([Hb]+[HbO2])×((1-[HbO2][Hb]+[HbO2])×AHb(950nm)+[HbO2][Hb]+[HbO2]×AHbO2(950nm))]]>AHb(810nm)和AHb(950m)、以及AHbO2(810nm)和AHbO2(950nm)分別為不攜氧的血紅蛋白和攜氧的血紅蛋白在各波長下的摩爾吸收系數(shù)。a為比例系數(shù)?？梢酝ㄟ^下面的公式確定血紅蛋白濃度[Hb]+[HbO2]和血紅蛋白氧飽和度[HbO2]/([Hb]+[HbO2]) +[HbO2]=A1a×AHbO2(810nm)]]>[HbO2][Hb]+[HbO2]=A2×AHbO2(810nm)-A1×AHb(950nm))A1×(AHbO2(950nm)-AHb(950nm))]]>在此例中，可通過測量兩個波長下的吸光率，測得血紅蛋白濃度和血紅蛋白氧飽和度。然而，優(yōu)選使用超過在兩個以上的波長下測定吸光率，從而減小干擾成分的影響并且提高測量的準確性。
圖8是描述設(shè)備數(shù)據(jù)處理流程的概念圖。根據(jù)本發(fā)明實施例的設(shè)備配有五個傳感器，即熱敏電阻23、熱敏電阻24、熱電探測器27、熱敏電阻28以及光電二極管35。光電二極管35測量在波長為810nm和950nm時的吸光率。因此，該設(shè)備共提供六種類型的測量值。
五種類型的模擬信號通過各自的放大器A1～A5供給模擬/數(shù)字轉(zhuǎn)換器AD1～AD5轉(zhuǎn)變?yōu)閿?shù)字信號。根據(jù)這些數(shù)字轉(zhuǎn)換的數(shù)值，可計算參數(shù)xi(i＝1、2、3、4、5)下面為xi(其中a1～a5是比例系數(shù))的具體描述與熱輻射成正比的參數(shù)x1＝a1×(T3)4與熱對流成正比的參數(shù)x2＝a2×(T4-T3)與血紅蛋白濃度成正比的參數(shù)x3=a3×(A1a×AHbO2(810nm))]]>與血紅蛋白氧飽和度成正比的參數(shù)
x4=a4×(A2×AHbO2(810nm)-A1×AHb(950nm))A1×(AHbO2(950nm)-AHb(950nm)))]]>與血液流動體積成正比的參數(shù)x5=a5×(1tCONT×(S1-S2))]]>然后，通過平均值以及xi的標準偏差計算標準化參數(shù)，其中標準偏差xi是從大量的有勞動能力的人群和糖尿病患者中獲得的實際數(shù)據(jù)。根據(jù)下面的方程式可從每個參數(shù)xi計算得到標準化參數(shù)Xi(i＝1、2、3、4、5)Xi=xi-x‾iSD(xi)]]>這里xi參數(shù)xi參數(shù)的平均值SD(xi)參數(shù)的標準偏差使用上面的五個標準化參數(shù)，進行推導計算可轉(zhuǎn)變?yōu)橛糜谧罱K顯示的葡萄糖濃度。用于進行處理計算所必需的程序存儲在設(shè)備自帶的微處理器的ROM中。用于處理計算的內(nèi)存區(qū)域也同樣建在設(shè)備內(nèi)的RAM中。計算得到的結(jié)果被顯示在LCD上。
作為進行處理計算的程序所必需的組成元件，ROM存儲用于專門確定葡萄糖濃度C的函數(shù)。該函數(shù)定義如下。C通過下面的方程式(1)來表示，其中ai(i＝0，1，2，3，4，5)事先根據(jù)下面的步驟從多組測量數(shù)據(jù)中確定(1)建立用于表示標準化參數(shù)和葡萄糖濃度C之間關(guān)系的多重回歸方程式。
(2)通過由最小二乘法得到的方程式中得到與標準化參數(shù)相關(guān)的標準方程式(聯(lián)立方程)。
(3)從標準化方程式中確定系數(shù)ai(i＝1、2、3、4、5)的值，然后代入多重回歸方程式。
首先，將表示葡萄糖濃度C和標準化參數(shù)X1、X2、X3、X4和X5的回歸方程式(1)公式化。
C＝f(X1，X2，X3，X4，X5)＝a0+a1X1+a2X2+a3X3+a4X4+a5X5......(1)然后，使用最小二乘法來獲得多重回歸方程式，該方程式可將根據(jù)酶電極方法得到的葡萄糖濃度的測量值Ci的誤差最小化。當殘差的平方和為D，D可通過下面的方程式(2)來表示D=Σi=1ndi2]]>=Σi=1n(Ci-f(Xi1,Xi2,Xi3,Xi4,Xi5))2]]>=Σi=1n{Ci-(a0+a1Xi1+a2Xi2+a3Xi3+a4Xi4+a5Xi5)}2.....(2)]]>當a0、a2、...、a5為0，對方程式(2)使用偏微分法時得到的殘差的平方和D就為最小。因此，我們就得到下面的方程式∂D∂a0=-2Σi=1n{Ci-(a0+a1Xi1+a2Xi2+a3Xi3+a4Xi4+a5Xi5)}=0]]>∂D∂a1=-2Σi=1nXi1{Ci-(a0+a1Xi1+a2Xi2+a3Xi3+a4Xi4+a5Xi5)}=0]]>∂D∂a2=-2Σi=1nXi2{Ci-(a0+a1Xi1+a2Xi2+a3Xi3+a4Xi4+a5Xi5)}=0]]>∂D∂a3=-2Σi=1nXi3{Ci-(a0+a1Xi1+a2Xi2+a3Xi3+a4Xi4+a5Xi5)}=0]]>∂D∂a4=-2Σi=1nXi4{Ci-(a0+a1Xi1+a2Xi2+a3Xi3+a4Xi4+a5Xi5)}=0]]>∂D∂a5=-2Σi=1nXi5{Ci-(a0+a1Xi1+a2Xi2+a3Xi3+a4Xi4+a5Xi5)}=0......(3)]]>當C和X1到X5的均值分別為Cmean和X1mean到X5mean時，因為Ximean
＝0(i＝1～5)，因此就可以從方程式(1)得到方程式(4)a0＝Cmean-a1X1mean-a2X2mean-a3X3mean-a4X4mean-a5X5mean＝Cmean......(4)在標準化參數(shù)之間的偏差和共變通過方程式(5)來表示。在標準化參數(shù)Xi(i＝1～5)之間的共變通過等式(6)來表示。
Sij=Σk=1n(Xki-Ximean)(Xkj-Xjmean)=Σk=1nXkiXkj(i,j=1,2,..5)......(5)]]>SiC=Σk=1n(Xki-Ximean)(Ck-Cmean)=Σk=1nXki(Ck-Cmean)(i=1,2,..5).......(6)]]>將方程式(4)、(5)和(6)代入方程式(3)中并且重新整理聯(lián)立方程(標準化方程式)(7)。對方程式(7)求解得到a1到a5。
a1S11+a2S12+a3S13+a4S14+a5S15＝S1Ca1S21+a2S22+a3S23+a4S24+a5S25＝S2Ca1S31+a2S32+a3S33+a4S34+a5S35＝S3Ca1S41+a2S42+a3S43+a4S44+a5S45＝S4Ca1S51+a2S52+a3S53+a4S54+a5S55＝S5C......(7)通過方程式(4)可獲得常數(shù)a0。因此得到的ai(i＝0、1、2、3、4、5)在生產(chǎn)設(shè)備時就被存儲在ROM中。在使用這些設(shè)備進行實際測量時，從測量值獲得的標準化參數(shù)X1～X5被代入回歸方程式(1)中用于計算葡萄糖濃度。
在下文中，將對計算葡萄糖濃度的過程的實施例進行描述。方程式(1)中的系數(shù)事先從大量的有勞動能力的人群和糖尿病患者中獲得的大量數(shù)據(jù)中確定。微處理器中的ROM存儲用于計算葡萄糖濃度的下列方程式C＝99.4+18.3×X1-20.2×X2-23.7×X3-22.0×X4-25.9×X5將參數(shù)x1～x5標準化后得到X1～X5。假設(shè)參數(shù)的分布是正態(tài)的，那么95％的標準化參數(shù)的值分布在-2～+2之間。
在對有勞動能力的人群的測試中，在上述方程式中替換典型測量值如X1＝-0.06、X2＝+0.04、X3＝+0.05、X4＝-0.12和X5＝+0.10計算得到C＝96mg/dl。在對糖尿病患者的測試中，在上述方程式中替換典型測量值如X1＝+1.15、X2＝-1.02、X3＝-0.83、X4＝-0.91和X5＝-1.24計算得到C＝213mg/dl。
在下文中，將對通過常規(guī)的酶電極方法測得的葡萄糖濃度值和用本發(fā)明的方法測得的葡萄糖濃度值進行對比。在酶電極方法中，將血樣與試劑進行反應(yīng)并且測定產(chǎn)生的電子數(shù)量從而確定葡萄糖濃度。當使用酶電極方法在對有勞動能力的人群進行測試得到的葡萄糖濃度值為89mg/dl時，同時使用本發(fā)明測得的標準化參數(shù)為X1＝-0.06、X2＝+0.04、X3＝+0.05、X4＝-0.12和X5＝+0.10。將這些值代入上述方程式中得到C＝96mg/dl。在另一方面，當使用酶電極方法在對糖尿病患者進行測試得到的葡萄糖濃度值為238mg/dl時，同時使用本發(fā)明測得的標準化參數(shù)為X1＝+1.15、X2＝-1.02、X3＝-0.83、X4＝-0.91和X5＝-1.24，將這些值代入上述方程式中得到C＝213mg/dl。這些結(jié)果表明使用本發(fā)明中的方法可以得到高精確度的葡萄糖濃度。
圖9標繪了多個病人的葡萄糖濃度值。根據(jù)本發(fā)明計算得到的葡萄糖濃度值顯示在縱軸上，并且通過酶電極方法測得的葡萄糖濃度值顯示在橫軸上。使用本發(fā)明中的方法，可以看出通過測量供氧體積和血液流動體積可以獲得較好的相關(guān)性(相關(guān)系數(shù)＝0.9324)。
因此，本發(fā)明可提供對血糖濃度進行非侵入式精確測量的設(shè)備和方法。
權(quán)利要求
1.一種血糖濃度測量設(shè)備，包括一熱量測量裝置，用于測量多個體表溫度，以獲得用于與計算從體表耗散的熱量有關(guān)的對流熱傳遞的熱量和輻射熱傳遞的熱量的信息；一氧體積測量裝置，用于獲得關(guān)于血氧體積的信息；一存儲裝置，用于存儲血糖濃度和與多個溫度和血氧體積相對應(yīng)的個體參數(shù)之間的關(guān)系；一計算裝置，用于將熱量測量裝置和氧體積測量裝置提供的測量值轉(zhuǎn)換為參數(shù)，并且將這些參數(shù)應(yīng)用于存儲設(shè)備中所存儲的關(guān)系，從而計算血糖濃度；以及一顯示裝置，用于顯示由計算設(shè)備計算得到的血糖濃度。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的血糖濃度測量設(shè)備，其特征在于，所述氧體積測量裝置包含有血液流動體積測量裝置，其用于獲得關(guān)于血液流動體積的信息，以及一光學測量裝置，其用于獲得血紅蛋白濃度和血紅蛋白氧飽和度。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的血糖濃度測量設(shè)備，其特征在于，所述血液流動體積測量裝置包括一體表接觸裝置；一間接溫度探測器，用于測量與體表接觸裝置存在一定距離處的溫度；以及一連接體表接觸裝置和間接溫度探測器的導熱元件；
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的血糖濃度測量設(shè)備，其特征在于，所述血液流動體積測量裝置包括一體表接觸裝置；一與體表接觸裝置相鄰近的鄰近溫度探測器；一間接溫度探測器，用于測量與體表接觸設(shè)備存在一定距離處的溫度；一連接體表接觸裝置和間接溫度探測器的導熱元件。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的血糖濃度測量設(shè)備，其特征在于，所述光學測量設(shè)備包括一光源，用于產(chǎn)生至少兩種不同波長的光；一使用光源發(fā)出的光來照射體表的光學系統(tǒng)；以及一光探測器，用于探測由身體表面反射的光；
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的血糖濃度測量設(shè)備，其特征在于，所述光探測器的探測結(jié)果用于計算血紅蛋白濃度和血紅蛋白氧飽和度。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的血糖濃度測量設(shè)備，其特征在于，所述熱量測量裝置包括一周圍環(huán)境溫度測量裝置，用于測量周圍環(huán)境的溫度；一輻射溫度探測器，用于測量來自于體表的輻射熱；
8.一種非侵入式血糖濃度測量設(shè)備，包括一溫度測量裝置，用于測量多個體表溫度；一血液流動體積測量裝置，用于根據(jù)溫度測量裝置的測量結(jié)果來獲得關(guān)于血液流動體積的信息；一氧體積測量裝置，用于根據(jù)血液流動體積測量裝置的測量結(jié)果來確定血液中的氧體積；一存儲裝置，用于存儲血糖濃度和與多個溫度、血氧體積及血液流動體積相對應(yīng)的個體參數(shù)之間的關(guān)系；一計算設(shè)備，用于將溫度測量裝置、血液流動體積測量裝置和氧體積測量裝置提供的測量值轉(zhuǎn)變?yōu)閰?shù)，并且將這些參數(shù)應(yīng)用于存儲設(shè)備中所存儲的關(guān)系，從而計算血糖濃度；以及一顯示裝置，用于顯示由計算裝置計算得到的血糖濃度。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的血糖濃度測量設(shè)備，其特征在于，所述血液流動體積測量裝置包括一體表接觸裝置；一鄰近溫度探測器，其與體表接觸裝置相鄰近；一間接溫度探測器，用于測量與體表接觸裝置存在一定距離處的溫度；一連接體表接觸裝置和間接溫度探測器的導熱元件；
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的血糖濃度測量設(shè)備，其特征在于，進一步包括光測量裝置，所述氧體積測量裝置包括一光源，用于產(chǎn)生至少兩種不同波長的光；一使用由光源發(fā)出的光來照射體表的光學系統(tǒng)；以及一光探測器，用于探測從身體表面反射的光；其中，氧體積測量裝置進一步使用光探測器的測量結(jié)果來確定血液流動體積。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的血糖濃度測量設(shè)備，其特征在于，光探測器的探測結(jié)果用于計算血紅蛋白濃度和血紅蛋白氧飽和度。
12.一種血糖濃度測量設(shè)備，包括一周圍環(huán)境溫度測量裝置，用于測量周圍環(huán)境的溫度；一體表接觸裝置，用于與身體表面相接觸；一熱輻射探測器，用于測量來自于體表的輻射熱；一導熱元件，與體表接觸裝置相接觸；一間接溫度探測器，用于測量與體表接觸裝置存在一定距離處的溫度，其被設(shè)置與導熱元件相鄰近并且與體表接觸裝置存在一定距離的位置；一光源，其使用至少兩種不同波長的光來照射體表接觸裝置；一光探測器，用于探測反射光，該反射光是通過身體表面對由光源發(fā)出的光進行反射而形成；一計算裝置，包括轉(zhuǎn)換部分和處理部分，其中轉(zhuǎn)換部分將間接溫度探測器、周圍環(huán)境溫度測量裝置、熱輻射探測器和光探測器的輸出轉(zhuǎn)換為個體參數(shù)，并且其中處理部分事先存儲參數(shù)和血糖濃度之間的關(guān)系并將這些參數(shù)用于所存儲的存儲關(guān)系中來計算血糖濃度；以及一顯示裝置，用于顯示由計算轉(zhuǎn)換至計算得到的血糖濃度。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的血糖濃度測量設(shè)備，其特征在于，光被用于測量血紅蛋白濃度和血紅蛋白氧飽和度。
14.根據(jù)權(quán)利要求12所述的的血糖濃度測量設(shè)備，還包括一塊用來蓋住與體表接觸裝置接觸的導熱元件開口端的板；一個用于探測板溫的鄰近溫度探測器，其中鄰近溫度探測器的輸出通過變換裝置轉(zhuǎn)換為參數(shù)。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的血糖濃度測量設(shè)備，其特征在于，板的導熱性高于導熱元件的導熱性。
16.根據(jù)權(quán)利要求12所述的血糖濃度測量設(shè)備，還包括連接光源和體表接觸裝置的第一光纖；以及連接體表接觸裝置和光探測器的第二光纖，其中體表被由光源發(fā)出并通過第一光纖的光照射，并且反射光通過第二光纖導入到光探測器中。
17.根據(jù)權(quán)利要求12所述的血糖濃度測量設(shè)備，進一步包括一放置在體表接觸裝置和間接溫度探測器之間的紅外透鏡。
18.一種血糖濃度測量設(shè)備，包括一周圍環(huán)境溫度測量裝置，用于測量周圍環(huán)境的溫度；一體表接觸裝置，用于與身體表面相接觸；一導熱元件，被設(shè)置成與體表接觸裝置的第一區(qū)域相接觸；一間接溫度探測器，用于測量與體表接觸裝置存在一定距離處的溫度，其被設(shè)置在與導熱元件相鄰近并且與體表接觸設(shè)備存在一定距離的位置；一圓柱形的元件，被設(shè)置成與體表接觸裝置的第二區(qū)域相接觸，并且在一端有開口；一熱輻射探測器，被設(shè)置成與圓柱形元件的另一端相鄰近，用于測量來自于體表的輻射熱；一光源，使用至少兩種不同波長的光來照射圓柱形元件的一端；一光探測器，用于探測被身體表面的光反射產(chǎn)生的反射光；一計算裝置，包括轉(zhuǎn)換部分和處理部分，其中轉(zhuǎn)換部分將間接溫度探測器、周圍環(huán)境溫度測量裝置、熱輻射探測器和光探測器的輸出轉(zhuǎn)換為個體參數(shù)，并且其中處理部分事先存儲參數(shù)和血糖濃度之間的關(guān)系并將這些參數(shù)用于所存儲的存儲關(guān)系中來計算血糖濃度；以及一顯示裝置，用于顯示由計算裝置計算得到的血糖濃度。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的血糖濃度測量設(shè)備，其特征在于，所述第一區(qū)域和第二區(qū)域相互鄰近。
20.根據(jù)權(quán)利要求18所述的血糖濃度測量設(shè)備，還包括連接光源和圓柱形元件一端的第一光纖；以及連接光探測器一端的第二根光纖，其中由光源發(fā)出的光通過第一光纖導入然后照射在體表上，并且反射光通過第二光纖導入光探測器。
21.根據(jù)權(quán)利要求18所述的血糖濃度測量設(shè)備，還包括一設(shè)置在第二區(qū)域和間接溫度探測器之間的紅外透鏡。
全文摘要
本發(fā)明涉及在不進行血液取樣的條件下對生物活體內(nèi)的葡萄糖濃度進行非入侵式測定的方法和設(shè)備。根據(jù)溫度測量對血糖濃度進行非侵入式的測量。通過溫度進行的非侵入式測量獲得的血糖濃度經(jīng)血氧飽和度和血液流動體積進行校正從而得到穩(wěn)定的測量數(shù)據(jù)。
文檔編號A61B5/145GK1548004SQ0317874
公開日2004年11月24日 申請日期2003年7月18日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月7日
發(fā)明者趙玉京, 金允玉 申請人:株式會社日立制作所