專利名稱：蛋白酶體抑制劑及其使用方法
技術領域：
本發(fā)明涉及有效用作蛋白酶體抑制劑和調(diào)節(jié)凋亡的硼酸和硼酸酯化合物。
背景技術：
蛋白酶體，(也稱作多催化蛋白酶(MCP)，多催化蛋白酶，多催化蛋白酶復合物，多催化內(nèi)肽酶復合物，20S，26S，或ingensin)是存在于所有真核細胞的細胞質(zhì)和核內(nèi)的大的多蛋白復合物。它是高度保守的細胞結構，負責大多數(shù)細胞蛋白ATP-依賴的蛋白水解(Tanaka，Biochem Biophy.Res.Commun.，1998，247，537)。26S蛋白酶體由20S核心催化復合物組成，其在各末端被19S調(diào)控亞基加帽。古細菌20S蛋白酶體含有兩種不同類型亞基α和β的14個拷貝，形成由四個堆疊的環(huán)組成的圓柱狀結構。頂部和底部環(huán)各含有7個α亞基，而內(nèi)部環(huán)含有7個β亞基。更復雜的真核20S蛋白酶體由大約15個不同的20-30kDa亞基組成，并且特征為與肽底物有關的三個主要活性。例如，蛋白酶體顯示胰蛋白酶的，胰凝乳蛋白酶的，和肽基谷氨酰基肽水解活性(Rivett，Biochem.J.，1993，291，1和Orlowski，Biochemisty，1990，29，10289)。此外，蛋白酶體具有獨特的活性位點機制，被認為利用蘇氨酸殘基作為催化的親核試劑(Seemuller等，Science，1995，268，579)。
26S蛋白酶體能夠降解通過添加泛素分子而被標記的蛋白。通常，泛素利用ATP和E1(泛素活化)和E2(泛素結合)酶而以多步驟方法與賴氨酸的ε-氨基連接。多泛素化的底物蛋白被26S蛋白酶體識別并降解。通常從復合物釋放多泛素鏈而泛素被再循環(huán)(Goldberg等，Nature，1992，357，375)。
許多調(diào)控蛋白是泛素依賴的蛋白水解的底物。許多這些蛋白起著生理性以及病理性細胞過程的調(diào)控因子的作用。蛋白酶體活性的改變已經(jīng)與很多病理學包括神經(jīng)退行性變疾病例如帕金森氏病，阿爾茨海默氏病以及阻塞/局部缺血重新灌流損傷，和中樞神經(jīng)系統(tǒng)老化相關。
泛素蛋白酶體途徑也在腫瘤生長中發(fā)揮重要作用。蛋白例如細胞周期蛋白，CDK2抑制劑，和腫瘤抑制劑受調(diào)控的降解據(jù)信對于細胞周期進行和有絲分裂是重要的。已知的蛋白酶體底物是腫瘤抑制物p53，其與數(shù)個細胞過程有關(參見如，Ko，L.J.Genes Dev.，1996，10，1054)。腫瘤抑制劑p53已經(jīng)顯示在數(shù)個造血細胞系中誘導凋亡(Oren，M.，Semin.Cancer Biol.，1994，5，221)。p53的誘導導致細胞生長停止在細胞周期的G1期以及由凋亡引起的細胞死亡。腫瘤抑制劑p53降解已知通過泛素-蛋白酶體途徑進行，并且通過抑制蛋白酶體而破壞p53降解是誘導凋亡的可能模式。
蛋白酶體也是通過降解轉錄因子NF-κB的抑制蛋白IκB而使該轉錄因子活化所需要的(Palombella等，Cell，1994，78，773)。NF-κB通過轉錄凋亡抑制劑而在維持細胞存活中起作用。阻斷NF-κB活性已經(jīng)顯示使細胞更易于凋亡。
已經(jīng)報道了蛋白酶體蛋白水解活性的數(shù)個抑制劑。參見，例如，Kisselev等，Chemistry &Biology，2001，8，739。Lactacystin是特異性抑制蛋白酶體復合物的蛋白水解活性的鏈霉菌代謝物(Fenteany等，Science，1995，268，726)。該分子能夠抑制數(shù)個細胞類型的增殖(Fenteany等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1994，91，3358)。已經(jīng)顯示lactacystin通過其β內(nèi)酯部分不可逆地結合到位于蛋白酶體β亞基氨基末端的蘇氨酸殘基。
肽醛已經(jīng)被報道抑制與蛋白酶體有關的胰凝乳蛋白酶樣活性(Vinitsky等，Biochemistry，1992，31，9421；Tsubuki等，Biochem.Biophys.Res.Commun.，1993，196，1195；和Rock等，Cell，1994，78，761)。已經(jīng)報道了體外IC50值為10-100nM的二肽基醛抑制劑(Iqbal，M.等，J.Med.Chem.1995，38，2276)。也已經(jīng)報道一系列來自α-酮羰基和硼酸酯衍生的二肽的同樣有效的體外抑制劑(Iqbal等，Bioorg.Med.Chem.Lett.1996，6，287，U.S.專利5,614,649；5,830,870；5,990,083；6,096,778；6,310,057；U.S.專利申請公開2001/0012854，和WO99/30707)。
以前已經(jīng)報道N-末端肽基硼酸酯和硼酸化合物(U.S.專利4,499,082和4,537,773；WO91/13904；Kettner等，J.Biol.Chem.，1984，259，15106)。這些化合物被報道為某些蛋白水解酶的抑制劑。N-末端三肽硼酸酯和硼酸化合物已經(jīng)顯示抑制癌細胞的生長(U.S.專利5,106,948)。大量種類的N-末端三肽硼酸酯和硼酸化合物及其類似物已經(jīng)顯示抑制腎素(U.S.專利5,169,841)。
已經(jīng)報道了蛋白酶體肽酶活性的多種不同抑制劑。參見，如Dick等，Biochemistry，1991，30，2725；Goldberg等，Nature，1992，357，375；Goldberg，Eur.J.Biochem.，1992，203，9；Orlowski，Biochemistry，1990，29，10289；Rivett等，Archs.Biochem.Biophys.，1989，218，1；Rivett等，J.Biol.Chem.，1989，264，12215；Tanaka等，New Biol.，1992，4，1；Murakami等，Proc.Natl.Acad Sci.USA，1986，83，7588；Li等，Biochemistry，1991，30，9709；Goldberg，Eur.J.Biochem.，1992，203，9；和Aoyagi等，蛋白酶和生物調(diào)控(Proteases和BiologicalControl)，冷泉港實驗室出版社(1975)，pp.429-454。
Stein等，U.S.專利申請序列號08/212,909，1994年3月15日提交，報道有效用于降低動物肌肉質(zhì)量損失率和細胞內(nèi)蛋白分解率的肽醛。該化合物據(jù)稱還降低動物p53蛋白的降解率。Palombella等，WO95/25533，報道通過將動物細胞與蛋白酶體功能或泛素結合的肽醛抑制劑接觸，使用肽醛來降低動物NF-κB的細胞含量和活性。Goldberg和Rock，W094/17816，報道使用蛋白酶體抑制劑來抑制MHC-I抗原遞呈。Stein等，U.S.專利5,693,617報道作為蛋白酶體抑制劑的肽基醛化合物有效降低動物蛋白的降解率。Lum等，U.S.專利5,834,487報道了26S和20S蛋白酶體被茚酮衍生物的抑制和使用茚酮衍生物抑制細胞增殖的方法。Wang等，U.S.專利6,075,150報道α-酮酰胺化合物有效治療哺乳動物由20S蛋白酶體介導的失調(diào)。France等，WO00/64863，報道使用2，4-二氨基-3-羥基羧酸衍生物作為蛋白酶體抑制劑。Yamaguchi等，EP1166781報道羧酸衍生物作為蛋白酶體抑制劑。Ditzel等，EP0995757報道蛋白酶體的二價抑制劑。Garcia-Echeverria等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2001，11，1317報道非共價抑制20S蛋白酶體的胰凝乳蛋白酶樣活性的2-氨基芐基抑制素衍生物。
一些另外的蛋白酶體抑制劑包括硼酸部分。例如，Drexler等，WO00/64467，報道在活化的內(nèi)皮細胞或具有高表達水平c-myc的白血病細胞中，通過使用含有蛋白酶體抑制劑的四肽硼酸酯而選擇性誘導凋亡的方法。Furet等，WO02/096933報道2-[[N-(2-氨基-3-(雜芳基或芳基)丙酰)氨酰]氨基]-烷基硼酸和酯用于治療溫血動物的增殖性疾病。U.S.專利6,083,903；6,297,217；5,780,454；6,066,730；6,297,217；6,548,668；U.S.專利申請公開2002/0173488；和WO96/13266報道硼酸酯和硼酸化合物以及用于降低蛋白降解率的方法。U.S.專利6,465,433和WO01/02424也報道了使用某種硼酸和硼酸酯抑制病毒復制的方法。Plamondon等，U.S.專利申請公開2002/0188100報道硼酸和新的硼酸酐和硼酸酯化合物的可藥用的組合物。Gardner等，Biochem.J.，2000，346，447顯示一系列的二肽基和三肽基硼酸是20S和26S蛋白酶體的抑制劑。
其他含硼肽基和相關化合物報道于U.S.專利5,250,720；5,242,904；5,187,157；5,159,060；5,106,948；4,963,655；4,499,082；和WO89/09225，WO/98/17679，WO98/22496，WO00/66557，WO02/059130，WO03/15706，WO96/12499，WO95/20603，WO95/09838，WO94/25051，WO94/25049，WO94/04653，WO02/08187，EP632026，和EP354522。
如上述參考文獻所示，對于能調(diào)控蛋白酶體活性的藥物有著很大的興趣。例如能夠抑制蛋白酶體活性的分子可以通過干擾細胞周期蛋白或腫瘤抑制劑的有序降解而中止或延緩癌癥進展。因此，對新的和/或改進的蛋白酶體抑制劑有著持續(xù)的需求。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及有效用作蛋白酶體抑制劑并調(diào)控凋亡的新的硼酸和硼酸酯化合物。本發(fā)明還包括抑制與某些失調(diào)相關的多催化蛋白酶(“MCP”)，包括治療肌肉萎縮失調(diào)(wasting disorder)的方法。
在一個實施方案中，提供具有式(I)的化合物 其中組成部分以及優(yōu)選的組成部分在下文中定義。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供含有通式(I)的化合物和可藥用載體的藥物組合物。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供抑制蛋白酶體活性的方法，包括將通式(I)的化合物與所述蛋白酶體接觸。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供治療癌癥的方法，包括對具有或傾向于具有所述癌癥的哺乳動物給藥治療有效量的通式(I)的化合物。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供治療癌癥的方法，包括對具有或傾向于具有所述癌癥的哺乳動物給藥治療有效量的通式(I)的化合物，其中所述癌癥選自皮膚癌，前列腺癌，結腸直腸癌，胰腺癌，腎癌，卵巢癌，乳腺癌，肝癌，舌癌，肺癌，和平滑肌組織癌。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供治療癌癥的方法，包括對具有或傾向于具有所述癌癥的哺乳動物給藥治療有效量的通式(I)的化合物，其中所述癌癥選自白血病，淋巴瘤，非-何杰金氏淋巴瘤，骨髓瘤，和多發(fā)性骨髓瘤。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供治療癌癥的方法，包括對具有或傾向于具有所述癌癥的哺乳動物給藥治療有效量的通式(I)的化合物，并結合一種或多種抗腫瘤或抗癌劑和/或放射療法。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種抑制轉錄因子NF-κB活性的方法，包括將轉錄因子NF-κB的抑制劑IκB與通式(I)的化合物接觸。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供用于治療的通式(I)的化合物。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供通式(I)的化合物在生產(chǎn)治療癌癥的藥物中的應用。
在另一實施方案中，本發(fā)明提供制備式(II)化合物的方法
其中組成部分在此定義，通過式(II-b)二醇 與式(II-a)的合適三烷氧基硼烷 其中組成部分在此定義；在適于形成式(II-c)中間體的條件下反應一段時間 以及在適于形成式(II)化合物的條件下使式(II-c)中間體或與i)式R1CH2MXhal試劑反應，其中M是金屬，而Xhal是鹵原子，或與ii)式R1CH2Li試劑反應一段時間。
該化合物的這些和其他的特征將隨繼續(xù)公開的內(nèi)容而以擴展的形式闡述。
發(fā)明實施方案描述本發(fā)明尤其提供抑制蛋白酶體活性和用于治療與蛋白酶體活性相關的疾病或失調(diào)的化合物。本發(fā)明的化合物包括式(I)化合物， 或其可藥用鹽，立體異構體或互變體形式，其中R1是C1-C8烷基，C2-C8烯基，C2-C8炔基，或C3-C7環(huán)烷基；R2是H，-(CH2)aCH2NHC(＝NR4)NH-Y，-(CH2)bCH2CONR5R6，-(CH2)cCH2N(R4)CONH2，-(CH2)dCH(R7)NR9R10，或-(CH2)eCH(R7)ZR8；a，b，和c各自獨立地是0，1，2，3，4，5，或6；d和e各自獨立地是0，1，2，3，或4；R4是H或C1-C10烷基；R5和R6各自獨立地是H，C1-C10烷基，碳環(huán)基，雜碳環(huán)基，或氨基保護基；或者，R5和R6與它們連接的N原子合起來形成雜碳環(huán)基；R7是H或C1-C10烷基；R8是H，C1-C10烷基，烷基-S(＝O)2-，芳基-S(O)2-，H2NS(＝O)2-，-SO3H，或保護基；R9是H，C1-C10烷基，碳環(huán)基，或雜碳環(huán)基；R10是H，C1-C10烷基，碳環(huán)基，雜碳環(huán)基，C1-C10烷基-C(＝O)-，C2-C10烯基-C(＝O)-，C2-C10炔基-C(＝O)-，碳環(huán)基-C(＝O)-，雜碳環(huán)基-C(＝O)-，碳環(huán)基烷基-C(＝O)-，雜碳環(huán)基烷基-C(＝O)-，C1-C10烷基-S(＝O)2-，碳環(huán)基-S(＝O)2-，雜碳環(huán)基-S(＝O)2-，碳環(huán)基烷基-S(＝O)2-，雜碳環(huán)基烷基-S(＝O)2-，C1-C10烷基-NHC(＝O)-，碳環(huán)基-NHC(＝O)-，雜碳環(huán)基-NHC(＝O)-，碳環(huán)基烷基-NHC(＝O)-，雜碳環(huán)基烷基-NHC(＝O)-，C1-C10烷基-OC(＝O)-，碳環(huán)基-OC(＝O)-，雜碳環(huán)基-OC(＝O)-，碳環(huán)基烷基-OC(＝O)-，雜碳環(huán)基烷基-OC(＝O)-，C1-C10烷基-NH-C(＝O)-NHS(＝O)2-，碳環(huán)基-NH-C(＝O)-NHS(＝O)2-，雜碳環(huán)基-NH-C(＝O)-NHS(＝O)2-，C1-C10烷基-S(＝O)2-NH-C(＝O)-，碳環(huán)基-S(＝O)2-NH-C(＝＝O)-，雜碳環(huán)基-S(＝O)2-NH-C(＝O)-，或氨基保護基；其中R10任選取代以1，2或3R23；或者，R9和R10與它們連接的N原子一起形成任選取代以1，2或3R23雜碳環(huán)基，Y是H，-CN，-NO2，-S(＝O)2R11，或胍基保護基；R11是C1-C6烷基，芳基，或NR12R13；R12和R13獨立地是H，C1-C10烷基，碳環(huán)基，雜碳環(huán)基，或氨基保護基；或者，R12和R13與它們連接的N原子一起形成雜碳環(huán)基；Z是O，S，Se，或Te；Q是-B(OH)2，-B(OR14)2，或環(huán)狀硼酸酯，其中所述環(huán)狀硼酸酯含有2-20個碳原子，以及任選雜原子N，S，或O；R14是H，C1-C4烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，或芳烷基；X是RAC(＝O)-，RANHC(＝O)，RAS(＝O)2-，RAOC(＝O)-，RASC(＝O)-，或RA；RA是C1-C20烷基，任選取代以R20；C2-C20烯基，任選取代以R20；C2-C20炔基，任選取代以R20；碳環(huán)基，任選取代以1-5R21；或雜碳環(huán)基，任選取代以1-5R21；R20選自-CN，鹵素，鹵代烷基-，C1-C4烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，-CO2H，-C(＝O)CO2H，-C(＝O)NH2，-C(＝O)H，-S(＝O)NH2，-S(＝O)2NH2，-OH，-SH，-NH2，-NH(烷基)，-N(烷基)2，-NHC(＝O)NH2，-NHC(＝O)R20a，-NHC(＝O)OR20a，-OR20a，-SR20a，-S(＝O)R20a，-S(＝O)2R20a，-S(＝O)2-NHR20a，-SC(＝O)R20a，-C(＝O)R20a，-C(＝O)NHR20a，-C(＝O)O-R20a，-NHS(＝O)2R20a，-NHR20b，苯二酰亞氨基，-(O-烷基)r-OH，-(O-烷基)r-(O-烷基)，-OR20c，-SR20c，-O-烷基-R20c，-S-烷基-R20c，-S(＝O)-R20c，-S(＝O)2-R20c，-S(＝O)2-NHR20c，-SC(＝O)R20c，-C(＝O)R20c，-C(＝O)OR20c，-C(＝O)NHR20c，任選取代以1-5R21的碳環(huán)基；和任選取代以1-5R21的雜碳環(huán)基；R20a是C1-C20烷基，C2-C20烯基，或C2-C20炔基；其中所述烷基，烯基，或炔基任選被一個或多個鹵素，OH，CN，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C2-C8烷氧基烷氧基，芳基，雜芳基，或-NHR20b取代；R20b是氨基保護基；R20c是碳環(huán)基，任選取代以1-5R22；或雜碳環(huán)基，任選取代以1-5R22；R21選自C1-C20烷基，C2-C20烯基，C2-C20炔基，-OR21a，-SR21a，-CN，鹵素，鹵代烷基，-NH2，-NH(烷基)，-N(烷基)2，-NHC(＝O)O-烷基，-NHC(＝O)烷基，-COOH，-C(＝O)O-烷基，-C(＝O)烷基，-C(O)H，-S(＝O)-烷基，-S(＝O)2-烷基，-S(＝O)-芳基，-S(＝O)2-芳基，任選以1-5R22取代的碳環(huán)基，以及任選以1-5R22取代的雜碳環(huán)基；R21a是H，C1-C20烷基，C2-C20烯基，C2-C20炔基，碳環(huán)基，或雜碳環(huán)基；R22選自C1-C10烷基，C2-C20烯基，C2-C20炔基，苯基，鹵素，鹵代烷基，烷氧基，硫代烷氧基(thialkoxy)，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，羧基，烷基-OC(＝O)-，烷基-C(＝O)-，芳基-OC(＝O)-，烷基-OC(＝O)NH-，芳基-OC(＝O)NH-，烷基-C(＝O)NH-，烷基-C(＝O)O-，(烷基-O)r-烷基，HO-(烷基-O)r-烷基-，-OH，-SH，-CN，-N3，-CNO，-CNS，烷基-S(＝O)-，烷基-S(＝O)2-，H2NS(＝O)-，和H2NS(＝O)2-；R23選自C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，F(xiàn)，Cl，Br，I，鹵代烷基，-NH2，-NHR23a，-N(R23a)2，-N3，-NO2，-CN，-CNO，-CNS，-C(＝O)OR23a，-C(＝O)R23a，-OC(＝O)R23a，-N(R23a)C(＝O)R23a，-N(R23a)C(＝O)OR23a，-C(＝O)N(R23a)2，脲基，-OR23a，-SR23a，-S(＝O)-(C1-C6烷基)，-S(＝O)2-(C1-C6烷基)，-S(＝O)-芳基，-S(＝O)2-芳基，-S(＝O)2-N(R23a)2；以1-5R24任選取代的碳環(huán)基；和以1-5R24取代的雜碳環(huán)基；R23a是H或C1-C6烷基；或者，兩個R23a可以與它們連接的N原子組合在一起形成5-7員雜環(huán)基；和R24選自C1-C4烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，苯基，鹵素，鹵代烷基，烷氧基，硫代烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，羧基，烷基-OC(＝O)-，烷基-C(＝O)-，芳基-OC(＝O)-，烷基-OC(＝O)NH-，芳基-OC(＝O)NH-，烷基-C(＝O)NH-，烷基-C(＝O)O-，(烷基-O)r-烷基，HO-(烷基-O)r-烷基-，-OH，-SH，-CN，-N3，-CNO，-CNS，烷基-S(＝O)-，烷基-S(＝O)2-，H2NS(＝O)-，和H2NS(＝O)2-；以及r是1，2，3，4，5，6，7，8，9，或10；條件是，當Q是1，1，2，2-四甲基乙二醇硼酸酯時，X不是芳烷基氧基羰基；條件是，當Q是1，1，2，2-四甲基乙二醇硼酸酯，及R1是環(huán)烷基時，R2不是-CH2CONH2；和條件是，當X是RAC(＝O)-，RA是以R20取代的C4-C15直鏈烷基，以及R20是-CN，-CO2H，-C(＝O)O-R20a，-NHS(＝O)2R20a，-NHC(＝O)R20a，-NHR20b，或苯二酰亞氨基時；R2不是-(CH2)aCH2NHC(＝NR4)NH-Y，其中Y是H，-CN，-NO2，或胍基保護基。
在進一步實施方案中，當R2是-(CH2)eCH(R7)ZR8，e是0，R7是H，R8是C1-C10烷基和X是RAC(＝O)-時，則RA不是氨基烷基-，烷基氨基烷基-，二烷基氨基烷基-，或脲基烷基-。
在一些實施方案中，R1是C1-C4烷基，以及在進一步實施方案中，R1是丙基，諸如2-丙基。
在一些實施方案中，R2是-(CH2)aCH2NHC(＝NR4)NH-Y，-(CH2)bCH2CONR5R6，-(CH2)cCH2N(R4)CONH2，-(CH2)dCH(R7)NR9R10，或-(CH2)eCH(R7)ZR8。
在一些實施方案中，R2是-(CH2)aCH2NHC(＝NR4)NH-Y和a是1，2，3，4，或5。
在一些實施方案中，R2是-(CH2)aCH2NHC(＝NR4)NH-Y和a是2。
在一些實施方案中，R2是-CH2CH2CH2NHC(＝NR4)NH-Y。
在一些實施方案中，R2是-(CH2)dCH(R7)NR9R10和d是0，1，或2。
在一些實施方案中，R2是-(CH2)dCH(R7)NR9R10和d是0。
在一些實施方案中，R2是-(CH2)dCH(R7)NR9R10和R9是H。
在一些實施方案中，R2是-(CH2)dCH(R7)NR9R10。
在一些實施方案中，R2是-CH(R7)NR9R10。
在一些實施方案中，R2是-CH2NH-C(＝O)OCH2(C6H5)。
在一些實施方案中，R2是-(CH2)eCH(R7)ZR8和e是0，1，或2。
在一些實施方案中，R2是-(CH2)eCH(R7)ZR8和e是0。
在一些實施方案中，R2是-(CH2)eCH(R7)ZR8。
在一些實施方案中，R2是-CH(R7)ZR8。
在進一步實施方案中，Z是O。
在進一步實施方案中，Q具有式(II-a) 其中D，R15a，R15b，R15c，R15d，p和q定義如下。
在進一步實施方案中，Q是B(OH)2或環(huán)狀硼酸酯，其中所述環(huán)狀硼酸酯含有6-10個碳原子，和含有至少一個環(huán)烷基部分。
在進一步實施方案中，Q是B(OH)2。
在進一步實施方案中，Q是蒎烷二醇硼酸酯。
在進一步實施方案中，Q是二環(huán)己基-1，1′-二醇硼酸酯。
在進一步實施方案中，Q是1，2-二環(huán)己基-乙烷-1，2-二醇硼酸酯。
或者，在一些實施方案中，Q是-B(OH)2，-B(OR14)2，
其中R14，R15a，R15b，R15c，Rlsd，W，W1，p和q定義如下。
在進一步實施方案中，Q是 和W是取代或未取代的C4-C10環(huán)烷基環(huán)。
在一些實施方案中，X是RAC(＝O)-。
在一些實施方案中，X是RANHC(＝O)-。
在一些實施方案中，X是RAS(O)2-。
在一些實施方案中，RA是被-(O-烷基)r-OH或-(O-烷基)r-(O-烷基)取代的C1-C14烷基，其中r是1，2，3，4，或5。
在一些實施方案中，RA是被-(O-烷基)r-OH或-(O-烷基)r-(O-烷基)取代的C1-C14烷基，其中r是1，2，或3。
在一些實施方案中，RA包括至少一個-CH2CH2O-基團。
在一些實施方案中，RA是-CH2(OCH2CH2)rOCH3。
在一些實施方案中，RA是-CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH3或-CH2OCH2CH2OCH3。
在一些實施方案中，RA是分別任選取代以1-5R21的芳基或雜芳基。
在一些實施方案中，RA是分別任選取代以1-5R21的環(huán)烷基或雜環(huán)烷基。
在一些實施方案中，RA是C1-C20烷基；C2-C20烯基；或C2-C20炔基，分別任選取代以R20。
在一些實施方案中，RA是C1-C20烷基；C2-C20烯基；或C2-C20炔基，分別任選取代以碳環(huán)基或雜碳環(huán)基，其中所述碳環(huán)基或雜碳環(huán)基任選取代以1，2或3R21。
在一些實施方案中，RA是C1-C20烷基；C2-C20烯基；或C2-C20炔基，分別任選取代以芳基，其中所述芳基任選取代以1，2或3R21。
在一些實施方案中，RA是C1-C20烷基；C2-C20烯基；或C2-C20炔基，分別任選取代以雜芳基，其中所述雜芳基任選取代以1，2或3R21。
在一些實施方案中，RA是C1-C20烷基；C2-C20烯基；或C2-C20炔基，分別任選取代以環(huán)烷基，其中所述環(huán)烷基任選取代以1，2或3R21。
在一些實施方案中，RA是C1-C20烷基；C2-C20烯基；或C2-C20炔基，分別任選取代以雜環(huán)烷基，其中所述雜環(huán)烷基任選取代以1，2或3R21。
在一些實施方案中，RA是C1-C20烷基；C2-C20烯基；或C2-C20炔基，分別任選取代以R20，其中R20選自CN，鹵素，鹵代烷基，-CO2H，-C(＝O)CO2H，-C(＝O)NH2，-C(＝O)H，-S(O)NH2，-S(O)2NH2，-OH，-SH，-NH2，-NH(烷基)，-N(烷基)2，-NHC(＝O)NH2，-NHC(＝O)R20a，-NHC(＝O)OR20a，-OR20a，-SR20a，-S(O)R20a，-S(O)2R20a，-S(O)2-NHR20a，-SC(＝O)R20a，-C(＝O)R20a，-C(＝O)NHR20a，-C(＝O)O-R20a，-NHS(O)2R20a，-NHR20b，苯二酰亞氨基，-(O-烷基)，-(O-烷基)r-OH，-(O-烷基)r-(O-烷基)，-OR20c，-SR20c，-O-烷基-R20c，-S-烷基-R20c，-S(O)-R20c，-S(O)2-R20c，-S(O)2-NHR20c，-SC(＝O)R20c，-C(＝O)R20c，-C(＝O)OR20c，和-C(＝O)NHR20c。
在一些實施方案中，R2是H和X是(O-烷基)-(O-烷基)r-(C1-C14烷基)-C(＝O)-或HO-(烷基-O)r-(C1-C14烷基)-C(＝O)-。
在一些實施方案中，X是RAC(＝O)-和RA是C4-C16烷基。
在一些實施方案中，X是RAC(＝O)-和RA是任選取代以1-3R21的芳基。
在一些實施方案中，X是RAC(＝O)-和RA是任選取代以1-3R21的雜碳環(huán)基。
在一些實施方案中，X是RAC(＝O)-；RA是取代以1個R21的苯基；和R21是苯氧基。
在一些實施方案中，X是RAC(＝O)-，RA是取代以R20的C1-C4烷基，和R20是任選取代以1-3R21的芳基；以及在進一步實施方案中，芳基被至少一個鹵素取代。
在一些實施方案中，X是RAC(＝O)-；RA是取代以R20的C1-C14烷基；而R20是-OR20a或-OR20c。
在一些實施方案中，X是RAC(＝O)-；RA是取代以R20的C1-C14烷基；而R20是任選取代以1-3R21的雜碳環(huán)基。
在一些實施方案中，X是RAS(O)2-和RA是C3-C16烷基。
在一些實施方案中，本發(fā)明提供式(I)化合物或其可藥用鹽形式，其中立體化學屬于式(I-s) 在一些實施方案中，本發(fā)明提供式(I)化合物， 或其可藥用鹽，立體異構體或互變體形式，其中R1是C1-C8烷基，C2-C8烯基，C2-C8炔基，或C3-C7環(huán)烷基；R2是H，-(CH2)aCH2NHC(＝NR4)NH-Y，-(CH2)bCH2CONR5R6，-(CH2)cCH2N(R4)CONH2，-(CH2)dCH(R7)NR9R10，或-(CH2)eCH(R7)ZR8；a，b，和c各自獨立地是0，1，2，3，4，5，或6；d和e各自獨立地是0，1，2，3，或4；R4是H或C1-C10烷基；
R5和R6各自獨立地是H，C1-C10烷基，碳環(huán)基，雜碳環(huán)基，或氨基保護基；或者，R5和R6與它們連接的N原子合起來形成雜碳環(huán)基；R7是H或C1-C10烷基；R8是H，C1-C10烷基，烷基-S(＝O)2-，芳基-S(O)2-，H2NS(＝O)2-，-SO3H，或保護基；R9是H，C1-C10烷基，碳環(huán)基，或雜碳環(huán)基；R10是H，C1-C10烷基，碳環(huán)基，雜碳環(huán)基，C1-C10烷基-C(＝O)-，碳環(huán)基-C(＝O)-，雜碳環(huán)基-C(＝O)-，碳環(huán)基烷基-C(＝O)-，雜碳環(huán)基烷基-C(＝O)-，C1-C10烷基-S(＝O)2-，碳環(huán)基-S(＝O)2-，雜碳環(huán)基-S(＝O)2-，碳環(huán)基烷基-S(＝O)2-，雜碳環(huán)基烷基-S(＝O)2-，C1-C10烷基-NHC(＝O)-，碳環(huán)基-NHC(＝O)-，雜碳環(huán)基-NHC(＝O)-，碳環(huán)基烷基-NHC(＝O)-，雜碳環(huán)基烷基-NHC(＝O)-，C1-C10烷基-OC(＝O)-，碳環(huán)基-OC(＝O)-，雜碳環(huán)基-OC(＝O)-，碳環(huán)基烷基-OC(＝O)-，雜碳環(huán)基烷基-OC(＝O)-，或氨基保護基；其中R10任選取代以1，2或3R23；或者，R9和R10與它們連接的N原子一起形成雜碳環(huán)基；Y是H，-CN，-NO2，-S(＝O)2R11，或胍基保護基；R11是C1-C6烷基，芳基，或NR12R13；R12和R13獨立地是H，C1-C10烷基，碳環(huán)基，雜碳環(huán)基，或氨基保護基；或者，R12和R13與它們連接的N原子一起形成雜碳環(huán)基；Z是O，S，Se，或Te；Q是-B(OH)2，-B(OR14)2，或環(huán)狀硼酸酯，其中所述環(huán)狀硼酸酯含有2-20個碳原子，以及任選雜原子N，S，或O；R14是H，C1-C4烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，或芳烷基；X是RAC(＝O)-，RANHC(＝O)，RAS(＝O)2-，RAOC(＝O)-，RASC(＝O)-，或RA；RA是C1-C20烷基，任選取代以R20；C2-C20烯基，任選取代以R20；C2-C20炔基，任選取代以R20；
碳環(huán)基，任選取代以1-5R21；或雜碳環(huán)基，任選取代以1-5R21；R20選自-CN，鹵素，鹵代烷基-，C1-C4烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，-CO2H，-C(＝O)CO2H，-C(＝O)NH2，-C(＝O)H，-S(＝O)NH2，-S(＝O)2NH2，-OH，-SH，-NH2，-NH(烷基)，-N(烷基)2，-NHC(＝O)NH2，-NHC(＝O)R20a，-NHC(＝O)OR20a，-OR20a，-SR20a，-S(＝O)R20a，-S(＝O)2R20a，-S(＝O)2-NHR20a，-SC(＝O)R20a，-C(＝O)R20a，-C(＝O)NHR20a，-C(＝O)O-R20a，-NHS(＝O)2R20a，-NHR20b，苯二酰亞氨基，-(O-烷基)r，-O-烷基-OH，-(O-烷基)r-OH，-OR20c，-SR20c，-O-烷基-R20c，-S-烷基-R20c，-S(＝O)-R20c，-S(＝O)2-R20c，-S(＝O)2-NHR20c，-SC(＝O)R20c，-C(＝O)R20c，-C(＝O)OR20c，-C(＝O)NHR20c，任選取代以1-5R21的碳環(huán)基；和任選取代以1-5R21的雜碳環(huán)基；R20a是C1-C20烷基，C2-C20烯基，或C2-C20炔基；其中所述烷基，烯基，或炔基任選被一個或多個鹵素，C1-C4烷基，芳基，雜芳基，或-NHR20b取代；R20b是氨基保護基；R20c是碳環(huán)基，任選取代以1-5R22；或雜碳環(huán)基，任選取代以1-5R22；R21選自C1-C20烷基，C2-C20烯基，C2-C20炔基，C1-C20烷氧基，C1-C20硫代烷氧基，-OH，-CN，鹵素，鹵代烷基，-NH2，-NH(烷基)，-N(烷基)2，-NHC(＝O)O-烷基，-NHC(＝O)烷基，-C(＝O)O-烷基，-C(＝O)烷基，-S(＝O)-烷基，-S(＝O)2-烷基，-S(＝O)-芳基，-S(＝O)2-芳基，任選以1-5R22取代的碳環(huán)基；以及任選以1-5R22取代的雜碳環(huán)基；R22選自C1-C10烷基，C2-C20烯基，C2-C20炔基，苯基，鹵素，鹵代烷基，烷氧基，硫代烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，羧基，烷基-OC(＝O)-，烷基-C(＝O)-，芳基-OC(＝O)-，烷基-OC(＝O)NH-，芳基-OC(＝O)NH-，烷基-C(＝O)NH-，烷基-C(＝O)O-，(烷基-O)r-烷基，HO-(烷基-O)r-烷基-，-OH，-SH，-CN，-N3，-CNO，-CNS，烷基-S(＝O)-，烷基-S(＝O)2-，H2NS(＝O)-，和H2NS(＝O)2-；R23選自C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，F(xiàn)，Cl，Br，I，鹵代烷基，-NH2，-NHR23a，-N(R23a)2，-N3，-NO2，-CN，-CNO，-CNS，-C(＝O)OR23a，-C(＝O)R23a，-OC(＝O)R23a，-N(R23a)C(＝O)R23a，-C(＝O)N(R23a)2，脲基，-OR23a，-SR23a，-S(＝O)2-(C1-C6烷基)，-S(＝O)2-芳基，和-S(＝O)2-N(R23a)2；R23a是H或C1-C6烷基；或者，兩個R23a可以與它們連接的N原子組合在一起形成5-7員雜環(huán)基；和r是2，3，4，5，6，7，8，9，或10；以及條件是，當Q是1，1，2，2-四甲基乙二醇硼酸酯時，X不是芳烷基氧基羰基；條件是，當Q是1，1，2，2-四甲基乙二醇硼酸酯，以及R1是環(huán)烷基時，R2不是-CH2CONH2；和條件是，當X是RAC(＝O)-，RA是以R20取代的C4-C15直鏈烷基，以及R20是-CN，-CO2H，-C(＝O)O-R20a，-NHS(＝O)2R20a，-NHC(＝O)R20a，-NHR20b，或苯二酰亞氨基時；R2不是-(CH2)aCH2NHC(＝NR4)NH-Y，其中Y是H，-CN，-NO2，或胍基保護基。
在一些實施方案中，R1是2-丙基；R2是H，-(CH2)aCH2NHC(＝NR4)NH-Y，-(CH2)bCH2CONR5R6，-(CH2)cCH2N(R4)CONH2，-(CH2)dCH(R7)NR9R10，或-(CH2)eCH(R7)ZR8；Q是-B(OH)2或蒎烷二醇硼酸酯；X是RAC(＝O)-；和RA是C4-C16烷基；任選取代以1-3R21的芳基；或任選取代以1-3R21的雜碳環(huán)基。
在一些實施方案中，本發(fā)明提供式(I)化合物， 或其可藥用鹽，立體異構體或互變體形式，其中R1是C1-C8烷基；R2是-(CH2)aCH2NHC(＝NR4)NH-Y，-(CH2)cCH2N(R4)CONH2，-(CH2)dCH(R7)NR9R10，或-(CH2)eCH(R7)ZR8；a是1，2，3，4，或5；c是1，2，3，4，或5；d是0，1，或2；e是0，1，或2；R7是H或甲基；R8是H，C1-C10烷基，-S(＝O)2-烷基，-S(O)2-芳基，-S(＝O)2-NH2，-SO3H，或保護基；Y是H，-CN，-NO2，-S(＝O)2R11，或胍基保護基；R9是H，C1-C10烷基，碳環(huán)基，或雜碳環(huán)基；R10是H，C1-C10烷基，碳環(huán)基，雜碳環(huán)基，C1-C10烷基-C(＝O)-，碳環(huán)基-C(＝O)-，雜碳環(huán)基-C(＝O)-，碳環(huán)基烷基-C(＝O)-，雜碳環(huán)基烷基-C(＝O)-，C1-C10烷基-S(＝O)2-，碳環(huán)基-S(＝O)2-，雜碳環(huán)基-S(＝O)2-，碳環(huán)基烷基-S(＝O)2-，雜碳環(huán)基烷基-S(＝O)2-，C1-C10烷基-NHC(＝O)-，碳環(huán)基-NHC(＝O)-，雜碳環(huán)基-NHC(＝O)-，碳環(huán)基烷基-NHC(＝O)-，雜碳環(huán)基烷基-NHC(＝O)-，C1-C10烷基-OC(＝O)-，碳環(huán)基-OC(＝O)-，雜碳環(huán)基-OC(＝O)-，碳環(huán)基烷基-OC(＝O)-，雜碳環(huán)基烷基-OC(＝O)-，或氨基保護基；其中R10任選取代以1，2或3R23；或者，R9和R10與它們連接的N原子一起形成雜碳環(huán)基，R11是C1-C6烷基，芳基，或NR12R13；R12和R13獨立地是H，C1-C10烷基，碳環(huán)基，雜碳環(huán)基，或氨基保護基；或者，R12和R13與它們連接的N原子一起形成雜碳環(huán)基；Z是O或S；Q是-B(OH)2，-B(OR14)2，或環(huán)狀硼酸酯，其中所述環(huán)狀硼酸酯含有6-20個碳原子，以及含有至少一個環(huán)烷基部分；R14是H，C1-C4烷基，或環(huán)烷基；X是RAC(＝O)-，RANHC(＝O)，RAS(＝O)2-，RAOC(＝O)-，RASC(＝O)-，或RA；RA是C1-C20烷基，任選取代以R20；C2-C20烯基，任選取代以R20；C2-C20炔基，任選取代以R20；碳環(huán)基，任選取代以1-5R21；或雜碳環(huán)基，任選取代以1-5R21；R20選自-CN，鹵素，鹵代烷基-，C1-C4烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，-CO2H，-C(＝O)CO2H，-C(＝O)NH2，-C(＝O)H，-S(＝O)NH2，-S(＝O)2NH2，-OH，-SH，-NH2，-NH(烷基)，-N(烷基)2，-NHC(＝O)NH2，-NHC(＝O)R20a，-NHC(＝O)OR20a，-OR20a，-SR20a，-S(＝O)R20a，-S(＝O)2R20a，-S(＝O)2-NHR20a，-SC(＝O)R20a，-C(＝O)R20a，-C(＝O)NHR20a，-C(＝O)O-R20a，-NHS(＝O)2R20a，-NHR20b，苯二酰亞氨基，-(O-烷基)r，-O-烷基-OH，-(O-烷基)r-OH，-OR20c，-SR20c，-O-烷基-R20c，-S-烷基-R20c，-S(＝O)-R20c，-S(＝O)2-R20c，-S(＝O)2-NHR20c，-SC(＝O)R20c，-C(＝O)R20c，-C(＝O)OR20c，-C(＝O)NHR20c，任選取代以1-5R21的碳環(huán)基；和任選取代以1-5R21的雜碳環(huán)基；R20a是C1-C20烷基，C2-C20烯基，或C2-C20炔基；其中所述烷基，烯基，或炔基任選被一個或多個鹵素，C1-C4烷基，芳基，雜芳基，或-NHR20b取代；R20b是氨基保護基；R20c是碳環(huán)基，任選取代以1-5R22；或雜碳環(huán)基，任選取代以1-5R22；
R21選自C1-C20烷基，C2-C20烯基，C2-C20炔基，C1-C20烷氧基，C1-C20硫代烷氧基，-OH，-CN，鹵素，鹵代烷基，-NH2，-NH(烷基)，-N(烷基)2，-NHC(＝O)O-烷基，-NHC(＝O)烷基，-C(＝O)O-烷基，-C(＝O)烷基，-S(＝O)-烷基，-S(＝O)2-烷基，-S(＝O)-芳基，-S(＝O)2-芳基，任選以1-5R22取代的碳環(huán)基；以及任選以1-5R22取代的雜碳環(huán)基；R22選自C1-C10烷基，C2-C10烯基，C2-C10炔基，苯基，鹵素，鹵代烷基，烷氧基，硫代烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，羧基，烷基-OC(＝O)-，烷基-C(＝O)-，芳基-OC(＝O)-，烷基-OC(＝O)NH-，芳基-OC(＝O)NH-，烷基-C(＝O)NH-，烷基-C(＝O)O-，(烷基-O)r-烷基，HO-(烷基-O)r-烷基-，-OH，-SH，-CN，-N3，-CNO，-CNS，烷基-S(＝O)-，烷基-S(＝O)2-，H2NS(＝O)-，和H2NS(＝O)2-；R23選自C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，F(xiàn)，Cl，Br，I，鹵代烷基，-NH2，-NHR23a，-N(R23a)2，-N3，-NO2，-CN，-CNO，-CNS，-C(＝O)OR23a，-C(＝O)R23a，-OC(＝O)R23a，-N(R23a)C(＝O)R23a，-C(＝O)N(R23a)2，脲基，-OR23a，-SR23a，-S(＝O)2-(C1-C6烷基)，-S(＝O)2-芳基，和-S(＝O)2-N(R23a)2；R23a是H或C1-C6烷基；或者，兩個R23a可以與它們連接的N原子組合在一起形成5-7員雜環(huán)基；和r是2，3，4，5，6，7，8，9，或10；條件是，當X是RAC(＝O)-，RA是以R20取代的C4-C15直鏈烷基，以及R20是-CN，-CO2H，-C(＝O)O-R20a，-NHS(＝O)2R20a，-NHC(＝O)R20a，-NHR20b，或苯二酰亞氨基時；R2不是-(CH2)aCH2NHC(＝NR4)NH-Y，其中Y是H，-CN，-NO2，或胍基保護基。
在進一步實施方案中，本發(fā)明提供式(I)化合物， 或其可藥用鹽，立體異構體或互變體形式，其中R1是C1-C4烷基；R2是-(CH2)aCH2NHC(＝NR4)NH-Y，-(CH2)cCH2NHCONH2，或-(CH2)dCH(R7)NR9R10；a是1，2，或3；c是1，2，或3；d是0，或1；R7是H或甲基；R9是H，或C1-C10烷基；R10是H，C1-C10烷基，或氨基保護基；Y是H，-CN，或-NO2；Q是-B(OH)2，蒎烷二醇硼酸酯，二環(huán)己基-1，1’-二醇硼酸酯，或1，2-二環(huán)己基-乙烷-1，2-二醇硼酸酯；X是RAC(＝O)-，RANHC(＝O)，RAS(＝O)2-，RAOC(＝O)-，RASC(＝O)-，或RA；RA是C1-C20烷基，任選取代以R20；C2-C20烯基，任選取代以R20；C2-C20炔基，任選取代以R20；碳環(huán)基，任選取代以1-5R21；或雜碳環(huán)基，任選取代以1-5R21；R20選自
-CN，鹵素，鹵代烷基-，C1-C4烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，-CO2H，-C(＝O)CO2H，-C(＝O)NH2，-C(＝O)H，-S(＝O)NH2，-S(＝O)2NH2，-OH，-SH，-NH2，-NH(烷基)，-N(烷基)2，-NHC(＝O)NH2，-NHC(＝O)R20a，-NHC(＝O)OR20a，-OR20a，-SR20a，-S(＝O)R20a，-S(＝O)2R20a，-S(＝O)2-NHR20a，-SC(＝O)R20a，-C(＝O)R20a，-C(＝O)NHR20a，-C(＝O)O-R20a，-NHS(＝O)2R20a，-NHR20b，苯二酰亞氨基，-(O-烷基)r，-O-烷基-OH，-(O-烷基)r-OH，-OR20c，-SR20c，-O-烷基-R20c，-S-烷基-R20c，-S(＝O)-R20c，-S(＝O)2-R20c，-S(＝O)2-NHR20c，-SC(＝O)R20c，-C(＝O)R20c，-C(＝O)OR20c，-C(＝O)NHR20c，任選取代以1-5R21的碳環(huán)基；和任選取代以1-5R21的雜碳環(huán)基；R20a是C1-C20烷基，C2-C20烯基，或C2-C20炔基；其中所述烷基，烯基，或炔基任選被一個或多個鹵素，C1-C4烷基，芳基，雜芳基，或-NHR20b取代；R20b是氨基保護基；R20c是碳環(huán)基，任選取代以1-5R22；或雜碳環(huán)基，任選取代以1-5R22；R21選自C1-C20烷基，C2-C20烯基，C2-C20炔基，C1-C20烷氧基，C1-C20硫代烷氧基，-OH，-CN，鹵素，鹵代烷基，-NH2，-NH(烷基)，-N(烷基)2，-NHC(＝O)O-烷基，-NHC(＝O)烷基，-C(＝O)O-烷基，-C(＝O)烷基，-S(＝O)-烷基，-S(＝O)2-烷基，-S(＝O)-芳基，-S(＝O)2-芳基，任選以1-5R22取代的碳環(huán)基；以及任選以1-5R22取代的雜碳環(huán)基；R22選自C1-C10烷基，C2-C10烯基，C2-C10炔基，苯基，鹵素，鹵代烷基，烷氧基，硫代烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，羧基，烷基-OC(＝O)-，烷基-C(＝O)-，芳基-OC(＝O)-，烷基-OC(＝O)NH-，芳基-OC(＝O)NH-，烷基-C(＝O)NH-，烷基-C(＝O)O-，(烷基-O)r-烷基，HO-(烷基-O)r-烷基-，-OH，-SH，-CN，-N3，-CNO，-CNS，烷基-S(＝O)-，烷基-S(＝O)2-，H2NS(＝O)-，和H2NS(＝O)2-；以及r是2，3，4，或5；
條件是，當X是RAC(＝O)-，RA是以R20取代的C4-C15直鏈烷基，以及R20是-CN，-CO2H，-C(＝O)O-R20a，-NHS(＝O)2R20a，-NHC(＝O)R20a，-NHR20b，或苯二酰亞氨基時；R2不是-(CH2)aCH2NHC(＝NR4)NH-Y，其中Y是H，-CN，或-NO2。
在進一步實施方案中，本發(fā)明提供式(I)化合物或其可藥用鹽，立體異構體或互變體形式，其中R1是C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，或C3-C7環(huán)烷基；R2是-CH2NH2，或-CH2NR9R10；R9是H，或C1-C10烷基；R10是H，C1-C10烷基，碳環(huán)基，雜碳環(huán)基，C1-C10烷基-C(＝O)-，碳環(huán)基-C(＝O)-，雜碳環(huán)基-C(＝O)-，碳環(huán)基烷基-C(＝O)-，雜碳環(huán)基烷基-C(＝O)-，C1-C10烷基-S(＝O)2-，碳環(huán)基-S(＝O)2-，雜碳環(huán)基-S(＝O)2-，碳環(huán)基烷基-S(＝O)2-，雜碳環(huán)基烷基-S(＝O)2-，C1-C10烷基-NHC(＝O)-，碳環(huán)基-NHC(＝O)-，雜碳環(huán)基-NHC(＝O)-，碳環(huán)基烷基-NHC(＝O)-，雜碳環(huán)基烷基-NHC(＝O)-，C1-C10烷基-OC(＝O)-，碳環(huán)基-OC(＝O)-，雜碳環(huán)基-OC(＝O)-，碳環(huán)基烷基-OC(＝O)-，雜碳環(huán)基烷基-OC(＝O)-，或氨基保護基；其中R10任選取代以1，2或3R23；或者，R9和R10與它們連接的N原子一起形成雜碳環(huán)基；Q是-B(OH)2，-B(OR14)2，或環(huán)狀硼酸酯，其中所述硼酸酯含有2-20個碳原子，以及任選雜原子N，S，或O；R14是H，C1-C4烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，或芳烷基；X是RAC(＝O)-，RANHC(＝O)，RAS(＝O)2-，RAOC(＝O)-，RASC(＝O)-，或RA；RA是C1-C20烷基，任選取代以R20；C2-C20烯基，任選取代以R20；C2-C20炔基，任選取代以R20；碳環(huán)基，任選取代以1-5R21；或雜碳環(huán)基，任選取代以1-5R21；R20選自
-CN，鹵素，鹵代烷基-，C1-C4烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，-CO2H，-C(＝O)CO2H，-C(＝O)NH2，-C(＝O)H，-S(＝O)NH2，-S(＝O)2NH2，-OH，-SH，-NH2，-NH(烷基)，-N(烷基)2，-NHC(＝O)NH2，-NHC(＝O)R20a，-NHC(＝O)OR20a，-OR20a，-SR20a，-S(＝O)R20a，-S(＝O)2R20a，-S(＝O)2-NHR20a，-SC(＝O)R20a，-C(＝O)R20a，-C(＝O)NHR20a，-C(＝O)O-R20a，-NHS(＝O)2R20a，-NHR20b，苯二酰亞氨基，-(O-烷基)r，-O-烷基-OH，-(O-烷基)r-OH，-OR20c，-SR20c，-O-烷基-R20c，-S-烷基-R20c，-S(＝O)-R20c，-S(＝O)2-R20c，-S(＝O)2-NHR20c，-SC(＝O)R20c，-C(＝O)R20c，-C(＝O)OR20c，-C(＝O)NHR20c，任選取代以1-5R21的碳環(huán)基；和任選取代以1-5R21的雜碳環(huán)基；R20a是C1-C20烷基，C2-C20烯基，或C2-C20炔基；其中所述烷基，烯基，或炔基任選被一個或多個鹵素，C1-C4烷基，芳基，雜芳基，或-NHR20b取代；R20b是氨基保護基；R20c是碳環(huán)基，任選取代以1-5R22；或雜碳環(huán)基，任選取代以1-5R22；R21選自C1-C20烷基，C2-C20烯基，C2-C20炔基，C1-C20烷氧基，C1-C20硫代烷氧基，-OH，-CN，鹵素，鹵代烷基，-NH2，-NH(烷基)，-N(烷基)2，-NHC(＝O)O-烷基，-NHC(＝O)烷基，-C(＝O)O-烷基，-C(＝O)烷基，-S(＝O)-烷基，-S(＝O)2-烷基，-S(＝O)-芳基，-S(＝O)2-芳基，任選以1-5R22取代的碳環(huán)基；以及任選以1-5R22取代的雜碳環(huán)基；R22選自C1-C10烷基，C2-C10烯基，C2-C10炔基，苯基，鹵素，鹵代烷基，烷氧基，硫代烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，羧基，烷基-OC(＝O)-，烷基-C(＝O)-，芳基-OC(＝O)-，烷基-OC(＝O)NH-，芳基-OC(＝O)NH-，烷基-C(＝O)NH-，烷基-C(＝O)O-，(烷基-O)r-烷基，HO-(烷基-O)r-烷基-，-OH，-SH，-CN，-N3，-CNO，-CNS，烷基-S(＝O)-，烷基-S(＝O)2-，H2NS(＝O)-，和H2NS(＝O)2-；R23選自
C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，F(xiàn)，Cl，Br，I，鹵代烷基，-NH2，-NHR23a，-N(R23a)2，-N3，-NO2，-CN，-CNO，-CNS，-C(＝O)OR23a，-C(＝O)R23a，-OC(＝O)R23a，-N(R23a)C(＝O)R23a，-C(＝O)N(R23a)2，脲基，-OR23a，-SR23a，-S(＝O)2-(C1-C6烷基)，-S(＝O)2-(C1-C6烷基)，-S(＝O)2-芳基，和-S(＝O)2-N(R23a)2；R23a是H或C1-C6烷基；或者，兩個R23a可以與它們連接的N原子組合在一起形成5-7員雜環(huán)基；和r是2，3，4，或5。
在進一步實施方案中，本發(fā)明提供式(I)化合物或其可藥用鹽，立體異構體或互變體形式，其中R1是C1-C8烷基，C2-C8烯基，C2-C8炔基，或C3-C7環(huán)烷基；R2是H；Q是-B(OH)2，-B(OR14)2，或環(huán)狀硼酸酯，其中所述環(huán)狀硼酸酯含有2-20個碳原子，以及任選雜原子N，S，或O；R14是H，C1-C4烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，或芳烷基；X是RAC(＝O)-，RANHC(＝O)，RAS(＝O)2-，RAOC(＝O)-，RASC(＝O)-，或RA；RA是C1-C20烷基，任選取代以R20；C2-C20烯基，任選取代以R20；C2-C20炔基，任選取代以R20；碳環(huán)基，任選取代以1-5R22；或雜碳環(huán)基，任選取代以1-5R22；R20選自-OR20a，-SR20a，-S(＝O)R20a，-S(＝O)2R20a，-S(＝O)2-NHR20a，-SC(＝O)R20a，-C(＝O)R20a，-C(＝O)NHR20a，-C(＝O)O-R20a，苯二酰亞氨基，-(O-烷基)r，-O-烷基-OH，-(O-烷基)r-OH，-OR20c，-SR20c，-O-烷基-R20c，-S-烷基-R20c，-S(＝O)-R20c，-S(＝O)2-R20c，-S(＝O)2-NHR20c，-SC(＝O)R20c，-C(＝O)R20c，-C(＝O)OR20c，-C(＝O)NHR20c，任選取代以1-5R22的碳環(huán)基；和任選取代以1-5R22的雜碳環(huán)基；R20a是C1-C20烷基，C2-C20烯基，或C2-C20炔基；其中所述烷基，烯基，或炔基任選被一個或多個鹵素，C1-C4烷基，芳基，雜芳基，或-NHR20b取代；R20c是碳環(huán)基，任選取代以1-5R22；或雜碳環(huán)基，任選取代以1-5R22；R22選自C1-C10烷基，C2-C20烯基，C2-C20炔基，苯基，鹵素，鹵代烷基，烷氧基，硫代烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，羧基，烷基-OC(＝O)-，烷基-C(＝O)-，芳基-OC(＝O)-，烷基-OC(＝O)NH-，芳基-OC(＝O)NH-，烷基-C(＝O)NH-，烷基-C(＝O)O-，(烷基-O)r-烷基，HO-(烷基-O)r-烷基-，-OH，-SH，-CN，-N3，-CNO，-CNS，烷基-S(＝O)-，烷基-S(＝O)2-，H2NS(＝O)-，和H2NS(＝O)2-；和r是2，3，4，5，6，7，8，9，或10。
在進一步實施方案中X是RAC(＝O)-，RANHC(＝O)-，RAS(＝O)2-，或RA；RA是任選以R20取代的C1-C14烷基；R20是-(O-烷基)r-OH，或-(O-烷基)r-(O-烷基)；和r是1，2，3，4，或5。在進一步實施方案中，所述O-烷基是甲氧基，乙氧基，或丙氧基。
在進一步實施方案中，本發(fā)明提供式(I)的化合物，或其可藥用鹽，立體異構體或互變體形式，其中R1是2-丙基；R2是-CH2CH2CH2NHC(＝NH)NH-NO2，-CH2CH2CH2NHC(＝O)NH2，-CH(CH3)OH，-CH2CONH2，-CH2NH2，或-CH2NR9R10；R9是H；R10是甲基-C(＝O)-，乙基-C(＝O)-，丙基-C(＝O)-，丁基-C(＝O)-，戊基-C(＝O)-，2-(乙氧基羰基)乙基-C(＝O)-，4-甲基-苯基-C(＝O)-，環(huán)丙基-C(＝O)-，4-氟-苯基-C(＝O)-，4-H2NSO2-苯基-C(＝O)-，4-H3CSO2-苯基-C(＝O)-，4-苯基-苯基-C(＝O)-，3，4-二甲氧基-芐基-C(＝O)-，3-吡啶基-C(＝O)-，2-(羥基)-吡啶-3-基-C(＝O)-，6-(嗎啉基)-吡啶-3-基-C(＝O)-，2-(吡啶-4-基)噻唑-4-基-C(＝O)-，2-吡嗪基-C(＝O)-，2，5-二甲基-吡唑基-C(＝O)-，N-甲基-2-吡咯基-C(＝O)-，2-吡咯烷基-C(＝O)-，2-苯硫基-C(＝O)-，5-異_唑基-C(＝O)-，4-(四唑-5-基)苯基-C(＝O)-，(5-四唑基)CH2-C(＝O)-，N-H3CSO2-哌啶基-C(＝O)-，丁基-OC(＝O)-，(芐基)-OC(＝O)-，(9-芴基甲基)-OC(＝O)-，戊基-NHC(＝O)-，丙基-NHC(＝O)-，苯基-NHC(＝O)-，4-甲基-苯基-NHC(＝O)-，甲基-S(＝O)2-，4-氟-苯基-S(＝O)2-，4-氰基-苯基-S(＝O)2-，1-甲基-咪唑-4-基-S(＝O)2-，2-苯硫基-S(＝O)2-，(4-甲基-苯基)-NHC(＝O)NH-S(＝O)2-，和(4-甲基-苯基)-S(＝O)2NHC(＝O)-，或者，R9和R10與它們連接的N原子一起形成吡咯基或吡唑基；Q是-B(OH)2，蒎烷二醇硼酸酯，二環(huán)己基-1，1′-二醇硼酸酯，或1，2-二環(huán)己基-乙烷-1，2-二醇硼酸酯；X是RAC(＝O)-，RANHC(＝O)-，RAS(＝O)2-，或RAOC(＝O)-；RA是CH3-，C2H5-，C3H7-；C4H9-，C5H11-，C6H13-，C7H15-，C8H17-，C9H19-，C10H21-，C11H23-，C12H25-，C13H27-，金剛烷基-，二環(huán)庚烷基-，以R20取代的C1-3烷基；以R20取代的C2-10烯基；以0-3R21取代的環(huán)丙基；以0-2R21取代的環(huán)戊基；以0-2R21取代的環(huán)己基；以0-3R21取代的苯基；以0-2R21取代的萘基；以0-1R21取代的吡嗪基；以0-1R21取代的喹啉基；以0-1R21取代的咪唑基；以0-1R21取代的四氫呋喃基；以0-1R21取代的氧代噻唑烷基；以0-1R21取代的苯并噻唑基；以0-2R21取代的噻唑基；以0-2R21取代的呋喃基；以0-1R21取代的吡咯烷基；以0-1R21取代的哌啶基；以0-1R21取代的哌嗪基；或以0-1R21取代的吡啶基；R20選自羥基-，甲氧基-，乙氧基-，丙氧基-，丁氧基-，戊氧基-，己基氧基-，庚基氧基-，辛基氧基-，甲氧基乙氧基-，甲氧基乙氧基乙氧基-，甲基-S-，乙基-S-，辛基-S-，甲基-C(＝O)S-，(乙酰氨基)甲基-S-，氨基-，甲基氨基-，二甲基氨基-，甲基-C(＝O)-，苯基-C(＝O)-，(H3CSO2)苯基-C(＝O)-，苯硫基-C(＝O)-，甲基-OC(＝O)-，乙基-OC(＝O)-，丁基-OC(＝O)NH-，甲基-C(＝O)NH-，甲氧基乙氧基-甲基-C(＝O)NH-，H2NC(＝O)-，甲基-NHC(＝O)-，乙基-NHC(＝O)-，丙基-NHC(＝O)-，苯基-NHC(＝O)-，H2NC(＝O)NH-，H2NS(＝O)2-，辛基-S(＝O)2-，苯基-S(＝O)2-，甲基苯基-S(＝O)2-，苯硫基-S(＝O)2-，環(huán)戊基-，環(huán)己基-，環(huán)庚基-，金剛烷基-，二環(huán)庚烷基-，環(huán)戊烯基-，苯基-，甲氧基-苯基-，甲基-苯基-，二甲基-苯基-，乙基-苯基-，丙基-苯基-，丁基-苯基-，氟-苯基-，二氟-苯基-，氯-苯基-，溴-苯基-，碘-苯基-，二甲基氨基-苯基-，環(huán)己基氧基-，2-異丙基-5-甲基-環(huán)己基氧基-，萘基-，甲氧基萘基-，萘基氧基-，苯氧基-，(甲基-苯基)氧基-，(乙基-苯基)氧基-，(丙基-苯基)氧基-，(丁基-苯基)氧基-，(氟-苯基)氧基-，(氯-苯基)氧基-，(溴-苯基)氧基-，萘基-S-，芐基-S-，(甲基-苯基)甲基-S-，嘧啶基-S-，哌啶基-，N-甲基-哌啶基-，N-丙基-哌啶基-，苯二酰亞氨基-，苯硫基-，甲基-苯硫基-，咪唑基-，furnayl-，四唑基-，氧代吡咯烷基-，吲哚基-，和甲基-吲哚基-；和R21選自甲基-，乙基-，丙基-，丁基-，戊基-，己基-，庚基-，乙烯基-，丙烯基-，丁烯基-，甲氧基-，乙氧基-，丙氧基-，苯氧基-，氟-，氯-，溴-，甲基-C(＝O)-，丁基-OC(＝O)-，丁基-OC(＝O)NH-，苯基-，甲氧基苯基-，氟苯基-，氯苯基-，溴苯基-，吡咯基-，和吡啶基-。
應當理解，為了清楚起見，在分開的實施方案中描述本發(fā)明的某些特征，這些特征也可以組合在單一實施方案中提供。相反，為簡潔起見而在單一實施方案中描述的本發(fā)明的多種不同特征也可以分開提供或以任何合適的亞組合形式提供。
這里使用的“硼酸”指含有B(OH)2部分的化合物。在一些實施方案中，硼酸化合物可以通過硼酸部分的脫水而形成寡聚酐。例如，Snyder等，J.Am.Chem.Soc.，1958，80，3611報道寡聚芳基硼酸。因此，除非另有說明，“硼酸”，或含有B(OH)2部分的化學通式旨在包括游離硼酸，寡聚酐，包括但不限于二聚體，三聚體，四聚體及其混合物。
這里使用的，“硼酸酐”或“硼酐”指將兩個或更多個通式(I)的硼酸化合物分子組合，從硼酸部分失去一個或多個水分子而形成的化合物。當接觸水時，硼酸酐化合物可以被水化釋放游離硼酸化合物。在一些實施方案中，硼酸酐結構可以包含兩個，三個，四個或更多硼酸單元并可以具有環(huán)狀或線性構型。在一些實施方案中，硼酸酐化合物基本以單個寡聚體形式存在；然而硼酸酐還包括不同的寡聚硼酸酐以及游離硼酸的混合物。
本發(fā)明硼酸酐非限制性的例子包括通式(II)和(III)的化合物，其中G是通式(IV)的部分，而t是0到1O或1，2，3，或4。
在一些實施方案中，硼酸酐化合物中至少大約80％的硼酸以單個寡聚酐形式存在。在另外的實施方案中，硼酸酐化合物中至少大約85，大約90，大約95，或大約99％的硼酸以單個寡聚酐形式存在。在一些實施方案中，硼酸酐化合物基本由單個寡聚硼酸酐組成。在另外的實施方案中，硼酸酐化合物由單個寡聚硼酸酐組成。在另外的實施方案中，硼酸酐化合物包含通式(III)的環(huán)硼氧烷(boroxine)，其中t是1。
硼酸酐化合物可以通過暴露于脫水條件，包括例如，結晶，凍干，暴露于熱和/或暴露于干燥劑而制備自對應的硼酸化合物。一些合適的結晶溶劑包括乙酸乙酯，二氯甲烷，己烷，醚，苯，乙腈，乙醇及其混合物。
這里使用的，“硼酯”或“硼酸酯”指硼酸化合物的酯衍生物。這里使用的，“環(huán)狀硼酸酯”用于表示通式-B(OR)(OR)的穩(wěn)定的環(huán)狀硼酸部分，其中兩個R取代基連接在一起形成環(huán)部分(例如3至10員環(huán)烷基)，任選進一步取代以一個或多個取代基或稠合以(共享至少一個鍵)一個或多個其他碳環(huán)基或雜碳環(huán)基。環(huán)狀硼酯可含有2到20碳原子，并任選含有N，S，或O的雜原子。環(huán)狀硼酸酯是本領域公知的。環(huán)狀硼酸酯的例子包括但不限于，蒎烷二醇硼酸酯，頗哪醇硼酸酯，1，2-乙二醇硼酸酯，1，3-丙二醇硼酸酯，1，2-丙二醇硼酸酯，2，3-丁二醇硼酸酯，1，1，2，2-四甲基乙二醇硼酸酯，1，2-二異丙基乙二醇硼酸酯，5，6-癸二醇硼酸酯，1，2-二環(huán)己基乙二醇硼酸酯，二環(huán)己基-1，1′-二醇，二乙醇胺硼酸酯，和1，2-聯(lián)苯基-1，2-乙二醇硼酸酯。
在一些實施方案中，”環(huán)狀硼酸酯”具有式(II-a) 其中D是缺失，O，S，NR16，或CR15eR15f；R15a，R15b，R15c，R15d，R15e，R15f各自獨立地是H，C1-C10烷基，C3-C7環(huán)烷基，芳基或雜芳基，其中所述C1-C10烷基，C3-C10環(huán)烷基，芳基或雜芳基分別任選被1，2，3或4個鹵素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4鹵代烷氧基，OH，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，芳基，或雜芳基取代；或者，R15a和R15b與它們連接的C原子一起形成C3-C10環(huán)烷基或3-至10-員雜環(huán)烷基，分別任選被1，2，3或4個鹵素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4鹵代烷氧基，OH，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，芳基，或雜芳基取代；或者，R15c和R15d與它們連接的C原子一起形成C3-C10環(huán)烷基或3-至10-員雜環(huán)烷基，分別任選被1，2，3或4個鹵素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4鹵代烷氧基，OH，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，芳基，或雜芳基取代；或者，R15b和R15c與它們連接的C原子和插入D部分一起形成芳基，雜芳基，C3-C10環(huán)烷基或3-至10-員雜環(huán)烷基，分別任選被1，2，3或4個鹵素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4鹵代烷氧基，OH，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，芳基，或雜芳基取代；R16是H或C1-C6烷基；和p和q分別獨立地是1，2或3。
在一些實施方案中，D是缺失的。
在一些實施方案中，D是NR16。
在一些實施方案中，D是NH。
在一些實施方案中，D是CH2。
在一些實施方案中，R15a和R15b與它們連接的C原子一起形成C3-C10環(huán)烷基或3-至10-員雜環(huán)烷基，分別任選被1，2，3或4個鹵素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4鹵代烷氧基，OH，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，芳基，或雜芳基取代；以及R15c和R15d與它們連接的C原子一起形成C3-C10環(huán)烷基或3-至10-員雜環(huán)烷基，分別任選被1，2，3或4個鹵素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4鹵代烷氧基，OH，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，芳基，或雜芳基取代。
在一些實施方案中，R15a和R15b與它們連接的C原子一起形成環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基(cyclopenytyl)，環(huán)己基或環(huán)庚基；以及R15c和R15d與它們連接的C原子一起形成環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基或環(huán)庚基。
在一些實施方案中，D是缺失的，以及R15b和R15c與它們連接的C原子一起形成芳基，雜芳基，C3-C10環(huán)烷基或3-至10-員雜環(huán)烷基，分別任選被1，2，3或4個鹵素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4鹵代烷氧基，OH，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，芳基，或雜芳基取代。
在一些實施方案中，D是缺失的，以及R15b和R15c與它們連接的C原子一起形成C3-C10環(huán)烷基，任選被1，2，3或4個鹵素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4鹵代烷氧基，OH，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，芳基，或雜芳基取代。
在一些實施方案中，D是缺失的，以及R15b和R15c與它們連接的C原子一起形成C3-C10環(huán)烷基，任選被1，2，3或4個鹵素或C1-C4烷基取代。
在一些實施方案中，D是缺失的，以及R15b和R15c與它們連接的C原子一起形成C7-C10二環(huán)環(huán)烷基，任選被1，2，3或4個鹵素或C1-C4烷基取代。
在一些實施方案中，p和q各自是1。
在一些實施方案中，R15a，R15b，R15c，R15d中至少一個不是H。
如在此定義的“環(huán)狀硼酸酯”的其他例子包括具有下列結構的硼酸酯 其中W是取代或未取代的C4-C10環(huán)烷基環(huán)或取代或未取代的苯基環(huán)；W1每次出現(xiàn)時獨立地是取代或未取代的C3-C6環(huán)烷基環(huán)。基團R15a，R15b，R15c，R15d，R15e，R15f，p和q如上定義。
這里使用的，術語“烷基”或“亞烷基”用于表示直鏈或支鏈的飽和烴基。烷基的例子包括甲基(Me)，乙基(Et)，丙基(如，n-丙基和異丙基)，丁基(如，n-丁基，異丁基，s-丁基，t-丁基)，戊基(如，n-戊基，異戊基，新戊基)等。烷基可以包括從1到大約20，從2到大約20，從1到大約10，從1到大約8，從1到大約6，從1到大約4，或從1到大約3個碳原子。
這里使用的，“烯基”指具有一個或多個碳碳雙鍵的烷基。烯基的例子包括乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基，己烯基，丁間二烯基，戊間二烯基，己間二烯基等。
這里使用的，“炔基”指具有一個或多個碳碳三鍵的烷基。炔基的例子包括乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基等。
這里使用的，“鹵烷基”指具有一個或多個鹵素取代基的烷基。鹵烷基的例子包括CF3，C2F5，CHF2，CCl3，CHCl2，C2Cl5等。所有的氫原子被鹵原子取代的烷基可以稱為“全鹵烷基”。全鹵烷基的例子包括CF3和C2F5。
這里使用的，“碳環(huán)基”是飽和的(即不含有雙鍵或三鍵)或不飽和的(即，含有一個或多個雙鍵或三鍵)的環(huán)烴部分。碳環(huán)基可以是單環(huán)或多環(huán)的。碳環(huán)基的例子包括環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，環(huán)戊烯基，1，3-環(huán)戊間二烯基，環(huán)己烯基，降冰片基(norbornyl)，降蒎基(norpinyl)，降蒈基(norcarnyl)，金剛烷基(adamantyl)，苯基等。碳環(huán)基可以是芳族(如，“芳基”)或非芳族的(如，“環(huán)烷基”)。在一些實施方案中，碳環(huán)基可以具有從3到大約20，3到大約10，或3到大約7個碳原子。
這里使用的，“芳基”指芳族碳環(huán)基，包括單環(huán)或多環(huán)芳烴例如苯基，萘基，蒽基，菲基，茚滿基，茚基等。在一些實施方案中，芳基具有從6到大約18個成環(huán)碳原子。
這里使用的，“環(huán)烷基”指非芳族碳環(huán)基，包括環(huán)化的烷基，烯基，和炔基。環(huán)烷基可以包括二環(huán)或多環(huán)系統(tǒng)。環(huán)烷基的例子包括環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，環(huán)戊烯基，環(huán)己烯基，環(huán)己間二烯基，環(huán)庚三烯基，降冰片基，降蒎基，降蒈基，金剛烷基等。環(huán)烷基的定義還包括具有與環(huán)烷基環(huán)稠合(即與其共享鍵)的一個或多個芳環(huán)的部分，例如，環(huán)戊烷的苯并衍生物(茚滿基)，環(huán)己烷的苯并衍生物(四氫萘基)等。在一些實施方案中，環(huán)烷基具有3，4，5，6，或7個成環(huán)碳原子。在一些實施方案中，環(huán)烷基具有0，1，或2個雙或三成環(huán)鍵。
這里使用的，“雜碳環(huán)基”可以是飽和的或不飽和的碳環(huán)基，其中碳環(huán)基的一個或多個成環(huán)碳原子被雜原子例如O，S，或N取代。雜碳環(huán)基可以是芳族的(如，“雜芳基”)或非芳族的(如“雜環(huán)烷基”)。雜碳環(huán)基對應于氫化或部分氫化的雜芳基。雜碳環(huán)基除了至少一個雜原子外可以包括從大約1到大約20，大約2到大約10，或大約2到大約7個碳原子，并可以通過碳原子或雜原子而連接。雜碳環(huán)基的例子包括嗎啉基，硫代嗎啉基，哌嗪基，四氫呋喃基，四氫噻吩基，2，3-二氫苯并呋喃基，1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯(benzodioxole)，苯并-1，4-二噁烷，哌啶基，吡咯烷基，異_唑烷基，異噻唑烷基，吡唑烷基，_唑烷基，噻唑烷基，咪唑烷基等。
這里使用的，“雜芳基”是芳族雜碳環(huán)基并包括具有至少一個雜原子環(huán)成員例如硫，氧或氮的單環(huán)和多環(huán)芳烴。雜芳基包括而不限于，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，三嗪基，呋喃基，喹啉基，異喹啉基，噻吩基，咪唑基，噻唑基，吲哚基，吡咯基，噁唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并噻唑基，異噁唑基，吡唑基，三唑基，四唑基吲唑基，1，2，4-噻二唑基，異噻唑基，苯并噻吩基，嘌呤基，咔唑基，苯并咪唑基等。在一些實施方案中，雜芳基可以具有從3到大約20個成環(huán)碳原子，在另外的實施方案中雜芳基具有從大約3到大約12個成環(huán)碳原子。在一些實施方案中，雜芳基具有1到大約4，1到大約3，或1到2個雜原子。
這里使用的，“雜環(huán)烷基”指非芳族雜碳環(huán)基，包括環(huán)化的烷基，烯基，和炔基，其中一個或多個成環(huán)碳原子被雜原子例如O，N，或S原子取代。成環(huán)碳和雜原子，諸如S和N，可進一步在雜環(huán)烷基部分中被氧化。例如，成環(huán)碳或雜原子攜帶一個或兩個氧或sufido部分(例如，＞C＝O，＞S＝O，＞S(＝O)2，N→O等)。還包括在雜環(huán)烷基的定義中的是具有一個或多個與非芳族雜環(huán)稠合(即與其共享鍵)的芳環(huán)的部分，例如鄰苯二甲酰亞胺基，萘二甲酰亞氨基均苯四酸二酰亞胺基，phthalanyl，和飽和雜環(huán)的苯并衍生物例如吲哚烯基(indolene)和異吲哚烯基。在一些實施方案中，雜環(huán)烷基具有3至約20個成環(huán)原子。在一些實施方案中，雜環(huán)烷基具有3，4，5，6，或7個成環(huán)原子。在一些實施方案中，雜環(huán)烷基具有0，1，或2個雙或三成環(huán)鍵。
這里使用的，“鹵”或“鹵素”包括氟，氯，溴和碘。
這里使用的，“烷氧基”指-O-烷基基團。烷氧基的例子包括甲氧基，乙氧基，丙氧基(如，n-丙氧基和異丙氧基)，t-丁氧基等。在一些實施方案中，烷氧基具有1-20，1-12，1-8，1-6，1-4，或1-3個碳原子。
這里使用的，“烷氧基烷氧基”指-O-烷基-O-烷基。
這里使用的，“硫代烷氧基”指其中O原子被S原子取代的烷氧基。
這里使用的，“芳氧基”指-O-芳基。芳氧基的例子是苯氧基。
這里使用的，“硫代芳氧基”指其中O原子被S原子取代的芳氧基。
這里使用的，“芳烷基”指被芳基取代的烷基部分。芳烷基的例子包括芐基和萘甲基。在一些實施方案中，芳烷基具有從7到11個碳原子。
這里使用的，“氨基”指NH2。“烷基氨基”指被烷基取代的氨基，而“二烷基氨基”指被兩個烷基取代的氨基。相反，“氨基烷基”指被氨基取代的烷基。
這里使用的，“羰基”指＞C＝O。
這里使用的，“羧基”指-COOH。
這里使用的，“羥基”指-OH。
這里使用的，“巰基”指-SH。
這里使用的，“脲基”指-NHCONH2。
這里使用的，“亞磺?！敝福維O。
這里使用的，“磺酰”指＞SO2。
這里使用的，“氧基”指-O-。
上述化學術語的組合是指含有化學基團的組合的部分。該組合術語通常被理解成下列術語的取代基。例如，“烷基羰基烯基”指被羰基取代的烯基，而羰基又被烷基取代。下列術語也可舉例說明這種組合。
這里使用的，“碳環(huán)基烷基”指被碳環(huán)基取代的烷基部分。碳環(huán)基烷基的例子包括“芳烷基”(被芳基取代的烷基)和“環(huán)烷基烷基”(被環(huán)烷基取代的烷基)。
這里使用的，“碳環(huán)基烯基”指被碳環(huán)基取代的烯基部分。碳環(huán)基烯基的例子包括“芳烯基”(被芳基取代的烯基)和“環(huán)烷基烯基”(被環(huán)烷基取代的烯基)。
這里使用的，“碳環(huán)基炔基”指被碳環(huán)基取代的炔基部分。碳環(huán)基炔基的例子包括“芳炔基”(被芳基取代的炔基)和“環(huán)烷基炔基”(被環(huán)烷基取代的炔基)。
這里使用的，“雜碳環(huán)基烷基”指被雜碳環(huán)基取代的烷基部分。雜碳環(huán)基烷基的例子包括“雜芳基烷基”(被雜芳基取代的烷基)和“雜環(huán)烷基烷基”(被雜環(huán)烷基取代的烷基)。
這里使用的，“雜碳環(huán)基烯基”指被雜碳環(huán)基取代的烯基部分。雜碳環(huán)基烯基的例子包括“雜芳基烯基”(被雜芳基取代的烯基)和“雜環(huán)烷基烯基”(被雜環(huán)烷基取代的烯基)。
這里使用的，“雜碳環(huán)基炔基”指被雜碳環(huán)基取代的炔基部分。雜碳環(huán)基炔基的例子包括“雜芳基炔基”(被雜芳基取代的炔基)和“雜環(huán)炔基烷基”(被雜環(huán)烷基取代的炔基)。
這里使用的，“保護基”指可以選擇性連接至官能團例如羥基，氨基，和羧基并從其除去的化學官能團。保護基通常被引入到化學化合物中以產(chǎn)生對該化合物所暴露的化學反應條件為惰性的官能團。多種保護基中的任意一種可以用于本發(fā)明。氨基部分的保護基稱為“氨基保護基”，而胍基部分的保護基稱作“胍基保護基”。氨基和胍基保護基可以具有通式芳基-SO2-，烷基-SO2-，芳基-C(＝O)-，芳烷基-C(＝O)-，烷基-C(＝O)-，芳基-OC(＝O)-，芳烷基-OC(＝O)-，烷基-OC(＝O)-，芳基-NHC(＝O)-，烷基-NHC(＝O)-等，其中所述烷基，芳基和芳烷基可以被取代或未取代。氨基和胍基保護基的例子也可以包括t-丁基氧羰基(BOC)，芴基甲氧基羰基(Fmoc)，芐氧基羰基(Cbz)，和苯二甲酰亞氨基。其他的保護基包括如下部分
其他代表性的保護基可以在T.W.Green和P.G.M.Wuts，有機合成中的保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)，第3版，Wiley&Sons，Inc.，New York(1999)找到，其在此以全文引為參考。
這里使用的，“取代的”表示化學基團中的至少一個氫原子被非氫部分取代。取代基的例子包括F，Cl，Br，I，C1-C6烷基，C1-C6烯基，C1-C6炔基，鹵烷基，NRERF，N3，NO2，CN，CNO，CNS，C(＝O)ORE，RECO，REC(＝O)O，RECONRE，RERFNCO，脲基，ORE，SRE，SO2-烷基，SO2-芳基，和SO2-NRERF，其中RE和RF分別獨立的是H或C1-C6烷基。或者，RE和RF可以與其上連接的氮組合形成5到7員雜環(huán)，例如吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，哌嗪基，和N-甲基哌嗪基。當此處的化學基團是“取代的”時，其可以具有多達全部化合價取代，只要得到的化合物是穩(wěn)定的化合物或穩(wěn)定的結構；例如，甲基可以被1，2，或3個取代基取代，亞甲基可以被1或2個取代基取代，苯基可以被1，2，3，4，或5個取代基取代等。
這里使用的“離去基團”指在親核取代后被親核劑代替的任何基團。離去基團的例子包括鹵素(F，Cl，Br，I)，羥基，烷氧基，巰基，硫代烷氧基，triflate，烷基磺酰基，取代的烷基磺酸酯，芳基磺酸酯，取代的芳基磺酸酯，雜環(huán)磺酸酯或三氯乙酰亞氨酸酯(trichloroacetimidate)。代表性例子包括p-(2，4-二硝基苯胺基)苯磺酸酯，苯磺酸酯，甲基磺酸酯，p-甲基苯磺酸酯，p-溴苯磺酸酯，三氯乙酰亞氨酸酯，酰氧基，2，2，2-三氟乙磺酸酯，咪唑磺酰基和2，4，6-三氯苯基。
這里使用的“穩(wěn)定的化合物”或“穩(wěn)定的結構”指足夠穩(wěn)定能夠經(jīng)歷從反應混合物中分離至有用程度的純度，并優(yōu)選能夠配制成有效藥劑的化合物。本發(fā)明只涉及穩(wěn)定的化合物。
此處描述的化合物可以是非對稱的(如，具有一個或多個立構中心)。所有的立體異構體，除非另有說明，例如對映異構體和非對映異構體是預期的。包含非對稱取代的碳原子的本發(fā)明的化合物可以以光學活性或外消旋形式分離。如何從光學活性起始材料制備光學活性形式的方法是本領域公知的，例如通過拆分外消旋混合物或立體選擇性合成。烯烴，C＝N雙鍵等的許多幾何異構體也可存在于此處所述的化合物中，以及所有這樣穩(wěn)定的異構體均被本發(fā)明所預期。本發(fā)明化合物的順式和反式幾何異構體被描述并且可被分離成異構體的混合物或分離的異構體形式。
除上述形式之外，此處所述的化合物還可具有不對稱中心，導致式(I)化合物的一個對映體比對應的對映體顯示較高的生物學活性。兩個構型都視為本發(fā)明的部分。例如，式(I)化合物的R2取代基或以S或以R構型存在。本發(fā)明優(yōu)選的對映體構型的例子是式(I-s)化合物 但不限于該例子。如果需要，采用本領域公知的方法可實現(xiàn)對外消旋材料的分離。
本發(fā)明的化合物還包括互變異構形式，例如酮-烯醇互變異構體。互變異構形式可以處于平衡或通過合適的取代而立體鎖定于一種形式。
本發(fā)明的化合物還包括中間化合物或最終化合物中原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序數(shù)但質(zhì)量數(shù)不同的那些原子。例如氫的同位素包括氚和氘。
“可藥用的”此處用于指化合物，材料，組合物和/或劑量形式，其在可靠的醫(yī)療判斷的范圍內(nèi)適合用于與人類和動物的組織接觸而沒有過量毒性，刺激，過敏反應或其他問題和并發(fā)癥，與合適的優(yōu)點/風險比相稱。
本發(fā)明還包括此處所述化合物可藥用的鹽。這里使用的“可藥用的鹽”指公開的化合物的衍生物，其中母體化合物通過轉化現(xiàn)有的酸或堿部分而改性為其鹽形式?？伤幱玫柠}的例子包括但不限于，堿性殘基例如胺的無機或有機酸的鹽；酸性殘基例如羧酸的堿或有機鹽等。本發(fā)明可藥用的鹽包括例如從無毒的無機或有機酸形成的母體化合物的常規(guī)無毒鹽或季銨鹽。例如，這樣的常規(guī)無毒鹽包括從無機酸例如鹽酸，氫溴酸，硫酸，氨基磺酸，磷酸，硝酸等衍生的鹽；和從有機酸例如乙酸，丙酸，丁二酸，乙醇酸，硬脂酸，乳酸，蘋果酸，酒石酸，檸檬酸，抗壞血酸，雙羥萘酸(pamoic)，馬來酸，羥基馬來酸，苯乙酸，谷氨酸，苯甲酸，水楊酸，對氨基苯磺酸，2-乙酸基苯甲酸，富馬酸，甲苯磺酸，甲磺酸，乙二磺酸，草酸，羥乙磺酸等制備的鹽。本發(fā)明可藥用的鹽可以從含有堿性或酸性部分的母體化合物通過常規(guī)的化學方法合成。通常，這樣的鹽可以通過將這些化合物的游離酸或堿形式與化學計量量的合適堿或酸的水或有機溶劑，或上述兩者的混合物反應而制備。通常，非水介質(zhì)如醚，乙酸乙酯，乙醇，異丙醇或乙腈是優(yōu)選的。合適的鹽的名單可以在Remington藥學科學，第17版，Mack出版公司，Easton，Pa.，1985，p.1418和在Journal ofPhamaceutical science，66，2(1977)中找到，其公開的內(nèi)容在此引為參考。
合成本發(fā)明的化合物，包括其鹽和溶劑化物，可以使用已知的有機合成技術制備并根據(jù)眾多可能的任一合成途徑合成。
制備本發(fā)明的化合物的反應可以在合適的溶劑中進行，所述溶劑可以由有機合成領域的技術人員容易地選擇。合適的溶劑在反應進行的溫度，即從溶劑凝固點溫度到溶劑沸點溫度的范圍內(nèi)基本不與起始材料(反應物)，中間體，或產(chǎn)物反應。給定的反應可以在一種溶劑或一種以上溶劑的混合物中進行。根據(jù)具體的反應步驟，可以選擇對具體反應步驟合適的溶劑。
本發(fā)明的化合物的制備包括對多種不同化學基團的保護和去保護。保護和去保護的需求，和選擇合適的保護基可以由本領域技術人員容易地決定。保護基的化學性質(zhì)可以在，例如，T.W.Green和P.G.M.Wuts，有機合成中的保護基，第3版，Wiley&Sons，Inc.，NewYork(1999)中找到，其在此以全文引為參考。
根據(jù)本領域公知的任何合適的方法可對反應進行監(jiān)控。例如，通過光譜法監(jiān)控產(chǎn)物形成，諸如核磁共振光譜(例如，1H或13C)紅外線光譜，分光光度法(例如，UV-可見)，或質(zhì)譜，或通過色譜，諸如高效液相色譜(HPLC)或薄層層析。
本發(fā)明化合物的制備方法可參見本領域所述的制備氨基硼酸，及其酯和相關化合物的方法，諸如U.S.專利No.4,537,773，和U.S.專利No.5,614,649，分別以其全文在此引作參考。在一些實施方案中，本發(fā)明的化合物可以通過順序偶聯(lián)3個片段組分(F1，F(xiàn)2，和F3)而制備。
F1片段本發(fā)明的化合物的合成包括具有通式(A)所示結構的含硼片段(F1)。
F1的硼酸酯部分包括例如，二醇酯，例如通式(A)的環(huán)連接氧原子所示。
通式(A)中對硼原子的α位碳原子而言的立體化學可以使用非對稱的硼酸酯基在制備F1時進行控制。例如，硼酸的蒎烷二醇酯利于立體化學純或基本立體化學純的F1片段的制備。作為例子，F(xiàn)1片段的制備方法如下將通式(B)的化合物(顯示獲自(+)-蒎烷二醇的蒎烷二醇硼酸酯)與強堿(如二異丙基氨基化鋰或二環(huán)己基氨基化鋰)在二氯甲烷或二溴甲烷存在下反應，隨后添加Lewis酸(如，ZnCl2，ZnBr2，或FeCl3)以產(chǎn)生在對硼為α位碳處具有新引入的立構中心的通式(C)的化合物(其中L是鹵素)。
式(C)化合物繼而與堿性酰胺(例如，雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰，雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鈉，和雙(三甲基鉀硅烷基)氨基化鉀)反應，或與有效轉化新形成的立構中心(諸如通過SN2型機制)并在鹵素(例如，氯)基團位置導入胺基(NR2)的其他親核劑反應，從而形成式(D)化合物(其中R是例如，烷基，Si(烷基)3，芳基，或芳烷基)。

式(D)化合物可進一步與能夠將NR2基團轉化為NH2的試劑或其鹽反應，形成的F1片段基本上能夠通過胺與其他片段連接。將NR2基團轉化為NH2的合適試劑為HCl質(zhì)子酸，諸如當R為甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基)時。
通式(B)的化合物還可以根據(jù)兩步方法制備，包括三烷氧基硼烷，優(yōu)選三異丙氧基硼烷，與(1S，2S，3R，5S)-(+)蒎烷二醇反應產(chǎn)生單烷氧基[(1S，2S，3R，5S)-(+)蒎烷二醇]硼烷中間體，其中三烷氧基硼烷中的兩個烷氧基已經(jīng)被(1S，2S，3R，5S)-(+)蒎烷二醇取代。混合的蒎烷二醇烷氧基硼烷，在與合適的有機金屬衍生物例如格氏試劑R1CH2MgBr或烷基鋰R1CH2Li反應后產(chǎn)生收率和純度高的化合物(B)。從三異丙氧基硼烷開始產(chǎn)生中間體混合的蒎烷二醇異丙氧基硼烷(F)和通式(B)的化合物的方法顯示于下面的流程中， 并列舉于本發(fā)明實施例A.2中。
因此，本發(fā)明進一步涉及式(II)化合物的制備方法 其中可變成分如上定義，將式(II-b)的二醇
與式(II-a)的合適三烷氧基硼烷 其中各個R17獨立地是C1-C10烷基或C3-C10環(huán)烷基；在適于形成混合的式(II-c)的三烷氧基硼烷中間體的條件下反應一段時間 以及使式(II-c)中間體或與i)式R1CH2MXhal的試劑，其中M是金屬和Xhal是鹵原子，或與ii)式R1CH2Li的試劑，在適于形成式(II)化合物的條件下反應一段時間。
在一些實施方案中，R17是C1-C4烷基。
在一些實施方案中，R17是異丙基。
在一些實施方案中，式(II-b)的二醇是蒎烷二醇，頻哪醇，二環(huán)己基-1，1′-二醇，1，2-乙二醇，1，3-丙二醇，1，2-丙二醇，2，3-丁二醇，1，1，2，2-四甲基乙二醇，1，2-二異丙基乙二醇，5，6-癸二醇，1，2-二環(huán)己基乙二醇，二環(huán)己基-1，1′-二醇，二乙醇胺，或1，2-聯(lián)苯基-1，2-乙二醇。
在一些實施方案中，式(II-b)的二醇是蒎烷二醇。
在一些實施方案中，式R1CH2MXhal是格氏試劑。
在一些實施方案中，式R1CH2MXhal是R1CH2MgBr。
在一些實施方案中，R1是異丙基。
在一些實施方案中，本發(fā)明提供式(II-i)化合物的制備方法 包括a)將(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷二醇與三異丙氧基硼烷在適于形成式(II-ii)中間體的條件下反應一段時間 和b)將式(II-ii)中間體與異丁基鎂溴化物在適于形成式(II-i)化合物的條件下反應一段時間。
在一些實施方案中，本發(fā)明提供式(II-ii)化合物 在任何合適的溶劑中進行反應步驟，所述溶劑與試劑和產(chǎn)物是非反應性的，并且允許在降低的溫度(例如，低于室溫的溫度)下混合試劑。適合的溶劑包括醚，諸如二甲氧基甲烷，四氫呋喃，1，3-二_烷，1，4-二_烷，呋喃，二乙基醚，乙二醇二甲基醚，乙二醇二乙基醚，二乙二醇二甲基醚，二乙二醇二乙基醚，三乙二醇二甲基醚，茴香醚，或叔丁基甲基醚。在一些實施方案中，醚溶劑含有四氫呋喃和/或二乙基醚。
在此所述方法中的反應在合適溫度下進行，所述溫度可由本領域技術人員輕易確定。反應溫度將取決于，例如，試劑和溶劑(如果存在的話)的融點和沸點；反應的熱動力學(例如，發(fā)熱強烈的反應必須在降低溫度下進行)；以及反應的動力學(例如，高活化能障需要提高的溫度)。“提高的溫度”是指高于室溫(大于22℃)的溫度，而“降低的溫度”是指低于室溫的溫度。
在一些實施方案中，合適的溫度是降低的溫度。三烷氧基硼烷和二醇的反應制備混合的三烷氧基硼烷中間體可在，例如約-20℃至約10℃的溫度下進行。在一些實施方案中，三烷氧基硼烷和二醇的反應可在約0℃下進行?；旌系娜檠趸鹜橹虚g體與有機金屬試劑R1CH2MXhal或烷基鋰試劑R1CH2Li的反應可在例如約-100至-20℃下進行。在一些實施方案中，混合的三烷氧基硼烷中間體與R1CH2MXhal的反應在約-78℃下進行。
在此所述方法中的反應可在空氣或惰性氣氛下進行。通常，利用對本領域技術人員公知的空氣敏感合成技術，進行含有對空氣基本上有反應性的試劑或產(chǎn)物的反應。
B.F2片段本發(fā)明的化合物的中間部分可以由片段F2表示，該片段通過用于形成F2-F1中間體的肽鍵而連接到片段F1。通過肽鍵或酰胺鍵偶聯(lián)化合物的方法是本領域公知的，并描述于例如肽分析，合成，生物學(The PeptidesAnalysis，Synthesis，Biology)，第1卷，Gross等編，Academic出版社，1979。F2片段的例子以通式(E)(Pg是氨基保護基，R2在此處定義)提供。另外，使用Boc或其他的氨基保護基保護氨基酸的氨基是本領域公知的。
氨基酸或氨基酸衍生物的式(E)化合物是可商購的，或由常規(guī)方法制備。例如，重氮絲氨酸的制備一般通過Hoffman重排(Hoffman反應)，利用例如天冬酰胺，其中天冬酰胺側鏈的酰胺被轉化成胺(其隨后被保護)。例如，對氨基酸實施Hoffman重排的方法在本領域是公知的，并還提供在下列實施例中。另外，重氮絲氨酸的制備方法公開在Zhang等，J.Org.Chem.，1997，62，6918-6920。Boc-氰基精氨酸衍生物的制備方法公開在Wagenaar等，J.Org.Chem.1993，58，4331-4338。F2片段的合成，其中R2是-CH2CH2CH2NHC(＝NR4)NH-Y，-CH2CONR5R6，-CH2NHCONR5R6，-CH2NR9R10，或-CH(R7)ZR8，進一步公開在此。F2片段可商購或通過本領域技術人員公知的方法制備。
C.F3片段通過任一方法，諸如通過親核取代或加成反應，另一片段(F3)可連接到F2-F1中間體的F2片段，其中例如F2含有親核試劑(例如，胺)，而F3含有親電子試劑(例如，CO，SO2等)和任選離去基團(例如，鹵素，羥基，烷氧基，烷基磺?；蓟酋；?。F3片段的例子具有式RXCOXL，RXSO2XL，RXNCO，或RXHCO，(例如，RX是在此定義的RA，RB，或Rc，和XL為離去基團)。RXCOXL(例如，當XL是OH時)與F2-F1中間體的連接可根據(jù)肽鍵形成的標準步驟進行，從而制備式F3-F2-F1的化合物，其中F3和F2片段經(jīng)由酰胺鍵連接。在其他實施方案中，F(xiàn)3和F2的連接采用由RXSO2XL與F2-F1中間體反應制備的磺酰氨基連接，其中F2-F1中間體上的氨基部分替代RXSO2XL中的XL離去基團。另外，RXNCO與F2-F1中間體中的氨基部分反應導致脲連接(-HNCONH-)，而在所得亞胺部分還原之后，RXHCO與F2-F1中間體中的氨基部分反應形成胺連接。其他連接方法在本領域也是公知和合適的。F3片段可從商購獲得或通過本領域公知的方法制得。
本發(fā)明的R2是-(CH2)dCH(R7)NR9R10的某些化合物可通過去除R10氨基保護基形成R10是H的相應去保護化合物而制備。該去保護的化合物可與式R10aXL的試劑反應，其中R10a的意思與R10相同，除了H，而XL是離去基團，諸如鹵素或磺酸衍生物，或其中R10a和XL合在一起代表例如，反應性烷基，碳環(huán)基或雜碳環(huán)基異氰酸酯，或烷基，碳環(huán)基，雜碳環(huán)基磺酰基異氰酸酯。例如，實施例D.26的化合物的制備方法是使實施例D.16.6中的芐氧基羰基去保護以得到實施例D.17，從中重氮絲氨酸的N隨后被?；?br> 本發(fā)明進一步提供式I的重氮絲氨酸(例如，其中R2是-CH2NH2)化合物的制備方法。一般而言，重氮絲氨酸基團的生成是去除芐氧基羰基(-C(＝O)OCH2(C6H5))，后者連接至重氮絲氨酸基團(例如，式I化合物，其中R2是-CH2NR9R10，而R9是H，以及R10是-C(＝O)OCH2(C6H5))其中一個N上。芐氧基羰基的去除是以還原劑，諸如加氫試劑處理。在一些實施方案中，加氫試劑含有H2，任選在金屬催化劑(例如，Pd/C10％)存在下使用。加氫進一步在質(zhì)子酸諸如HCl存在下，和在含有例如醇和/或醚溶劑的合適加氫溶劑中進行。在一些實施方案中，加氫溶劑含有醚，諸如1，4-二_烷。在進一步實施方案中，加氫溶劑含有醇，諸如甲醇。在進一步實施方案中，加氫溶劑含有醇和醚的混合物。例如，在實施例D.17中，提供了根據(jù)該方法制備重氮絲氨酸化合物的例子。反應參數(shù)，包括溫度，壓力，氣氛等，很容易由化學合成領域的技術人員確定，以及反應進程通過包括例如NMR的常規(guī)方法監(jiān)控。
因此，本發(fā)明提供式(I)化合物的制備方法 其中R1是C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，或C3-C7環(huán)烷基；R2是-CH2NH2；Q是-B(OR14)2，或環(huán)狀硼酸酯，其中所述環(huán)狀硼酸酯含有2-20個碳原子，以及任選雜原子N，S，或O；R14是C1-C4烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，或芳烷基；X是RAC(＝O)-；RA是C1-C20烷基，任選取代以R20；C2-C20烯基，任選取代以R20；C2-C20炔基，任選取代以R20；碳環(huán)基，任選取代以1-5R21；或雜碳環(huán)基，任選取代以1-5R21；R20選自-CN，鹵素，鹵代烷基-，C1-C4烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，-CO2H，-C(＝O)CO2H，-C(＝O)NH2，-C(＝O)H，-S(＝O)NH2，-S(＝O)2NH2，-OH，-SH，-NH2，-NH(烷基)，-N(烷基)2，-NHC(＝O)NH2，-NHC(＝O)R20a，-NHC(＝O)OR20a，-OR20a，-SR20a，-S(＝O)R20a，-S(＝O)2R20a，-S(＝O)2-NHR20a，-SC(＝O)R20a，-C(＝O)R20a，-C(＝O)NHR20a，-C(＝O)O-R20a，-NHS(＝O)2R20a，-NHR20b，苯二酰亞氨基，-(O-烷基)r，-O-烷基-OH，-(O-烷基)r-OH，-OR20c，-SR20c，-O-烷基-R20c，-S-烷基R20c，-S(＝O)R20c，S(＝O)2R20c，S(＝O)2NHR20c，-SC(＝O)R20c，-C(＝O)R20c，-C(＝O)OR20c，-C(＝O)NHR20c，任選取代以1-5R21的碳環(huán)基；和任選取代以1-5R21的雜碳環(huán)基；R20a是C1-C20烷基，C2-C20烯基，或C2-C20炔基；其中所述烷基，烯基，或炔基是任選被一個或多個鹵素，C1-C4烷基，芳基，雜芳基或-NHR20b取代；R20b是氨基保護基；R20c是任選取代以1-5R22的碳環(huán)基；或任選取代以1-5R22的雜碳環(huán)基；R21選自C1-C20烷基，C2-C20烯基，C2-C20炔基，C1-C20烷氧基，C1-C20硫代烷氧基，-OH，-CN，鹵素，鹵代烷基，-NH2，-NH(烷基)，-N(烷基)2，-NHC(＝O)O-烷基，-NHC(＝O)烷基，-C(＝O)O-烷基，-C(＝O)烷基，-S(＝O)-烷基，-S(＝O)2-烷基，-S(＝O)-芳基，-S(＝O)2-芳基，任選取代以1-5R22的碳環(huán)基，和任選取代以1-5R22的雜碳環(huán)基；R22選自C1-C10烷基，C2-C10烯基，C2-C10炔基，苯基，鹵素，鹵代烷基，烷氧基，硫代烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，羧基，烷基-OC(＝O)-，烷基-C(＝O)-，芳基-OC(＝O)-，烷基-OC(＝O)NH-，芳基-OC(＝O)NH-，烷基-C(＝O)NH-，烷基-C(-O)O-，(烷基-O)r-烷基，HO-(烷基-O)r-烷基-，-OH，-SH，-CN，-N3，-CNO，-CNS，烷基-S(＝O)-，烷基-S(＝O)2-，H2NS(＝O)-，和H2NS(＝O)2-；和r是2，3，4，或5；包括將R2是-CH2NH-C(＝O)OCH2(C6H5)的式(I)化合物與合適的加氫劑在適于形成R2是-CH2NH2的式(I)化合物的條件下反應一段時間，條件是加氫劑對R2中的芐氧基羰基是選擇性的。
在一些實施方案中，加氫劑是在Pd/C 10％和HCl的1，4-二_烷存在下的H2。
硼酸酯/硼酸轉化含有硼酸酯，諸如蒎烷二醇酯的本發(fā)明化合物，可通過任何合適的制備相應硼酸(-B(OH)2)衍生物的方法而水解。水解條件包括使硼酸酯與過量酸，諸如HCl的質(zhì)子酸接觸。
相反，硼酸的酯化是使酸化合物(-B(OH)2)與醇，諸如二醇接觸足夠的時間以產(chǎn)生相應的酯。酯化反應可以被酸或堿催化。
本發(fā)明將通過具體實施例更詳細地描述。下面的實施例被提供用于示例的目的，而不是用于以任何方式限制本發(fā)明。本領域技術人員將容易地認識到可以改變或調(diào)整多種非關鍵的參數(shù)以產(chǎn)生基本相同的結果。
實施例實施例A.1(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二_borol-2-基]-3-甲基丁胺鹽酸鹽的合成步驟12-(2-甲基丙基)-(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二_borole (+)-蒎烷二醇(23.9g，0.140mol)和2-甲基丙基硼酸(15g，0.147mol)的二乙基醚(300ml)的混合物在室溫攪拌24小時。混合物對無水硫酸鈉干燥并通過柱層析純化(硅膠230-400目)，用己烷∶乙酸乙酯90∶10混合物洗脫。獲得清澈油狀產(chǎn)物(32.6g，收率94％)。
1H NMR(DMSO-d6)4.28(1H，dd，J＝8.8Hz，2.0)；2.30(1H，m)；2.18(1H，m)；1.96(1H，t，J＝5.3)，1.86(1H，m)；1.78(1H，set，J＝6.8)；1.68(1H，m)；1.30(3H，s)；1.25(3H，s)；1.01(1H，d)；0.9(6H，d，J＝6.6)；0.81(3H，s)；0.69(2H，m)。
步驟22-[(1S)-1-氯-3-甲基丁基]-(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二_borole 通過在-50℃向二異丙胺(35.7ml，0.254mol)的無水四氫呋喃(60ml)溶液添加10.0M丁基鋰的己烷(25.4ml，0.254mol)溶液，并使溫度上升到-30℃而制備二異丙基氨基化鋰溶液。通過導管將溶液轉移到步驟1的2-(2-甲基丙基)-(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二_borole(50g，0.212mol)和CH2Cl2(50ml，0.848mol)的無水四氫呋喃(700ml)的溶液中，同時保持溫度低于-70℃。然后在30分鐘內(nèi)添加1.0M無水氯化鋅的二乙基醚(339ml，0.339mol)溶液，同時保持內(nèi)部溫度低于-70℃。反應混合物-78℃下攪拌3小時，然后加溫到室溫。通過旋轉蒸發(fā)除去溶劑后，在石油醚(1000ml)和10％氯化銨水溶液(800ml)之間分配殘渣。進一步用石油醚(300ml)提取水相。合并的有機相對無水硫酸鈉干燥并濃縮。獲得含有大約9％mol/mol起始物質(zhì)(1H-NMR)的褐色油狀產(chǎn)物(59.0g，收率98％)，并且無須進一步純化而用于后續(xù)步驟。
1H NMR(DMSO-d6)4.43(1H，dd，J＝8.8，1.8)；3.59(1H，m)；2.33(1H，m)；2.21(1H，m)；2.01(1H，m)；1.88(1H，m)；1.84-1.55(5H，m)；1.34(3H，s)；1.26(3H，s)；1.09(1H，J＝10.1)；0.9(3H，d，J＝6.8)；0.87(3H，d，J＝6.4)；0.82(3H，s)。
步驟3N，N-雙(三甲基甲硅烷基)-(1R)-1-(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二_borol-2-基]-3-甲基丁胺 向步驟2的粗制2-[(1S)-1-氯-3-甲基丁基]-(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二_borole(59.0g，純度91％，0.189mol)的四氫呋喃(580ml)溶液中30分鐘內(nèi)添加1.0M雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰的四氫呋喃(189ml，0.189mol)溶液，同時冷卻在-78℃。反應混合物緩慢升溫到室溫過夜。通過旋轉蒸發(fā)除去溶劑，用無水己烷(800ml)吸收殘渣。得到的懸液在室溫攪拌2小時，然后通過塞里餅(celite cake)過濾而除去固體，用無水己烷(3×100ml)洗滌該餅。濾出物被濃縮以實際上定量的收率產(chǎn)生棕色油狀的純度合用的產(chǎn)物(79g)。該產(chǎn)物無需進一步純化步驟而用于下一步。
1H NMR(DMSO-d6)4.33(1H，dd，J＝1.5Hz，8.6)；2.58(1H，m)；2.29(1H，m)；2.18(1H，m)；1.95(1H，t，J＝5.9)；1.85(1H，m)；1.9-1.55(3H，m)；1.31(3H，s)；1.24(3H，s)；1.17(1H，m)；1.01(1H，d，J＝10.6)；0.85(3H，d，J＝6.6)，0.83(3H，d，J＝6.6)；0.80(3H，s)；0.08(18H，s)。
步驟4(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二_borol-2-基]-3-甲基丁胺鹽酸鹽
向步驟3的粗N，N-雙(三甲基甲硅烷基)-(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二_borol-2-基]-3-甲基丁胺(79g，0.193mol)的二噁烷(100ml)和二乙基醚(200ml)的混合物的溶液中添加4N鹽酸的二噁烷(193ml，0.772mol)溶液，同時冷卻在0℃。然后在室溫攪拌該混合物4小時并濃縮。用無水己烷(500ml)吸收殘渣并添加2M鹽酸的二乙基醚(48ml，0.096mol)溶液。混合物在0℃攪拌1小時，然后濃縮。用無水己烷(500ml)吸收殘渣，得到的懸液在室溫攪拌過夜。過濾收集固體并真空干燥得到38.1g產(chǎn)物(收率66％)。從母液再次獲得產(chǎn)物(4.13g，收率7％)。
1H NMR(DMSO-d6)7.85(3H，br)；4.45(1H，dd，J＝9.2Hz)；2.78(1H，m)；2.34(1H，m)；2.21(1H，m)；2.01(1H，t，J＝5.3)；1.89(1H，m)；1.82-1.65(2H，m)；1.49(1H，m)；1.38(3H，s)；1.27(3H，s)；1.12(1H，d，J＝1.12)；0.87(6H，d，J＝6.6)；0.83(3H，s)。
實施例A.22-(2-甲基丙基)-(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基4，6-亞甲基-1，3，2-苯并dioxaborole的交替合成步驟12-(1-甲基乙氧基)-(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二_borole.
向(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷二醇(50.0g，0.293mol)的無水四氫呋喃(350ml)的溶液中緩慢加入三異丙氧基硼烷，同時在0℃和氮氣下攪拌。2小時后，通過旋轉蒸發(fā)移出溶劑。將油狀殘渣再溶解于己烷(150ml)中，以及過濾該溶液以去除很少量的白色固體。濾液經(jīng)旋轉蒸發(fā)后濃縮，得到清亮的油狀產(chǎn)物(62.6g，收率90％)。
1H NMR(DMSO-d6)4.31-4.20(2H，m)；2.34-2.16(2H，m)；1.96(1H，t，J＝5.5)；1.90-1.85(1H，m)；1.74-1.67(1H，m)；1.32(3H，s)；1.31(1H，d，J＝7.6)；1.25(3H，s)；1.14(3H，d，J＝6.1)；1.13(3H，d，J＝6.1)；0.81(3H，s)。
步驟22-(2-甲基丙基)-(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二_borole.
向步驟1得到的2-(1-甲基乙氧基)-(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二_borole(62.6g，0.263mol)的無水四氫呋喃(330ml)溶液中，在1小時內(nèi)逐滴加入2M異丁基鎂溴化物的二乙基醚(131.5ml，0.263mol)溶液，同時在-78℃和氮氣下攪拌。然后，讓混合物加溫至室溫，再轉移在2N硫酸(150ml)和二異丙基醚(250ml)的混合物中。攪拌10分鐘后，加入NaCl的飽和溶液，并分離層。以鹽水(100ml)洗滌有機相，對硫酸鈉干燥和濃縮。通過柱層析(硅膠)，以5％二乙基醚的己烷洗脫，純化殘渣。獲得清亮油狀的產(chǎn)物(38.45g，收率62％)。
實施例B.1N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二_borol-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-4-[[亞氨基(硝基氨基)甲基]氨基]丁基-氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
方法AHOAt/HATU向BocNH(NO2)ArgOH(15.7g，49.3mmol)的無水DMF(100ml)溶液中添加HATU(O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基uronium六氟磷酸鹽；18.7g，49.3mmol)和HOAt(1-羥基-7-氮雜苯并三唑；6.71g，49.3mmol)。混合物被冷卻到0℃并添加N-甲基嗎啉(13.6ml，0.123mol)。10分鐘后，添加實施例A.1的(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二_borol-2-基]-3-甲基丁胺鹽酸鹽(12.4g，41.1mmol)。除去冷卻浴并將混合物在室溫攪拌4.5小時?；旌衔镉靡宜嵋阴?800ml)稀釋，用2％檸檬酸溶液(2×150ml)，2％NaHCO3溶液(2×150ml)和2％NaCl溶液(2×150ml)洗滌。進一步用乙酸乙酯(150ml)萃取水相。合并的有機相對硫酸鈉干燥并濃縮。得到的油狀殘渣重溶解于乙酸乙酯(500ml)并用冷水(200ml)洗滌該溶液。進一步用乙酸乙酯(150ml)萃取水相。合并的有機相對硫酸鈉干燥并濃縮。殘渣溶解于二乙基醚(100ml)并且將溶液在攪動下緩慢添加到己烷(600ml)中。過濾收集白色固體(43.4g)并經(jīng)柱層析純化，開始用50∶50己烷∶乙酸乙酯混合物然后用乙酸乙酯洗脫。濃縮含有產(chǎn)物的級分，殘渣溶解在二乙基醚(100ml)中并且在攪拌下將得到的溶液緩慢添加到己烷(600ml)中。過濾收集白色固體(15.2g，收率66％)。
方法BIBCF向BocNH(NO2)ArgOH(5.82g，18.2mmol)的無水二氯甲烷(100ml)懸液中添加N-甲基嗎啉(2.0ml，18.2mmol)?；旌衔锉焕鋮s到-15℃，然后加入異丁基氯甲酸酯(2.37ml，18.2mmol)?；旌衔镌?15℃攪拌10分鐘然后加入實施例A.1獲得的(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二_borol-2-基]-3-甲基丁胺鹽酸鹽(5.0g，16.6mmol)，隨后立即另加入N-甲基嗎啉(2.0ml，18.2mmol)。反應混合物在-15℃攪拌1.5小時，然后加溫到室溫并在乙酸乙酯(150ml)，水(150ml)和0.1N鹽酸(10ml)之間分配。用NaHCO3的飽和溶液洗滌有機相，對無水硫酸鈉干燥并濃縮。通過從乙酸乙酯中結晶純化油狀殘渣提供3批純度適合的產(chǎn)物(5.03g，收率54％)。
1H NMR(DMSO-d6)8.80(1H，br)；8.50(1H，br)，7.87(2H，br)；7.01(1H，d，J＝7.9)，4.07(1H，dd，J＝7.9)；4.0(1H，m)；3.12(2H，m)；2.55(1H，m)；2.2(1H，m)；2.01(1H，m)；1.83(1H，t，J＝5.1)；1.78(1H，m)；1.74-1.44(7H，m)；1.38(9H，s)；1.33(1H，d，J＝10.3)；1.24(5H，s)；1.22(3H，s)；0.84(6H，d，J＝6.6)；0.81(3H，s)。
實施例B.2N-[(1S，2R)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二_borol-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-羥基丙基]-氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯 Boc-L-蘇氨酸(870mg，3.97mmol，1.2當量)室溫下溶解于無水DMF(30ml)。向該溶液中，加入TBTU(N，N，N′，N′-四甲基-O-(苯并三唑-1-基)uronium四氟硼酸鹽(1270mg，3.97mmol，1.2當量)，并在0-5℃冷卻混合物。接著，加入NMM(0.9ml，8.27mmol，2.5當量)和實施例A.1的(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二_borol-2-基]-3-甲基丁胺鹽酸鹽(1000mg，3.3mmol，1當量)。室溫下攪拌混合物16小時，再以乙酸乙酯(100ml)萃取，以下列溶液洗滌檸檬酸2％(50ml)，碳酸氫鈉2％(50ml)，NaCl 2％(50ml)。有機溶液對無水硫酸鈉干燥，過濾和在減壓下蒸發(fā)，以得到1290mg玻璃樣固體。收率84.3％。
M.p.25℃-30℃1H NMR(DMSO-d6)8.88(1H，br)；6.49(1H，d，J＝8.4Hz)；4.88(1H，d，J＝5.8)；4.05(1H，dd)；3.93(1H，m)；(1H，m)；2.51(1H，m)；2.19(1H，m)；2.01(1H，m)；1.83(1H，t，J＝5.9)，1.78(1H，m)；1.68(1H，m)；1.62(1H，m)；1.39(9H，s)；1.34(1H，d，J＝10.0)；1.24(3H，s)；1.22(3H，s)；1.06(3H，d，J＝6.4)；0.85(6H，d，J＝6.4)；0.80(3H，s)。
實施例B.3其他中間體化合物從適當?shù)闹虚g體出發(fā)，和遵循實施例B.1和B.2中所述的任一方法，制備下文中間體。
(2S)-2-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-5-脲基戊酰胺，N-[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二_borol-2-基]-3-甲基丁基]手性
1H NMR(DMSO-d6)8.85(1H，br)；7.01(1H，d，J＝8.0Hz)；5.9(1H，t，J＝5.7)；5.36(2H，br)；4.03(2H，m)；2.93(2H，m)；2.19(1H，m)；2.0(1H，m)；1.83(1H，t，J＝5.3)；1.78(1H，m)；1.68(1H，m)；1.62(1H，m)；1.52(2H，m)；1.38(9H，s)；1.33(1H，d，J＝9.9)；1.24(3H，s)；1.22(2H，s)；0.86(3H，d，J＝6.6)；0.84(3H，d，J＝6.6)；0.80(3H，s)。
(2S)-3-(氨基羰基)-2-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]丙酰胺，N-[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二_borol-2-基]-3-甲基丁基] 1H NMR(DMSO-d6)8.74(1H，br)；7.28(1H，br)；6.95(2H，m)；4.36(1H，m)；4.07(1H，m)；2.55(1H，m)；2.38(2H，m)；2.2(1H，m)；2.02(2H，m)；1.84(1H，t，J＝5.5)；(1H，m)；1.79(1H，m)；1.68(1H，m)；1.63(1H，m)；1.38(9H，s)；1.33(1H，d，J＝10)；1.24(3H，s)；1.22(2H，s)；0.85(3H，d，J＝6.4)；0.83(3H，d，J＝6.4)；0.81(3H，s)。
氨基甲酸芐基酯，N-[(1S，2R)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二_borol-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-羥基丙基]。
手性 M.p.57-60℃。1H NMR(DMSO-d6)8.66(1H，s)；7.40-7.29(5H，m)；7.09(1H，d，J＝8.75)；5.06(2H，s)；4.90(1H，J＝5.68)；4.11-3.99(2H，m)；3.91-3.77(1H，m)；2.58-2.53(1H，m)；2.26-2.14(1H，m)；2.07-1.97(1H，s)；1.84(1H，t，J＝5.52)；1.81-1.75(1H，m)；1.73-1.58(2H，m)；1.33(2H，d，J＝10.1)；1.27-1.20(7H，m)；1.06(3H，t，J＝6.27)；0.91-0.79(9H，m)。
實施例B.4(2S)-2-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-[(4-甲基苯甲酰)氨基]丙酰胺，N-[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二_borol-2-基]-3-甲基丁基]- 在氮氣下，將實施例G.6的(2S)-2-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-[(4-甲基苯甲酰基)氨基]-丙酸(650mg，2mmol，1.2當量)溶解于無水DMF(15ml)中，并在室溫下加入TBTU(640mg，2mmol，1.2當量)?；旌衔镆员±鋮s于0-5℃，并加入NMM(0.55ml，5mmol，2.5當量)和實施例A.1的(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二_borol-2-基]-3-甲基丁胺鹽酸鹽(500mg，1.65mmol，1當量)。混合物攪拌過夜，傾倒在水(200ml)中，并以乙酸乙酯(100ml)萃取。以下列溶液洗滌有機層檸檬酸2％(20mL)，碳酸氫鈉2％(20ml)，NaCl 2％(20ml)。有機溶液對無水硫酸鈉干燥，過濾和蒸發(fā)，以得到740mg玻璃樣固體(定量收率)。
1H NMR(DMSO-d6)8.76(1H，br)；8.28(1H，t，J＝5.31Hz)；7.71(2H，d，J＝7.9)；7.26(2H，d，J＝7.9)；6.97(1H，d，J＝8.0)；4.27(1H，m)；4.07(1H，dd，J＝8.2，1.5)；3.48(2H，m)，2.58(1H，m)；2.35(3H，s)；2.19(1H，m)；2.02(1H，m)；1.83(1H，t，J＝4.9)；1.78(1H，m)；1.62(2H，m)；1.35(12H，m)；1.24(3H，s)；1.23(3H，s)；0.82(3H，d)；0.80(3H，d)；0.78(3H，s)。
實施例B.52-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-(己酰基氨基)-丙酰胺，N-[(1S)-l-[[(1R)-l-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二_borol-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基] 在氮氣下，將實施例G.7的2-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-(己?；被?丙酸(300mg，1mmol，1.2當量)溶解于無水DMF(25ml)中，室溫下加入TBTU(318mg，1mmol，1.2當量)?；旌衔镆员±鋮s在0-5℃，并加入NMM(0.27ml，2.47mmol，2.47當量)和實施例A.1的(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二_borol-2-基]-3-甲基丁胺鹽酸鹽(250mg，0.82mmol，1當量)?；旌衔飻嚢?小時，傾倒在水(150ml)中，并以乙酸乙酯(100ml)萃取。以下列溶液洗滌有機層檸檬酸2％(50mL)，碳酸氫鈉2％(50ml)，NaCl 2％(50ml)。有機層對無水硫酸鈉干燥，過濾和蒸發(fā)，得到450mg玻璃樣固體。收率定量。
分析數(shù)據(jù)1H NMR(DMSO-d6).
δH8.71(1H，br d，J＝2.6Hz)；7.73(1H，br t，J＝5.9Hz)；6.81(1H，d，J＝8.2)；4.10(2H，m)；3.24(2H，m)；2.56(1H，m)；2.19(1H，m)；2.03(3H，m)；1.83(1H，t，J＝5.5)；1.78(1H，m)；1.64(2H，m)；1.47(2H，m)；1.36(9H，s)；1.4-1.15(9H，m)；1.24(3H，s)；1.21(3H)；0.83(9H，m)；0.79(3H，s)。
實施例B.62-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-(4-氟磺酰氨基)丙酰胺，N-[(1S)-1-[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二_borol-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基] 在氮氣下，將實施例G.8的2-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-(4-氟磺酰氨基)丙酸(1.39g，3.83mmol，1.2當量)溶解于無水DMF(20ml)中，并且室溫下加入TBTU(1.23g，3.83mmol，1.2當量)?；旌衔镆员≡?-5℃下冷卻，并加入NMM(1ml，9.57mmol，3當量)和實施例A.1的(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二_borol-2-基]-3-甲基丁胺鹽酸鹽(0.96g，3.19mmol，1當量)。混合物攪拌2小時，傾倒在水(200ml)中，并以乙酸乙酯(100ml)萃取。以下列溶液洗滌有機層檸檬酸2％(50mL)，碳酸氫鈉2％(50ml)，NaCl 2％(50ml)。有機溶液對無水硫酸鈉干燥，過濾和以二乙基醚蒸發(fā)，得到1.5g白色固體。收率77％。
分析數(shù)據(jù)1H NMR(DMSO-d6)。
δH8.54(1H，d，J＝2.9Hz)；7.91(2H，m)；7.75(1H，t，J＝5.9)；7.50(2H，t，J＝8.8)；6.83(1H，d，J＝8.4)；4.19(1H，br d，J＝8.2)；4.14(1H，m)；3.01(2H，m)；2.69(1H，m)；2.25(1H，m)；2.09(1H，m)；1.90(1H，t，J＝5.7)；1.85(1H，m)；1.8-1.6(2H，m)；1.5-1.2(5H，m)；1.43(9H，s)；1.29(6H，s)；0.89(6H，d，J＝6.4)；0.86(3H，s)。
實施例B.72-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-(3，4-二甲氧基苯基乙酰氨基)丙酰胺，N-[(1S)-l-[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二_borol-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基] 在氮氣下，將實施例G.9的2-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-(3，4-二甲氧基苯基乙酰氨基)-丙酸(0.73g，1.90mmol，1.2當量)溶解于無水DMF(20ml)中，室溫下加入TBTU(0.61g，1.90mmol，1.2當量)。混合物以冰浴在0-5℃冷卻，并加入NMM(0.52ml，4.7mmol，2.5當量)和實施例A.1的(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二_borol-2-基]-3-甲基丁胺鹽酸鹽(0.47g，1.6mmol，1當量)?；旌衔飻嚢?小時，傾倒在水(200ml)中，和以乙酸乙酯(100ml)萃取。用下列溶液洗滌有機層檸檬酸2％(50mL)，碳酸氫鈉2％(50ml)，NaCl 2％(50ml)。有機溶液對無水硫酸鈉干燥，過濾和以二乙基醚蒸發(fā)，得到0.95g粗產(chǎn)物，經(jīng)硅膠層析純化(洗脫劑乙酸乙酯)后得到0.3g白色泡沫。收率30％。分析數(shù)據(jù)TLC硅膠(洗脫劑乙酸乙酯100％，R.f.＝0.50)1H NMR(MSO-d6)。
δH8.69(1H，d，J＝2.6Hz)；7.90(1H，t，J＝5.7)；6.85(2H，m)；6.74(1H，dd，J＝1.5，8.1)；6.85(3H，m)；4.12(2H，m)；3.73(3H，s)；3.72(3H，s)；3.34(2H，s)；3.31(2H，m)；2.58(1H，m)；2.20(1H，m)；2.03(1H，m)；1.85(1H，t，J＝5.3)；1.79(1H，m)；1.66(2H，m)；1.38(9H，s)；1.40-1.15(3H，m)；1.25(3H，s)；1.23(3H，s)；0.83(6H，d，J＝6.6)；0.81(3H，s)。
實施例B.82-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-(3-苯基脲基)丙酰胺，N-[(1S)-1-[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二_borol-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基] 在氮氣下，將實施例G.10的2-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-(3-苯基脲基)丙酸(0.41g，1.26mmol，1.2當量)溶解于無水DMF(20ml)中，并在室溫下加入TBTU(0.40g，1.26mmol，1.2當量)。混合物以冰浴在0-5℃下冷卻，并加入NMM(0.346ml，3.15mmol，2.5當量)和實施例A.1的(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二_borol-2-基]-3-甲基丁胺鹽酸鹽(0.31g，1mmol，1當量)?；旌衔飻嚢?小時，傾倒在水(200ml)中，和以乙酸乙酯(100ml)萃取。有機層以下列溶液洗滌檸檬酸2％(50mL)，碳酸氫鈉2％(50ml)，NaCl 2％(50ml)。有機溶液對無水硫酸鈉干燥，過濾和以二乙基醚(50ml)蒸發(fā)，得到0.58g白色固體。收率96.6％。
分析數(shù)據(jù)TLC硅膠(洗脫劑乙酸乙酯100％，R.f.＝0.47)，m.p.128-130℃。
1H NMR(DMSO-d6)。
δH8.79(1H，d，J＝2.7Hz)；8.69(1H，s)；7.38(2H，d，J＝7.9)；7.22(2H，t，J＝8.1)；7.00(1H，d，J＝8.1)；6.90(1H，t，J＝7.3)；6.16(1H，t，J＝5.7)；4.12(2H，m)；3.45(1H，m)；3.17(1H，m)；2.60(1H，m)；2.21(1H，m)；2.04(1H，m)；1.85(1H，t，J＝5.3)；1.79(1H，m)；1.66(2H，m)；1.38(9H，s)；1.40-1.15(3H，m)；1.26(3H，s)；1.23(3H，s)；0.84(6H，d，J＝6.6)；0.81(3H，s)。
實施例B.9其他化合物的合成遵循實施例B.4-B.8的方法，通過實施例A.1的(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二_borol-2-基]-3-甲基丁胺鹽酸鹽和實施例G.11，G.12和G.13的中間體反應制備下列化合物。

實施例B.10氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯，N-[(1S，2R)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二_borol-2-基]-1-甲基丁基]氨基]羰基]-甲基 按照實施例B.1方法B的步驟，從實施例A.1的(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二_borol-2-基]-3-甲基丁胺鹽酸鹽和商購的N-(1，1-二甲基乙氧基羰基)甘氨酸起始，制備該化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)8.84(1H，s)；7.08(1H，t，J＝5.93Hz)；4.06(1H，d，J＝7.48Hz)；3.67(2H，t，J＝5.32Hz)；2.60-2.48(1H，m)；2.24-2.16(1H，m)；2.06-1.96(1H，m)；1.84(1H，t，J＝5.50Hz)；1.82-1.76(1H，m)；1.74-1.58(2H，m)；1.39(10H，bs)；1.23(9H，d，J＝8.18Hz)；0.87-0.83(6H，m)；0.82(3H，bs)。
實施例C.1
(2S)-2-氨基-5-[[亞氨基(硝基氨基)甲基]氨基]戊酰胺，N-[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二_borol-2-基]-3-甲基丁基]；鹽酸鹽 方法A向實施例B.1的氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯，N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二_borol-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-4-[[亞氨基(硝基氨基)甲基]氨基]丁基]-(4.04g，7.06mmol)的二_烷(40ml)和二乙基醚(7ml)的混合物的溶液中，加入4N HCl的二_烷(15ml)，同時在0℃冷卻。讓反應混合物加溫至室溫，并且另攪拌4小時。通過旋轉蒸發(fā)去除溶劑，以二乙基醚(50ml)處理殘渣，并在室溫下攪拌混合物3天。過濾收集所得固體，得到3.18g純產(chǎn)物(收率90％)。
方法B實施例B.1的氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯，N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二_borol-2-基]-3-甲基丁基]-氨基]-羰基]-4-[[亞氨基(硝基氨基)-甲基]-氨基]丁基]-(3g，5.3mmol)溶解于Et2O(40mL)中，并在0℃和氮氣下，逐滴加入約10％HCl的Et2O(20mL)溶液。讓反應混合物加溫至室溫，并另攪拌5小時。傾倒溶劑，殘渣以Et2O(20mL)洗滌兩次，真空干燥，得到白色粉末的標題化合物(2.43g，收率91％)。1H NMR(DMSO-d6)8.56(2H，br)；8.22(3H，br)；7.97(2H，br)；4.28(1H，dd，J＝8.6Hz，2.01)；3.77(1H，m)；3.04(1H，m)；2.28(1H，m)；2.11(2H，m)，1.92(1H，t，J＝5.5)；1.83(1H，m)；1.79-1.59(4H，m)；1.59-1.37(3H，m)；1.31(4H，s)；1.24(3H，s)；1.19(1H，d，J＝10.4)；0.88(3H，d，J＝6.0)；0.86(3H，d，J＝6.0)；0.81(3H，s)。
實施例C.2硼酸，[(1R)-1-[[(2S)-2-氨基-5-[[亞氨基(硝基氨基)甲基]氨基]-1-氧代戊基]氨基]-3-甲基丁基]，鹽酸鹽 在氮氣和0℃下，將實施例B.1的N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二_borol-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-4-[[亞氨基(硝基氨基)甲基]氨基]丁基]-氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(3.1g，5.48mmol)小心溶解于20mL的HCl 37％；讓所得混合物加溫至室溫，并攪拌過夜。反應混合物以Et2O洗滌，直到完全去除蒎烷二醇；水溶液濃縮至干燥，并在真空下干燥，得到1.82g(4.93mmol，收率90％)的標題化合物，無需進一步純化備用。
1H NMR(DMSO+D2O+TFA)3.78(m，1H)；3.19(m，2H)；3.09(m，1H)；1.71(m，2H)；1.70-1.48(m，3H)；1.49-1.23(m，2H)；0.89(d，J＝5.8Hz，3H)；0.88(d，J＝5.8Hz，3H)。
實施例C.3其他中間體的合成從適當?shù)闹虚g體出發(fā)，并遵循實施例C.1中所述的任一步驟，制備下述中間體
(2S，3R)-2-氨基-3-羥基丁酰胺，N-[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二_borol-2-基]-3-甲基丁基]-，鹽酸鹽 1H NMR(DMSO-d6)δH8.62(1H，d，J＝5.0Hz)；8.17(3H，d，J＝3.5)；4.28(1H，dd，J＝8.8，1.8)；3.78(1H，m)；3.52(1H，m)；3.00(1H，m)；2.28(1H，m)；2.10(1H，m)；1.92(1H，t，J＝5.7)；1.84(1H，m)；1.75-1.62(2H，m)；1.43(1H，m)；1.31(3H，s)；1.25(3H，s)；1.22(1H，d，J＝10.6)；1.14(3H，d，J＝6.2)；0.88(3H，d，J＝6.4)；0.86(3H，d，J＝6.4)；0.81(3H，s)。
(2S)-2-氨基-5-脲基戊酰胺，N-[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二_borol-2-基]-3-甲基丁基]；鹽酸鹽手性 1H NMR(DMSO-d6)8.51(1H，d，J＝5.1Hz)；8.17(3H，br)；6.1(1H，br)；4.27(1H，dd，J＝8.6Hz，1.8)；3.73(1H，m)；2.99(1H，m)；2.94(2H，t)；2.27(1H，m)；2.10(1H，m)，1.92(1H，t，J＝5.5)；1.82(1H，m)；1.75-1.15(9H，m)；1.30(3H，s)；1.23(3H，m)；0.87(3H，d，J＝6.0)；0.85(3H，d，J＝6.0)；0.80(3H，s)。
(2S)-2-氨基-3-氨基甲?；０?，N-[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二_borol-2-基]-3-甲基丁基]；鹽酸鹽手性 1H-NMR(DMSO-d6)8.46-8.41(1H，m)；8.06(3H，bs)；7.67(1H，s)；7.26(1H，s)；4.30-4.25(1H，m)；4.08-4.02(1H，m)；2.96(1H，m)；2.60-2.52(1H，m)；2.36-2.24(1H，m)；2.20-2.10(1H，m)；1.95(1H，t，J＝5.5)；1.88-1.83(1H，m)；1.75-1.60(2H，m)；1.46-1.36(1H，m)；1.32(3H，s)；1.30-1.18(6H，m)；0.86(6H，t，J＝6.7)；0.82(3H，s)。
2-氨基乙酰胺，N-[(1S，2R)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二_borol-2-基]-1-甲基丁基]；鹽酸鹽手性 1H-NMR(DMSO-d6)8.50(1H，s)；8.20(3H，bs)；4.29(1H，d，J＝7.70Hz)；3.15(2H，bs)；3.05(1H，s)；2.36-2.24(1H，m)；2.20-2.10(1H，m)；1.95(1H，t，J＝5.38Hz)；1.85(1H，s)；1.75-1.60(2H，m)；1.50-1.38(1H，m)；1.35-1.30(3H，m)；1.28-1.25(4H，m)；1.24-1.17(1H，m)；0.86(6H，t，J＝5.94Hz)；0.84(3H，s)。
實施例C.4(2S)-2-氨基-3-[(4-甲基苯甲酰)氨基]丙酰胺，N-[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二_borol-2-基]-3-甲基丁基]-，鹽酸鹽.
將實施例B.4的(2S)-2-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-[(4-甲基苯甲?；?-氨基]-丙酰胺，N-[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二_borol-2-基]-3-甲基丁基]-(740mg，1.65mmol，1當量)溶解于1，4-二_烷(20ml)。向該溶液中，加入HCl 4N的1，4-二_烷(5ml，19.8mmol，12當量)，該溶液在室溫下攪拌過夜。減壓下去除溶劑，得到800mg玻璃樣固體(定量產(chǎn)率)。
1H NMR(DMSO-d6)8.63(1H，d，J＝5.5Hz)；8.38(1H，t，J＝8.4Hz)；8.34(3H，br)；7.80(2H，t，J＝8.2)；7.28(2H，d，J＝8.2Hz)；4.15(1H，dd，J＝8.8，1.8)；4.02(1H，br)；3.66(1H，m)；3.55(1H，m)；2.99(1H，m)；2.35(3H，s)；2.19(1H，m)；2.06(1H，m)；1.86(1H，t，J＝5.7)；1.80(1H，m)；1.64(2H，m)；1.41(1H，m)；1.33-1.19(2H，m)；1.27(3H，s)，1.21(3H，s)；1.16(1H，d，J＝10.6)；0.82(3H，d)；0.80(3H，d)；0.78(3H，s)。
實施例C.52-S-氨基-3-(己酰氨基)-丙酰胺，N-[(1S)-1-[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二_borol-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]，鹽酸鹽
將實施例B.5的2-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-(己?；被?丙酰胺，N-[(1S)-1-[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二_borol-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]，(450mg，0.8mmol，1當量)溶解于1，4-二_烷(15ml)。向該溶液中，加入HCl 4N的1，4-二_烷(2.45ml，0.98mmol，12當量)，并在室溫下攪拌該溶液。減壓下去除溶劑，得到400mg玻璃樣固體。收率定量。
分析數(shù)據(jù)1H NMR(DMSO-d6)。
δH8.54(1H，d，J＝5.3Hz)；8.18(3H，br)；7.74(1H，t，J＝5.7)；4.29(1H，dd，J＝1.8，8.8)；3.83(1H，m)；3.40(2H，m)；3.00(1H，m)；2.29(1H，m)；2.11(1H，m)；2.08(2H，t，J＝7.5)；1.93(1H，t，J＝5.5)；1.84(1H，m)；1.75-1.15(11H，m)；1.32(3H，s)；1.24(3H，s)；0.86(3H，d，J＝6.6)；0.84(3H，d，J＝6.6)；0.81(3H，s)。
實施例C.62-S-氨基-3-(4-氟磺酰氨基)丙酰胺，N-[(1S)-1-[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二_borol-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]，鹽酸鹽 將實施例B.6的2-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-(4-氟磺酰氨基)丙酰胺，N-[(1S)-1-[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二_borol-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]，(0.7g，1.14mmol，1當量)溶解于1，4-二_烷(20ml)。向該溶液中，加入HCl4N的1，4-二_烷(3.4ml，13.68mmol，12當量)，并在室溫下攪拌該溶液過夜。減壓下去除溶劑，得到440mg白色固體。收率71％。分析數(shù)據(jù)1H NMR(DMSO-d6)。
δH8.54(1H，d，J＝5.5Hz)；8.26(3H，br)；7.89(3H，m)；7.48(3H，t，J＝8.8)；4.26(1H，dd，J＝1.3，8.6)；3.84(1H，m)；3.06(2H，m)；2.97(1H，m)；2.25(1H，m)；2.03(1H，m)；1.83(2H，m)；1.64(2H，m)；1.42(1H，m)；1.35-1.15(3H，m)；1.28(3H，s)；1.22(3H，s)；1.11(1H，d，J＝10.8)；0.85(6H，m)；0.80(3H，s)。
實施例C.72-S-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基乙酰氨基)丙酰胺，N-[(1S)-1-[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二_borol-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]，鹽酸鹽 將實施例B.7的2-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-(3，4-二甲氧基苯基乙酰氨基)-丙酰胺，N-[(1S)-1-[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二_borol-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]，(0.3g，0.47mmol，1當量)溶解于1，4-二_烷(20ml)。向該溶液中，加入HCl 4N的1，4-二_烷(1.43ml，5.71mmol，12當量)，并在室溫下攪拌該溶液過夜。減壓下去除溶劑，加入二乙基醚，蒸發(fā)后得到230mg白色固體。收率85％。
分析數(shù)據(jù)1H NMR(DMSO-d6)。
δH8.57(1H，br)；8.12(3H，br)；7.91(1H，t，J＝5.7Hz)；6.86(2H，m)；6.76(1H，dd，J＝1.8，8.2)；4.26(1H，br d，J＝7.3)；3.82(1H，m)；3.72(3H，s)；3.71(3H，s)；3.36(2H，s)；3.34(2H，m)；2.99(1H，m)；2.26(1H，m)；2.10(1H，m)；1.92(1H，t，J＝5.3)；1.83(1H，m)；1.67(2H，m)；1.45-1.15(3H，m)；1.31(3H，s)；1.23(3H，s)；0.86(3H，d，J＝6.6)；0.84(3H，d，J＝6.6)；0.80(3H，s)。
實施例C.82-S-氨基-3-(3-苯基-脲基)-丙酰胺，N-[(1S)-1-[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二_borol-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]，鹽酸鹽。
將實施例B.8的2-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-(3-苯基脲基)丙酰胺，N-[(1S)-1-[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二_borol-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]，(0.58g，0.1mmol，1當量)溶解于1，4-二_烷(25ml)。向該溶液中，加入HCl 4N的1，4-二_烷(3ml，12.1mmol，12當量)，并在室溫下攪拌該溶液過夜。減壓下去除溶劑，加入二乙基醚，蒸發(fā)后得到0.52g所需產(chǎn)物。收率100％。
分析數(shù)據(jù)1H NMR(DMSO-d6)。
δH8.82(1H，s)；8.59(1H，d，J＝5.7Hz)；8.18(3H，br)；7.40(2H，d，J＝7.9)；7.22(2H，t，J＝8.1)；6.90(1H，t，J＝7.3)；6.31(1H，t，J＝5.7)；4.26(1H，dd，J＝1.5，8.6)；3.89(1H，m)；3.48(1H，m)；3.36(1H，m)；3.01(1H，m)；2.24(1H，m)；2.10(1H，m)；1.92(1H，t，J＝5.3)；1.82(1H，m)；1.67(2H，m)；1.50-1.15(3H，m)；1.31(3H，s)；1.2l(3H，s)；0.85(3H，d，J＝6.6)；0.84(3H，d，J＝6.6)；0.79(3H，s)。
實施例C.9其他化合物的合成遵循實施例C.4-C.8的步驟，從實施例B.9的中間體制備下列化合物。

實施例D.1癸酰胺，N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二_borol-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-4-[[亞氨基(硝基氨基)甲基]氨基]丁基]- 向癸酸(0.84g，4.83mmol)的無水DMF(30ml)溶液中，加入HATU(1.84g，4.83mmol)和HOAt(0.66g，4.83mmol)。室溫下攪拌15分鐘后，在0℃冷卻該混合物，并加入N-甲基嗎啉(1.33ml，12.1mmol)。20分鐘后，加入實施例C.1的(2S)-2-氨基-5-[[亞氨基(硝基氨基)甲基]氨基]戊酰胺，N-[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二_borol-2-基]-3-甲基丁基]-鹽酸鹽(2.2g，4.03mmol)。讓混合物加溫至室溫，并攪拌5小時，然后稀釋以乙酸乙酯(150ml)，用2％檸檬酸溶液(2×100ml)，2％NaHCO3溶液(2×100ml)，和2％NaCl溶液(2×100ml)洗滌。有機相對硫酸鈉干燥和濃縮。殘渣經(jīng)柱層析純化，以AcOEt/n-己烷混合物從80/20至100/0洗脫。所得固體以二乙基醚研磨，過濾收集，并在真空下干燥，得到1.8g產(chǎn)物(收率72％)。
M.P.89-94℃元素分析計算值C 59.99％ H 9.26％ N 13.54％實測值C 59.47％ H 9.51％ N 13.42％1H NMR(DMSO-d6)8.82(1H，d，J＝2.7Hz)；8.53(1H，br)；7.99(1H，d，J＝8.05)；7.88(2H，br)；4.33(1H，m)；4.08(1H，dd，J＝1.6，8.6)；3.14(2H，m)；2.56(1H，m)；2.20(1H，m)；2.11(2H，m)；2.01(1H，m)；1.84(1H，t，J＝5.7)；1.79(1H，m)；1.74-1.58(3H，m)；1.57-1.39(5H，m)；1.32(1H，d，J＝9.9)；1.24(19H，m)；0.85(9H，m)；0.80(3H，s)。
從實施例C.1的(2S)-2-氨基-5-[[亞氨基(硝基氨基)甲基]氨基]-戊酰胺，N-[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二_borol-2-基]-3-甲基丁基]鹽酸鹽和合適的羧酸開始，主要根據(jù)上述實驗步驟制備的其他化合物列在表D-1中。
表D-1




遵循實施例D.1的上述步驟，和利用實施例C.1的(2S)-2-氨基-5-[[亞氨基(硝基氨基)甲基]氨基]戊酰胺，N-[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二_borol-2-基]-3-甲基丁基]-鹽酸鹽和適當?shù)聂然鳛槌霭l(fā)材料，制備表D-1A中所列的化合物。
表D-1A
實施例D.210-(1，3-二氧-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-癸酰胺，N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二_borol-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-4-[[亞氨基(硝基氨基)甲基]氨基]丁基]-； 向根據(jù)實施例G.1制備的10-(1，3-二氧-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-癸酸(353mg，1.11mmol)的無水二氯甲烷(10ml)溶液中，加入N-甲基嗎啉(122μl，1.11mmol)。混合物冷卻至-15℃，再緩慢加入異丁基氯甲酸酯(144μl，1.11mmol)。15分鐘后，加入實施例C.1的(2S)-2-氨基-5-[[亞氨基(硝基氨基)甲基]氨基]戊酰胺，N-[(lR)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二_borol-2-基]-3-甲基丁基]-鹽酸鹽(508mg，1.01mmol)和另一N-甲基嗎啉(122μl，1.11mmol)。反應混合物在-15至10℃攪拌4小時，然后濃縮至小體積，并在乙酸乙酯(20ml)和水(10ml)之間分配。水相進一步以乙酸乙酯(10ml)萃取。合并的有機相對硫酸鈉干燥和濃縮。殘渣用乙酸乙酯(3ml)吸收，和向己烷(120ml)逐滴加入溶液，同時室溫下攪拌。傾倒后收集固體，并在真空下干燥(730mg，94％)。
1H NMR(DMSO-d6)8.81(1H，d，J＝2.7Hz)；8.52(1H，br)；7.98(1H，d，J＝8.05)；7.88(2H，br)；7.85(4H，m)；4.34(1H，m)；4.06(1H，dd，J＝7.1)；3.56(2H，t，J＝7.14)；3.14(2H，m)；2.55(1H，m)；2.19(1H，m)；2.10(2H，t，J＝7.14)；2.0(1H，m)；1.82(1H，t，J＝5.7)；1.78(1H，m)；1.73-1.35(10H，m)；1.31(1H，d，J＝9.9)；1.24(19H，m)；0.84(9H，m)；0.79(3H，s)。
主要根據(jù)上述實驗步驟制備的其他化合物列在表D-2中。
表D-2
根據(jù)實施例D.2中的上述方法制備的其他化合物列在表D-2A中。實施例D.2.6的化合物制備自實施例D.14的2-氨基乙酰胺，N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二_borol-2-基]-3-甲基丁基]-氨基]羰基]-4-[[亞氨基(硝基氨基)甲基]-氨基]-丁基]，鹽酸鹽。實施例D.2.7和D.2.8的化合物制備自實施例C.3的2-氨基乙酰胺，N-[(1S，2R)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二_borol-2-基]-1-甲基丁基]；鹽酸鹽。實施例2.9和2.10的化合物制備自實施例C.3的(2S)-2-氨基-5-脲基戊酰胺，N-[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二_borol-2-基]-3-甲基丁基]；鹽酸鹽。
表D-2A

實施例D.311-氰基十一酰胺，N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二_borol-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-4-[[亞氨基(硝基氨基)甲基]氨基]丁基]-手性
將PS-碳二亞胺(N-環(huán)己基碳二亞胺-N′-丙基氧基甲基聚苯乙烯，769mg，1mmol，載量1.31mmol/g)和HOAt(1-羥基-7-氮雜苯并三唑，115mg，0.85mmol)加到11-氰基十一酸(115mg，0.54mmol)的二氯甲烷(DCM)(9mL)溶液中。攪拌10分鐘后，加入實施例C.1的(2S)-2-氨基-5-[[亞氨基(硝基氨基)甲基]氨基]戊酰胺，N-[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二_borol-2-基]-3-甲基丁基]-，鹽酸鹽和DIPEA(0.128ml，0.75mmol)。懸浮液室溫下振蕩過夜，再過濾掉PS-碳二亞胺，并用DCM(4×6mL)洗滌數(shù)次。
有機相通過液-液萃取用的VARIAN CHEM ELUT柱體，以飽和的水性NaHCO3預先調(diào)節(jié)并最終以DCM(15mL)洗滌。蒸發(fā)溶劑，并用常相ISOLUTE SPE-SI柱(DCM 9，MeOH 1)純化粗反應物，得到200mg所需的化合物(收率61％)。
NMR(CDCl3)7.53(s，br，2H)；7.36(d，br，J＝4.7Hz，1H)；6.88(d，J＝8.2Hz，1H)；4.46(m，1H)；4.15(dd，J＝8.5，1.9Hz，1H)；3.19(m，2H)；2.93(m，1H)；2.23(t，J＝7.2Hz，2H)；2.21(m，1H)；2.09(t，J＝7.5，2H)；2.04(m，1H)；1.88(t，J＝5.4Hz，1H)；1.77(m，1H)；1.69(m，1H)；1.64-1.43(m，9H)；1.40-1.26(m，4H)；1.26(s，3H)；1.24-1.12(m，16H)；0.80(d，J＝6.6，3H)；0.79(d，J＝6.6，3H)；0.73(s，3H)。
LC-MS 659.7，MH+.ESI POS；AQA；噴霧器4kV/撇乳器20V/探測器250C。
主要根據(jù)上述實驗方法制備的其他化合物列在表D-3中。
表D-3



































根據(jù)上述實施例D.3制備的其他化合物列在表D-3A中。
表D-3A
實施例D.4萘-2-磺酰胺，N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二_borol-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-4-[[亞氨基(硝基氨基)甲基]氨基]丁基]-.
手性 室溫下，向實施例C.1的(2S)-2-氨基-5-[[亞氨基(硝基氨基)甲基]-氨基]-戊酰胺，N-[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二_borol-2-基]-3-甲基丁基]-，鹽酸鹽(70mg，0.14mmol)的DCM(4mL)溶液中加入TEA(0.04mL，0.31mmol)和萘-2-磺酰氯(35.1mg，0.16mmol)。攪拌過夜后，加入第二部分TEA(0.04mL，0.31mmol)和萘-2-磺酰氯(35.1mg，0.16mmol)，并讓反應攪拌另一夜。然后，以飽和K2CO3水溶液洗滌反應混合物，并將分離的有機相濃縮至干燥。反應粗產(chǎn)物經(jīng)SPE-SI常相柱體純化，以得到標題化合物(64mg，收率70％)。
NMR(CDCl3)8.42(s，br，1H)；7.96(dd，J＝7.5，2.2Hz，1H)；7.95(d，J＝8.5Hz，1H)；7.89(d，br，J＝7.9Hz，1H)；7.81(dd，J＝8.8，1.9Hz，1H)；7.68-7.57(m，2H)；7.23(s br，2H)；6.23(s br，1H)；6.03(d，J＝8.5Hz，1H)；4.19(dd，J＝9.1，2.2Hz，1H)；3.92(s，br，1H)；3.31(m，2H)；2.97(m，1H)；2.26(m，1H)；2.12(m，1H)；1.93(t，J＝5.7Hz，1H)；1.90-1.68(m，6H)；1.30(s，3H)；1.28(m，1H)；1.25(s，3H)；1.06(m，4H)；0.79(s，3H)；0.58(d，J＝9.4Hz，3H)；0.56(d，J＝9.4Hz，3H)。
LC-MS 657.3，MH+，ESI POS；AQA；噴霧器4kV/撇乳器20V/探測器250C。
主要根據(jù)上述實驗步驟制備的其他化合物列在表D-4中。
表D-4

實施例D.4.9萘-2-磺酰胺，N-[(1S，2R)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二_borol-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-羥基丙基]。
手性 將萘-2-磺酰氯(144mg，0.637mmol)加到實施例C.3的(2S)-氨基-(3R)-羥基-丁酰胺，N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二_borol-2-基]-3-甲基丁基]氨基]-羰基]鹽酸鹽和NMM(0.175ml，1.59mmol)的無水二氯甲烷溶液，同時在0℃和氮氣下攪拌。6小時后，讓混合物加溫至室溫，并攪拌過夜。加入10％NaHCO3溶液(10ml)，并分離層。水相進一步以二氯甲烷(5ml)萃取。有機相以20％NaH2PO4溶液洗滌，對硫酸鈉干燥和濃縮。殘渣經(jīng)柱層析(硅膠，25g)純化，以1∶1(v/v)己烷和乙酸乙酯的混合物洗脫。獲得的產(chǎn)物為白色玻璃樣固體(219mg，收率74％)，但仍含有一些蒎烷二醇。該產(chǎn)物樣品(160mg)以二乙基醚(3ml)和己烷(3ml)的混合物研磨，得到白色固體的純產(chǎn)物(80mg，收率27％)。M.p.147-149℃1H NMR(DMSO-d6)8.40(1H，s)；8.28-8.22(1H，m)；8.11(1H，d，J＝7.7)；8.05(1H，d，J＝8.7)；8.01(1H，d，J＝7.8)；7.81(1H，dd，J＝8.7，1.7)；7.75(1H，s br.)；7.72-7.61(2H，m)；4.84(1H，s br.)；4.03(1H，dd，J＝8.5，1.7)；3.82-3.72(2H，m)；2.41-2.33(1H，m)；2.20-2.10(1H，m)；2.02-1.93(1H，m)；1.82-1.72(2H，m)；1.58-1.50(1H，m)；1.36-1.24(1H，m)；1.20(3H，s)；1.18(3H，s)；0.99(3H，d，J＝6.1)；0.94-0.82(2H，m)；0.77(3H，s)；0.63(3H，d，J＝7.1)；0.61(3H，d，J＝7.1)。
實施例D.5(2S)-4-[[亞氨基(硝基氨基)甲基]氨基]-2-[(2-萘基甲基)-氨基]-戊酰胺，N-[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二_borol-2-基]-3-甲基丁基]。
手性 將實施例C.1的(2S)-2-氨基-5-[[亞氨基(硝基氨基)甲基]氨基]戊酰胺，N-[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二_borol-2-基]-3-甲基丁基]-，鹽酸鹽(88mg，0.175mmol)的MeOH(4mL)溶液通過ISOLUTE PSA柱體，旨在獲得作為游離堿的起始材料。室溫下，向游離堿的MeOH(4mL)溶液中加入2-naphtaldehyde(45mg，0.28mmol)和NaCNBH3(18mg，0.28mmol)；加入AcOH直到溶液的pH為4-5。反應混合物攪拌過夜，然后加入H2O(1mL)，濃縮所得溶液；將殘渣溶解于AcOEt，以鹽水洗滌，并將有機相濃縮至干燥。通過硅膠閃層析(DCM/MeOH/NH4OH，97.5/2.5/0.25)純化反應粗產(chǎn)物，得到所需的化合物(30mg，收率28％)。NMR(CDCl3+D2O)7.81(m，3H)；7.71(s，br，1H)；7.52-7.38(m，3H)；4.66(s，br，1H)；4.27(dd，J＝8.8，1.9Hz，1H)；3.91和3.83(ABq，2H)；3.39-3.11(m，3H)；2.30(m，1H)；2.13(m，1H)；1.98-1.45(m，8H)；1.45(m，2H)；1.38(s，3H)；1.23(s，3H)；1.22(m，1H)；0.91(d，J＝6.3Hz，6H)；0.81(s，3H)。
LC-MS 607.1，MH+.ESI POS；AQA；噴霧器4kV/撇乳器20V/探測器250C。
主要根據(jù)上述實驗步驟制備的其他化合物列在表D-5。
表D-5
實施例D.6N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二_borol-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-4-[[亞氨基(硝基氨基)甲基]]氨基]丁基]-N′-(1-萘基)脲.
手性 室溫下，向實施例C.1的(2S)-2-氨基-5-[[亞氨基(硝基氨基)甲基]氨基]-戊酰胺，N-[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二_borol-2-基]-3-甲基丁基]-，鹽酸鹽(50mg，0.10mmol)的CH3CN(4mL)溶液中加入TEA(0.014mL，0.10mmol)和萘-1-異氰酸酯(0.014mL，0.10mmol)。反應混合物攪拌4小時，然后濃縮至干燥。殘渣溶解于DCM，以H2O洗滌；分離有機層，并在真空下去除溶劑。經(jīng)硅膠閃層析(DCM 95，MeOH 5)純化后得到白色固體的標題化合物(60mg，收率94％)。
NMR(CDCl3)8.08(s，br，1H)；7.98(m，1H)；7.79(m，2H)；7.57(d，J＝8.2Hz，1H)；7.51-7.35(m，4H)；7.36(d，J＝7.5Hz，1H)；7.17(s，br，1H)；6.67(d，br，J＝6.6Hz，1H)；4.49(m，1H)；4.20(dd，J＝8.5，1.9Hz，1H)；3.39(m，1H)；3.20(m，1H)；3.04(m，1H)；2.26(m，1H)；2.08(m，2H)；1.93(t，J＝5.6Hz，1H)；1.89-1.55(m，7H)；1.39(m，1H)；1.32(s，3H)；1.31(m，1H)；1.21(s，3H)；1.20(m，1H)；0.85(d，J＝6.0Hz，6H)；0.79(s，3H)。
LC-MS 636.3，MH+.ESI POS；AQA；噴霧器4kV/撇乳器20V/探測器250℃。
主要根據(jù)上述實驗步驟制備的其他化合物列在表D-6中。
表D-6

實施例D.7硼酸，[(1R)-1-[[(2S)-5-[[亞氨基(硝基氨基)甲基]氨基]-2-[[(E)-3-(萘-2-基)丙-2-烯酰]氨基]-1-氧代戊基]氨基]-3-甲基丁基]-手性 向PS-HOBT(1-羥基苯并三唑-6-磺酰氨基甲基聚苯乙烯，277mg，0.31mmol，載量1.12mmol/g)的DCM(6mL)和DMF(0.6mL)懸浮液中加入3-萘-2-基-丙烯酸(91.2mg，0.46mmol)，DIC(二異丙基碳二亞胺，0.22mL，1.40mmol)和DIPEA(0.05mL，0.19mmol)。室溫下振蕩懸浮液3小時，然后在氮氣下過濾樹脂，并用DMF(3×5mL)，DCM(3×5mL)，DMF(3×5mL)和THF(3×5mL)洗滌數(shù)次。充分干燥的樹脂懸浮于DCM(6mL)和DMF(0.6mL)中，并加入實施例C.2的[(1R)-1-[[(2S)-2-氨基-5-[[亞氨基(硝基氨基)甲基]氨基]-1-氧代戊基]氨基]-3-甲基丁基]-硼酸鹽酸鹽(50mg，0.14mmol)和DIPEA(0.06mL，0.20mmol)。室溫下反應混合物振蕩過夜。過濾掉樹脂，以DMF(10mL)和DCM(2mL)洗滌，并濃縮溶劑至干燥。通過ISOLUTE SPE-SI常相柱體(DCM 1，MeOH 1)純化粗化合物，得到標題化合物(25mg，收率35％)。
NMR(DMSO+D2O，343K)8.06(s，1H)；7.95(d，J＝9.0Hz，1H)；7.94(m，2H)；7.72(d，1H)；7.61(d，J＝14.9Hz，1H)；7.55(d，J＝9.0Hz，1H)；7.55(m，2H)；6.89(d，J＝14.9Hz，1H)；4.40(m，1H)；3.30-3.10(m，3H)；1.82(m，1H)；1.73-1.53(m，4H)；1.50-1.32(m，2H)；0.87(d，J＝6.1Hz，3H)；0.86(d，J＝6.1Hz，3H)。
LC-MS 495.0，[M-18]H+.ESI POS；AQA；噴霧器5kV/撇乳器15V/探測器250C。
主要根據(jù)上述實驗步驟制備的其他化合物列在表D-7中。
表D-7










根據(jù)實施例D.7的上述步驟制備的其他化合物列在表D-7A中。
表D-7A
實施例D.8癸酰胺，N-[(1S，2R)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二_borol-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-羥基丙基]-手性 室溫下將癸酸(220mg，1.28mmol，1.2當量)溶解于無水DMF(15ml)，加入TBTU(410mg，1.28mmol，1.2當量)，并攪拌所得溶液10分鐘。在0-5℃下冷卻混合物，加入NMM(0.35ml，3.2mmol，3當量)，然后加入實施例C.3的(2S)-氨基-(3R)-羥基-丁酰胺，N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二_borol-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]鹽酸鹽(430mg，1.067mmol，1當量)。溶液攪拌2小時后傾倒于水(200ml)中并以乙酸乙酯(100ml)萃取。以下列溶液洗滌有機層檸檬酸2％(20ml)，碳酸氫鈉2％(20ml)，NaCl 2％(25ml)。有機溶液對無水硫酸鈉干燥，過濾并在減壓下蒸發(fā)，得到600mg油，通過硅膠層析(乙酸乙酯/n-己烷1/1)純化，得到540mg白色固體，過夜懸浮在二乙基醚(5ml)和n-己烷(20ml)。過濾懸浮液得到110mg白色固體。收率20％。
分析數(shù)據(jù)m.p.108-110℃，TLC硅膠(n-己烷/乙酸乙酯1/1r.f.0.33)。元素分析，計算值C(66.91％)，H(10.26％)，N(5.38％)，B(2.08％)；實測值C(66.82％)，H(10.61％)，N(5.35％)，B(1.93％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δH8.81(1H，br)；7.68(1H，d，J＝8.80Hz)；4.93(1H，d，J＝5.2)；4.28(1H，dd，J＝8.8，4.3)；4.05(1H，dd，J＝8.6，1.8)；3.92(1H，m)；2.52(1H，m)；2.20(1H，m)，2.17(2H，t，J＝7.1)；2.00(1H，m)；1.83(1H，t，J＝5.8)；1.78(1H，m)；1.64(1H，m)；1.62(1H，m)；1.49(2H，m)；1.34(1H，d，J＝10.0)；1.31-1.17(21H，m)；1.04(3H，d，J＝6.4)；0.91-0.83(9H，m)；0.81(3H，s)。
根據(jù)上述步驟制備的其他化合物包括下列實施例化合物實施例D.8.1(2S)-2-[(芐氧基羰基)氨基]-4-甲基戊酰胺，N-[(1S，2R)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二_borol-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-羥基丙基]- 分析數(shù)據(jù)TLC(CHCl39/MeOH 1，R.f.0.63)，m.p.38-40℃，元素分析，計算值C(64.60％)，H(8.54％)，N(6.85％)；實測值C(62.44％)，H(8.24％)，N(7.47％)。
1H NMR(DMSO-d6)δH8.78(1H，br)；7.82(1H，d，J＝8.60Hz)；7.52(1H，d，J＝8.1)；7.40-7.27(6H，m)；5.02(2H，br s)；5.00(1H，d，J＝5.1)；4.28(1H，dd，J＝8.6，J＝4.2)；4.12(1H，q，J 7.8)；4.05(1H，dd，J＝8.6，J＝1.8)；3.94(1H，m)；2.52(1H，m)；2.19(1H，m)；2.01(1H，m)；1.83(1H，t，J＝5.8)；1.78(1H，m)；1.74-1.55(5H，m)；1.46(2H，m)；1.32(1H，d，J＝10.1)；1.24(3H，s)；1.22(3H，s)；1.04(3H，d，J＝6.2)；0.91-0.82(12H，m)；0.80(3H，s)。
實施例D.8.210-(1，3-二氧-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-癸-酰胺-N-[(1S)，(2R)-2-羥基，1-[[(1R)-1-r(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二_borol-2-基]-3-甲基丁基]氨基羰基]-丙基]-
分析數(shù)據(jù)TLC(CHCl39/MeOH 1R.f.0.83)，元素分析，計算值C(66.52％)，H(8.43％)，N(6.37％)；實測值C(66.76％)，H(8.48％)，N(6.311H NMR(DMSO-d6)δH8.80(1H，br)；7.85(4H，m)，7.67(1H，d，J＝8.80Hz)；4.93(1H，d，J＝5.5)，4.28(1H，dd，J＝8.6，4.0)；4.04(1H，dd)；3.92(1H，m)；3.56(2H，t，J＝8.1)；2.49(1H，m)；2.23-2.12(3H，m)；2.00(1H，m)；1.82(1H，t，J＝6.6)；1.78(1H，m)；1.73-1.53(5H，m)；1.48(2H，m)；1.33(1H，d，J＝10.1)；1.31-1.17(20H，m)；1.03(3H，d，J＝6.2)；0.84(6H，d，J＝6.6)；0.80(3H，s)。
根據(jù)上述實施例D.8，D.8.1和D.8.2的步驟制備的其他化合物列在表D-8。
表D-8




根據(jù)文獻步驟制備用于合成實施例D.8.3，D.8.7，D.8.11，D.8.12和D.8.13的中間體羧酸?；衔?，2-二甲基癸酸的制備如Roth等，J.Med.Chem.1992，35，1609-1617中所述?；衔?-(3-吡啶基)苯甲酸，3-(3-吡啶基)苯甲酸和6-苯基-2-吡啶羧酸根據(jù)Gong等，Synlett，2000，(6)，829-831中所述的步驟制備?；衔?-丙氧基苯甲酸根據(jù)Jones，J.Chem.Soc.1943，430-432中所述的步驟制備。
實施例D.8.182-吡嗪甲酰胺，N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二_borol-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-氨基甲?；一鵠
手性 基本上根據(jù)上述實施例D.8，D.8.1和D.8.2的步驟，從實施例C.3的(2S)-2-氨基-3-氨基甲酰基丙酰胺，N-[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二_borol-2-基]-3-甲基丁基]；鹽酸鹽開始，制備該化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)9.20(1H，d，J＝1.29Hz)；9.02(1H，d，J＝8.52Hz)；8.91(1H，d，J＝2.45Hz)；8.81-8.76(2H，m)；7.42(1H，s)；6.95(1H，s)；5.00-4.80(1H，m)；4.30-4.08(1H，m)；2.85-2.72(1H，m)；2.62-2.56(2H，m)；2.25-2.15(1H，m)；2.06-1.98(1H，m)；1.84(1H，t，J＝5.54Hz)；1.81-1.76(1H，m)；1.72-1.58(2H，m)；1.32-1.26(1H，m)；1.23(8H，d，J＝5.36Hz)；0.85-0.79(9H，m)。
實施例D.8.19癸酰胺，N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二_borol-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-氨基甲?；一鵠手性 基本上根據(jù)上述實施例D.8，D.8.1和D.8.2的步驟，從實施例C.3的(2S)-2-氨基-3-氨基甲?；０罚琋-[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二_borol-2-基]-3-甲基丁基]；鹽酸鹽開始，制備該化合物。
實施例D.8.204-丁基苯甲酰胺，N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二_borol-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-氨基甲酰乙基]手性 基本上根據(jù)上述實施例D.8，D.8.1和D.8.2的步驟，從實施例C.3的(2S)-2-氨基-3-氨基甲?；０?，N-[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二_borol-2-基]-3-甲基丁基]；鹽酸鹽制備該化合物。
實施例D.9癸酰胺，N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二_borol-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-[(4-甲基苯甲酰)氨基]乙基]- 癸酸(330mg，1.95mmol，1.2當量)溶解于無水DMF(20ml)中，并在氮氣和室溫下加入TBTU(620mg，1.95mmol，1.2當量)。溶液攪拌10分鐘，在0-5℃冷卻，加入NMM(0.53ml，4.9mmol，3當量)和實施例C.4的(2S)-2-氨基-3-[(4-甲基苯甲?；?氨基]丙酰胺，N-[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二_borol-2-基]-3-甲基丁基]-，鹽酸鹽(800mg，1.58mmol，1當量)，所得混合物室溫下攪拌3小時。溶液傾倒于水(200ml)，以乙酸乙酯(100ml)萃取，再用檸檬酸2％(50ml)，碳酸氫鈉2％(50ml)，NaCl 2％(50ml)溶液洗滌。有機溶液對無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)，并懸浮于二乙基醚(20ml)30分鐘。該懸浮液過濾，干燥后得到330mg白色固體。收率33％。M.P.134-136℃，TLC，硅膠，(洗脫劑n-己烷/乙酸乙酯，r.f.0.5)。元素分析，計算值C(69.33％)，H(9.37％)，N(6.74％)，B(1.73％)；實測值C(％)，H(％)，N(23％)，B(％)。
1H NMR(DMSO-d6)8.74(1H，d，J＝3.5Hz)；8.25(1H，t，J＝5.6)；7.95(1H，d，J＝7.9)；7.71(2H，d，J＝8.1)；7.25(2H，t，J＝8.1)；4.59(1H，m)；4.1(1H，dd，J＝1.8，8.8)；3.49(2H，m)；2.59(1H，m)；2.35(3H，s)；2.20(1H，m)；2.09(1H，t，J＝7.3)；2.02(1H，m)；1.83(1H，t，J＝5.5)；1.78(1H，m)；1.62(2H，m)；1.44(2H，m)；1.36-1.21(17H，m)；1.25(3H，s)，1.22(3H，s)；0.85(3H，t，J＝6.8)；0.80(9H，m)。
實施例D.102-S-癸?；被?3-(己酰基氨基)-丙酰胺，N-[(1S)-1-[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二_borol-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]。
癸酸(170mg，0.98mmol，1.2當量)溶解于無水DMF(15ml)中，并在氮氣和室溫下加入TBTU(310mg，0.98mmol，1.2當量)。溶液攪拌20分鐘，在0-5℃冷卻，并加入NMM(0.271ml，2.46mmol，2.5當量)和實施例C.5的2-S-氨基-3-(己?；被?-丙酰胺，N-[(1S)-1-[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二_borol-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]，鹽酸鹽(400mg，0.82mmol，1當量)，所得混合物室溫下攪拌3小時。溶液傾倒于水(150ml)，以乙酸乙酯(100ml)萃取，用檸檬酸2％(50ml)，碳酸氫鈉2％(50ml)，NaCl 2％(50ml)溶液洗滌。有機溶液對無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)和懸浮于乙酸乙酯(20ml)30分鐘。懸浮液過濾和干燥，得到230mg白色固體，收率47％。
分析數(shù)據(jù)m.p.135-137℃，TLC硅膠(洗脫劑己烷/乙酸乙酯2/1，R.f.＝0.27)。元素分析，計算值C(67.64％)，H(10.35％)，N(6.96％)；實測值C(66.93％)，H(10.29％)，N(7.14％)。
1H NMR(DMSO-d6)δH8.67(1H，d，J＝2.9Hz)；7.83(1H，d，J＝8.2)；7.67(1H，t，J＝5.5)；4.41(1H，m)；4.10(1H，dd，J＝1.5，8.6)；3.25(2H，m)；2.56(1H，m)；2.20(1H，m)；2.13-1.95(5H，m)；1.84(1H，t，J＝5.5)；1.78(1H，m)；1.64(2H，m)；1.46(4H，m)；1.35-1.15(27H，m)；0.84(9H，m)；0.79(3H，s)。
實施例D.112-S-癸?；被?3-(4-氟磺酰氨基)丙酰胺，N-[(1S)-1-[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二_borol-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]。
癸酸(160mg，0.94mmol，1.2當量)溶解于無水DMF(20ml)中，并在室溫和氮氣下加入TBTU(300mg，0.94mmol，1.2當量)。溶液攪拌20分鐘，0-5℃下冷卻，并加入NMM(0.259ml，2.36mmol，2.5當量)和實施例C.6的2-S-氨基-3-(4-氟磺酰氨基)丙酰胺，N-[(1S)-1-[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二_borol-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]，鹽酸鹽(430mg，0.78mmol，1當量)，所得混合物室溫下攪拌2小時。溶液傾倒于水(200ml)中，以乙酸乙酯(100ml)萃取，用下列溶液洗滌檸檬酸2％(50ml)，碳酸氫鈉2％(50ml)，NaCl 2％(50ml)。有機溶液對無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)，并通過硅膠層析(洗脫劑n-己烷/乙酸乙酯2/1)純化。溶劑蒸發(fā)，加入n-己烷，得到100mg固體。收率19％。
分析數(shù)據(jù)m.p.83-85℃，TLC硅膠(洗脫劑己烷/乙酸乙酯2/1，R.f.＝0.53)。
1H NMR(DMSO-d6)δH8.45(1H，d，J＝3.8Hz)；7.83(3H，m)；7.63(1H，t，J＝6.2)；7.42(2H，t，J＝8.8)；4.40(1H，m)；4.12(1H，dd，J＝1.5，8.6)；2.95(2H，m)；2.64(1H，m)；2.21(1H，m)；2.17(2H，t，J＝7.3)；2.01(1H，m)；1.83(1H，t，J＝5.5)；1.78(1H，m)；1.62(2H，m)；1.45(2H，m)；1.4-1.1(23H，m)；0.87-0.8(9H，m)；0.79(3H，s)。
實施例D.122-S-癸酰氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基乙酰氨基)丙酰胺，N-[(1S)-1-[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二_borol-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]。
癸酸(80mg，0.48mmol，1.2當量)溶解于無水DMF(20ml)，在室溫和氮氣下加入TBTU(150mg，0.48mmol，1.2當量)。溶液攪拌20分鐘，在0-5℃冷卻，并加入NMM(0.13ml，1.2mmol，2.5當量)和實施例C.7的2-S-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基乙酰氨基)丙酰胺，N-[(1S)-1-[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二_borol-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]，鹽酸鹽(230mg，0.4mmol，1當量)，所得混合物室溫下攪拌2小時。溶液傾倒于水(200ml)，以乙酸乙酯(100ml)萃取，用下列溶液洗滌檸檬酸2％(50ml)，碳酸氫鈉2％(50ml)，NaCl 2％(50ml)。有機溶液對無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)，并通過硅膠層析(洗脫劑n-己烷/乙酸乙酯1/1)純化。溶劑蒸發(fā)后得到100mg玻璃樣固體。收率35.7％。
分析數(shù)據(jù)TLC硅膠(洗脫劑己烷/乙酸乙酯1/1，R.f.＝0.53)。元素分析，計算值C(67.13％)，H(9.25％)，N(6.02％)；實測值C(65.38％)，H(9.20％)，N(5.49)。
1H NMR(DMSO-d6)δH8.65(1H，d，J＝3.5Hz)；7.84(2H，m)；6.83(2H，m)；6.72(1H，dd，J＝1.7，8.1)；4.43(1H，m)；4.10(1H，dd，J＝1.8，8.6)；3.72(3H，s)；3.70(3H，s)；3.30(2H，s)；3.27(2H，m)；2.58(1H，m)；2.19(1H，m)；2.02(3H，m)；1.84(1H，t，J＝5.5)；1.78(1H，m)；1.63(2H，m)；1.43(2H，m)；1.35-1.15(23H，m)；0.87-0.8(9H，m)；0.79(3H，s)。
實施例D.132-S-癸酰基氨基-3-(苯基脲基)丙酰胺，N-[(1S)-1-[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二_borol-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]。

癸酸(170mg，0.99mmol，1.2當量)溶解于無水DMF(20ml)，并在室溫和氮氣下加入TBTU(310mg，0.99mmol，1.2當量)。溶液攪拌20分鐘，0-5℃下冷卻，加入NMM(0.27ml，2.4mmol，2.5當量)和實施例C.8的2-S-氨基-3-(苯基脲基)丙酰胺，N-[(1S)-1-[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二_borol-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]，鹽酸鹽(420mg，0.82mmol，1當量)，和所得混合物在0℃攪拌2小時。溶液傾倒于水(200ml)，以乙酸乙酯(100ml)萃取，用下列溶液洗滌檸檬酸2％(50ml)，碳酸氫鈉2％(50ml)，NaCl 2％(50ml)。有機溶液對無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)和懸浮于二乙基醚(20ml)1小時，過濾并在真空下干燥，得到140mg白色固體，通過硅膠層析(n-己烷/乙酸乙酯1/1)純化。收率25％。
分析數(shù)據(jù)TLC硅膠(洗脫劑己烷/乙酸乙酯1/1，R.f.＝0.4)。
1H NMR(DMSO-d6)δH8.73(1H，d，J＝3.1Hz)；8.64(1H，br s)；7.97(1H，d，J＝8.2)；7.36(2H，d，J＝8.1)；7.19(2H，t，J＝8.1)；6.87(1H，t，J＝8.1)；6.1(1H，t，J＝6.0)；4.44(1H，m)；4.10(1H，dd，J＝1.8，8.6)；3.41(1H，m)；3.22(1H，m)；2.59(1H，m)；2.19(1H，m)；2.10(2H，t，J＝7.3)；2.02(1H，m)；1.84(1H，t，J＝5.5)；1.78(1H，m)；1.64(2H，m)；1.46(2H，m)；1.35-1.15(23H，m)；0.87-0.8(9H，m)；0.79(3H，s)。
實施例D.142-氨基乙酰胺，N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二_borol-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-4-[[亞氨基(硝基氨基)甲基]氨基]丁基]，鹽酸鹽手性 向N-Boc-甘氨酸(383mg，2.18mmol)的無水二氯甲烷(20ml)溶液，加入N-甲基嗎啉(275μl，2.5mmol)。混合物冷卻至-15℃，然后緩慢加入氯甲酸異丁酯(286μl，1.2mmol)。15分鐘后，加入實施例C.1的(2S)-2-氨基-5-[[亞氨基(硝基氨基)甲基]氨基]戊酰胺，N-[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二_borol-2-基]-3-甲基丁基]-鹽酸鹽(1.00g，2.0mmol)和另加入N-甲基嗎啉(275μl，2.5mmol)。反應混合物在-15℃-10℃攪拌4小時，然后濃縮至小體積，并在乙酸乙酯(100ml)和水(50ml)之間分配。水相進一步以乙酸乙酯(20ml)萃取。合并的有機相對硫酸鈉干燥和濃縮。殘渣用乙酸乙酯(5ml)吸收，并將溶液逐滴加到己烷(120ml)中，同時室溫下攪拌。傾析收集固體，和在真空下干燥(1.18g，95％)。部分該Boc-保護的中間體(1.08g，1.73mmol)溶解于THF(15ml)中，然后加入4NHCl的二_烷溶液。室溫下攪拌5小時后，混合物濃縮，殘渣以二乙基醚(50ml)研磨。所得白色固體通過過濾收集，以二乙基醚洗滌，并在真空下干燥，生成856mg的標題化合物(收率88％)。
1H NMR(DMSO-d6)8.76(1H，d，J＝3.1Hz)；8.68(1H，d，J＝8.1)；8.56(1H，br)；8.06(3H，m)；7.91(2H，br)；4.43(1H，m)；4.14(1H，dd，J＝8.6，J＝1.6)；3.60(2H，m)；3.15(2H，br)；2.67(1H，m)；2.23(1H，m)；2.04(1H，m)；1.87(1H，t，J＝5.8)；1.81(1H，m)；1.75-1.60(3H，m)；1.52(3H，m)；1.41-1.28(3H，m)；1.27(3H，s)；1.23(3H，s)；0.86(3H，d，J＝6.4)；0.84(3H，d，J＝6.4)；0.81(3H，s)。
實施例D.153-氨基丙酰胺，N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二_borol-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-4-[[亞氨基(硝基氨基)甲基]氨基]丁基]；鹽酸鹽手性 向在0℃冷卻的實施例D.3.118的3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]丙酰胺，N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二_borol-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-4-[[亞氨基(硝基氨基)甲基-]氨基]丁基]-，(42mg，0.075mmol)的二乙基醚(1.0ml)溶液，加入10％v/v氫氯化物的二乙基醚(2ml)溶液?；旌衔飻嚢?小時，同時加溫至室溫。所得固體通過過濾收集，以二乙基醚(3×3ml)洗滌，并在真空下干燥，得到33mg標題化合物(收率76％)。
LC-MS 538.7，MH+.ESI POS；AQA；噴霧器4kV/撇乳器20V/探測器250C。
根據(jù)上述實施例，從表D.3中相應的Boc保護的化合物開始制備的其他化合物列在下表D-15。
表D-15 實施例D.16其他化合物的合成遵循實施例D.9-D.13的步驟，通過癸酸與實施例C.9的中間體反應制備下列化合物。

實施例D.174-丁基苯甲酰胺，N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二_borol-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-(氨基乙基)-鹽酸鹽。
將實施例D.16.6的4-丁基苯甲酰胺，N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二_borol-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-[(芐氧基羰基酰胺)乙基]-(400mg，0.62mmol，1當量)溶解于1，4-二_烷(10ml)和甲醇(5ml)。向該溶液加入Pd/C 10％(40mg)和HCl4N 1，4-二_烷(1.1當量)?；旌衔镌?巴壓力下加氫。反應結束時，對celite過濾Pd/C，減壓下去除溶劑，得到白色泡沫。收率95％，320mg。分析數(shù)據(jù)1H NMR(DMSO-d6)8.76(1H，d)；8.55(1H，d)；8.15(3H，brs)；7.95(2H，d)；7.25(2H，d)；4.8(1H，m)；4.2(1H，d)；2.80(1H，m)；2.62(2H，t)；2.23(1H，m)；2.04(1H，m)；1.87(1H，t)；1.80(1H，m)；1.75-1.50(2H，m)，(2H，m)；1.41-1.20(6H，d)，(6H，m)；1.0-0.80(3H，d)；(3H，d)；(3H，s)，(3H t)。
實施例D.182-S-(4-丁基苯甲酰氨基)-3-(2-吡嗪并羰基氨基)-N-[(1S)-1-[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二_borol-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]。
2-吡嗪羧酸(76mg，0.61mmol，1.1當量)溶解于無水DMF(5ml)，并在室溫和氮氣下加入TBTU(200mg，0.61mmol，1.1當量)。溶液攪拌15分鐘，在0-5℃冷卻，加入NMM(0.20ml，1.85mmol，3.3當量)和實施例D.17的4-丁基苯甲酰胺，N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二_borol-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-(氨基乙基)-鹽酸鹽，(310mg，0.56mmol，1當量)，所得混合物在25℃攪拌4小時。溶液傾倒于水(100ml)，以乙酸乙酯(50ml)萃取，用下列溶液洗滌檸檬酸2％(50ml)，NaCl 2％(50ml)，碳酸氫鈉2％(50ml)，NaCl 2％(50ml)。有機溶液對無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)，并懸浮于二乙基醚-n-己烷1小時，得到白色固體，過濾和真空下干燥后得到白色粉末。收率52％。180mg。
分析數(shù)據(jù)M.p.70-72℃。
1H NMR(DMSO-d6)9.20(1H，s)；9.0(1H，t)；8.85(1H，d)；8.8(1H，d)；8.78(1H，d)；8.60(1H，d)；7.82(2H，d)；7.35(2H，d)；4.8(1H，m)；4.1(1H，d)；3.80(1H，m)；3.62(1H，m)；2.82(1H，b)；2.65(2H，m)；2.2-2.0(2H，m)；1.80(1H，m)；1.75-1.50(2H，m)，(2H，m)；1.41-1.20(6H，d)，(6H，m)；1.0-0.80(3H，d)；(3H，d)；(3H，s)，(3H t)。
實施例D.194-丁基苯甲酰胺，N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二_borol-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-[4-氟-苯磺酰胺]乙基]- 在0-5℃下，實施例D.17的4-丁基苯甲酰胺，N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二_borol-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-[(芐氧基羰基酰胺)乙基]-，(2,75g，5,02mmol，1當量)溶解于無水二氯甲烷。向該溶液中加入4-氟苯磺酰氯(1,07g，5,52mmol，1,1當量)，和幾分鐘后逐滴加入N-甲基嗎啉(NMM)(1,11g，11,04mmol，2,2當量)?；旌衔镌?-5℃攪拌30分鐘，然后在10℃攪拌1小時。減壓下去除溶劑，粗產(chǎn)物溶解于乙酸乙酯，并以檸檬酸2％(50ml)溶液，再以碳酸氫鈉2％(50ml)溶液和氯化鈉2％(50ml)溶液洗滌。溶液對無水硫酸鈉干燥，減壓下蒸發(fā)溶劑。粗產(chǎn)物通過硅膠層析(洗脫劑乙酸乙酯/n-己烷1/2)純化，收集的級分減壓下蒸發(fā)，并將白色固體懸浮于二乙基醚，過濾和真空干燥，得到白色蠟狀物。收率60％，2g。分析數(shù)據(jù)1H NMR(DMSO-d6)8.60(1H，d)；8.30(1H，d)；7.85(3H，m)；7.8(2H，d)；7.38(2H，d)；7.30(2H，d)；4.62(1H，m)；4.15(1H，d)；3.25(2H，br)；2.61(3H，m)；2.3-2.0(1H，m)；(1H，m)；1.80(1H，m)；1.75-1.50(2H，m)，(2H，m)；1.41-1.20(6H，d)，(6H，m)；1.0-0.80(3H，d)；(3H，d)；(3H，s)，(3H t)。
實施例D.204-丁基苯甲酰胺，N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，aS，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二_borol-2-基-]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-[(2，5-二甲基-2H-吡唑)羰基氨基]乙基]- 實施例D.17的4-丁基苯甲酰胺，N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二_borol-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-[(芐氧基羰基酰胺)乙基]-，(0,9g，1,64mmol，1當量)溶解于無水二氯甲烷(10ml)。所得溶液冷卻至0℃＜T＜5℃，并加入N-甲基-嗎啉(0.381g，3.78mmol，2.3當量)。向混合物中加入1，3-二甲基-1H-吡唑-5-碳酰氯(Rn[55458-67-8])(0.286mg，1,8mmol，1,1當量)?；旌衔飻嚢?小時，溫度升高至20℃?；旌衔餃p壓下蒸發(fā)，懸浮于乙酸乙酯(50ml)，以2％檸檬酸溶液(30ml)，2％碳酸氫鈉(30ml)，2％氯化鈉(30ml)洗滌。有機層對無水硫酸鈉干燥，并在減壓下蒸發(fā)。粗產(chǎn)物通過硅膠層析(洗脫劑乙酸乙酯/n-己烷8/2)純化。收集的餾分蒸發(fā)后得到白色粉末，懸浮于二乙基醚，過濾后得到所需化合物。收率65％，650mg。Rf.0.62。分析數(shù)據(jù)M.p.62-64℃。
1H NMR(DMSO-d6)8.82(1H，d)；8.40(2H，m)；7.85(2H，d)；7.3(2H，d)；6.5(1H，s)；4.8(1H，m)；4.15(1H，d)；3.9(3H，s)；3.61(2H，m)；2.65(3H，m)；2.25(1H，m)；2.15(3H，s)；2.0(1H，m)；1.80(1H，m)；1.75-1.50(4H，m)，1.41-1.20(5H，m)，(6H，m)；0.90(3H，t)；0.8(9H，m)；實施例D.214-丁基苯甲酰胺，N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，aS，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二_borol-2-基-]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-(4-甲基苯基脲基磺酰氨基)乙基]- 實施例D.17的4-丁基苯甲酰胺，N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二_borol-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-[(芐氧基羰基酰胺)乙基]-，(0,7g，1,27mmol，1當量)溶解于無水THF(10ml)中，溶液在0-5℃冷卻。加入三乙胺(0,4ml，1,8mmol，2,2當量)和實施例G.1X的(4-甲基苯基)-脲基-磺酰氯(0,34g，1,38mmol，1,09當量)。懸浮液于25℃攪拌1小時，然后傾倒于檸檬酸1％溶液(30ml)，并以乙酸乙酯(50ml)萃取。有機溶液以氯化鈉2％溶液洗滌，對無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓下蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物，通過硅膠層析(洗脫劑乙酸乙酯/n-己烷1/1)純化Rf 0.64。收集的級分蒸發(fā)，油與二乙基醚共蒸發(fā)，以得到白色泡沫。收率31％，280mg。
分析數(shù)據(jù)M.p.115-120℃。
1H NMR(DMSO-d6)8.80(1H，s)；8.40(1H，d)；7.82(2H，d)；7.3(2H，d)；7.25(2H，d)；7.00(2H，d)；4.62(1H，m)；4.15(1H，d)；2.61(3H，m)；2.3-2.0(3H，s)；1.80(1H，m)；1.75(2H，m)，1.6(4H，m)，1.2(13H，m)；0.9(3H，s)，0.8(9H m)。
實施例D.224-苯氧基苯甲酰胺，N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二_borol-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-(3-苯基-脲基)乙基]-手性 將實施例D.25.2的4-苯氧基苯甲酰胺，N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二_borol-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-(氨基)乙基]-鹽酸鹽(1g，17mmol，1當量)溶解于無水二氯甲烷(30ml)，并加入N-甲基-嗎啉(0.2g，18.8mmol，1.1當量)。溶液冷卻在0-5℃，并加入苯基異氰酸酯(0.22g，17.7mmol，1.1當量)的二氯甲烷(ml)?；旌衔镌?-5℃下攪拌1小時。溶液以氯化鈉2％溶液(50ml)洗滌，對無水硫酸鈉干燥，并在真空下蒸發(fā)。粗產(chǎn)物懸浮于二乙基醚(20ml)，攪拌2小時，過濾，并在50℃下真空干燥，得到白色粉末。收率74.3％，0.84g。
分析數(shù)據(jù)M.p.143-145℃。
1H NMR(DMSO-d6)8.9(1H，d)；8.75(1H，s)；8.59(1H，d)；7.95(2H，d)；7.45(2H，t)；7.35(2H，d)；7.2(3H，m)；7.1(4H，m)；6.9(1H，m)；6.25(1H，t)；4.65(1H，m)；4.10(1H，d)；3.65(1H，m)；3.4(1H，m)；2.6(1H，m)；2.2(1H，m)；2.1(1H，m)；1.85(2H，m)；1.65(2H，m)，1.3(3H，m)；(6H，d)；0.80(9H，t)。
實施例D.234-丁基苯甲酰胺，N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，aS，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二_borol-2-基-]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-(4-甲基苯磺酰脲基)乙基]- 將實施例D.17的4-丁基苯甲酰胺，N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二_borol-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-(氨基乙基)-鹽酸鹽(560mg，1.07mmol，1當量)溶解于無水二氯甲烷(20ml)，溶液冷卻在0-5℃。加入N-甲基-嗎啉(0.125ml，1.129mmol，1.1當量)；和4-甲苯磺酰異氰酸酯(0.22g，1.12mmol，1.1當量)，混合物室溫下攪拌2小時?；旌衔镆詸幟仕?％溶液(20ml)和氯化鈉2％溶液(25ml)洗滌。有機層對無水硫酸鈉干燥，過濾，并在減壓下蒸發(fā)。粗產(chǎn)物溶解于二乙基醚(40ml)，并蒸發(fā)溶劑。粗產(chǎn)物懸浮于n-己烷(20ml)，室溫下攪拌1小時，過濾，并在50℃下真空下干燥，從而得到白色粉末。收率75.6％，0.55g。
分析數(shù)據(jù)M.p.168-170℃。
1H NMR(DMSO-d6)10.8(1H，s)；8.75(1H，d)；8.35(1H，d)；7.75(4H，m)；7.35(5H，m)；6.65(1H，t)；4.5(1H，t)；4.1(1H，d)；3.5(1H，m)；3.25(1H，m)；2.65(3H，m)；2.3(3H，d)；2.2(1H，m)；2.1(1H，m)；1.80(2H，m)；1.65(4H，m)，1.3(12H，m)；0.80(12H，m)。
實施例D.24其他化合物的合成遵循實施例D.18-D.23的步驟，下列化合物的制備方法是將實施例D.17或D.25的中間體與恰當?shù)目缮藤忯人?，酰鹵，磺酰鹵，異氰酸酯，磺酰異氰酸酯，或與實施例G.14，G.15和G.16的化合物反應。所有得到的化合物的特征在于1H-NMR。
表D-24











實施例D.25其他化合物的合成遵循實施例D17的步驟，從實施例D.16.8和D.16.9的化合物開始，制備下列化合物。
表D-25
實施例D.264-丁基苯甲酰胺，N-[(1R)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二_borol-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-[(4-甲基苯甲?；?氨基]乙基]-手性 遵循用于制備實施例D.17化合物的同樣步驟，利用D-天冬酰胺作為起始材料，制備中間體4-丁基苯甲酰胺，N-[(1R)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二_borol-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-(氨基乙基)-鹽酸鹽。然后，遵循實施例D.18中所述步驟，該中間體與4-甲基苯甲酸反應，得到標題化合物。
1H NMR(MeOD-d4)8.88(2H，d)；8.45(2H，m)；7.8(2H，d)；7.7(2H，d)；7.35(2H，m)；7.25(2H，d)；4.75(1H，m)；4.1(1H，d)；3.8(1H，m)；3.65(2H，m)；2.65(3H，m)；2.2(1H，m)；2.1(1H，m)；1.8(2H，m)；1.6(4H，m)；1.3-1.1(2H，m)；0.9-0.80(14H，m)。
實施例E.1硼酸，[(1R)-1-[[(2S)-5-[[亞氨基(硝基氨基)甲基]氨基]-2-[(2-萘?；?氨基]-1-氧代戊基]氨基]-3-甲基丁基]-.
手性 實施例D.1.1的萘-2-甲酰胺，N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二_borol-2-基]-3-甲基丁基]-氨基]羰基]-4-[[亞氨基(硝基氨基)甲基]氨基]丁基]-(564mg，0.90mmol)，2-甲基丙基硼酸(222mg，2.19mmol)和4N氫氯化物二_烷溶液(225μl)的混合物在甲醇∶己烷(40∶60)多相混合物(10ml)中室溫下攪拌4小時。加入己烷(4ml)，混合物攪拌一會兒，然后移出己烷層。加入新鮮己烷(5ml)和2-甲基丙基硼酸(100mg，0.99mmol)，并在室溫下攪拌混合物3小時。移出己烷層，并以己烷(2×5ml)洗滌甲醇相。甲醇相濃縮后得到的殘渣通過硅膠層析純化，首先以乙酸乙酯洗脫，然后以40∶40∶20丙酮∶甲醇∶己烷混合物洗脫。產(chǎn)物重溶解于乙酸乙酯(250ml)和甲醇(6ml)的混合物，并以水(2×25ml)洗滌有機相，對硫酸鈉干燥和濃縮。殘渣在80℃真空下干燥3小時，得到白色固體的產(chǎn)物(280mg，收率64％)。M.p.170-190℃。
1H NMR(DMSO-d6)8.76(1H，m)；8.51(2H，br)；8.09-7.09(5H，m)；7.88(2H，br)；7.60(2H，br)；4.67(1H，m)；3.17(2H，m)；2.58(1H，m)；1.81(2H，m)；1.56(3H，m)；1.38-1.11(4H，m)；0.83(1H，m)；0.81(1H，m)；0.74(3H，d，J＝6.4)；0.74(3H，d，J＝6.4)。
元素分析 計算值C 54.33％H6.43％N 17.28％ B2.22％實測值C 54.87％H6.64％N 17.00％ B2.12％主要根據(jù)上述實驗步驟制備的其他化合物列在表E-1。
表E-1




根據(jù)上述實施例E.1的步驟制備的其他化合物列在表E-1A中。
表E-1A
根據(jù)上述實施例E.1的步驟制備的其他化合物列在表E-1B中。
表E-1B
根據(jù)上述實施例E.1的步驟，從實施例D.8.19和D.8.20的化合物開始制備的其他化合物列在表E-1C。
表E-1C
根據(jù)上述實施例E.1的步驟，從實施例D.2.9和D.2.10的化合物開始制備的其他化合物列在表E-1D中。
表E-1D
實施例E.2硼酸，[(1R)-1-[[(2S)-5-[[亞氨基(硝基氨基)甲基]氨基]-2-[(癸?；?氨基]-1-氧代戊基]氨基]-3-甲基丁基]-.
手性 將實施例D.1的癸酰胺，N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二_borol-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-4-[[亞氨基(硝基氨基)甲基]氨基]丁基]-(77mg，0.12mmol)溶解于Et2O(1mL)，0℃下小心加入HCl 37％(2mL)。讓反應混合物加溫至室溫，并振蕩過夜?；旌衔餄饪s至干燥，殘渣溶解于MeOH(1mL)，通過ISOLUTE PSA柱體，并以MeOH洗滌。溶劑蒸發(fā)，反應粗產(chǎn)物以ISOLUTE SPE-DIOL柱體(DCM∶MeOH 1∶1)純化，得到標題化合物(19mg，收率33％)。
NMR(DMSO+D2O，343K)4.20(m，1H)；3.13(m，2H)；3.05(m，1H)；2.10(t，J＝6.2Hz，2H)；1.69(m，1H)；1.53-1.40(m，4H)；1.39-1.20(m，14H)；0.84(m，9H)。LC-MS 468.9，MH+.ESI POS；AQA；噴霧器4kV/撇乳器20V/探測器250℃。
主要根據(jù)上述實驗步驟制備的其他化為列在表E-2中。
表E-2












根據(jù)上述實施例E.2的步驟制備的其他化合物列在表E-2A。
表E-2A
實施例E.3硼酸，[(1R)-1-[[(2S，3R)-3-羥基-2-[(4-丁基苯甲酰)氨基]-1-氧代丁基]氨基]-3-甲基丁基]。
手性 將實施例D.3.179的4-丁基苯甲酰胺，N-[(1S，2R)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二_borol-2-基]-3-甲基丁基]氨基]-羰基]-2-羥基丙基]-(1.38g，2.63mmol)，2-甲基丙基硼酸(0.75g，7.37mmol)和2N鹽酸水溶液(2ml)的混合物在甲醇(20ml)和己烷(20ml)多相混合物中室溫下攪拌16小時。混合物以甲醇(20ml)和己烷(20ml)稀釋，然后移出己烷層。向甲醇層加入乙酸乙酯(50ml)，接著濃縮。殘渣以乙酸乙酯吸收，并濃縮混合物。重復該步驟(2-3次)，直到獲得無定形白色固體。然后，固體以二乙基醚(10-15ml)研磨，并傾析移出上清液。重復該步驟4次。進一步以二乙基醚(15ml)研磨后，白色固體通過過濾收集，并在真空下室溫干燥(0.724g，收率70％)。
1H NMR(MeOH-d4)7.83(2H，d，J＝8.2)；7.34(2H，d，J＝8.2)；4.77(1H，d，J＝6.4)；4.36-4.28(1H，m)；2.77(1H，t，J＝7.6)；2.71(2H，t，J＝7.6)；1.72-1.58(3H，m)；1.46-1.32(4H，m)；1.29(3H，d，J＝6.4)；0.97(3H，t，J＝7.34)；0.94(6H，dd，J＝1.1，6.6)根據(jù)上述實施例E.3的步驟制備的其他化合物列在表E-3中。
表E-3



實施例E.4硼酸，[(1R)-1-[[(2S，3R)-3-羥基-2-[[4-(3-吡啶基)苯甲酰]氨基]-1-氧代丁基]氨基]-3-甲基丁基]。
手性 將實施例D.8.3的4-(吡啶-3-基)苯甲酰胺，N-[(1S，2R)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二_borol-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-羥基丙基]-(155mg，0.283mmol)，2-甲基丙基硼酸(81mg，0.793mmol)和2N鹽酸水溶液(0.3ml)的混合物在甲醇(3ml)和己烷(3ml)的多相混合物中室溫下攪拌24小時。移出己烷層，甲醇層以新鮮己烷(約5ml)洗滌。將乙酸乙酯(10ml)加到甲醇層，接著濃縮。殘渣以乙酸乙酯吸收，然后濃縮混合物。重復該步驟(2-3次)，直到獲得無定形白色固體。然后，固體以二乙基醚(5ml)研磨，并傾析移出上清液。重復該步驟。殘渣(126mg)與相似制備的產(chǎn)物(140mg)合并，并溶解于乙酸乙酯(約40ml)和少量甲醇(2-3ml)。溶液以NaCl飽和溶液(7ml)和10％NaHCO3(2ml)的混合物洗滌。分離層，并以乙酸乙酯(2×20ml)進一步洗滌水相。合并的有機相對硫酸鈉干燥和濃縮。殘渣以乙酸乙酯(約20ml)和最少量甲醇吸收，然后濃縮至小體積(約5ml)。通過過濾收集所得白色固體，并在50℃下真空干燥(160mg，總收率65％)。
1H NMR(MeOH-d4)8.90(1H，s)；8.49(1H，d，J＝4.0)；8.20(1H，d，J＝8.1)；8.06(2H，d，J＝8.1)；7.85(2H，d，J＝8.1)；7.58(1H，t br.，J＝6.0)；4.80(1H，d，J＝3.9)；4.40-4.29(1H，m)；2.78(1H，t，J＝7.5)；1.73-1.61(1H，m)；1.38(2H，t，J＝6.9)；1.31(3H，d，J＝6.3)；0.94(6H，d，J＝6.31)。
根據(jù)上述實施例E.4的步驟制備的其他化合物列在表E-4。
表E-4
實施例E.5硼酸，[(1R)-1-[[(2S)-3-(2-吡嗪羰基氨基)-2-[(4-丁基苯甲酰氨基)]-1-氧代丙基]氨基]-3-甲基丁基] 將實施例D.18的2-S-(4-丁基苯甲酰氨基)-3-(2-吡嗪基羰基氨基)-N-[(1S)-1-[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二_borol-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]，(120mg，0.19mmol，1當量)溶解于甲醇(2ml)和n-己烷(2ml)。向該溶液加入異丁基硼酸(60mg，0.57mmol，3當量)和HCl 4N 1，4-二_烷(0.07ml，0.28mmol，1.5當量)。所得bifasic混合物室溫下攪拌20小時，移出n-己烷，甲醇溶液以n-己烷(2ml)洗滌，并在減壓下蒸發(fā)。粗產(chǎn)物懸浮于二乙基醚/n-己烷/4ml)，室溫下攪拌，過濾，得到白色粉末。收率65％，69mg。
分析數(shù)據(jù)M.p.145-150℃。
1H NMR(MeOD-d4)9.3(1H，s)；8.85(1H，s)；8.75(1H，s)；7.8(2H，d)；7.3(2H，d)；5.1(2H，t)；4(2H，dd)；2.8(1H，t)；2.75(2H，t)；1.65(3H，m)；1.4(4H，m)；1.0(3H，t)0.9(6H，dd)。
根據(jù)上述實施例E.5的步驟制備的其他化合物列在表E-5。
表E-5









實施例F.1癸酰胺，N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(4R，5R)-4，5-二環(huán)己基-[1，3，2]二_borolan-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-4-[[亞氨基(硝基氨基)甲基]氨基]丁基]-手性 向如實施例E.2獲得的硼酸，[(1R)-1-[[(2S)-5-[[亞氨基(硝基氨基)甲基]氨基]-2-[(癸?；?氨基]-1-氧代戊基]氨基]-3-甲基丁基]-，(125mg，0.26mmol)的二乙基醚(0.5ml)和二氯甲烷(1ml)混合物的懸浮液，加入數(shù)滴甲醇，直到固體完全溶解。加入(1R，2R)-1，2-二環(huán)己基-1，2-乙二醇(61mg，0.26mmol)，并在室溫下攪拌混合物5小時。反應混合物濃縮至干燥，殘渣通過柱層析(硅膠)純化，以50∶50的乙酸乙酯∶己烷混合物洗脫。接著，產(chǎn)物以己烷研磨，并通過傾析去除溶劑。重復研磨兩次。獲得蠟狀固體產(chǎn)物(65mg，收率37％).M.p.75-100℃。
1H NMR(DMSO-d6)8.99(1H，d，J＝2.5Hz)；8.52(1H，br)；7.98(1H，d，J＝8.05)；7.88(2H，br)；3.48(2H，d，J＝5.7)；3.14(2H，m)；2.55(1H，m)；2.19(1H，m)；2.10(2H，m)；1.79(2H，m)；1.74-1.35(16H，m)；1.24(22H，m)；1.12(5H，m)；0.89(4H，m)；0.84(9H，m)。
實施例F.24-苯基丁酰胺，N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[13，15-二_-14-bora-二螺[5.0.5.3]-十五烷-14-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-4-[[亞氨基(硝基氨基)甲基]-氨基]丁基]-
根據(jù)上述實施例F.1的步驟，利用合適的硼酸起始材料和二環(huán)己基-1，1’-二醇，制備標題化合物。
分析結果1H NMR(DMSO-d6)8.79(1H，d，J＝2.5Hz)；8.52(1H，br)；8.00(1H，d，J＝7.94)；7.85(2H，br)；7.31-7.23(2H，m)；7.20-7.14(3H，m)；4.40-4.30(1H，m)；3.15(2H，m)；2.55(3H，m)；2.14(2H，t，J＝7.3Hz)；1.78(2H，q，J＝7.3Hz)；1.70-0.97(27H，m)；0.84(3H，t，J＝6.7Hz)；0.83(3H，t，J＝6.7Hz)。
實施例F.2.14-丁基苯甲酰胺，N-[(1S，2R)-1-[[[(1R)-1-[13，15-二_-14-bora-二螺[5.0.5.3]十五烷-14-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-羥基丙基]-.
手性 根據(jù)上述實施例F.1的步驟，利用合適的硼酸起始材料和二環(huán)己基-1，1′-二醇，制備標題化合物。
分析結果1H NMR(DMSO-d6)8.98(1H，s br.)；8.00(1H，d，J＝8.5)；7.81(2H，d，J＝8.2)；7.31(2H，d，J＝8.2)；5.03(1H，d，J＝6.2)；4.49(1H，dd，J＝8.5，5.0)；4.07-3.98(1H，m)；2.64(1H，t，J＝7.6)；2.57-2.50(1H，m)；1.65-1.21(21H，m)；1.14-1.00(9H，m)；0.90(3H，t，J＝7.4)；0.85(6H，d，6.5)。
實施例G.110-(1，3-二氧-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-癸酸。
步驟12-十一-10-烯基-1，3-二氧-1，3-二氫異吲哚向10-十一烯-1-醇(4.23g，24.8mmol)，苯鄰二甲酰亞胺(3.65g，24.8mmol)和三苯基膦(6.51g，24.8mmol)的無水四氫呋喃(30ml)的混合物，緩慢加入DEAD(3.9ml，24.8mmol)的無水四氫呋喃(10ml)溶液，同時保持溫度低于8-10℃。2小時后，另加入DEAD(1.0ml，6.37mmol)和三苯基膦(1.3g，4.96mmol)，室溫下攪拌混合物過夜。反應混合物濃縮，殘渣以二乙基醚(50ml)研磨。固體通過過濾移出，并以二乙基醚(2×50ml)洗滌。合并的濾液濃縮，殘渣以己烷(50ml)40℃下研磨。所得固體通過過濾移出，并以己烷洗滌(2×50ml)。合并的濾液濃縮，和殘渣通過柱層析純化，以10∶2己烷∶乙酸乙酯混合物洗脫。獲得低熔點白色固體的產(chǎn)物(4.9g，收率66％)。M.p.25-30℃。
1H NMR(DMSO-d6)7.83(4H，m)；5.76(1H，m)；4.96(1H，dq，J＝17.2，1.6Hz)；4.90(1H，ddt，J＝10.2，2.2，1.1)；3.54(2H，t，J＝7.1)，1.97(2H，q，J＝6.7)；1.56(2H，m)；1.35-1.15(14H，m)。
步驟210-(1，3-二氧-1，3-二氫異吲哚-2-基)癸酸將步驟1的2-十一-10-烯基-1，3-二氧-1，3-二氫異吲哚(2g，6.68mmol)和Aliquat_336(0.2g)的己烷(20ml)和乙酸(6ml)混合物的溶液逐滴加到高錳酸鉀(2.76g，20mmol)的水(28ml)溶液，同時在0℃冷卻。反應混合物室溫下攪拌7小時，然后加入亞硫酸氫鈉水溶液，直到紫色消失。然后，混合物以乙酸乙酯萃取，有機相對硫酸鈉干燥和濃縮。殘渣通過硅膠層析純化，以2∶1己烷∶乙酸乙酯混合物洗脫。獲得白色固體的產(chǎn)物(1.29g，收率61％)。M.p.58-60℃。
1H NMR(DMSO-d6)11.95(1H，br)；7.85(4H，m)；3.55(2H，t，J＝7.2Hz)；2.17(2H，t，J＝7.2Hz)；1.7-1.4(4H，m)；1.22(10H，m)。
實施例G.26-(苯磺酰氨基)己酸將苯磺酰氯(2.5ml，19mmol)加到6-氨基己酸(1g，7.62mmol)的2N NaOH(22ml)和二_烷(3ml)溶液，同時在0-5℃攪拌。讓混合物加溫至室溫，并攪拌1小時。反應混合物以乙酸乙酯(50ml)洗滌，然后用37％氫氯酸酸化至pH 2，并以乙酸乙酯萃取(2×50ml)。合并的有機層對硫酸鈉干燥和濃縮。殘渣以己烷研磨。通過過濾收集固體，并在真空50℃下干燥，得到1.1g標題化合物(收率55％)。
M.p.113-115℃。
1H NMR(DMSO-d6)11.96(1H，s)；7.79(2H，m)；7.60(4H，m)；2.71(2H，m)；2.13(2H，t，J＝7.14Hz)；1.38(4H，m)；1.21(2H，m)。
實施例G.36-(乙基磺酰氨基)己酸將乙磺酰氯(3.9ml，41.1mmol)的二_烷(10ml)溶液加到6-氨基己酸(2g，15.2mmol)的1N NaOH(56ml)和二_烷(10ml)溶液，同時在0-5℃攪拌。反應混合物的pH通過添加25％氫氧化鈉溶液而調(diào)節(jié)至8-9。讓混合物加溫至室溫，并攪拌30分鐘。另加入25％NaOH溶液以調(diào)節(jié)pH至約11。3.5小時后，加入1N氫氯酸(15ml)和乙酸乙酯(60ml)。有機層對硫酸鈉干燥和濃縮。殘渣以二乙基醚(5ml)和己烷(15ml)的混合物研磨。固體通過過濾收集和干燥，得到1.3g標題化合物(收率40％)。
1H NMR(DMSO-d6)11.9(1H，s)；6.97(1H，t，J＝5.7Hz)；2.97(2H，q，J＝7.1)；2.88(2H，q，J＝6.6)；2.2(2H，t，J＝7.3)；1.47(4H，m)；1.29(2H，m)；1.18(3H，t，J＝7.3)。
實施例G.48-(乙基磺酰氨基)辛酸將乙磺酰氯(1.5ml，15.7mmol)的二_烷(5ml)溶液加到8-氨基辛酸(1g，6.28mmol)的1N NaOH(22ml)和二_烷(5ml)溶液，同時在0-5℃攪拌。讓混合物加溫至室溫，并攪拌3.5分鐘。在此階段，以1小時間隔，通過添加25％NaOH溶液而調(diào)節(jié)pH至7-8。反應混合物以二乙基醚(30ml)洗滌。通過添加1N HCl而調(diào)節(jié)pH至1-2，并以乙酸乙酯(70ml)萃取混合物。有機層對硫酸鈉干燥和濃縮。殘渣以二乙基醚的混合物研磨。通過過濾收集固體，并在真空下干燥，得到600mg標題化合物(收率38％)。
1H NMR(DMSO-d6)11.9(1H，s)；6.96(1H，t，J＝6Hz)；2.96(2H，q，J＝7.1)；2.88(2H，q，J＝6.6)；2.2(2H，t，J＝7.3)；1.45(4H，m)；1.26(6H，m)；1.18(3H，t，J＝7.3)。
實施例G.53-氨基-2-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-丙酸，芐基酯。
步驟1N-t-丁氧基羰基-L-天冬酰胺[可商購] L-天冬酰胺(15g，0.113mol，1當量)和碳酸鈉(12g，0.113mol)室溫下溶解于水(225ml)和1，4-二_烷(225ml)。向該溶液加入二-叔-丁基-二碳酸酯(30g，0.137mol，1.2當量)，并攪拌混合物過夜。減壓下蒸發(fā)溶劑直到1，4-二_烷蒸餾，以HCl 37％調(diào)節(jié)pH至2，得到白色固體，過濾后，以水洗滌并干燥。收率91％。24g。
分析數(shù)據(jù)m.p.175-180℃(lit.175℃)。
1H NMR(DMSO-d6)12.5(1H，br)；7.31(1H，br)；6.91(1H，br)；6.87(1H，d，J＝8.4Hz)；4.23(1H，q，J＝7.7Hz)；2.56-2.36(2H，m)；1.38(9H，s)。
步驟2N-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-L-天冬酰胺，芐基酯。
根據(jù)Bioorg.Med.Chem.，6(1998)1185-1208制備化合物。步驟1的N-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-L-天冬酰胺(20.7g，89.1mmol，1當量)溶解于甲醇(500ml)，并加入碳酸銫(15.97g，49mmol，0.55當量)。蒸發(fā)溶劑得到白色固體，溶解于N，N-二甲基甲酰胺(200ml)。向懸浮液逐滴加入芐基溴化物(11.6ml，98mmol，1.1當量)，并攪拌混合物過夜。減壓下使溶劑減少，加入水(300ml)，以乙酸乙酯(200ml)萃取混合物，用鹽水(50ml)洗滌，并減壓下移出溶劑，得到粗產(chǎn)物，懸浮于n-己烷(160ml)，過濾并在真空下干燥，得到14.68g白色固體。收率51％。
分析數(shù)據(jù)m.p.113-115℃。
1H NMR(DMSO-d6)7.35(6H，m)；7.13(1H，d，J＝7.9Hz)；6.94(1H，br s)；5.10(2H，s)；4.39(1H，q，J＝7.4Hz)；2.6-2.4(2H，m)；2.03(2H，t，J＝7.3)；1.37(9H，s)。
步驟33-氨基-2-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-丙酸，芐基酯。

步驟2的N-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-L-天冬酰胺，芐基酯，(2g，6.3mmol，1當量)，溶解于乙腈(80ml)和水(80ml)。溶液冷卻至0-5℃，并分部加入碘苯二乙酸酯(3g，9.3mmol，1.5當量)?；旌衔镌?℃攪拌混合物30分鐘，然后室溫下攪拌4小時。有機溶劑真空下移出，加入二乙基醚和HCl 1N。分離含水層，并以二氯甲烷(100ml)和碳酸氫鈉(3.5g)萃取。有機溶劑對無水硫酸鈉干燥，減壓下蒸發(fā)，得到0.65g無色油。收率36％。
分析數(shù)據(jù)1H NMR(DMSO-d6)7.45-7.20(7H，m)；7.20(1H，d，J＝7.7Hz)；5.13(2H，AB q，J＝12.8)；4.01(1H，m)；2.80(2H，m)；1.38(9H，s)。
實施例G.6(2S)-2-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-[(4-甲基苯甲?；?氨基]丙酸。
步驟12-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-(4-甲基苯甲酰氨基)丙酸，芐基酯。
實施例G.5的3-氨基-2-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-丙酸，芐基酯，(690mg，2.34mmol，1當量)溶解于無水DMF(20ml)，加入TBTU(900mg，2.98mmol，1.2當量)?；旌衔锸覝叵聰嚢?0分鐘，以冰浴冷卻至0-5℃，加入NMM(0.51ml，4.68mmol，2當量)和4-甲基苯甲酸(380mg，2.81mmol，1.2當量)。室溫下攪拌混合物3小時，傾倒于水(100ml)，并以乙酸乙酯(100ml)萃取。有機層以檸檬酸2％(50ml)，碳酸氫鈉2％(50ml)，NaCl 2％(50ml)的溶液洗滌，對無水硫酸鈉干燥，減壓下蒸發(fā)，得到1g油。收率定量。
分析數(shù)據(jù)1H NMR(DMSO-d6)8.46(1H，br t，J＝5.7Hz)；7.70(2H，d，J＝8.0)；7.35-7.2(8H，m)；5.07(2H，s)；4.29(1H，m)；3.67(1H，m)；3.58(1H，m)；2.36(3H，s)；1.37(9H，s)。
步驟2(2S)-2-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-(4-甲基苯甲酰氨基)丙酸。
步驟1的2-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-(4-甲基苯甲?；被?-丙酸，芐基酯，(930mg，2.25mmol)，溶解于甲醇(25ml)，并加入Pd/C 10％(90mg)?；旌衔镌诖髿鈮合录託?小時。過濾Pd/C，減壓下蒸發(fā)溶液，得到650mg白色泡沫。收率86％。分析數(shù)據(jù)1H NMR(DMSO-d6)12.5(1H，br)；8.40(1H，t，J＝5.7Hz)；7.71(2H，d，J＝8.05Hz)，7.27(2H，d，J＝8.05Hz)；7.09(1H，d，J＝7.9)，4.17(1H，m)；3.57(2H，m)；2.35(3H，s)；1.37(9H，m)。
實施例G.72-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-(己酰氨基)丙酸。
步驟12-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-(己?；被?丙酸，芐基酯。
己酸(450mg，3.87mmol，1.2當量)溶解于無水DMF(15ml)，并加入TBTU(1.24g，3.87mmol，1.2當量)，室溫下攪拌混合物20分鐘，然后以冰浴冷卻至0-5℃。加入實施例G.5的3-氨基-2-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]丙酸，芐基酯(950mg，3.22mmol，1當量)和NMM(1.06ml，9.61mmol，2.5當量)。室溫下攪拌混合物過夜，傾倒在水(150ml)中，并以乙酸乙酯(100ml)萃取。有機層用檸檬酸2％(50ml)，碳酸氫鈉2％(50ml)，NaCl 2％(50ml)的溶液洗滌，對無水硫酸鈉干燥，減壓下蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物，通過硅膠柱層析(洗脫劑n-己烷/乙酸乙酯2/1，R.f＝0.52)純化，得到0.5g無色油。收率40％。
分析數(shù)據(jù)1H NMR(DMSO-d6)。
δH7.87(1H，br t，J＝6.2Hz)；7.35(5H，m)；7.14(1H，d，J＝8.2)；5.07(2H，s)；4.14(1H，m)；3.37(2H，m)；2.00(2H，t，J＝7.1)；1.43(2H，m)；1.36(9H，s)；1.3-1.1(4H，m)；0.83(3H，t，J＝7.1Hz)。
步驟22-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-(己酰基氨基)丙酸。
步驟1的2-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-(己?；被?丙酸，芐基酯(500mg，1.27mmol)溶解于甲醇(15ml)，加入Pd/C 10％(50mg)?；旌衔锎髿鈮合录託?小時。過濾Pd/C，減壓下蒸發(fā)溶液，得到300mg白色固體。收率78％。
分析數(shù)據(jù)m.p.123-125℃。
1H NMR(DMSO-d6)。
δH12.6(1H，br)；7.84(1H，br t)；6.87(1H，d，J＝7.5Hz)；4.00(1H，m)；3.32(2H，m)；2.04(2H，t，J＝7.5)；1.47(2H，m)；1.38(9H，s)；1.3-1.1(4H，m)；0.85(3H，t，J＝7.1Hz)。
實施例G.82-S-叔-丁氧基羰基氨基-3-(4-氟磺酰氨基)丙酸。
步驟12-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-(4-氟磺酰氨基)丙酸，芐基酯。
實施例G.5的3-氨基-2-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]丙酸，芐基酯(1.25g，4.24mmol，1當量)溶解于無水二氯甲烷(20ml)，并在氮氣下使溶液冷卻至0-5℃。加入TEA(0.65ml，4.67mmol，1.1當量)和4-氟-磺酰氯(0.9g，4.67mmol，1.1當量)的無水二氯甲烷(10ml)。混合物室溫下攪拌1小時，減壓下蒸發(fā)，并加入二乙基醚(25ml)，獲得白色固體，過濾，真空下干燥，得到1.89g產(chǎn)物。
收率99％。
分析數(shù)據(jù)m.p.105-107℃。TLC硅膠(洗脫劑n-己烷/乙酸乙酯1/1，R.f＝0.55)。
1H NMR(PMSO-d6)。
δH7.91(1H，t，J＝6.2Hz)；7.85(2H，dd，J＝5.3，8.8)；7.43(2H，t，J＝8.8)；7.35(5H，m)；7.15(1H，d，J＝8.2)；5.09(2H，s)；4.14(1H，m)；3.10(2H，m)；1.36(9H，s)。
步驟22-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-(4-氟磺酰氨基)丙酸。
步驟1的2-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-(4-氟磺酰氨基)丙酸，芐基酯(1.8g，3.98mmol.)溶解于甲醇(30ml)，并加入Pd/C 10％(180mg)?；旌衔镌诖髿鈮合录託?小時。過濾Pd/C，減壓下蒸發(fā)溶液，得到1.39g無色油。收率97％。
分析數(shù)據(jù)1H NMR(DMSO-d6)。
δH12.7(1H，br)；7.83(2H，dd，J＝5.3，8.8)；7.78(1H，br t，J＝5.5)；7.42(2H，t，J＝8.8)；6.87(1H，d，J＝8.6)；3.99(1H，m)；3.03(2H，m)；1.36(9H，s)。
實施例G.92-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-(3，4-二甲氧基苯基乙酰氨基)-丙酸。
步驟12-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-(3，4-二甲氧基苯基乙酰氨基)-丙酸，芐基酯。
3，4-二甲氧基-苯基乙酸(720mg，3.66mmol，1.2當量)溶解于無水DMF(20ml)，并加入TBTU(1.17g，3.66mmol，1.2當量)，室溫下攪拌混合物20分鐘，然后以冰浴冷卻至0-5℃。加入實施例G.5的3-氨基-2-S-叔-丁氧基羰基氨基-丙酸，芐基酯(0.9g，3.05mmol，1當量)和NMM(1.0ml，9.15mmol，2.5當量)?；旌衔?℃攪拌2小時，然后傾倒在水(200ml)中，并以乙酸乙酯(100ml)萃取。有機層用下列溶液洗滌檸檬酸2％(20ml)，碳酸氫鈉2％(20ml)，NaCl 2％(20ml)，對無水硫酸鈉干燥，減壓下蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物，通過硅膠層析(洗脫劑n-己烷/乙酸乙酯1/1，R.f＝0.57)純化，得到1g無色油。收率69％。
分析數(shù)據(jù)1H NMR(DMSO-d6)。δH8.02(1H，t，J＝5.7Hz)；7.34(5H，m)；7.17(1H，d，J＝7.7)；6.82(2H，m)；6.71(1H，dd，J＝1.5，8.2)；5.03(2H，s)；4.14(1H，m)；3.71(3H，s)；3.69(3H，s)；3.39(2H，m)；1.36(9H，s)。
步驟22-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-(3，4-二甲氧基苯基乙酰氨基)-丙酸。
步驟1的2-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-(3，4-二甲氧基苯基乙酰氨基)-丙酸，芐基酯(1g，2.1mmol.)溶解于甲醇(30ml)，并加入Pd/C 10％(10mg)?；旌衔镌诖髿鈮合录託?小時。過濾Pd/C，并在減壓下蒸發(fā)溶液，得到0.73g白色泡沫。收率91％。
分析數(shù)據(jù)1H NMR(DMSO-d6)。δH12.7(1H，br)；8.06(1H，t，J＝5.9Hz)；7.00(1H，d，J＝8.05)；6.91(2H，m)；6.80(1H，dd，J＝1.5，8.4)；4.08(1H，m)；3.80(3H，s)；3.78(3H，s)；3.5-3.3(2H，m)；1.36(9H，s)。
實施例G.102-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-(3-苯基脲基)丙酸。
步驟12-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-(3-苯基脲基)丙酸，芐基酯。
實施例G.5的3-氨基-2-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]丙酸，芐基酯(1.14g，3.87mmol，1當量)室溫下溶解于二氯甲烷(20ml)，溶液冷卻至0-5℃，并逐滴加入苯基異氰酸酯(0.42ml，3.87mmol，1當量)的二氯甲烷(5ml)。溶液室溫下攪拌1小時，減壓下蒸發(fā)，并通過硅膠層析(洗脫劑n-己烷/乙酸乙酯1/1)純化，得到0.71g玻璃樣固體，懸浮于二乙基醚，得到白色固體。收率44％。分析數(shù)據(jù)TLC硅膠(洗脫劑n-己烷/乙酸乙酯1/1R.f.＝0.44)，m.p.48-50℃。
1H NMR(DMSO-d6)。δH8.68(1H，s)；7.4-7.27(8H，m)；7.22(2H，t，J＝8.2Hz)；6.90(1H，t，J＝7.3)；6.26(1H，t，J＝5.7)；5.11(2H，s)；4.12(1H，m)；3.58(1H，m)；3.28(1H，m)；1.38(9H，s)。
步驟22-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-(3-苯基脲基)丙酸。
步驟1的2-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-(3-苯基脲基)丙酸，芐基酯(0.7g，1.7mmol.)溶解于甲醇(25ml)，并加入Pd/C 10％(70mg)?；旌衔镌诖髿鈮合录託?小時。過濾Pd/C，并在減壓下蒸發(fā)溶液，得到0.47g所需產(chǎn)物。收率87％。
分析數(shù)據(jù)1H NMR(DMSO-d6)。δH12.6(1H，br)；8.66(1H，s)；7.37(2H，d，J＝8.1Hz)；7.21(2H，t，J＝7.50)；7.08(1H，d，J＝7.9)；6.89(1H，t，J＝7.3)；6.21(1H，t，J＝5.9)；3.98(1H，m)；3.54(1H，m)；3.22(1H，m)；1.38(9H，s)。
實施例G.11其他化合物的合成從實施例G.5的3-氨基-2-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]丙酸，芐基酯開始，利用實施例G.6-G.10的步驟1和步驟2所述的方法，制備下列化合物。

實施例G.122-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-(3-芐氧基羰基氨基)丙酸。
步驟1N2-(叔-丁氧基羰基)-L-2，3-二氨基丙酸 將來自實施例G.5步驟1或可商購的N-叔-丁氧基羰基-L-天冬酰胺(8g，0.034mol，1當量)懸浮于乙酸乙酯(72ml)，乙腈(72ml)和水(36ml)中，并在5℃下加入碘苯二乙酸酯(13，3g，0.041mol，1.2當量)?；旌衔镌?0-25℃下攪拌3-4小時，然后出現(xiàn)白色固體。過濾固體，以二乙基醚洗滌，并在真空下干燥，得到白色粉末。收率57％。4g。
分析數(shù)據(jù)m.p.210-211℃。硅膠(二氯甲烷/甲醇/乙酸5/3/1)Rf0.5。1H NMR(DMSO-d6)4.15(1H，t)；3.15(2H，m)；1.45(9H，s)；步驟22-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-(3-芐氧基羰基氨基)丙酸。
步驟1的N2-(叔-丁氧基羰基)-L-2，3-二氨基丙酸，(3,8g，0,018mol，1當量)25℃下溶解于碳酸鈉水溶液10％(2.2當量)和1，4-二_烷(38ml)。向該溶液中，逐滴加入芐基氯甲酸酯(3ml，0,020mol，1.1當量)，溶液25℃下攪拌3小時。反應結束時，混合物傾倒在水(100ml)，并以二乙基醚(100ml)洗滌。向該水溶液加入HCl 37％(6ml)，直到pH2，所得的混合物用乙酸乙酯(100ml)萃取。分離有機層，用鹽水洗滌，并對無水硫酸鈉干燥。減壓下移出溶劑，得到無色油，真空下得到白色泡沫。收率93％，5.9g。
分析數(shù)據(jù)硅膠(二氯甲烷/甲醇/乙酸5/3/1)Rf1。
1H NMR(DMSO-d6)12.6(1H br s)；7.35(5H m)；6.94(1H，d)；5(2H，s)；4.1(2H，m)；1.4(9H，s)。
實施例G.132-(叔-丁氧基羰基氨基)-3-吡唑-1-基-丙酸。
根據(jù)Vederas，J.Am.Chem.Soc，1985，107，7105-7109中所述的步驟制備中間體。
實施例G.141-甲磺酰-哌啶4-羧酸 步驟11-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-哌啶-4-羧酸 哌啶-4-羧酸(5g，38.7mmol，1當量)溶解于碳酸鈉溶液(4.5g，42.61mmol，2.2當量)，70ml，和1，4-二_烷(30ml)。逐滴加入二-叔-丁基二碳酸酯(9.3g，42.61mmol，1.1當量)的1，4-二_烷(40ml)溶液，所得混合物室溫下攪拌過夜。有機溶劑減壓下移出，所得溶液用HCl37％酸化直到pH 2。過濾所得懸浮液，以二乙基醚(5ml)洗滌白色固體。母液用乙酸乙酯(120ml)萃取，并加入先前固體。有機溶液對無水硫酸鈉干燥，減壓下蒸發(fā)，得到白色固體，80℃下真空干燥，得到標題化合物。收率93％，8.2g。
分析數(shù)據(jù)m.p.133-135℃。
1H NMR(DMSO-d6)12.3(1H br s)；3.85(2H，d)；2.8(2H，br)；2.35(1H，t)；1.8(2H，d)；1.4(11H，m)。
步驟21-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-哌啶-4-羧酸芐基酯 步驟1的1-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-哌啶-4-羧酸(6g，26.16mmol，1當量)溶解于甲醇(150ml)中，加入碳酸銫(4.26g，13.08mmol，0.5當量)。室溫下攪拌混合物2小時，減壓下移出溶劑。粗產(chǎn)物溶解于DMF(100ml)，逐滴加入芐基溴化物(5.37g，31.39mmol，1.2當量)。混合物室溫下攪拌過夜，并傾倒在水(300ml)，以乙酸乙酯(900ml)萃取。有機層對無水硫酸鈉干燥，并在減壓下蒸發(fā)，得到白色固體。收率95％，7g。
分析數(shù)據(jù)1H NMR(DMSO-d6)7.3(5H m)；5.1(2H，s)；3.85(2H，d)；2.8(2H，br)；2.65(1H，t)；1.8(2H，d)；1.4(11H，m)。
步驟3哌啶-4-羧酸芐基酯，鹽酸鹽。
步驟2的1-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-哌啶-4-羧酸芐基酯(7g，21.0mmol)溶解于1，4-二_烷(20ml)。向該溶液加入HCl 4N的1，4-二_烷(7.8ml，300ml，12當量)，所得溶液室溫下攪拌過夜。過濾固體，懸浮于n-己烷(50ml)，并過濾得到白色固體。收率54％，2.5g。
分析數(shù)據(jù)1H NMR(DMSO-d6)8.9(2H，br)；7.35(5H，m)；5.1(2H，s)；3.25(2H，d)；2.9(2H，t)；2.75(1H，m)；2.0(2H，m)；1.8(2H，m)。
步驟41-甲磺酰-哌啶-4-羧酸芐基酯。
步驟3的哌啶-4-羧酸芐基酯，鹽酸鹽(1g，3.9mmol，1當量)溶解于DMF(15ml)，加入三乙胺(0.55ml，4mmol，1當量)和甲磺酰氯?；旌衔锸覝叵聰嚢?小時，然后傾倒在水(20ml)中。水溶液以乙酸乙酯(90ml)萃取，有機層對無水硫酸鈉干燥，減壓下蒸發(fā)，得到無色油。收率78％，0.9g。
分析數(shù)據(jù)1H NMR(DMSO-d6)7.35(5H，m)；5.1(2H，s)；3.5(2H，d)；2.8(5H，m)；2.6(1H，m)；2.0(2H，m)；1.6(2H，m)。
步驟51-甲磺酰-哌啶4-羧酸
步驟4的1-甲磺酰-哌啶-4-羧酸芐基酯(0.8g，26.7mmol)溶解于乙酸乙酯(100ml)和甲醇(10ml)，加入Pd/C 10％(80mg)，所得混合物1巴壓力下加氫。催化劑對Celite過濾，減壓下移出溶劑，得到白色固體。收率73％，0.4g。
分析數(shù)據(jù)1H NMR(DMSO-d6)12.4(1H，br)；3.6(2H，d)；2.9(4H，m)；2.4(1H，m)；2.0(2H，m)；1.6(2H，m)。
實施例G.15(4-甲基苯基)-脲基磺酰氯 根據(jù)J.Med，Chem.1996，39，1243-1252制備該化合物。簡而言之，以無水二乙基醚稀釋氯磺酰異氰酸酯(1.62g，11.5mmol，1當量)溶液，所得溶液在-50℃＜T＜-40℃冷卻。向該溶液加入p-甲苯胺(1.23g，11.5mmol，1當量)。溶液在-35℃攪拌10分鐘，獲得懸浮液。過濾固體，以二乙基醚洗滌。收率80％，2.3g。
分析數(shù)據(jù)m.p.127-129℃。
1H NMR(DMSO-d6)9.9(1H，s)；7.3(2H，d)；7.1(2H，d)；2.25(3H，s)；實施例G.16異_唑-5-羧酸
根據(jù)Wolfang等，Synthesis，1986，69-70所述步驟制備所需羧酸。
實用性化合物活性本發(fā)明的化合物抑制蛋白酶體活性。下表F-1例如，抑制蛋白酶體活性的能力就有關提供與數(shù)個本發(fā)明示例化合物有關的數(shù)據(jù)。
方法和組合物本發(fā)明的化合物可以抑制蛋白酶體的活性，導致抑制或阻斷多種與蛋白酶體直接或間接相關的細胞內(nèi)功能。例如，蛋白酶體抑制劑可以調(diào)控，例如誘導細胞的凋亡。在一些實施方案中，此處的化合物可以通過誘導凋亡而殺死腫瘤細胞。因此，本發(fā)明化合物可以用于治療癌癥，腫瘤或其他增殖失調(diào)。
在另外的實施方案中，通過本發(fā)明化合物抑制蛋白酶體功能可以抑制轉錄因子NF-κB的活化或加工。該蛋白在涉及免疫和炎癥反應以及細胞存活的基因的調(diào)控中發(fā)揮作用。蛋白酶體功能的抑制還抑制泛素/蛋白水解途徑。該途徑尤其催化選擇性降解高度異常的蛋白和短壽命調(diào)控蛋白。在一些實施方案中，本發(fā)明的化合物可以防止通常被泛素依賴的途徑降解的p53的降解。泛素/蛋白水解途徑還涉及將內(nèi)吞的細胞或病毒抗原加工成為結合到MHC-I分子的抗原性肽。因此，本發(fā)明的化合物可以用于降低許多細胞類型的胞質(zhì)ATP-泛素依賴的蛋白水解系統(tǒng)的活性。
因此，這些化合物的用處包括治療，例如治療與蛋白酶體有關的各種疾病或失調(diào)。方法包括對哺乳動物，例如患有與蛋白酶體有關的疾病或失調(diào)的人給藥治療有效量的本發(fā)明化合物或其組合物?！爸委熡行Я俊敝缸阋苑乐梗瑴p輕或改善任何現(xiàn)象，例如本領域已知與疾病或失調(diào)相關的起因或癥狀的量。
可治療的疾病或失調(diào)(異常身體狀況)可以與正?；虍惓５牡鞍酌阁w活性有關，例如凋亡的調(diào)控。眾多與蛋白酶體有關的或通過誘導凋亡而合意地治療的疾病或失調(diào)是已知的，并包括例如，各種癌癥和腫瘤，包括與皮膚，前列腺，結腸直腸，胰腺，腎，卵巢，乳腺，肝，舌，肺，和平滑肌組織相關的那些疾病。優(yōu)選的可以通過蛋白酶體抑制劑而治療的腫瘤包括但不限于血液腫瘤，例如白血病，淋巴瘤，非-何杰金氏淋巴瘤，骨髓瘤，和多發(fā)性骨髓瘤，以及實體瘤，例如結腸直腸瘤，乳腺瘤，前列腺瘤，肺瘤和胰腺瘤。為引發(fā)治療效果，蛋白酶體抑制劑可以作為單個藥劑或與一種或多種抗腫瘤或抗癌試劑和/或放射療法組合給藥到病人。其他可以有利地與蛋白酶體抑制劑伴隨給藥的抗腫瘤或抗癌劑的例子包括但不限于，阿霉素，道諾霉素，甲氨蝶呤，長春新堿，6-巰基嘌呤，胞嘧啶阿拉伯糖苷，環(huán)磷酰胺，5-FU，六甲基三聚氰胺，卡鉑，順鉑，伊達比星，紫杉醇，紫杉萜，喜樹堿，依立替康，吉西他濱，L-PAM，BCNU和VP-16。體外測定凋亡的方法是本領域公知的，并且試劑盒可以商業(yè)購得。參見例如來自Promega公司，Madison WI，USA的Apo-ONETM均相Caspase-3/7分析(技術公告號295，2/02修改，Promega公司)。
與蛋白酶體相關的其他疾病或失調(diào)包括在萎縮的肌肉中發(fā)生的加速或增強的蛋白水解，例如通常與包括泛素的需非溶酶體ATP過程的活化有關。加速或增強的蛋白水解可以是眾多起因中任何一種的結果，原因包括膿血癥，燒傷，外傷，癌癥，感染，神經(jīng)變性疾病，例如肌肉萎縮癥，酸毒癥或脊髓/神經(jīng)損傷，甾醇激素的使用，發(fā)燒，應激和饑餓。本發(fā)明的化合物可以通過本領域已知的任何方法，例如通過測量修飾的氨基酸3-甲基組氨酸的尿排泄(參見，如，Young等，F(xiàn)ederation Proc.，1978，37，229)，而檢測對肌肉損耗的抑制作用。
本發(fā)明的化合物還可進一步用于治療或防止與NF-κB活性有關的疾病或失調(diào)，包括例如，人免疫缺陷病毒(HIV)感染和來自例如，移植排斥，關節(jié)炎，感染，炎性腸炎，哮喘，骨質(zhì)疏松，骨關節(jié)炎，牛皮癬，再狹窄，和自身免疫疾病的炎性失調(diào)。因此，防止患有上述病的病人中NF-κB的活化的方法將是治療上有利的。NF-κB活性的抑制可以通過使用例如Palombella等，Cell，1994，78，773描述的DNA結合分析來測量。
使用標準診斷技術，本領域技術人員容易地鑒定易于或懷疑患有這種疾病或失調(diào)的個體。
實施例A20S人紅細胞蛋白酶體(HEP)胰凝乳蛋白酶樣活性的分析根據(jù)以下方法分析本發(fā)明化合物的蛋白酶體胰凝乳蛋白酶樣活性。
在96-孔微量滴定板中，以0.2μg/mL(大約0.6nM催化位點)的0.04％SDS 20mM Tris緩沖液平鋪購自Immatics Biotechnologies Inc.，Tubingen，德國的20S人紅細胞蛋白酶體(HEP)。購自Sigma Inc.，St.Louis，MO，USA的熒光測定底物Suc-LLVY-AMC(琥珀酰-Leu-Leu-Val-Tyr-7-氨基4-甲基香豆素)從10mM的二甲亞砜儲存液添加到終濃度為100μM。反應體積為每孔100μL。在37℃孵育不同時間后，在Perkin Elmer HTS 7000Plus微量滴定板讀板機上以370nM激發(fā)波長和465nM發(fā)射波長測定游離AMC(氨基甲基香豆素)的濃度。在底物水解隨時間線性增加和熒光信號的改變與游離AMC的濃度成比例的條件下測定蛋白酶體活性。
實施例Bα胰凝乳蛋白酶活性的分析在96-孔微量滴定板中，以10ng/mL(大約2pM催化位點)的0.5MNaCl 50mM Hepes緩沖液平鋪購自Sigma Inc.的牛α-胰凝乳蛋白酶。購自Sigma Inc.，St.Louis，MO，USA的熒光測定底物Suc-AAPF-AMC(琥珀酰-Ala-Ala-Pro-Phe-7-氨基-4-甲基香豆素)從10mM的二甲亞砜儲存液添加到終濃度為25μM。反應體積為每孔100μL。在室溫孵育不同時間段后，在Perkin Elmer HTS 7000Plus微量滴定板讀板機上以370nM激發(fā)波長和465nM發(fā)射波長測定游離AMC的濃度。在底物水解隨時間線性增加和熒光信號的改變與游離AMC的濃度成比例的條件下測定α胰凝乳蛋白酶活性。
實施例CHEP和α-胰凝乳蛋白酶抑制劑IC50值的測定IC50值通常被定義為對酶活性產(chǎn)生50％抑制所必需的化合物濃度。IC50值是化合物對其指定用途的活性的有用指標。本發(fā)明的蛋白酶體抑制劑如果對于抑制人紅細胞蛋白酶體(HEP)的IC50值小于大約1μmol，則該抑制劑可以認為是有活性的。在一些實施方案中，該抑制劑顯示對于HEP的一些特異性并且抑制牛α-胰凝乳蛋白酶的IC50相對于抑制HEP的IC50的比率，即IC50(α-胰凝乳蛋白酶)/IC50(HEP)，大于大約100。
對HEP和牛α-胰凝乳蛋白酶的胰凝乳蛋白酶樣活性的抑制通過將酶與各種濃度的假定抑制劑在添加底物之前在37℃(或對于α胰凝乳蛋白酶而言為室溫)孵育15分鐘而測定。各實驗條件重復評估三份，并且對此處描述的抑制劑進行重復實驗。
在上述鑒定的分析中，如果抑制HEP的IC50值小于1000nM，則本發(fā)明的化合物可以認為是有活性的。優(yōu)選本發(fā)明的化合物抑制HEP的IC50值小于100nM。更優(yōu)選本發(fā)明的化合物抑制HEP的IC50值會小于10nM。本發(fā)明的化合物在上述鑒定的分析中已經(jīng)顯示抑制HEP的IC50值小于1000nM。
實施例D在Molt-4細胞系中對蛋白酶體胰凝乳蛋白酶樣活性的細胞分析根據(jù)以下方法在Molt-4細胞(人白血病)中分析蛋白酶體胰凝乳蛋白酶樣活性。以前已經(jīng)公開了該方法的簡要描述(Harding等，J.Immunol.，1995，155，1767)。
洗滌Molt-4細胞并重懸于HEPES-緩沖的鹽水(5.4mM KCl，120mM NaCl，25mM葡萄糖，1.5mM MgSO4，1mM丙酮酸鈉，20mMHepes)中并以終濃度6×106個細胞/孔平鋪于96孔微量滴定板中。然后自250×DMSO溶液用HEPES-緩沖的鹽水稀釋50倍制備各種5×蛋白酶體抑制劑濃縮液(或稀釋的DMSO用作對照)，以1×終濃度添加到板中。在37℃孵育15分鐘后，購自Enzyme Systems Products，目錄號AFC-88的熒光測定用細胞可滲透的底物(MeOSuc-FLF-AFC)(甲氧基琥珀酰-Phe-Leu-Phe-7-氨基-4-三氟甲基香豆素)從20mM的DMSO儲存溶液以終濃度25μM加入到各孔中。反應體積為每孔100μl。
在Polastar Optima，BMG Labtechnologies微量滴定板讀板機上使用激發(fā)波長390nm和發(fā)射波長520nm以每1.5分鐘檢測游離AFC的濃度，持續(xù)30分鐘(22個循環(huán))。在底物水解隨時間線性增加和熒光信號的改變與游離AFC的濃度成比例的條件下測定蛋白酶體活性。
實施例E在MOLT-4細胞系中測定蛋白酶體抑制劑的EC50值EC50值通常被定義為產(chǎn)生最小和最大反應(對該分析而言分別為0％和85-90％)之間半途酶活性抑制所需的化合物濃度。EC50是化合物對其指定用途的活性的有用指標。本發(fā)明的化合物如果其EC50值小于大約10μM，則可以認為是有活性的。
對Molt-4細胞中蛋白酶體的胰凝乳蛋白酶樣活性的抑制通過將細胞與各種濃度的假定抑制劑在添加底物之前在37℃孵育15分鐘而測定。各實驗條件重復評估三份，并且對此處描述的抑制劑進行重復實驗。
在上述鑒定的分析中，如果MOLT-4細胞中蛋白酶體抑制的EC50值小于10μM，則本發(fā)明的化合物可以認為是有活性的。優(yōu)選本發(fā)明的化合物在MOLT-4細胞中蛋白酶體抑制的EC50值小于2μM。更優(yōu)選本發(fā)明的化合物在MOLT-4細胞中蛋白酶體抑制的EC50值小于200nM。本發(fā)明的化合物在上述鑒定的分析中已經(jīng)顯示在MOLT-4細胞中蛋白酶體抑制的EC50值小于10μM。
實施例F蛋白酶體胰蛋白酶樣活性的分析人蛋白酶體的蛋白酶樣活性可以根據(jù)具有如下修改的上述方法進行分析。在補充有1mM 2-巰基乙醇的Tris-甘油緩沖液(pH 9.5)中進行反應，而底物可以是產(chǎn)生熒光的底物例如芐氧基羰基--Phe--Arg--AMC(100μM)。
在37℃孵育不同時間段后，在Fluoro skan II分光熒光計上使用激發(fā)濾器390nm和發(fā)射濾器460nm檢測游離AMC的濃度。在底物水解隨時間線性增加和熒光信號的改變與游離AMC的濃度成比例的條件下測定蛋白酶體活性。
實施例G體內(nèi)抑制細胞肌肉的分解抑制劑對幼年大鼠比目魚肌減重萎縮的影響可以通過例如Tischler，Metabolism，1990，39，756描述的方法測定。例如，幼年雌性Sprague-Dawley大鼠(80-90g)可以如Jaspers等，J.Appl.Physiol.，1984，57，1472的描述固定尾(tail-cast)，懸吊后肢。動物的后肢被升高超出各動物被分別飼喂的籠舍的地板。動物可以自由獲得食物和水，并可以在懸吊時和結束時稱重。在懸吊期間，每天檢查動物以保證它們的趾尖不觸及籠舍地板，并且沒有由固定引起的尾部腫脹。
實驗設計--第一部分各實驗以懸吊20只大鼠開始，這些大鼠被隨機分為4組、每組5只。A組被懸吊2天，提供基線數(shù)據(jù)以估計懸吊更長時間的其他動物比目魚肌的大小。研究開始時組的平均體重可以比較并用作身體大小差異的校正因子。組B是另一個對照組，其一肢的比目魚肌在減重兩天后用汞撒利的水溶液處理，以顯示各組動物減重過程中減緩肌肉萎縮的能力。在開始減重后2天時，將汞撒利的水溶液(200nM；4μL/100g初始體重)注射到一個比目魚肌。對側的肌肉注射相似體積的0.9％鹽水(“媒介物”)。在原位注射過程中動物可以用Innovar-vet(10μl/100g體重)維持鎮(zhèn)靜。注射后，動物懸吊另外24小時，取出比目魚肌。各實驗的組C和D用于分別測試公開的化合物兩個不同實施方案。動物可以如組B一樣處理，除了可以在一條腿的比目魚肌注射1mM蛋白酶體抑制劑的二甲亞砜(DMSO)，而在對側比目魚肌只注射DMSO。因此，各實驗由兩個對照組和本發(fā)明的蛋白酶體抑制劑的測試組成。完成具有不同抑制劑對的5個這樣的實驗對檢測各抑制劑而言“n”值為10，并且各抑制劑可以在不同批次的動物中測試。
比目魚肌肌肉的處理--第一部分在處死動物后，可以切碎比目魚肌，剔除脂肪和結締組織，并小心稱重。然后在10％三氯乙酸(TCA)中將肌肉勻漿并通過離心沉淀蛋白。沉淀物用10％TCA洗滌一次和用乙醇∶醚(1∶1)洗滌一次。最終沉淀溶解在4ml 1N氫氧化鈉中。然后通過雙縮脲方法使用白蛋白作為標準品分析樣品的蛋白含量。
數(shù)據(jù)分析--第一部分抑制劑對總肌肉蛋白含量的影響主要通過與未處理的對側肌肉的配對比較而檢測。計算含量比率并通過分析差異(“ANOVA”)而統(tǒng)計分析。左腿總是處理過的腿，所以蛋白含量比例還可以與未處理的對照動物比較。以這種方式，通過比較兩條腿蛋白含量而顯示顯著差異以及測試的抑制劑的相對效力。還可以對各單獨處理的效果進行配對的學生檢驗。未處理的對照數(shù)據(jù)也提供第2天蛋白含量的估計值。這使得對B，C，D各組在24小時處理中的蛋白改變進行近似計算。
實驗設計--第二部分各實驗由10只動物組成，其中每組5只用一種抑制劑測試其對蛋白合成的影響。對這方面研究而言不需要對照動物，因為對側DMSO處理的肌肉用作抑制劑處理的肌肉的配對對照。各組可以如第一部分中組C和D的描述進行注射。原位處理后24小時，可以在兩個比目魚肌肌肉中分析蛋白合成的分數(shù)(fractional rate)。各肌肉可以注射含有3H-苯丙氨酸(50mM；1μCi/ml)的0.9％鹽水溶液(3.5μl/100g終體重)。15分鐘后切下中間三分之二的肌肉，并如下處理該肌肉。
比目魚肌肌肉的處理--第二部分肌肉首先在為終止蛋白合成含有0.5mM環(huán)己酰亞胺和為捕獲細胞中的苯丙氨酸含有20mM環(huán)亮氨酸的0.84％鹽水中洗滌10分鐘。然后在2.5ml冰冷的2％高氯酸中將肌肉勻漿。通過離心收集沉淀的蛋白。取一等分上清液用于液體閃爍計數(shù)，另一等分上清被處理將苯丙氨酸轉化為苯乙胺以熒光測定可溶的苯丙氨酸濃度。參見，如Garlick等，Biochem.J.，1980，192，719。這些值可以提供細胞內(nèi)的比活性。肌肉蛋白中苯丙氨酸的比活性可以在6N HCl中通過加熱水解蛋白后而測定。釋放的氨基酸溶解在緩沖液中。取一等分用于閃爍計數(shù)，而另一等分用于分析上清部分的苯丙氨酸。蛋白合成的分數(shù)可以計算為蛋白比活性/細胞內(nèi)比活性.次數(shù).時間。
數(shù)據(jù)分析--第二部分對各抑制劑可以在配對基礎上分析蛋白合成。對側肌肉的學生配對t檢驗比較可以測定抑制劑是否對蛋白合成有影響。蛋白分解可以大約計算為蛋白合成的分數(shù)(來自第二部分)加上蛋白增長的分數(shù)(來自第一部分)，其中蛋白損失產(chǎn)生蛋白增長的負值。
定性而言，抑制劑減緩蛋白損失而不影響蛋白合成的能力表示蛋白降解的減慢。
實施例H抗腫瘤活性的體內(nèi)研究材料用于體內(nèi)研究的蛋白酶體抑制劑配制在合適的介質(zhì)中用于靜脈內(nèi)(iv)或口服(po)給藥。例如，對iv給藥而言，化合物可以溶解在0.9％NaCl，或例如比例分別為87∶10∶3(v∶v∶v)的0.9％NaCl，solutol HS15和二甲亞砜的混合物中給藥。
細胞系下列不同組織來源的人和鼠腫瘤細胞系可以用于檢測本發(fā)明的化合物的抗腫瘤活性H460(人，肺)，A2780(人，卵巢)，PC-3(人，前列腺)，LoVo(人，結腸)，HCT116(人，結腸)，BXPC3(人，胰腺)，PANC-1(人，胰腺)，MX-1(人，乳腺)，MOLT(人，白血病)，多發(fā)性骨髓瘤(人，骨髓瘤)，YC8(鼠，淋巴瘤)，L1210(鼠，白血病)，311(鼠，肺)。
動物種類從商業(yè)來源得到5-6周免疫活性的或免疫失能(immunodeprived)的小鼠，例如從Harlan(Correzzana，Mi Italy)購得。CD1nu/nu小鼠維持在無菌條件下，使用無菌籠舍，草墊，食物和酸化水。
腫瘤細胞植入和生長不同組織類型(hystotype)(肺，卵巢，乳腺，前列腺，胰腺，結腸)實體瘤的模型可以皮下(sc.)移植到免疫活性小鼠(鼠模型)或免疫失能小鼠(人模型)的腋窩區(qū)域。原始獲自ATCC的人腫瘤細胞系可以從“體外培養(yǎng)物”調(diào)整為在“體內(nèi)”生長成實體瘤。
人或鼠的血液腫瘤模型可以根據(jù)它們的最高腫瘤一次采集量移植到免疫活性小鼠(鼠模型)或免疫失能小鼠(人白血病，淋巴瘤和骨髓瘤模型)的不同部位(iv，ip，ic或sc)。
藥物處理荷實體瘤(階段性的)或血液腫瘤的小鼠在實驗組(10只小鼠/組)中是隨機分配的。對于實體瘤，各組平均腫瘤重量80-100mg被認為開始處理，棄去具有最小和最大腫瘤的小鼠。
實驗組被隨機分配至藥物處理和對照組。取決于化合物的口服生物利用用度，根據(jù)下列不同處理計劃，動物可以iv或口服處理每周一次或兩次iv給藥，或每日口服給藥。
在實體瘤模型上，當植入腫瘤后(第0天)腫瘤大小在80-100mg范圍時開始藥物處理。
化合物可以在合適的溶劑中以10mL/公斤體重/小鼠的體積進行給藥。
抗腫瘤活性參數(shù)下列參數(shù)可用于評估抗腫瘤活性每周兩次通過卡鉗測量檢測各小鼠原發(fā)實體瘤的生長；處理的小鼠與對照小鼠存活時間的比較；每周兩次評估單個小鼠體重。
在最后藥物處理后一周，對腫瘤生長抑制TWI％(原發(fā)腫瘤生長抑制與媒介處理的對照組的百分比)或分階段的腫瘤情形下相對腫瘤生長抑制RTWI％進行評估，并且如下計算腫瘤重量(TW)TW＝1/2ab2其中a和b是腫瘤質(zhì)量的長徑和短徑，以mm表示。
抗腫瘤活性可以測定為腫瘤重量抑制(TWI％)，其按如下方程式計算 在最后藥物處理后一周，對RTWI％(原發(fā)腫瘤生長抑制與媒介處理的對照組的相對百分比)根據(jù)如下方程式進行評估 其中 腫瘤消退的百分比可以按相對腫瘤重量的降低計算，測定為在給定日的腫瘤重量除以在實驗開始時的初始腫瘤重量。
在血液腫瘤模型中，抗腫瘤活性可以測定為小鼠存活時間中值增加百分比，表示為處理組(T)與對照組(C)存活時間中值的比例(T/C％)。在實驗結束(移植后60天)時無腫瘤的小鼠不計算在內(nèi)并視為長期存活者(LTS)。
荷瘤小鼠中的毒性評估可以在粗尸檢發(fā)現(xiàn)和重量損失的基礎上每天評估毒性。當小鼠在媒介處理的對照動物死亡之前死亡，或觀察到顯著的重量損失(＞20％)和/或脾臟和肝臟大小降低時，被認為死于毒性作用。
如下評估BWC％(體重改變％)100-(給定日的小鼠平均體重/處理開始時的平均體重)×100。該值在用測試化合物最后處理一周后測定。
實施例K細胞體外存活性根據(jù)以下方法，測定在存在測試化合物的情況下體外測量細胞存活性的IC50值。細胞可以不同密度接種在96孔板中，然后在24小時后使用Calcein-AM存活性分析以測定各細胞類型的最佳終密度。接著細胞以測定密度的100μL本領域技術人員已知的合適的細胞培養(yǎng)基接種在96孔板中。
可以對測試化合物進行連續(xù)稀釋以使得濃度為評估所需濃度的兩倍。當100μL該稀釋液被加入到平鋪在100μL培養(yǎng)基中的細胞時，可以獲得終濃度例如，0，11.7，46.9，187.5，375，和750nM。在接種細胞后3到4小時加入化合物至板，然后將板在37℃孵育所需的時間點(如，一，二，或三天)。
在所需的時間點如下進行Calcein-AM存活性分析。使用多頭管和金屬板抽吸培養(yǎng)基后留下大約50μL/孔?？子?00μl DPBS洗滌三次，每次用多頭管抽吸，留下50μL/孔。制備8μM Calcein-AM的DPBS溶液并向各孔加入150μL。然后將板在37℃孵育30分鐘。孵育后，calcein可以用多頭管抽吸并如前用200μL DPBS洗滌。在最終抽吸后，使用Cytofluor 2300熒光板讀板機測量熒光。陰性對照可以包含培養(yǎng)基而沒有細胞，實驗重復三份。
實施例L體外動力學實驗可以使用Rock等，Cell，1994，78，761描述的方案測試本發(fā)明化合物的蛋白酶體抑制活性。根據(jù)該方法，當?shù)鞍酌阁w和測試化合物相互作用形成復合物時建立平衡的解離常數(shù)(Ki)。反應可以用來自兔肌肉的SDS-活化的20S蛋白酶體進行，蛋白酶體底物為Suc-LLVY-AMC。
實施例M抑制NF-κB的活化通過實施Palombella等，Cell，1994，78，773所描述的分析對本發(fā)明化合物抑制NF-κB的活性進行分析。例如，MG63骨癌細胞可以通過用TNF-α處理指定的次數(shù)而刺激。制備全細胞提取物并通過電泳遷移分析使用來自人IFN-β基因啟動子的PRD II探針進行分析。
實施例N化合物活性使用上述實施例C和實施例E的分析，下面的表F-1顯示本發(fā)明化合物抑制蛋白酶體的實用性。在下表中，對于實施例C中HEP的抑制而言，具有“+”的本發(fā)明化合物對HEP抑制的IC50小于1000nM；具有“++”的本發(fā)明化合物小于100nM；而具有“+++”的本發(fā)明化合物小于10nM。在下表中，對于實施例E中MOLT4的抑制而言，具有“+”的本發(fā)明化合物對HEP抑制的EC50小于10000nM；具有“++”的本發(fā)明化合物小于2000nM；而具有“+++”的本發(fā)明化合物小于200nM。當出現(xiàn)“＞+”時，活性大于分析的界限。當沒有顯示IC50值或EC50值時，數(shù)據(jù)還有待測定。
表F-1
的如本文描述的根據(jù)式(I)的化合物。
本發(fā)明的一個方面關于如本文描述的式(I)化合物，其用在通過療法治療人類或動物體的方法中。
本發(fā)明的一個方面關于如本文描述的式(I)化合物，其用在通過療法治療人類或動物體的代謝相關疾病的方法中。
本發(fā)明的一個方面關于如本文描述的式(I)化合物的用途，其用于制造治療代謝相關疾病的藥物。
在本發(fā)明的一些實施例中，所述代謝相關疾病選自由血脂異常、動脈硬化癥、冠心病、胰島素抵抗、肥胖癥、葡萄糖耐受減低、動脈粥樣硬化癥、高血壓、中風、X綜合癥、心臟病和2型糖尿病組成的群組。在一些實施例中所述代謝相關疾病為血脂異常、動脈硬化癥、冠心病、胰島素抵抗和2型糖尿病。在一些實施例中，所述代謝相關疾病為血脂異常。在一些實施例中，所述代謝相關疾病為動脈硬化癥。在一些實施例中，所述代謝相關疾病為冠心病。在一些實施例中，所述代謝相關疾病為胰島素抵抗。在一些實施例中，所述代謝相關疾病為2型糖尿病。
本發(fā)明的一個方面包含一種產(chǎn)生醫(yī)藥組合物的方法，其包含將如本文描述的至少一種式(I)化合物與醫(yī)藥上可接受的載劑或賦形劑混合。
在此揭示的本發(fā)明的這些和其它方面將在專利說明書隨后的內(nèi)容中更詳細地闡述。
具體實施例方式
科學文獻中已采用許多術語，為達成一致和清楚起見，以下定義將在本專利文件中通篇使用。
激動劑意指與受體(例如RUP2S受體)相互作用并激活受體并且引發(fā)所述受體的生理或藥理響應特征的部分。舉例來說，當部分一旦結合到受體而激活細胞內(nèi)響應時，或增強GTP結合到膜。
本文使用的氨基酸縮寫列在表1中








藥物制劑和劑型當用作藥物時，通式(I)的化合物可以藥物組合物的形式給藥。這些組合物可以多種途徑給藥，包括口服、直腸、經(jīng)皮、皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)和鼻內(nèi)，并且可以用藥學領域眾所周知的方式制備。
本發(fā)明還包括藥物組合物，其含有作為活性成分的上述通式(I)的一種或多種化合物與一種或多種可藥用的載體組合。在制備本發(fā)明的組合物時，活性成分通常與賦形劑混合，被賦形劑稀釋或例如以膠囊、小袋、紙或其他容器的形式封裝在這樣的載體之內(nèi)。當賦形劑用作稀釋劑時，其可以是固體、半固體或液體材料，用作活性成分的媒介、載體或介質(zhì)。因此，組合物可以采取的形式為片劑、丸劑、粉劑、錠劑、小袋，扁囊劑、酏劑、懸劑、乳劑、溶液、糖漿、氣溶膠(作為固體或在液體介質(zhì)中)，含有例如直至10％重量活性化合物的油膏，軟和硬明膠膠囊、栓劑、無菌注射液和無菌包裝的粉末。
在制備制劑時，活性化合物可以在與其他成分組合前被粉碎以提供合適的顆粒大小。如果活性化合物是基本不溶的，其可以被粉碎到小于200目的顆粒大小。如果活性化合物是基本水溶的，顆粒大小可以通過粉碎調(diào)整以提供制劑中基本均一的分布，如大約40目。
一些合適的賦形劑的例子包括乳糖，葡萄糖，蔗糖，山梨糖醇，甘露糖醇，淀粉，阿拉伯膠，磷酸鈣，藻酸鹽，西黃蓍膠，明膠，硅酸鈣，微晶纖維素，聚乙烯吡咯烷酮，纖維素，水，糖漿，和甲基纖維素。該制劑還可以包括潤滑劑，例如滑石，硬脂酸鎂，和礦物油；濕潤劑；乳化劑和懸浮劑；防腐劑，例如甲基和丙基羥基苯甲酸酯；甜味劑和調(diào)味劑。本發(fā)明的組合物可以通過使用本領域已知的方法，被制成制劑以在給藥到病人之后提供活性成分迅速，持續(xù)或延緩的釋放。
所述組合物能夠被制成單位劑型，各劑量含有從大約5到大約100毫克，更通常大約10到大約30毫克的所述活性成分。所述術語“單位劑型”指物理上離散的單位，適合用于人對象及其他哺乳動物的單一劑量，各單位含有經(jīng)計算產(chǎn)生所需治療效果的預定量的活性物質(zhì)，以及合適的藥學賦形劑。
活性化合物在寬的劑量范圍內(nèi)有效，并通常以藥物有效量給藥。然而應該理解，實際給藥的化合物的量通常由醫(yī)生根據(jù)有關的情形確定，這些情形包括待治療的病癥，選擇的給藥途徑，實際給藥的化合物，病人個體的年齡、體重和反應，病人癥狀的嚴重程度等等。
對于制備固體組合物例如片劑而言，主要的活性成分與藥物賦形劑混合以形成含有本發(fā)明化合物的均勻混合物的固體預制劑組合物。當把這些預制劑組合物稱作均相時，活性成分通常均勻地分散在整個組合物以致組合物可以容易地再分到同樣有效單位劑型例如片劑、丸劑和膠囊中。這個固體預制劑然后再分到含有例如0.1到大約500mg本發(fā)明活性成分的上述類型的單位劑型中。
本發(fā)明的片劑或丸劑可以被涂布或復合以提供具有延長作用優(yōu)點的劑型。例如，片劑或丸劑可以包含內(nèi)部劑量和外部劑量組分，后者是前者之上的外殼形式。這兩個組分可以被腸衣層分開，該層用于抵抗胃中的分解并允許內(nèi)部組分完整地進入十二指腸或延緩釋放。多種材料能被用于這樣的腸衣層或涂層，這樣的材料包括多種聚合物酸以及聚合物酸與例如蟲膠，鯨蠟醇和纖維素醋酸酯等材料的混合物。
其中本發(fā)明的化合物和組合物可以被引入用于口服或注射給藥的液體形式包括水溶液，調(diào)味合適的糖漿，水懸液或油懸液，和用食用油例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油，以及酏劑和類似的藥物媒介調(diào)味的乳劑。
用于吸入或吹入的組合物包括可藥用的水性溶劑或有機溶劑或其混合物中的溶液和懸液，以及粉末。液體或固體組合物可以包含上述合適的可藥用的賦形劑。在一些實施方案中，組合物通過口腔或鼻呼吸路徑用于局部或全身效果而給藥。組合物可以利用惰性氣體而霧化。霧化的溶液可以從霧化裝置直接吸入，或者霧化裝置可以連接到面罩或間歇性正壓呼吸機。溶液，懸液，或粉末組合物從以適當方式遞送該制劑的裝置經(jīng)口或經(jīng)鼻給藥。
給藥到病人的化合物或組合物的量將取決于給藥的物質(zhì)，給藥的目的例如預防或治療，病人的狀態(tài)，給藥的方式等等而改變。在治療性應用中，組合物以足夠治療或至少部分阻止疾病的癥狀及其并發(fā)癥的量給藥到已經(jīng)患有疾病的病人。足以實現(xiàn)此目的的量稱為“治療有效量”。有效劑量將取決于被治療的疾病狀況以及護理臨床醫(yī)生根據(jù)疾病的嚴重程度，病人的年齡、體重以及總體狀況等因素而判斷。
給藥到病人的組合物可以是如上所述藥物組合物的形式。這些組合物可以通過常規(guī)的無菌技術殺菌，或可以無菌過濾。水溶液可以被包裝使用，或凍干，凍干制劑在給藥前與無菌的含水載體混合。化合物制劑的pH通常在3到11之間，更優(yōu)選從5到9，以及最優(yōu)選從7到8。應該理解，上述賦形劑、載體或穩(wěn)定劑的使用會導致形成藥物鹽。
本發(fā)明化合物的治療劑量可以根據(jù)例如該治療的具體用途，化合物的給藥方式，病人的健康狀況，以及處方醫(yī)生的判斷而改變。藥物組合物中本發(fā)明化合物的比例或濃度將隨多種因素而改變，包括劑量，化學特性(如疏水性)，以及給藥途徑。例如，本發(fā)明化合物可以提供于含有大約0.1到大約10％w/v化合物的水性生理緩沖液中用于非腸道給藥。一些通常的劑量范圍為每天大約1μg/kg到大約1g/kg體重。在一些實施方案中，劑量范圍從每天大約0.01mg/kg體重到大約100mg/kg體重。劑量極可能取決于這樣的變量，如疾病或失調(diào)的類型和進展程度，特定病人的總體健康狀態(tài)，選定的化合物的相對生物學功效，賦形劑的配方，及其給藥途徑。有效劑量可以從來自體外或動物模型測試系統(tǒng)的劑量反應曲線推出。
本發(fā)明還包括有效用于治療或預防炎性疾病的藥物試劑盒，其中的一個或多個容器含有包含治療有效量的通式(I)的化合物的藥物組合物。如果需要，這樣的試劑盒還包括一種或多種不同的常規(guī)藥物試劑盒組分，比如具有一種或多種可藥用的載體的容器，其他容器等等，這對于本領域技術人員而言是顯而易見的。還可以在試劑盒中包含，或者作為插頁或者作為標簽的顯示給藥組分量的說明書，給藥的指南，和/或用于混合組分的指南。
除此處描述的那些之外，對本領域技術人員而言根據(jù)上述描述對本發(fā)明進行的各種修改是顯而易見的。這樣的修改也落在權利要求的范圍內(nèi)。本申請引用的各參考文獻，包括專利，公布的專利申請以及期刊文章，在此以其全文引作參考。
權利要求
1.式(I)的化合物或其可藥用鹽，立體異構體或互變體形式， 其中R1是C1-C8烷基，C2-C8烯基，C2-C8炔基，或C3-C7環(huán)烷基；R2是H，-(CH2)aCH2NHC(＝NR4)NH-Y，-(CH2)bCH2CONR5R6，-(CH2)CCH2N(R4)CONH2，-(CH2)dCH(R7)NR9R10，或-(CH2)eCH(R7)ZR8；a，b，和c各自獨立地是0，1，2，3，4，5，或6；d和e各自獨立地是0，1，2，3，或4；R4是H或C1-C10烷基；R5和R6各自獨立地是H，C1-C10烷基，碳環(huán)基，雜碳環(huán)基，或氨基保護基；或者，R5和R6與它們連接的N原子合起來形成雜碳環(huán)基；R7是H或C1-C10烷基；R8是H，C1-C10烷基，烷基-S(＝O)2-，芳基-S(O)2-，H2NS(＝O)2-，-SO3H，或保護基；R9是H，C1-C10烷基，碳環(huán)基，或雜碳環(huán)基；R10是H，C1-C10烷基，碳環(huán)基，雜碳環(huán)基，C1-C10烷基-C(＝O)-，C2-C10烯基-C(＝O)-，C2-C10炔基-C(＝O)-，碳環(huán)基-C(＝O)-，雜碳環(huán)基-C(＝O)-，碳環(huán)基烷基-C(＝O)-，雜碳環(huán)基烷基-C(＝O)-，C1-C10烷基-S(＝O)2-，碳環(huán)基-S(＝O)2-，雜碳環(huán)基-S(＝O)2-，碳環(huán)基烷基-S(＝O)2-，雜碳環(huán)基烷基-S(＝O)2-，C1-C10烷基-NHC(＝O)-，碳環(huán)基-NHC(＝O)-，雜碳環(huán)基-NHC(＝O)-，碳環(huán)基烷基-NHC(＝O)-，雜碳環(huán)基烷基-NHC(＝O)-，C1-C10烷基-OC(＝O)-，碳環(huán)基-OC(＝O)-，雜碳環(huán)基-OC(＝O)-，碳環(huán)基烷基-OC(＝O)-，雜碳環(huán)基烷基-OC(＝O)-，C1-C10烷基-NH-C(＝O)-NHS(＝O)2-，碳環(huán)基-NH-C(＝O)-NHS(＝O)2-，雜碳環(huán)基-NH-C(＝O)-NHS(＝O)2-，C1-C10烷基-S(＝O)2-NH-C(＝O)-，碳環(huán)基-S(＝O)2-NH-C(＝＝O)-，雜碳環(huán)基-S(＝O)2-NH-C(＝O)-，或氨基保護基；其中R10任選取代以1，2或3R23；或者，R9和R10與它們連接的N原子一起形成任選取代以1，2或3R23的雜碳環(huán)基；Y是H，-CN，-NO2，-S(＝O)2R11，或胍基保護基；R11是C1-C6烷基，芳基，或NR12R13；R12和R13獨立地是H，C1-C10烷基，碳環(huán)基，雜碳環(huán)基，或氨基保護基；或者，R12和R13與它們連接的N原子一起形成雜碳環(huán)基；Z是O，S，Se，或Te；Q是-B(OH)2，-B(OR14)2，或環(huán)狀硼酸酯，其中所述環(huán)狀硼酸酯含有2-20個碳原子，以及任選雜原子N，S，或O；R14是H，C1-C4烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，或芳烷基；X是RAC(＝O)-，RANHC(＝O)-，RAS(＝O)2-，RAOC(＝O)-，RASC(＝O)-，或RA；RA是C1-C20烷基，任選取代以R20；C2-C20烯基，任選取代以R20；C2-C20炔基，任選取代以R20；碳環(huán)基，任選取代以1-5R21；或雜碳環(huán)基，任選取代以1-5R21；R20選自-CN，鹵素，鹵代烷基-，C1-C4烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，-CO2H，-C(＝O)CO2H，-C(＝O)NH2，-C(＝O)H，-S(＝O)NH2，-S(＝O)2NH2，-OH，-SH，-NH2，-NH(烷基)，-N(烷基)2，-NHC(＝O)NH2，-NHC(＝O)R20a，-NHC(＝O)OR20a，-OR20a，-SR20a，-S(＝O)R20a，-S(＝O)2R20a，-S(＝O)2-NHR20a，-SC(＝O)R20a，-C(＝O)R20a，-C(＝O)NHR20a，-C(＝O)O-R20a，-NHS(＝O)2R20a，-NHR20b，苯二酰亞氨基，-(O-烷基)r-OH，-(O-烷基)r-(O-烷基)，-OR20c，-SR20c，-O-烷基-R20c，-S-烷基-R20c，-S(＝O)-R20c，-S(＝O)2-R20c，-S(＝O)2-NHR20c，-SC(＝O)R20c，-C(＝O)R20c，-C(＝O)OR20c，-C(＝O)NHR20c，任選取代以1-5R21的碳環(huán)基；和任選取代以1-5R21的雜碳環(huán)基；R20a是C1-C20烷基，C2-C20烯基，或C2-C20炔基；其中所述烷基，烯基，或炔基任選被一個或多個鹵素，OH，CN，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C2-C8烷氧基烷氧基，芳基，雜芳基，或-NHR20b取代；R20b是氨基保護基；R20c是碳環(huán)基，任選取代以1-5R22；或雜碳環(huán)基，任選取代以1-5R22；R21選自C1-C10烷基，C2-C10烯基，C2-C10炔基，-OR21a，-SR21a，-CN，鹵素，鹵代烷基，-NH2，-NH(烷基)，-N(烷基)2，-NHC(＝O)O-烷基，-NHC(＝O)烷基，-COOH，-C(＝O)O-烷基，-C(＝O)烷基，-C(O)H，-S(＝O)-烷基，-S(＝O)2-烷基，-S(＝O)-芳基，-S(＝O)2-芳基，任選以1-5R22取代的碳環(huán)基，以及任選以1-5R22取代的雜碳環(huán)基；R21a是H，C1-C20烷基，C2-C20烯基，C2-C20炔基，碳環(huán)基，或雜碳環(huán)基；R22選自C1-C10烷基，C2-C10烯基，C2-C10炔基，苯基，鹵素，鹵代烷基，烷氧基，硫代烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，羧基，烷基-OC(＝O)-，烷基-C(＝O)-，芳基-OC(＝O)-，烷基-OC(＝O)NH-，芳基-OC(＝O)NH-，烷基-C(＝O)NH-，烷基-C(＝O)O-，(烷基-O)r-烷基，HO-(烷基-O)r-烷基-，-OH，-SH，-CN，-N3，-CNO，-CNS，烷基-S(＝O)-，烷基-S(＝O)2-，H2NS(＝O)-，和H2NS(＝O)2-；R23選自C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，F(xiàn)，Cl，Br，I，鹵代烷基，-NH2，-NHR23a，-N(R23a)2，-N3，-NO2，-CN，-CNO，-CNS，-C(＝O)OR23a，-C(＝O)R23a，-OC(＝O)R23a，-N(R23a)C(＝O)R23a，-N(R23a)C(＝O)OR23a，-C(＝O)N(R23a)2，脲基，-OR23a，-SR23a，-S(＝O)-(C1-C6烷基)，-S(＝O)2-(C1-C6烷基)，-S(＝O)-芳基，-S(＝O)2-芳基，-S(＝O)2-N(R23a)2；以1-5R24任選取代的碳環(huán)基；和以1-5R24取代的雜碳環(huán)基；R23a是H或C1-C6烷基；或者，兩個R23a可以與它們連接的N原子組合在一起形成5-7員雜環(huán)基；和R24選自C1-C4烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，苯基，鹵素，鹵代烷基，烷氧基，硫代烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，羧基，烷基-OC(＝O)-，烷基-C(＝O)-，芳基-OC(＝O)-，烷基-OC(＝O)NH-，芳基-OC(＝O)NH-，烷基-C(＝O)NH-，烷基-C(＝O)O-，(烷基-O)r-烷基，HO-(烷基-O)r-烷基-，-OH，-SH，-CN，-N3，-CNO，-CNS，烷基-S(＝O)-，烷基-S(＝O)2-，H2NS(＝O)-，和H2NS(＝O)2-；以及r是1，2，3，4，5，6，7，8，9，或10；條件是，當Q是1，1，2，2-四甲基乙二醇硼酸酯時，X不是芳烷基氧基羰基；條件是，當Q是1，1，2，2-四甲基乙二醇硼酸酯，R1是環(huán)烷基時，R2不是-CH2CONH2；和條件是，當X是RAC(＝O)-，RA是以R20取代的C4-C15直鏈烷基，以及R20是-CN，-CO2H，-C(＝O)O-R20a，-NHS(＝O)2R20a，-NHC(＝O)R20a，-NHR20b，或苯二酰亞氨基時；R2不是-(CH2)aCH2NHC(＝NR4)NH-Y，其中Y是H，-CN，-NO2，或胍基保護基。
2.權利要求1的化合物，其中R1是C1-C4烷基。
3.權利要求1的化合物，其中R1是2-丙基。
4.權利要求1的化合物，其中R2是-(CH2)aCH2NHC(＝NR4)NH-Y，-(CH2)bCH2CONR5R6，-(CH2)cCH2N(R4)CONH2，-(CH2)dCH(R7)NR9R10，或-(CH2)eCH(R7)ZR8。
5.權利要求1的化合物，其中R2是-(CH2)aCH2NHC(＝NR4)NH-Y。
6.權利要求5的化合物，其中a是1，2，3，或4。
7.權利要求5的化合物，其中a是2。
8.權利要求1的化合物，其中R2是-(CH2)dCH(R7)NR9R10。
9.權利要求8的化合物，其中d是0，1，或2。
10.權利要求8的化合物，其中d是0。
11.權利要求8的化合物，其中R9是H。
12.權利要求1的化合物，其中R2是-(CH2)eCH(R7)ZR8。
13.權利要求12的化合物，其中Z是O。
14.權利要求13的化合物，其中e是0，1，或2。
15.權利要求13的化合物，其中e是0。
16.權利要求1的化合物，其中Q是B(OH)2或環(huán)狀硼酸酯，其中所述環(huán)狀硼酸酯含有6-10個碳原子，以及含有至少一個環(huán)烷基部分。
17.權利要求16的化合物，其中Q是蒎烷二醇硼酸酯。
18.權利要求16的化合物，其中Q是二環(huán)己基-1，1′-二醇硼酸酯。
19.權利要求16的化合物，其中Q是1，2-二環(huán)己基-乙烷-1，2-二醇硼酸酯。
20.權利要求1的化合物，其中X是RAC(＝O)-。
21.權利要求1的化合物，其中X是RANHC(＝O)-。
22.權利要求1的化合物，其中X是RAS(＝O)2-。
23.權利要求1的化合物，其中RA是被-(O-烷基)r-OH或-(O-烷基)r-(O-烷基)取代的C1-C14烷基，其中r是1，2，3，4，或5。
24.權利要求23的化合物，其中RA是被-(O-烷基)r-OH，-(O-烷基)r-(O-烷基)取代的C1-C14烷基，其中r是1，2或3。
25.權利要求23的化合物，其中RA包含至少一個-CH2CH2O-基團。
26.權利要求23的化合物，其中RA是-CH2(OCH2CH2)rOCH3。
27.權利要求23的化合物，其中RA是-CH2OCH2OCH2CH2OCH3或-CH2OCH2CH2OCH3。
28.權利要求1的化合物，其中RA是分別以1-5R21任選取代的芳基或雜芳基。
29.權利要求1的化合物，其中RA是分別以1-5R21任選取代的環(huán)烷基或雜環(huán)烷基。
30.權利要求1的化合物，其中RA是C1-C20烷基；C2-C20烯基；或C2-C20炔基，分別以R20任選取代。
31.權利要求1的化合物，其中RA是C1-C20烷基；C2-C20烯基；或C2-C20炔基，分別以碳環(huán)基或雜碳環(huán)基取代，其中所述碳環(huán)基或雜碳環(huán)基任選以1，2或3R21取代。
32.權利要求1的化合物，其中RA是C1-C20烷基；C2-C20烯基；或C2-C20炔基，分別以芳基取代，其中所述芳基任選以1，2或3R21取代。
33.權利要求1的化合物，其中RA是C1-C20烷基；C2-C20烯基；或C2-C20炔基，分別以雜芳基取代，其中所述雜芳基任選以1，2或3R21取代。
34.權利要求1的化合物，其中RA是C1-C20烷基；C2-C20烯基；或C2-C20炔基，分別以環(huán)烷基取代，其中所述環(huán)烷基任選以1，2或3R21取代。
35.權利要求1的化合物，其中RA是C1-C20烷基；C2-C20烯基；或C2-C20炔基，分別以雜環(huán)烷基取代，其中所述雜環(huán)烷基任選以1，2或3R21取代。
36.權利要求1的化合物，其中R2是-CH2NH-C(＝O)OCH2(C6H5)。
37.權利要求1的化合物，其中RA是C1-C20烷基；C2-C20烯基；或C2-C20炔基，分別任選以R20取代，其中R20選自CN，鹵素，鹵代烷基，-CO2H，-C(＝O)CO2H，-C(＝O)NH2，-C(＝O)H，-S(＝O)NH2，-S(＝O)2NH2，-OH，-SH，-NH2，-NH(烷基)，-N(烷基)2，-NHC(＝O)NH2，-NHC(＝O)R20a，-NHC(＝O)OR20a，-OR20a，-SR20a，-S(＝O)R20a，-S(＝O)2R20a，-S(＝O)2-NHR20a，-SC(＝O)R20a，-C(＝O)R20a，-C(＝O)NHR20a，-C(＝O)O-R20a，-NHS(＝O)2R20a，-NHR20b，苯二酰亞氨基，-(O-烷基)，-(O-烷基)r-OH，-(O-烷基)r-(O-烷基)，-OR20c，-SR20c，-O-烷基-R20c，-S-烷基-R20c，-S(＝O)-R20c，-S(＝O)2-R20c，-S(＝O)2-NHR20c，-SC(＝O)R20c，-C(＝O)R20c，-C(-O)OR20c，和-C(＝O)NHR20c。
38.權利要求1的化合物，其中R2是H和X是(O-烷基)-(O-烷基)r-(C1-C14烷基)-C(＝O)-或HO-(烷基-O)r-(C1-C14烷基)-C(＝O)-。
39.權利要求1的化合物，其中X是RAC(＝O)-和RA是C4-C16烷基。
40.權利要求1的化合物，其中X是RAC(＝O)-和RA是任選以1-3R21取代的芳基。
41.權利要求1的化合物，其中X是RAC(＝O)-；RA是以一個R21取代的苯基R21；以及R21是苯氧基。
42.權利要求1的化合物，其中X是RAC(＝O)-，RA是以R20取代的C1-C4烷基，以及R20是任選以1-3R21取代的芳基。
43.權利要求40的化合物，其中芳基被至少一個鹵素取代。
44.權利要求1的化合物，其中X是RAC(＝O)-；RA是以R20取代的C1-C14烷基；以及R20是-OR20a或-OR20c。
45.權利要求1的化合物，其中X是RAC(＝O)-；RA是以R20取代的C1-C14烷基；以及R20是任選以1-3R21取代的雜碳環(huán)基。
46.權利要求1的化合物，其中X是RAS(＝O)2-和RA是C3-C16烷基。
47.權利要求1的式(I)的化合物，或其可藥用鹽，立體異構體或互變體形式， 其中R1是C1-C8烷基，C2-C8烯基，C2-C8炔基，或C3-C7環(huán)烷基；R2是H，-(CH2)aCH2NHC(＝NR4)NH-Y，-(CH2)bCH2CONR5R6，-(CH2)cCH2N(R4)CONH2，-(CH2)dCH(R7)NR9R10，或-(CH2)eCH(R7)ZR8；a，b，和c各自獨立地是0，1，2，3，4，5，或6；d和e各自獨立地是0，1，2，3，或4；R4是H或C1-C10烷基；R5和R6各自獨立地是H，C1-C10烷基，碳環(huán)基，雜碳環(huán)基，或氨基保護基；或者，R5和R6與它們連接的N原子合起來形成雜碳環(huán)基；R7是H或C1-C10烷基；R8是H，C1-C10烷基，烷基-S(＝O)2-，芳基-S(O)2-，H2NS(＝O)2-，-SO3H，或保護基；R9是H，C1-C10烷基，碳環(huán)基，或雜碳環(huán)基；R10是H，C1-C10烷基，碳環(huán)基，雜碳環(huán)基，C1-C10烷基-C(＝O)-，碳環(huán)基-C(＝O)-，雜碳環(huán)基-C(＝O)-，碳環(huán)基烷基-C(＝O)-，雜碳環(huán)基烷基-C(＝O)-，C1-C10烷基-S(＝O)2-，碳環(huán)基-S(＝O)2-，雜碳環(huán)基-S(＝O)2-，碳環(huán)基烷基-S(＝O)2-，雜碳環(huán)基烷基-S(＝O)2-，C1-C10烷基-NHC(＝O)-，碳環(huán)基-NHC(＝O)-，雜碳環(huán)基-NHC(＝O)-，碳環(huán)基烷基-NHC(＝O)-，雜碳環(huán)基烷基-NHC(＝O)-，C1-C10烷基-OC(＝O)-，碳環(huán)基-OC(＝O)-，雜碳環(huán)基-OC(＝O)-，碳環(huán)基烷基-OC(＝O)-，雜碳環(huán)基烷基-OC(＝O)-，或氨基保護基；其中R10任選取代以1，2或3R23；或者，R9和R10與它們連接的N原子一起形成雜碳環(huán)基；Y是H，-CN，-NO2，-S(＝O)2R11，或胍基保護基；R11是C1-C6烷基，芳基，或NR12R13；R12和R13獨立地是H，C1-C10烷基，碳環(huán)基，雜碳環(huán)基，或氨基保護基；或者，R12和R13與它們連接的N原子一起形成雜碳環(huán)基；Z是O，S，Se，或Te；Q是-B(OH)2，-B(OR14)2，或環(huán)狀硼酸酯，其中所述環(huán)狀硼酸酯含有2-20個碳原子，以及任選雜原子N，S，或O；R14是H，C1-C4烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，或芳烷基；X是RAC(＝O)-，RANHC(＝O)，RAS(＝O)2-，RAOC(＝O)-，RASC(＝O)-，或RA；RA是C1-C20烷基，任選取代以R20；C2-C20烯基，任選取代以R20；C2-C20炔基，任選取代以R20；碳環(huán)基，任選取代以1-5R21；或雜碳環(huán)基，任選取代以1-5R21；R20選自-CN，鹵素，鹵代烷基-，C1-C4烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，-CO2H，-C(＝O)CO2H，-C(＝O)NH2，-C(＝O)H，-S(＝O)NH2，-S(＝O)2NH2，-OH，-SH，-NH2，-NH(烷基)，-N(烷基)2，-NHC(＝O)NH2，-NHC(＝O)R20a，-NHC(＝O)OR20a，-OR20a，-SR20a，-S(＝O)R20a，-S(＝O)2R20a，-S(＝O)2-NHR20a，-SC(＝O)R20a，-C(＝O)R20a，-C(＝O)NHR20a，-C(＝O)O-R20a，-NHS(＝O)2R20a，-NHR20b，苯二酰亞氨基，-(O-烷基)r，-O-烷基-OH，-(O-烷基)r-OH，-OR20c，-SR20c，-O-烷基-R20c，-S-烷基-R20c，-S(＝O)-R20c，-S(＝O)2-R20c，-S(＝O)2-NHR20c，-SC(＝O)R20c，-C(＝O)R20c，-C(＝O)OR20c，-C(＝O)NHR20c，任選取代以1-5R21的碳環(huán)基；和任選取代以1-5R21的雜碳環(huán)基；R20a是C1-C20烷基，C2-C20烯基，或C2-C20炔基；其中所述烷基，烯基，或炔基任選被一個或多個鹵素，C1-C4烷基，芳基，雜芳基，或-NHR20b取代；R20b是氨基保護基；R20c是碳環(huán)基，任選取代以1-5R22；或雜碳環(huán)基，任選取代以1-5R22；R21選自C1-C20烷基，C2-C20烯基，C2-C20炔基，C1-C20烷氧基，C1-C20硫代烷氧基，-OH，-CN，鹵素，鹵代烷基，-NH2，-NH(烷基)，-N(烷基)2，-NHC(＝O)O-烷基，-NHC(＝O)烷基，-C(＝O)O-烷基，-C(＝O)烷基，-S(＝O)-烷基，-S(＝O)2-烷基，-S(＝O)-芳基，-S(＝O)2-芳基，任選以1-5R22取代的碳環(huán)基；以及任選以1-5R22取代的雜碳環(huán)基；R22選自C1-C10烷基，C2-C20烯基，C2-C20炔基，苯基，鹵素，鹵代烷基，烷氧基，硫代烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，羧基，烷基-OC(＝O)-，烷基-C(＝O)-，芳基-OC(＝O)-，烷基-OC(＝O)NH-，芳基-OC(＝O)NH-，烷基-C(＝O)NH-，烷基-C(＝O)O-，(烷基-O)r-烷基，HO-(烷基-O)r-烷基-，-OH，-SH，-CN，-N3，-CNO，-CNS，烷基-S(＝O)-，烷基-S(＝O)2-，H2NS(＝O)-，和H2NS(＝O)2-；R23選自C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，F(xiàn)，Cl，Br，I，鹵代烷基，-NH2，-NHR23a，-N(R23a)2，-N3，-NO2，-CN，-CNO，-CNS，-C(＝O)OR23a，-C(＝O)R23a，-OC(＝O)R23a，-N(R23a)C(＝O)R23a，-C(＝O)N(R23a)2，脲基，-OR23a，-SR23a，-S(＝O)2-(C1-C6烷基)，-S(＝O)2-芳基，和-S(＝O)2-N(R23a)2；R23a是H或C1-C6烷基；或者，兩個R23a可以與它們連接的N原子組合在一起形成5-7員雜環(huán)基；和r是2，3，4，5，6，7，8，9，或10；以及條件是，當Q是1，1，2，2-四甲基乙二醇硼酸酯時，X不是芳烷基氧基羰基；條件是，當Q是1，1，2，2-四甲基乙二醇硼酸酯，以及R1是環(huán)烷基時，R2不是-CH2CONH2；和條件是，當X是RAC(＝O)-，RA是以R20取代的C4-C15直鏈烷基，以及R20是-CN，-CO2H，-C(＝O)O-R20a，-NHS(＝O)2R20a，-NHC(＝O)R20a，-NHR20b，或苯二酰亞氨基時；R2不是-(CH2)aCH2NHC(＝NR4)NH-Y，其中Y是H，-CN，-NO2，或胍基保護基。
48.權利要求47的化合物，其中R1是2-丙基。
49.權利要求47的化合物，其中Q是-B(OH)2。
50.權利要求47的化合物，其中Q是蒎烷二醇硼酸酯。
51.權利要求47的化合物，其中X是RAC(＝O)-。
52.權利要求47的化合物，其中R2是-CH2NH-C(＝O)OCH2(C6H5)。
53.權利要求47的化合物，其中X是RAC(＝O)-和RA是C4-C16烷基。
54.權利要求47的化合物，其中X是RAC(＝O)-和RA是任選以1-3R21取代的芳基。
55.權利要求47的化合物，其中X是RAC(＝O)-和RA是任選以1-3R21取代的雜碳環(huán)基。
56.權利要求47的化合物，或其可藥用鹽，立體異構體或互變體形式，其中R1是2-丙基；R2是H，-(CH2)aCH2NHC(＝NR4)NH-Y，-(CH2)bCH2CONR5R6，-(CH2)cCH2N(R4)CONH2，-(CH2)dCH(R7)NR9R10，或-(CH2)eCH(R7)ZR8；Q是-B(OH)2或蒎烷二醇硼酸酯；X是RAC(＝O)-；以及RA是C4-C16烷基；任選以1-3R21取代的芳基；或任選以1-3R21取代的雜碳環(huán)基。
57.權利要求1的式(I)的化合物，或其可藥用鹽，立體異構體或互變體形式， 其中R1是C1-C8烷基；R2是-(CH2)aCH2NHC(＝NR4)NH-Y，-(CH2)cCH2NHCONH2，-(CH2)dCH(R7)NR9R10，或-(CH2)eCH(R7)ZR8；a是1，2，3，4，或5；c是1，2，3，4，或5；d是0，1，或2；e是0，1，或2；R7是H或甲基；R8是H，C1-C10烷基，-S(＝O)2-烷基，-S(O)2-芳基，-S(＝O)2-NH2，-SO3H，或保護基；Y是H，-CN，-NO2，-S(＝O)2R11，或胍基保護基；R9是H，C1-C10烷基，碳環(huán)基，或雜碳環(huán)基；R10是H，C1-C10烷基，碳環(huán)基，雜碳環(huán)基，C1-C10烷基-C(＝O)-，碳環(huán)基-C(＝O)-，雜碳環(huán)基-C(＝O)-，碳環(huán)基烷基-C(＝O)-，雜碳環(huán)基烷基-C(＝O)-，C1-C10烷基-S(＝O)2-，碳環(huán)基-S(＝O)2-，雜碳環(huán)基-S(＝O)2-，碳環(huán)基烷基-S(＝O)2-，雜碳環(huán)基烷基-S(＝O)2-，C1-C10烷基-NHC(＝O)-，碳環(huán)基-NHC(＝O)-，雜碳環(huán)基-NHC(＝O)-，碳環(huán)基烷基-NHC(＝O)-，雜碳環(huán)基烷基-NHC(＝O)-，C1-C10烷基-OC(＝O)-，碳環(huán)基-OC(＝O)-，雜碳環(huán)基-OC(＝O)-，碳環(huán)基烷基-OC(＝O)-，雜碳環(huán)基烷基-OC(＝O)-，或氨基保護基；其中R10任選取代以1，2或3R23；或者，R9和R10與它們連接的N原子一起形成雜碳環(huán)基，R11是C1-C6烷基，芳基，或NR12R13；R12和R13獨立地是H，C1-C10烷基，碳環(huán)基，雜碳環(huán)基，或氨基保護基；或者，R12和R13與它們連接的N原子一起形成雜碳環(huán)基；Z是O或S；Q是-B(OH)2，-B(OR14)2，或環(huán)狀硼酸酯，其中所述環(huán)狀硼酸酯含有6-20個碳原子，以及含有至少一個環(huán)烷基部分；R14是H，C1-C4烷基，或環(huán)烷基；X是RAC(＝O)-，RANHC(＝O)-，RAS(＝O)2-，RAOC(＝O)-，RASC(＝O)-，或RA；RA是C1-C20烷基，任選取代以R20；C2-C20烯基，任選取代以R20；C2-C20炔基，任選取代以R20；碳環(huán)基，任選取代以1-5R21；或雜碳環(huán)基，任選取代以1-5R21；R20選自-CN，鹵素，鹵代烷基-，C1-C4烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，-CO2H，-C(＝O)CO2H，-C(＝O)NH2，-C(＝O)H，-S(＝O)NH2，-S(＝O)2NH2，-OH，-SH，-NH2，-NH(烷基)，-N(烷基)2，-NHC(＝O)NH2，-NHC(＝O)R20a，-NHC(＝O)OR20a，-OR20a，-SR20a，-S(＝O)R20a，-S(＝O)2R20a，-S(＝O)2-NHR20a，-SC(＝O)R20a，-C(＝O)R20a，-C(＝O)NHR20a，-C(＝O)O-R20a，-NHS(＝O)2R20a，-NHR20b，苯二酰亞氨基，-(O-烷基)r，-O-烷基-OH，-(O-烷基)r-OH，-OR20c，-SR20c，-O-烷基-R20c，-S-烷基-R20c，-S(＝O)-R20c，-S(＝O)2-R20c，-S(＝O)2-NHR20c，-SC(＝O)R20c，-C(＝O)R20c，-C(＝O)OR20c，-C(＝O)NHR20c，任選取代以1-5R21的碳環(huán)基；和任選取代以1-5R21的雜碳環(huán)基；R20a是C1-C20烷基，C2-C20烯基，或C2-C20炔基；其中所述烷基，烯基，或炔基任選被一個或多個鹵素，C1-C4烷基，芳基，雜芳基，或-NHR20b取代；R20b是氨基保護基；R20c是碳環(huán)基，任選取代以1-5R22；或雜碳環(huán)基，任選取代以1-5R22；R21選自C1-C20烷基，C2-C20烯基，C2-C20炔基，C1-C20烷氧基，C1-C20硫代烷氧基，-OH，-CN，鹵素，鹵代烷基，-NH2，-NH(烷基)，-N(烷基)2，-NHC(＝O)O-烷基，-NHC(＝O)烷基，-C(＝O)O-烷基，-C(＝O)烷基，-S(＝O)-烷基，-S(＝O)2-烷基，-S(＝O)-芳基，-S(＝O)2-芳基，任選以1-5R22取代的碳環(huán)基；以及任選以1-5R22取代的雜碳環(huán)基；R22選自C1-C10烷基，C2-C10烯基，C2-C10炔基，苯基，鹵素，鹵代烷基，烷氧基，硫代烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，羧基，烷基-OC(＝O)-，烷基-C(＝O)-，芳基-OC(＝O)-，烷基-OC(＝O)NH-，芳基-OC(＝O)NH-，烷基-C(＝O)NH-，烷基-C(＝O)O-，(烷基-O)r-烷基，HO-(烷基-O)r-烷基-，-OH，-SH，-CN，-N3，-CNO，-CNS，烷基-S(＝O)-，烷基-S(＝O)2-，H2NS(＝O)-，和H2NS(＝O)2-；R23選自C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，F(xiàn)，Cl，Br，I，鹵代烷基，-NH2，-NHR23a，-N(R23a)2，-N3，-NO2，-CN，-CNO，-CNS，-C(＝O)OR23a，-C(＝O)R23a，-OC(＝O)R23a，-N(R23a)C(＝O)R23a，-C(＝O)N(R23a)2，脲基，-OR23a，-SR23a，-S(＝O)2-(C1-C6烷基)，-S(＝O)2-芳基，和-S(＝O)2-N(R23a)2；R23a是H或C1-C6烷基；或者，兩個R23a可以與它們連接的N原子組合在一起形成5-7員雜環(huán)基；和r是2，3，4，5，6，7，8，9，或10；條件是，當X是RAC(＝O)-，RA是以R20取代的C4-C15直鏈烷基，以及R20是-CN，-CO2H，-C(＝O)O-R20a，-NHS(＝O)2R20a，-NHC(＝O)R20a，-NHR20b，或苯二酰亞氨基時；R2不是-(CH2)aCH2NHC(＝NR4)NH-Y，其中Y是H，-CN，-NO2，或胍基保護基。
58.權利要求1的式(I)的化合物或其可藥用鹽，立體異構體或互變體形式， 其中R1是C1-C4烷基；R2是-(CH2)aCH2NHC(＝NH)NH-Y，-(CH2)cCH2NHCONH2，或-(CH2)dCH(R7)NR9R10；a是1，2，或3；c是1，2，或3；d是0，或1；R7是H或甲基；R9是H，或C1-C10烷基；R10是H，C1-C10烷基，或氨基保護基；Y是H，-CN，或-NO2；Q是-B(OH)2，蒎烷二醇硼酸酯，二環(huán)己基-1，1’-二醇硼酸酯，或1，2-二環(huán)己基-乙烷-1，2-二醇硼酸酯；X是RAC(＝O)-，RANHC(＝O)，RAS(＝O)2-，RAOC(＝O)-，RASC(＝O)-，或RA；RA是C1-C20烷基，任選取代以R20；C2-C20烯基，任選取代以R20；C2-C20炔基，任選取代以R20；碳環(huán)基，任選取代以1-5R21；或雜碳環(huán)基，任選取代以1-5R21；R20選自-CN，鹵素，鹵代烷基-，C1-C4烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，-CO2H，-C(＝O)CO2H，-C(＝O)NH2，-C(＝O)H，-S(＝O)NH2，-S(＝O)2NH2，-OH，-SH，-NH2，-NH(烷基)，-N(烷基)2，-NHC(＝O)NH2，-NHC(＝O)R20a，-NHC(＝O)OR20a，-OR20a，-SR20a，-S(＝O)R20a，-S(＝O)2R20a，-S(＝O)2-NHR20a，-SC(＝O)R20a，-C(＝O)R20a，-C(＝O)NHR20a，-C(＝O)O-R20a，-NHS(＝O)2R20a，-NHR20b，苯二酰亞氨基，-(O-烷基)r，-O-烷基-OH，-(O-烷基)r-OH，-OR20c，-SR20c，-O-烷基-R20c，-S-烷基-R20c，-S(＝O)-R20c，-S(＝O)2-R20c，-S(＝O)2-NHR20c，-SC(＝O)R20c，-C(＝O)R20c，-C(＝O)OR20c，-C(＝O)NHR20c，任選取代以1-5R21的碳環(huán)基；和任選取代以1-5R21的雜碳環(huán)基；R20a是C1-C20烷基，C2-C20烯基，或C2-C20炔基；其中所述烷基，烯基，或炔基任選被一個或多個鹵素，C1-C4烷基，芳基，雜芳基，或-NHR20b取代；R20b是氨基保護基；R20c是碳環(huán)基，任選取代以1-5R22；或雜碳環(huán)基，任選取代以1-5R22；R21選自C1-C20烷基，C2-C20烯基，C2-C20炔基，C1-C20烷氧基，C1-C20硫代烷氧基，-OH，-CN，鹵素，鹵代烷基，-NH2，-NH(烷基)，-N(烷基)2，-NHC(＝O)O-烷基，-NHC(＝O)烷基，-C(＝O)O-烷基，-C(＝O)烷基，-S(＝O)-烷基，-S(＝O)2-烷基，-S(＝O)-芳基，-S(＝O)2-芳基，任選以1-5R22取代的碳環(huán)基；以及任選以1-5R22取代的雜碳環(huán)基；R22選自C1-C10烷基，C2-C10烯基，C2-C10炔基，苯基，鹵素，鹵代烷基，烷氧基，硫代烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，羧基，烷基-OC(＝O)-，烷基-C(＝O)-，芳基-OC(＝O)-，烷基-OC(＝O)NH-，芳基-OC(＝O)NH-，烷基-C(＝O)NH-，烷基-C(＝O)O-，(烷基-O)r-烷基，HO-(烷基-O)r-烷基-，-OH，-SH，-CN，-N3，-CNO，-CNS，烷基-S(＝O)-，烷基-S(＝O)2-，H2NS(＝O)-，和H2NS(＝O)2-；以及r是2，3，4或5；條件是，當X是RAC(＝O)-，RA是以R20取代的C4-C15直鏈烷基，以及R20是-CN，-CO2H，-C(＝O)O-R20a，-NHS(＝O)2R20a，-NHC(＝O)R20a，-NHR20b，或苯二酰亞氨基時；R2不是-(CH2)aCH2NHC(＝NR4)NH-Y，其中Y是H，-CN，或-NO2。
59.權利要求58的化合物，其中R1是2-丙基。
6O.權利要求58的化合物，其中Q是-B(OH)2。
61.權利要求58的化合物，其中Q是蒎烷二醇硼酸酯。
62.權利要求58的化合物，其中X是RAC(＝O)-。
63.權利要求58的化合物，其中R2是-CH2NH-C(＝O)OCH2(C6H5)。
64.權利要求58的化合物，其中X是RAC(＝O)-和RA是C4-C16烷基。
65.權利要求58的化合物，其中X是RAC(＝O)-和RA是任選以1-3R21取代的芳基。
66.權利要求58的化合物，其中X是RAC(＝O)-和RA是任選以1-3R21取代的雜碳環(huán)基。
67.權利要求58的化合物，或其可藥用鹽，立體異構體或互變體形式，其中R1是2-丙基；Q是-B(OH)2或蒎烷二醇硼酸酯；X是RAC(＝O)-；以及RA是C4-C16烷基；任選以1-3R21取代的芳基；或任選以1-3R21取代的雜碳環(huán)基。
68.權利要求1的式(I)的化合物，或其可藥用鹽，立體異構體或互變體形式， 其中R1是C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，或C3-C7環(huán)烷基；R2是-CH2NH2，或-CH2NR9R10；R9是H，或C1-C10烷基；R10是H，C1-C10烷基，碳環(huán)基，雜碳環(huán)基，C1-C10烷基-C(＝O)-，碳環(huán)基-C(＝O)-，雜碳環(huán)基-C(＝O)-，碳環(huán)基烷基-C(＝O)-，雜碳環(huán)基烷基-C(＝O)-，C1-C10烷基-S(＝O)2-，碳環(huán)基-S(＝O)2-，雜碳環(huán)基-S(＝O)2-，碳環(huán)基烷基-S(＝O)2-，雜碳環(huán)基烷基-S(＝O)2-，C1-C10烷基-NHC(＝O)-，碳環(huán)基-NHC(＝O)-，雜碳環(huán)基-NHC(＝O)-，碳環(huán)基烷基-NHC(＝O)-，雜碳環(huán)基烷基-NHC(＝O)-，C1-C10烷基-OC(＝O)-，碳環(huán)基-OC(＝O)-，雜碳環(huán)基-OC(＝O)-，碳環(huán)基烷基-OC(＝O)-，雜碳環(huán)基烷基-OC(＝O)-，或氨基保護基；其中R10任選取代以1，2或3R23；或者，R9和R10與它們連接的N原子一起形成雜碳環(huán)基；Q是-B(OH)2，-B(OR14)2，或環(huán)狀硼酸酯，其中所述環(huán)狀硼酸酯含有2-20個碳原子，以及任選雜原子N，S，或O；R14是H，C1-C4烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，或芳烷基；X是RAC(＝O)-，RANHC(＝O)，RAS(＝O)2-，RAOC(＝O)-，RASC(＝O)-，或RA；RA是C1-C20烷基，任選取代以R20；C2-C20烯基，任選取代以R20；C2-C20炔基，任選取代以R20；碳環(huán)基，任選取代以1-5R21；或雜碳環(huán)基，任選取代以1-5R21；R20選自-CN，鹵素，鹵代烷基-，C1-C4烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，-CO2H，-C(＝O)CO2H，-C(＝O)NH2，-C(＝O)H，-S(＝O)NH2，-S(＝O)2NH2，-OH，-SH，-NH2，-NH(烷基)，-N(烷基)2，-NHC(＝O)NH2，-NHC(＝O)R20a，-NHC(＝O)OR20a，-OR20a，-SR20a，-S(＝O)R20a，-S(＝O)2R20a，-S(＝O)2-NHR20a，-SC(＝O)R20a，-C(＝O)R20a，-C(＝O)NHR20a，-C(＝O)O-R20a，-NHS(＝O)2R20a，-NHR20b，苯二酰亞氨基，-(O-烷基)r，-O-烷基-OH，-(O-烷基)r-OH，-OR20c，-SR20c，-O-烷基-R20c，-S-烷基-R20c，-S(＝O)-R20c，-S(＝O)2-R20c，-S(＝O)2-NHR20c，-SC(＝O)R20c，-C(＝O)R20c，-C(＝O)OR20c，-C(＝O)NHR20c，任選取代以1-5R21的碳環(huán)基；和任選取代以1-5R21的雜碳環(huán)基；R20a是C1-C20烷基，C2-C20烯基，或C2-C20炔基；其中所述烷基，烯基，或炔基任選被一個或多個鹵素，C1-C4烷基，芳基，雜芳基，或-NHR20b取代；R20b是氨基保護基；R20c是碳環(huán)基，任選取代以1-5R22；或雜碳環(huán)基，任選取代以1-5R22；R21選自C1-C20烷基，C2-C20烯基，C2-C20炔基，C1-C20烷氧基，C1-C20硫代烷氧基，-OH，-CN，鹵素，鹵代烷基，-NH2，-NH(烷基)，-N(烷基)2，-NHC(＝O)O-烷基，-NHC(＝O)烷基，-C(＝O)O-烷基，-C(＝O)烷基，-S(＝O)-烷基，-S(＝O)2-烷基，-S(＝O)-芳基，-S(＝O)2-芳基，任選以1-5R22取代的碳環(huán)基；以及任選以1-5R22取代的雜碳環(huán)基；R22選自C1-C10烷基，C2-C10烯基，C2-C10炔基，苯基，鹵素，鹵代烷基，烷氧基，硫代烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，羧基，烷基-OC(＝O)-，烷基-C(＝O)-，芳基-OC(＝O)-，烷基-OC(＝O)NH-，芳基-OC(＝O)NH-，烷基-C(＝O)NH-，烷基-C(＝O)O-，(烷基-O)r-烷基，HO-(烷基-O)r-烷基-，-OH，-SH，-CN，-N3，-CNO，-CNS，烷基-S(＝O)-，烷基-S(＝O)2-，H2NS(＝O)-，和H2NS(＝O)2-；以及R23選自C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，F(xiàn)，Cl，Br，I，鹵代烷基，-NH2，-NHR23a，-N(R23a)2，-N3，-NO2，-CN，-CNO，-CNS，-C(＝O)OR23a，-C(＝O)R23a，-OC(＝O)R23a，-N(R23a)C(＝O)R23a，-C(＝O)N(R23a)2，脲基，-OR23a，-SR23a，-S(＝O)2-(C1-C6烷基)，-S(＝O)2-芳基，和-S(＝O)2-N(R23a)2；R23a是H或C1-C6烷基；或者，兩個R23a可以與它們連接的N原子組合在一起形成5-7員雜環(huán)基；和r是2，3，4，或5。
69.權利要求68的化合物，其中R1是2-丙基。
70.權利要求68的化合物，其中Q是-B(OH)2。
71.權利要求68的化合物，其中Q是蒎烷二醇硼酸酯。
72.權利要求68的化合物，其中X是RAC(＝O)-。
73.權利要求68的化合物，其中R2是-CH2NH-C(＝O)OCH2(C6H5)。
74.權利要求68的化合物，其中X是RAC(＝O)-和RA是C4-C16烷基。
75.權利要求68的化合物，其中X是RAC(＝O)-和RA是任選以1-3R21取代的芳基。
76.權利要求68的化合物，其中X是RAC(＝O)-和RA是任選以1-3R21取代的雜碳環(huán)基。
77.權利要求68的化合物，或其可藥用鹽，立體異構體或互變體形式，其中R1是2-丙基；Q是蒎烷二醇硼酸酯；X是RAC(＝O)-；以及RA是C4-C16烷基；任選以1-3R21取代的芳基；或任選以1-3R21取代的雜碳環(huán)基。
78.權利要求1的式(I)的化合物，或其可藥用鹽，立體異構體或互變體形式， 其中R1是C1-C8烷基，C2-C8烯基，C2-C8炔基，或C3-C7環(huán)烷基；R2是H；Q是-B(OH)2，-B(OR14)2，或環(huán)狀硼酸酯，其中所述環(huán)狀硼酸酯含有2-20個碳原子，以及任選雜原子N，S，或O；R14是H，C1-C4烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，或芳烷基；X是RAC(＝O)-，RANHC(＝O)，RAS(＝O)2-，RAOC(＝O)-，RASC(＝O)-，或RA；RA是C1-C20烷基，任選取代以R20；C2-C20烯基，任選取代以R20；C2-C20炔基，任選取代以R20；碳環(huán)基，任選取代以1-5R22；或雜碳環(huán)基，任選取代以1-5R22；R20選自-OR20a，-SR20a，-S(＝O)R20a，-S(＝O)2R20a，-S(＝O)2-NHR20a，-SC(＝O)R20a，-C(＝O)R20a，-C(＝O)NHR20a，-C(＝O)O-R20a，苯二酰亞氨基，-(O-烷基)r，-O-烷基-OH，-(O-烷基)r-OH，-OR20c，-SR20c，-O-烷基-R20c，-S-烷基-R20c，-S(＝O)-R20c，-S(＝O)2-R20c，-S(＝O)2-NHR20c，-SC(＝O)R20c，-C(＝O)R20c，-C(＝O)OR20c，-C(＝O)NHR20c，任選取代以1-5R22的碳環(huán)基；和任選取代以1-5R22的雜碳環(huán)基；R20a是C1-C20烷基，C2-C20烯基，或C2-C20炔基；其中所述烷基，烯基，或炔基任選被一個或多個鹵素，C1-C4烷基，芳基，雜芳基，或-NHR20b取代；R20c是碳環(huán)基，任選取代以1-5R22；或雜碳環(huán)基，任選取代以1-5R22；R22選自C1-C10烷基，C2-C10烯基，C2-C10炔基，苯基，鹵素，鹵代烷基，烷氧基，硫代烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，羧基，烷基-OC(＝O)-，烷基-C(＝O)-，芳基-OC(＝O)-，烷基-OC(＝O)NH-，芳基-OC(＝O)NH-，烷基-C(＝O)NH-，烷基-C(＝O)O-，(烷基-O)r-烷基，HO-(烷基-O)r-烷基-，-OH，-SH，-CN，-N3，-CNO，-CNS，烷基-S(＝O)-，烷基-S(＝O)2-，H2NS(＝O)-，和H2NS(＝O)2-；和r是2，3，4，5，6，7，8，9，或10。
79.權利要求78的化合物，其中X是RAC(＝O)-，RANHC(＝O)-，RAS(＝O)2-，或RA；RA是任選以R20取代的C1-C14烷基；R20是-O-烷基，-(O-烷基)r，-O-烷基-OH，或-(O-烷基)r-OH；和R是2，3，4，或5。
80.權利要求78的化合物，其中所述O-烷基是甲氧基，乙氧基，或丙氧基。
81.權利要求1的式(I)的化合物，或其可藥用鹽，立體異構體或互變體形式， 其中R1是2-丙基；R2是-CH2CH2CH2NHC(＝NH)NH-NO2，-CH2CH2CH2NHC(＝O)NH2，-CH(CH3)OH，-CH2CONH2，-CH2NH2，或-CH2NR9R10；R9是H；R10是甲基-C(＝O)-，乙基-C(＝O)-，丙基-C(＝O)-，丁基-C(＝O)-，戊基-C(＝O)-，2-(乙氧基羰基)乙基-C(＝O)-，4-甲基-苯基-C(＝O)-，環(huán)丙基-C(＝O)-，4-氟-苯基-C(＝O)-，4-H2NSO2-苯基-C(＝O)-，4-H3CSO2-苯基-C(＝O)-，4-苯基-苯基-C(＝O)-，3，4-二甲氧基-芐基-C(＝O)-，3-吡啶基-C(＝O)-，2-(羥基)-吡啶-3-基-C(＝O)-，6-(嗎啉基)-吡啶-3-基-C(＝O)-，2-(吡啶-4-基)噻唑-4-基-C(＝O)-，2-吡嗪基-C(＝O)-，2，5-二甲基-吡唑基-C(＝O)-，N-甲基-2-吡咯基-C(＝O)-，2-吡咯烷基-C(＝O)-，2-苯硫基-C(＝O)-，5-異_唑基-C(＝O)-，4-(四唑-5-基)苯基-C(＝O)-，(5-四唑基)CH2-C(＝O)-，N-H3CSO2-哌啶基-C(＝O)-，丁基-OC(＝O)-，(芐基)-OC(＝O)-，(9-芴基甲基)-OC(＝O)-，戊基-NHC(＝O)-，丙基-NHC(＝O)-，苯基-NHC(＝O)-，4-甲基-苯基-NHC(＝O)-，甲基-S(＝O)2-，4-氟-苯基-S(＝O)2-，4-氰基-苯基-S(＝O)2-，1-甲基-咪唑-4-基-S(＝O)2-，2-苯硫基-S(＝O)2-，(4-甲基-苯基)-NHC(＝O)NH-S(＝O)2-，和(4-甲基-苯基)-S(＝O)2NHC(＝O)-，或者，R9和R10與它們連接的N原子一起形成吡咯基或吡唑基；Q是-B(OH)2，蒎烷二醇硼酸酯，二環(huán)己基-1，1′-二醇硼酸酯，或1，2-二環(huán)己基-乙烷-1，2-二醇硼酸酯；X是RAC(＝O)-，RANHC(＝O)-，RAS(＝O)2-，或RAOC(＝O)-；RA是CH3-，C2H5-，C3H7-，C4H9-，C5H11-，C6H13-，C7H15-，C8H17-，C9H19-，C10H21-，C11H23-，C12H25-，C13H27-，金剛烷基-，二環(huán)庚烷基-，以R20取代的C1-3烷基；以R20取代的C2-10烯基；以0-3R21取代的環(huán)丙基；以0-2R21取代的環(huán)戊基；以0-2R21取代的環(huán)己基；以0-3R21取代的苯基；以0-2R21取代的萘基；以0-1R21取代的吡嗪基；以0-1R21取代的喹啉基；以0-1R21取代的咪唑基；以0-1R21取代的四氫呋喃基；以0-1R21取代的氧代噻唑烷基；以0-1R21取代的苯并噻唑基；以0-2R21取代的噻唑基；以0-2R21取代的呋喃基；以0-1R21取代的吡咯烷基；以0-1R21取代的哌啶基；以0-1R21取代的哌嗪基；或以0-1R21取代的吡啶基；R20選自羥基-，甲氧基-，乙氧基-，丙氧基-，丁氧基-，戊氧基-，己基氧基-，庚基氧基-，辛基氧基-，甲氧基乙氧基-，甲氧基乙氧基乙氧基-，甲基-S-，乙基-S-，辛基-S-，甲基-C(＝O)S-，(乙酰氨基)甲基-S-，氨基-，甲基氨基-，二甲基氨基-，甲基-C(＝O)-，苯基-C(＝O)-，(H3CSO2)苯基-C(＝O)-，苯硫基-C(＝O)-，甲基-OC(＝O)-，乙基-OC(＝O)-，丁基-OC(＝O)NH-，甲基-C(＝O)NH-，甲氧基乙氧基-甲基-C(＝O)NH-，H2NC(＝O)-，甲基-NHC(＝O)-，乙基-NHC(＝O)-，丙基-NHC(＝O)-，苯基-NHC(＝O)-，H2NC(＝O)NH-，H2NS(＝O)2-，辛基-S(＝O)2-，苯基-S(＝O)2-，甲基苯基-S(＝O)2-，苯硫基-S(＝O)2-，環(huán)戊基-，環(huán)己基-，環(huán)庚基-，金剛烷基-，二環(huán)庚烷基-，環(huán)戊烯基-，苯基-，甲氧基-苯基-，甲基-苯基-，二甲基-苯基-，乙基-苯基-，丙基-苯基-，丁基-苯基-，氟-苯基-，二氟-苯基-，氯-苯基-，溴-苯基-，碘-苯基-，二甲基氨基-苯基-，環(huán)己基氧基-，2-異丙基-5-甲基-環(huán)己基氧基-，萘基-，甲氧基萘基-，萘基氧基-，苯氧基-，(甲基-苯基)氧基-，(乙基-苯基)氧基-，(丙基-苯基)氧基-，(丁基-苯基)氧基-，(氟-苯基)氧基-，(氯-苯基)氧基-，(溴-苯基)氧基-，萘基-S-，芐基-S-，(甲基-苯基)甲基-S-，嘧啶基-S-，哌啶基-，N-甲基-哌啶基-，N-丙基-哌啶基-，苯二酰亞氨基-，苯硫基-，甲基-苯硫基-，咪唑基-，furnayl-，四唑基-，氧代吡咯烷基-，吲哚基-，和甲基-吲哚基-；和R21選自甲基-，乙基-，丙基-，丁基-，戊基-，己基-，庚基-，乙烯基-，丙烯基-，丁烯基-，甲氧基-，乙氧基-，丙氧基-，苯氧基-，氟-，氯-，溴-，甲基-C(＝O)-，丁基-OC(＝O)-，丁基-OC(＝O)NH-，苯基-，甲氧基苯基-，氟苯基-，氯苯基-，溴苯基-，吡咯基-，和吡啶基-。
82.化合物或其可藥用鹽或游離堿形式，選自
表1的注釋a.接觸時間為15秒。</p><p>b.接觸時間為5秒。</p><p>c.催化劑是由熱解的重鉻酸銨制得的并且在900℃煅燒(參見U.S.專利5,036,036)。</p><p>按照一般方法用HF預處理的。</p><p>d.從市售來源獲得的高表面積氧化鉻。按照一般方法用HF預處理的。</p>
<p>表1
</p>
83.化合物或其可藥用鹽或游離堿形式，選自
<p>不對稱還原該還原步驟采用與實施例5相同的實驗方案，于40℃實施，其中3-氯-1-(2-噻吩基)丙酮的量為7g(0.0401mol)。</p><p>得到無色清澈液體。</p><p>產(chǎn)率95％對映體過量90.9％不同實驗的結果總結于下表I中表I
結果表明，在少量(R)-DPP存在下，LiCl使得可以保持高產(chǎn)率和高對映體過量率。</p>
84.一種組合物，包含權利要求1-83任一項的化合物和可藥用載體。
85.一種抑制蛋白酶體活性的方法，包括將權利要求1-83任一項的化合物與所述蛋白酶體接觸。
86.一種治療癌癥的方法，包括對具有或傾向于具有所述癌癥的哺乳動物給藥治療有效量的權利要求1-83任一項的化合物。
87.權利要求86的治療癌癥的方法，其中所述癌癥選自皮膚癌，前列腺癌，結腸直腸癌，胰腺癌，腎癌，卵巢癌，乳腺癌，肝癌，舌癌，肺癌，和平滑肌組織癌。
88.權利要求86的治療癌癥的方法，其中所述癌癥選自白血病，淋巴瘤，非-何杰金氏淋巴瘤，骨髓瘤，和多發(fā)性骨髓瘤。
89.權利要求86的治療癌癥的方法，進一步包括對具有或傾向于具有所述癌癥的哺乳動物給藥治療有效量的權利要求1-82任一項的化合物，并結合一種或多種抗腫瘤或抗癌劑和/或放射療法。
90.一種抑制蛋白降解的方法，包括將能夠降解所述蛋白的蛋白酶體與權利要求1-83任一項的化合物接觸。
91.權利要求90的方法，其中所述蛋白標記有泛素。
92.權利要求90的方法，其中所述蛋白是p53。
93.一種治療加速或增強的蛋白水解的方法，包括對具有或傾向于具有所述加速或增強的蛋白水解的哺乳動物給藥治療有效量的權利要求1-83任一項的化合物。
94.一種抑制轉錄因子NF-κB活性的方法，包括將轉錄因子NF-κB的抑制劑IκB與權利要求1-83任一項的化合物接觸。
95.一種治療選自人免疫缺陷性病毒(HIV)感染或炎性失調(diào)的疾病或失調(diào)的方法，所述炎性失調(diào)源自移植排斥，關節(jié)炎，感染，炎性腸病，哮喘，骨質(zhì)疏松，骨關節(jié)炎，牛皮癬，再狹窄和自身免疫病，所述方法包括對具有或傾向于具有所述疾病或失調(diào)的哺乳動物給藥治療有效量的權利要求1-83任一項的化合物。
96.制備式(II)化合物的方法， 其中D是缺失，O，S，NR16，或CR15eR15f；R1是C1-C8烷基，C2-C8烯基，C2-C8炔基，或C3-C7環(huán)烷基；R15a，R15b，R15c，R15d，R15e，R15f各自獨立地是H，C1-C10烷基，C3-C7環(huán)烷基，芳基或雜芳基，其中所述C1-C10烷基，C3-C10環(huán)烷基，芳基或雜芳基分別任選被1，2，3或4個鹵素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4鹵代烷氧基，OH，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，芳基，或雜芳基取代；或者，R15a和R15b與它們連接的C原子一起形成C3-C10環(huán)烷基或3-10-員雜環(huán)烷基，分別任選被1，2，3或4個鹵素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4鹵代烷氧基，OH，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，芳基，或雜芳基取代；或者，R15c和R15d與它們連接的C原子一起形成C3-C10環(huán)烷基或3-10員雜環(huán)烷基，分別任選被1，2，3或4個鹵素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4鹵代烷氧基，OH，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，芳基，或雜芳基取代；或者，R15b和R15c與它們連接的C原子和插入D部分一起形成芳基，雜芳基，C3-C10環(huán)烷基或3-10-員雜環(huán)烷基，分別任選被1，2，3或4個鹵素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4鹵代烷氧基，OH，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，芳基，或雜芳基取代；R16是H或C1-C6烷基；和p和q分別獨立地是1，2或3；包括a)將式(II-b)的二醇 與式(II-a)的合適三烷氧基硼烷 其中各R17獨立地是C1-C10烷基或C3-C10環(huán)烷基；在適于形成式(II-c)中間體的條件下反應一段時間 以及b)將式(II-c)中間體或與i)式R1CH2MXhal的試劑，其中M是金屬和Xhal是鹵素，或與ii)式R1CH2Li的試劑，在適于形成式(II)化合物的條件下反應一段時間。
97.權利要求96的方法，其中R17是C1-C4烷基。
98.權利要求96的方法，其中R17是異丙基。
99.權利要求96的方法，其中式(II-b)的二醇是蒎烷二醇，頻哪醇，1，2-乙二醇，1，3-丙二醇，1，2-丙二醇，2，3-丁二醇，1，1，2，2-四甲基乙二醇，1，2-二異丙基乙二醇，5，6-癸二醇，1，2-二環(huán)己基乙二醇，二環(huán)己基-1，1′-二醇，二乙醇胺，或1，2-聯(lián)苯基-1，2-乙二醇。
100.權利要求96的方法，其中式(II-b)的二醇是蒎烷二醇。
101.權利要求96的方法，其中R1CH2MXhal是R1CH2MgBr。
102.權利要求96的方法，其中R1是異丙基。
103.權利要求96的方法，用于制備式(II-i)化合物 包括a)將(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷二醇與三異丙氧基硼烷在適于形成式(II-ii)中間體的條件下反應一段時間 和b)將式(II-ii)中間體與異丁基鎂溴化物在適于形成式(II-i)化合物的條件下反應一段時間。
104.式(II-ii)的化合物
105.一種制備式(I)化合物的方法 其中R1是C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，或C3-C7環(huán)烷基；R2是-CH2NH2；Q是-B(OR14)2，或環(huán)狀硼酸酯，其中所述環(huán)狀硼酸酯含有2-20個碳原子，以及任選雜原子N，S，或O；R14是C1-C4烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，或芳烷基；X是RAC(＝O)-；RA是C1-C20烷基，任選取代以R20；C2-C20烯基，任選取代以R20；C2-C20炔基，任選取代以R20；碳環(huán)基，任選取代以1-5R21；或雜碳環(huán)基，任選取代以1-5R21；R20選自-CN，鹵素，鹵代烷基-，C1-C4烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，-CO2H，-C(＝O)CO2H，-C(＝O)NH2，-C(＝O)H，-S(＝O)NH2，-S(＝O)2NH2，-OH，-SH，-NH2，-NH(烷基)，-N(烷基)2，-NHC(＝O)NH2，-NHC(＝O)R20a，-NHC(＝O)OR20a，-OR20a，-SR20a，-S(＝O)R20a，-S(＝O)2R20a，-S(＝O)2-NHR20a，-SC(＝O)R20a，-C(＝O)R20a，-C(＝O)NHR20a，-C(＝O)O-R20a，-NHS(＝O)2R20a，-NHR20b，苯二酰亞氨基，-(O-烷基)r，-O-烷基-OH，-(O-烷基)r-OH，-OR20c，-SR20c，-O-烷基-R20c，-S-烷基-R20c，-S(＝O)-R20c，-S(＝O)2-R20c，-S(＝O)2-NHR20c，-SC(＝O)R20c，-C(＝O)R20c，-C(＝O)OR20c，-C(＝O)NHR20c，任選取代以1-5R21的碳環(huán)基；和任選取代以1-5R21的雜碳環(huán)基；R20a是C1-C20烷基，C2-C20烯基，或C2-C20炔基；其中所述烷基，烯基，或炔基任選被一個或多個鹵素，C1-C4烷基，芳基，雜芳基或-NHR20b取代；R20b是氨基保護基；R20c是任選取代以1-5R22的碳環(huán)基；或任選取代以1-5R22的雜碳環(huán)基；R21選自C1-C20烷基，C2-C20烯基，C2-C20炔基，C1-C20烷氧基，C1-C20硫代烷氧基，-OH，-CN，鹵素，鹵代烷基，-NH2，-NH(烷基)，-N(烷基)2，-NHC(＝O)O-烷基，-NHC(＝O)烷基，-C(＝O)O-烷基，-C(＝O)烷基，-S(＝O)-烷基，-S(＝O)2-烷基，-S(＝O)-芳基，-S(＝O)2-芳基，任選取代以1-5R22的碳環(huán)基，和任選取代以1-5R22的雜碳環(huán)基；R22選自C1-C10烷基，C2-C10烯基，C2-C10炔基，苯基，鹵素，鹵代烷基，烷氧基，硫代烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，羧基，烷基-OC(＝O)-，烷基-C(＝O)-，芳基-OC(＝O)-，烷基-OC(＝O)NH-，芳基-OC(＝O)NH-，烷基-C(＝O)NH-，烷基-C(-O)O-，(烷基-O)r-烷基，HO-(烷基-O)r-烷基-，-OH，-SH，-CN，-N3，-CNO，-CNS，烷基-S(＝O)-，烷基-S(＝O)2-，H2NS(＝O)-，和H2NS(＝O)2-；和r是2，3，4，或5；包括將其中R2是-CH2NH-C(＝O)OCH2(C6H5)的式(I)化合物與合適的加氫劑在適于形成其中R2是-CH2NH2的式(I)化合物的條件下反應一段時間，條件是，加氫劑對R2的芐氧基羰基是選擇性的。
106.權利要求105的方法，其中加氫劑是Pd/C 10％和HC1的1，4-二_烷。
全文摘要
本發(fā)明提供能夠例如通過抑制蛋白酶體活性而調(diào)控凋亡的硼酸化合物，硼酸酯，及其組合物。所述化合物和組合物可以用于誘導凋亡和治療疾病例如癌癥和其他直接或間接與蛋白酶體活性有關的失調(diào)的方法中。
文檔編號A61K31/69GK1867572SQ200480030152
公開日2006年11月22日 申請日期2004年8月13日 優(yōu)先權日2003年8月14日
發(fā)明者阿爾貝托·貝爾納雷吉, 保羅·G·卡薩拉, 桑卡爾·查特吉, 埃德蒙多·費雷蒂, 穆罕默德·伊克巴勒, 埃內(nèi)斯托·門塔, 帕特里西亞·A·梅西納·麥克勞克林, 安布羅焦·奧利娃, 熱爾馬諾·達拉斯莫, 塞爾吉奧·德·穆納里, 拉法埃拉·貝爾納迪尼 申請人:賽福倫公司