專利名稱：作為抗感染試劑的異噻唑喹諾酮及其相關(guān)化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有抗微生物活性的異噻唑(isothiazolo)[5，4-b]并喹諾酮和其相關(guān)化合物。本發(fā)明所公開的化合物具有很好的抗菌、抗原生動物、抗真菌的活性。本發(fā)明所公開的具體化合物也是有效的和/或選擇性的原核DNA合成和原核復(fù)制的抑制劑。本發(fā)明涉及的抗菌組合物包括含有一種或多種載體、稀釋劑或賦形劑的藥物組合物。本發(fā)明涉及的藥物組合物含有異噻唑[5，4-b]并喹諾酮或其相關(guān)化合物作為唯一活性劑，或含有異噻唑[5，4-b]并喹諾酮或其相關(guān)化合物及其它一種或多種活性劑，如一種或多種其它抗菌或抗真菌試劑。本發(fā)明涉及治療或預(yù)防真核細(xì)胞特別是動物的微生物感染的方法，該方法通過對已經(jīng)遭受或易于遭受細(xì)菌感染的真核細(xì)胞服用有效量的異噻唑[5，4-b]并喹諾酮或其相關(guān)化合物。本發(fā)明也涉及通過使用有效量的異噻唑[5，4-b]并喹諾酮或其相關(guān)化合物抑制細(xì)菌生長和存活的方法。
本發(fā)明也涉及用于合成異噻唑[5，4-b]并喹諾酮或其相關(guān)化合物的新穎的中間體。本發(fā)明也涉及合成異噻唑[5，4-b]并喹諾酮或其相關(guān)化合物的方法。
背景技術(shù)：
抗微生物化合物是指能夠破壞或抑制微生物如細(xì)菌、原生動物、支原體、酵母和真菌生長的化合物?？刮⑸锘衔锏淖饔脵C理是不同的。不過，它們通常被認(rèn)為是按照下述一種或多種方式作用的抑制細(xì)胞壁的合成或修復(fù)；改變細(xì)胞壁的滲透性；抑制蛋白質(zhì)的合成；或者抑制核酸的合成。例如，β-內(nèi)酰胺抗菌劑抑制了細(xì)菌中用于細(xì)胞壁合成的必要的青霉素結(jié)合蛋白質(zhì)(PBPs)。喹諾酮至少部分通過抑制DNA的合成阻止了細(xì)胞的復(fù)制。
許多研究人員試圖生產(chǎn)出具有同樣效果的改進的抗微生物試劑。事實上，根據(jù)光譜和藥理學(xué)，很少有抗微生物試劑真正具有臨床上可接受的、不產(chǎn)生細(xì)菌抵抗力的抗微生物活性。因而，仍然需要寬光譜范圍的抗微生物劑和有效對抗細(xì)菌抵抗力的抗微生物試劑。
一般都知道，病原性細(xì)菌可以通過幾種不同的機理獲得抵抗力，這些機理包括通過細(xì)菌酶(如水解青霉素和頭孢菌素的β-內(nèi)酰胺酶)滅活抗生素；用外排泵(efflux pump)除去抗菌素；用突變和基因重組對抗菌素有目的的誘發(fā)變異(如淋病雙球菌中的青霉素的抵抗力)；以及從外源獲取傳遞基因，從而產(chǎn)生抵抗力目的(resistanttarget)(如葡萄狀球菌中有抵抗力的甲氧苯青霉素)。有一些革蘭氏陽性病原體，如萬古霉素-抵抗糞腸球菌(Enterococcus faecium)，可以對所有商業(yè)得到的抗生素具有抵抗力。
特別有名的有抵抗力的有機體包括有抵抗力的甲氧苯青霉素、萬古霉素-有抵抗力的葡萄狀球菌、青霉素-有抵抗力的肺炎鏈球菌、萬古霉素-有抵抗力的腸球菌、氟喹諾酮-有抵抗力的E.大腸桿菌、頭孢菌素-有抵抗力的好氧革蘭氏陰性桿菌和亞胺硫霉素-有抵抗力的綠濃桿菌。這些有機體是醫(yī)院感染的重要原因，并明顯和增加的發(fā)病率和死亡率相關(guān)。越來越多的高齡和免疫差的病人特別容易感染這些病原體。因此現(xiàn)實上醫(yī)學(xué)非常需要開發(fā)新的抗微生物試劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明公開的化合物如式I和式II如下所示，其包括具有抗微生物活性的異噻唑[5，4-b]并喹諾酮或其相關(guān)化合物。本發(fā)明式I和式II的化合物具有有效的和/或選擇性的抗菌、抗原生動物或抗真菌活性。本發(fā)明的抗菌組合物含有一種或多種式I或式II的化合物、或其鹽、或其溶劑化物、或其?；那绑w，以及一種或多種載體、賦形劑或稀釋劑。
本發(fā)明進一步涉及治療或預(yù)防微生物感染、特別是細(xì)菌和原生動物感染的方法，該方法通過對已經(jīng)遭受或易于遭受微生物感染的真核細(xì)胞服用有效量的式I或式II的化合物。這些微生物感染包括細(xì)菌感染如E.大腸桿菌感染、葡萄狀球菌感染、沙門氏菌感染和原生動物感染如衣原體感染。本發(fā)明特別包括預(yù)防或治療哺乳動物包括人的微生物感染的方法，也包括預(yù)防或治療其它動物如魚、鳥、爬行動物和兩棲動物的微生物感染的方法。
治療方法包括單獨服用式I或式II的化合物作為唯一活性劑，或服用式I化合物和一種或多種其它治療試劑如抗菌劑、抗真菌劑、抗病毒劑、干擾素、外排泵抑制劑、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，或式I或式II的另一種化合物。
本發(fā)明包括一種應(yīng)用異噻唑[5，4-b]并喹諾酮或其相關(guān)化合物抑制微生物生長和存活的方法。例如，本發(fā)明包括應(yīng)用含有式I或式II化合物的組合物來抑制醫(yī)療設(shè)備或食物制備表面的微生物生長和存活的方法。
因此，本發(fā)明包括式I或式II化合物。
式I式II式I所述的化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A1為S、O、SO或SO2；R2為氫；或者，R2是C1-C8烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基(C0-C4烴基(carbohydryl))、C4-C7環(huán)烯基(C0-C4烴基)、芳基(C0-C4烴基)、C2-C6雜環(huán)烷基(C0-C4烴基)，其中每種基團被0-5個分別選自下述取代基取代鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基、單-和二-(C1-C4)烷氨基、C2-C4烷?；?、C1-C4烷硫基、＝NOR10、＝NR10、-O(C＝O)R10、-(C＝O)NR10R11、-O(C＝O)NR10R11、-(C＝O)OR10、-(C＝O)NR10OR11、-NR10(C＝O)R11、-NR10(C＝O)OR11、-NR10(C＝O)NR11R12、-NR10(C＝S)NR11R12、-NR10NR11R12、-SO3R10、-(S＝O)OR10、-SO2R13、-SO2NR10R11和-NR10SO2R13；其中R10、R11和R12分別是氫、C1-C4烷基或芳基，R13是C1-C4烷基或芳基。
R3是C1-C6烷基、C1-C6烷?；?、單-和二-C1-C6烷氨基甲酸鹽、或C1-C6烷基硫酸鹽；每種基團被0-3個分別選自鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、C1-C4烷氧基、單-和二-(C1-C4)烷氨基、C1-C2鹵烷基和C1-C2鹵烷氧基的取代基取代。
R5為氫、鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基或-NHNH2。
或者，R5為C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、單-或二-(C1-C4)烷氨基、單-和二-或三-C1-C4烷肼基、C2-C4烷酰基、C1-C4烷酯基、C1-C2鹵烷基或C1-C2鹵烷氧基；每種基團被0-3個分別選自羥基、氨基、鹵素、氧基、C1-C4烷氧基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基和單-和二-(C1-C4)烷氨基的取代基取代。
R6為氫、鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、單-或二-(C1-C4)烷氨基、-SO3R10、-SO2R10或-SO2NR10R11；其中R10和R11如上述定義。
R7為溴、碘、-O(SO2)CF3或-N2BF4，或者R7為XRA。
其中，X為沒有、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-(C＝O)-、-(C＝O)NH-或-C≡C-。
RA為C3-C6烷基，C4-C7環(huán)烷基，C4-C7環(huán)烯基，7-10元飽和雙環(huán)、部分不飽和、或芳基碳環(huán)，或5-6元飽和、部分不飽和、或芳基雜環(huán)，當(dāng)沒有X或X為-CH2-CH2-時通過碳原子連接；或者，當(dāng)X為-CH＝CH-或-C≡C-時通過碳原子或氮原子連接；或者，RA為7-10元飽和雙環(huán)、部分不飽和、或芳基雜環(huán)，當(dāng)沒有X或X為-CH2-CH2-時通過碳原子連接；或者，當(dāng)X為-CH＝CH-或-C≡C-時通過碳原子或氮原子連接；RA被0-5個分別選自(i)、(ii)和(ii i)的取代基取代。
或者，R7為XRB，其中RB為1-5個分別選自(i)、(ii)和(iii)的取代基取代的苯基。
或者，R7為XRc，其中Rc為0-5個分別選自(i)、(ii)和(iii)的取代基取代的環(huán)丙基，條件是Rc沒有被氨基或單-或二-(C1-C4)烷氨基取代。
或者，R7為XRD，其中RD為稠環(huán)到含有1或2個氮或氧原子的5-或6-元雜環(huán)上的苯基，其中RD被0-3個分別選自(i)、(ii)和(iii)的取代基取代。
其中(i)是選自鹵素、羥基、氨基、氰基和硝基；
(ii)是選自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基(C0-C4烷基)、單-或二-(C1-C4)烷氨基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基、C3-C7環(huán)烷基(C0-C4烷基)、C3-C7環(huán)烷基(C0-C4烴基-O-)、C4-C7環(huán)烯基(C0-C4烴基)、芳基(C0-C6烴基)、芳基(C1-C4烷氧基)、C2-C6雜環(huán)烷基(C0-C4烴基)、雜芳基(C0-C6烴基)、C1-C6烷硫基、＝NOR10、＝NR10、-(C0-C4烷基)(C＝O)R10、-(C0-C4烷基)O(C＝O)R10、-(C0-C4烷基)(C＝O)NR10R11、-(C0-C4烷基)O(C＝O)NR10R11、-(C0-C4烷基)(C＝O)OR10、-(C0-C4烷基)NR10(C＝O)R11、-(C0-C4烷基)NR10(C＝O)OR11、-(C0-C4烷基)NR10(C＝O)NR11R12、-(C0-C4烷基)NR10(C＝O)(C0-C4烷基)NR11(C＝O)O-R12、-(C0-C4烷基)NR10(C＝S)NR11R12、-(C0-C4烷基)NR10NR11R12、-(C0-C4烷基)N＝NR13、-(C0-C4烷基)SO3R10、-(C0-C4烷基)(S＝O)OR10、-(C0-C4烷基)SO2R13、-(C0-C4烷基)SO2NR10R11和-(C0-C4烷基)NR10SO2R13；以及(iii)選自-ORD、-(C＝O)RD、-SO2RD、-SO3RD、-NR10SO2RD，其中RD為C1-C4烷基、C3-C7環(huán)烷基(C0-C2烷基)、C2-C6雜環(huán)烷基(C0-C2烷基)、芳基(C0-C2烷基)，或雜芳基(C0-C2烷基)。
其中，每種(ii)和(iii)中的每一種被0-3個分別選自鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、氧基、-COOH、-CONH2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧羰基、C3-C7環(huán)烷基(C0-C4烷基)、C3-C7環(huán)烷基(C0-C4烷氧基)、單-或二-(C1-C4)烷氨基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基、C2-C4烷酰基和苯基的取代基取代。
A8為氮或CR8。
其中，R8為氫、鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基或-NHNH2，或者R8為C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、單-或二-(C1-C4)烷氨基、單-或二-或三-C1-C4烷肼基、C2-C4烷酰基、C1-C4烷酯基、C1-C2鹵烷基或C1-C2鹵烷氧基；每種基團被0-3個分別選自羥基、氨基、鹵素、氧基、C1-C4烷氧基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基和單-或二-(C1-C4)烷氨基的取代基取代。
R9為C1-C8烷基、C3-C7環(huán)烷基(C0-C4烷基)或苯基；每種基團被0-3個分別選自鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、-COOH、-CONH2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C3-C7環(huán)烷基(C0-C4烷基)、C3-C7環(huán)烷基(C0-C4烷氧基)、單-和二-(C1-C4)烷氨基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基和C2-C4烷?；娜〈〈?。
本發(fā)明包括用于合成式I和式II的抗微生物化合物的新穎的中間體。這些中間體是式I和式II的化合物，其中R7是溴、碘、-O(SO2)CF3或-N2BF4。本發(fā)明提供的合成式I和式II化合物的方法包括將本發(fā)明的中間體連接到合適的芳基或雜芳基硼酸、芳基或雜芳基硼酸酯上，或者是連接點被Li、Mg、B、Al、Si、Zn、Cu、Zr或Sn取代的化合物。
具體實施例方式
化學(xué)定義和術(shù)語在詳細(xì)說明本發(fā)明之前，先對本發(fā)明中用的術(shù)語和定義進行說明。本發(fā)明中的化合物通常用標(biāo)準(zhǔn)命名法進行命名。
在一些情況下，式I和式II化合物可以含有一種或多種不對稱元素，如立體中心(stereogenic center)、立體軸和類似物，如不對稱碳原子，從而化合物可以不同的立體異構(gòu)形式存在。例如，這些化合物可以是外消旋物或旋光型的。對于具有兩個或多個不對稱元素的化合物，這些化合物還可以是非對映異構(gòu)體的混合物。對于具有不對稱中心的化合物，應(yīng)該理解為包括所有的光學(xué)異構(gòu)體和其混合物。另外，碳碳雙鍵的化合物可以是Z-和E-形式，所有的異構(gòu)體都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。在這些情況中，單對映體即旋光型可以通過不對稱合成、純旋光前體的合成或外消旋物的溶解得到。外消旋物的溶解也可以通過現(xiàn)有技術(shù)合成，如在溶解試劑中結(jié)晶或如用手性HPLC柱子中的層析法。
另外，化合物存在多種互變異構(gòu)體，本發(fā)明不限于任何一種具體的互變異構(gòu)體，而是包括所有的互變異構(gòu)體。
本發(fā)明中的化合物包括所有同位素原子。同位素即原子的原子序數(shù)相同，但原子量不同。例如，氫的同位素包括氚和氘，碳的同位素包括11C、13C和14C。
本發(fā)明通式表示的化合物包括變量如A1、R2、R3、R5、R6、R7、A8和R9。除非特別說明，分子式中的變量和其它變量不相關(guān)。因此，如果一個基團被如O-2R*取代，則所述基團可以被最多2個R*取代，每次取代都分別單獨從R*中選擇。另外，取代基和/或變量的組合也是允許的，只要這種組合得到穩(wěn)定的化合物。
此處所用的術(shù)語“取代的”表示的是指定的原子或基團上的任意一個或多個氫原子被所述的基團代替，假如沒有超過指定原子的化合價。當(dāng)取代基是“oxo”(即＝O)、亞胺(如＝NHR)或肟(如＝NOR)時，原子上的2個氫原子被取代。芳基或雜芳基上的取代基“oxo”、亞胺或肟破壞了這種基團的芳香性能，如oxo取代的吡啶為吡啶酮。取代基和/或變量的組合是可以的，只要這種組合得到穩(wěn)定的化合物或有用的合成中間體。穩(wěn)定的化合物或穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)意味著該化合物可以從反應(yīng)混合物中分離出來，隨后配制成醫(yī)療有效的試劑。除非特別說明，取代基進入核心結(jié)構(gòu)。例如，可以理解的是，當(dāng)環(huán)烷基(烷基)作為一種可能的取代基，則取代基連接到核心結(jié)構(gòu)的連接點成為烷基部分。
不是兩個字母或符號之間的破折號(“-”)用于表示取代基的連接點。例如，-CONH2通過碳原子連接。
本發(fā)明中的“烷基”包括直鏈或支鏈、具有特定數(shù)目的碳原子的飽和脂肪烴基團。因此，本發(fā)明中的短語C1-C6烷基包括碳原子為1-6的烷基基團。當(dāng)C0-Cn烷基和其它基團連接時，比如，芳基C0-C4烷基，此時芳基要么直接以共價鍵(C0)連接，要么通過具有特定碳原子數(shù)目的烷基鏈連接，其中碳原子數(shù)目為1-4個。烷基的例子包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、t-丁基、正戊基和sec-戊基。優(yōu)選的烷基是碳原子數(shù)約為1-8個的較低的烷基，如C1-C8和C1-C6烷基。
本發(fā)明中的“烯基”包括支鏈或直鏈結(jié)構(gòu)的烴鏈，具有一個或多個碳碳雙鍵，碳碳雙鍵可以在沿著鏈的穩(wěn)定點上。烯基的例子如乙烯基和丙烯基。
本發(fā)明中的“炔基”包括支鏈或直鏈結(jié)構(gòu)的烴鏈，具有一個或多個碳碳三鍵，碳碳三鍵可以在沿著鏈的穩(wěn)定點上，如乙炔基和丙炔基。
本發(fā)明中的“聽基”包括支鏈或直鏈、具有特定數(shù)目碳原子的飽和或不飽和烴基。例如，當(dāng)本發(fā)明中的C0-Cn烷基和其它基團連接，如芳基C0-C4烷基，指定的基團即這種情況下的芳基要么直接以共價鍵(C0)連接，要么通過烴基連接，如具有特定碳原子數(shù)目的烷基鏈，這種情況下的碳原子數(shù)目為1-4個。例子包括C1-C6烷基，如甲基或5-丁基；C2-C6炔基如己炔基和C2-C6烯基如1-丁烯基。
本發(fā)明中的“烷氧基”表示的是上述烷基通過氧橋和特定碳原子連接的基團。烷氧基基團的一些實例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、2-丁氧基、t-丁氧基、正戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、正己氧基、2-己氧基、3-己氧基和3-甲基己氧基。
“烷?；北硎镜纳鲜鐾榛ㄟ^酮橋(-(C＝O)-)連接。烷酰基有一定數(shù)目的碳原子，其中酮基的碳原子也包括在內(nèi)。例如，一個C2烷?；且阴；?，分子式為CH3(C＝O)-。
本發(fā)明中的術(shù)語“單-或二-烷氨基”或“單-和二-烷氨基”表示的是次級或三級烷氨基團，其中烷基如上所述，具有一定數(shù)目的碳原子。烷氨基基團的連接點為氮原子。單-和二-烷氨基基團包括乙胺基、二甲胺基和甲-丙胺基。
術(shù)語“單-或二-烷氨基”表示的是上述1或2個分別選擇的烷基通過氨基甲酸鹽(-O(C＝O)NRR)而連接，其中R表示的是烷基。單-烷氨基甲酸鹽基團的分子式為(-O(C＝O)NHR。
術(shù)語“烷基酯”表示的是上述烷基通過酯基連接，即烷基酯的分子式為-O(C＝O)烷基。
術(shù)語“單-或二-或三-C1-C4烷肼基”表示的是上述1-3個單獨選擇的烷基通過氮氮單鍵連接。其中至少一個烷基連接到末端氮上(氮沒有連接到核心結(jié)構(gòu)上)。當(dāng)使用術(shù)語單-或二-烷肼基時，只有末端氮烷基取代。烷肼基的實例包括2-丁基-1-肼基、2-丁基-2-甲基-1-肼基和1，2-二甲基-2-丙基-1-肼基。
術(shù)語“烷硫基”表示的是上述烷基通過硫連接，即分子式為烷基-S-。實例包括乙基硫和戊基硫。
本發(fā)明中的術(shù)語“芳基”表示的是只有碳原子在芳香環(huán)中的芳香基團。典型的芳基含有1到3個分開的、稠環(huán)的或6到18個原子的環(huán)，并且環(huán)中沒有雜原子。這種芳基可以進一步被碳原子或非-碳原子取代。這種取代可以包括稠環(huán)到5-7元飽和環(huán)，飽和環(huán)選擇性的含有1或2個雜原子，雜原子分別選自N、O和S，從而形成一個3，4-亞甲基二氧基-苯基。芳基包括苯基、萘基，如1-萘基、2-萘基和聯(lián)苯。
在術(shù)語“(芳基)烷基”中，芳基和烷基如上所述，連接點在烷基上。該術(shù)語包括但不限于苯基、苯乙基和胡椒基。同樣，在術(shù)語芳基(烴基)中，芳基和烴基如上所述，連接點在烴基上，如苯丙烯-1-基。
本發(fā)明中的“環(huán)烷基”表示的飽和的烴基環(huán)，有一定數(shù)目的碳原子，通常是3-8個環(huán)碳原子，或3-7個碳原子。環(huán)烷基的例子包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，乙基橋式或籠式的飽和環(huán)如降莰烷或三環(huán)癸烷。
本發(fā)明中的“環(huán)烯基”表示的是不飽和、非芳香的烴環(huán)，該烴環(huán)至少有一個碳碳雙鍵。環(huán)烯基含有4-8個碳原子，通常為4-7個碳原子。如包括環(huán)己烯即和環(huán)丁烯基。
在術(shù)語“環(huán)烷基(烷基)”、“環(huán)烷基(烴基)”和“環(huán)烷基(烷氧基)”中，術(shù)語環(huán)烷基、烷基、烴基和羰基如上所述，連接點分別在烷基、烴基或烷氧基上。這些術(shù)語的實例包括環(huán)丙基甲基、環(huán)己基甲基、含己基丙烯基和環(huán)戊基乙氧基。在術(shù)語“環(huán)烯基(烷基)”、“環(huán)烯基(烴基)”中，術(shù)語環(huán)烯基、烷基和烴基如上述。連接點分別在烷基或烴基上。這些術(shù)語的實例包括環(huán)丁烯甲基、環(huán)己烯甲基和環(huán)己烯丙烯基。
“鹵烷基”表示的是一定碳原子數(shù)目的支鏈和直鏈的飽和脂肪烴，被1或多個鹵原子取代，通?？梢栽试S最多的鹵原子。鹵烷基的例子包括但不限于三氟甲基、二氟甲基、2-氟乙基和五氟乙基。
“鹵烷氧基”表示的是上述的鹵烷基通過氧橋連接。
本發(fā)明中的“鹵”或“鹵素”指的是氟、氯、溴或碘。
本發(fā)明中使用的“雜芳基”表示的是穩(wěn)定的5-7元單環(huán)或7-10元的雙雜環(huán)，含有至少一個芳香環(huán)，并含有1-4個選自N、O、S的雜原子，優(yōu)選為1-3個，環(huán)中其余的原子是碳原子。當(dāng)雜芳基中全部的S和O原子數(shù)目超過1個時，這些雜原子彼此不相鄰。優(yōu)選的是，雜芳基中全部的S和O原子數(shù)不超過2個。特別優(yōu)選的是雜芳基中全部的S和O原子數(shù)不超過1個。雜芳基中的氮原子可選擇的季銨化。需要時，這種雜芳基可以進一步被碳或非碳原子或基團取代。這種取代可以包括稠環(huán)到5-7元飽和環(huán)，該環(huán)選擇性的含有1或2個分別選自N、O和S的雜原子，從而形成[1，3]二氧[4，5-c]吡啶基。雜芳基的例子包括但不限于吡啶基、吲哚基、嘧啶基、吡地嗪基、吡嗪基、咪唑基、呃唑基、呋喃基、苯硫基、噻唑基、三唑基、四唑基、異唑基、喹啉基、吡咯基、吡唑基、苯并[b]苯硫基、異喹啉基、喹唑啉基、喹肟啉基、噻吩基、異氮雜茚基和5，6，7，8-四氫異喹啉。
在術(shù)語“雜芳烷基”和“雜芳基(烴基)”中，雜芳基、烷基和烴基如上所述，其中的連接點分別在烷基或烴基上。這些術(shù)語包括但不限于吡啶甲基、苯硫甲基和吡咯(1-乙基)。
術(shù)語“雜環(huán)烷基”用于表示含有1到3個選自N、O、S的雜原子的飽和環(huán)，剩下的環(huán)原子是碳原子。雜環(huán)烷基有3到8個環(huán)原子，通常是5到7個環(huán)原子。C2-C7的雜環(huán)烷基含有2到7個碳原子和至少一個選自N、O、S的雜原子。雜環(huán)烷基的例子包括嗎啉基、哌嗪基、哌啶基和吡咯烷基。雜環(huán)烷基上的氮可選擇性的季銨化。
本發(fā)明中使用的“雜環(huán)基”表示的是穩(wěn)定的5-6元飽和環(huán)、部分不飽和環(huán)、或含有1-4個選自N、O、S的雜原子的芳香環(huán)，剩下的環(huán)原子為碳原子；或者是7-10元飽和雙環(huán)、部分不飽和雙環(huán)、或在量個環(huán)中至少含有1個選自N、O、S的雜原子的芳香雜環(huán)，兩個環(huán)中的每個環(huán)最多含有4個選自N、O、S的雜原子。除非特別說明，雜環(huán)可以連接到雜原子或碳原子的側(cè)基形成穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)。如果得到的化合物是穩(wěn)定的，所述的賺可以在碳原子或氮原子上取代。雜環(huán)烷基上的氮可選擇性的季銨化。優(yōu)選的，雜環(huán)上的雜原子數(shù)不超過4個，雜環(huán)上的S和O不超過2個，特別優(yōu)選不超過1個。雜環(huán)的例子包括吡啶基、吲哚基、嘧啶基、吡地嗪基、吡嗪基、咪唑基、呃唑基、呋喃基、苯硫基、噻唑基、三唑基、四唑基、異唑基、喹啉基、吡咯基、吡唑基、苯并[b]苯硫基、異喹啉基、喹唑啉基、喹肟啉基、噻吩基、異氮雜茚基、二氫異氮雜茚基、5，6，7，8-四氫異喹啉、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡咯烷基、(2-或3-)嗎啉基、哌嗪基、哌啶基和吡咯烷基。
雜環(huán)基的其它例子包括但不限于二氮雜萘基、呃唑基、氮茚基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并二氮雜茂基、苯并呋喃基、benzoisoxolyl、二氫-苯并二氧芑基、氧雜二唑基、硫雜二唑基、三唑基、四唑基、噁唑嘧啶基、咪唑嘧啶基、異噻唑基、naphthyridinyl、噌啉基、咔唑基、β-咔啉基、異苯并二氫吡喃基、苯并二氫吡喃4酮基、異苯并二氫吡喃基、四氫異喹啉基、異二氫吲哚基、異苯并四氫呋喃基、異苯并四氫噻吩基、異苯并噻吩基、苯并噁唑基、吡啶并嘧啶基、苯并四氫呋喃基、苯并四氫噻吩基、嘌呤基、苯并二氧基、三嗪基、吩嗪基、噻吩嗪基、5-蝶啶基、苯并噻唑基、咪唑嘧啶基、咪唑噻唑基、二氫苯并異噁嗪基、苯并異噁嗪基、苯并噁嗪基、二氫苯并異噻嗪基、苯并吡喃基、苯并硫代吡喃基、香豆素基、異香豆素基、苯并二氫吡喃基、四氫喹啉基、二氫喹啉基、二氫喹啉酮基、二氫異喹啉酮基、二氫香豆素基、二氫異香豆素基、isoindolinonyl、苯并二噁烷基、苯并噁嗪酮基、吡咯基N-氧化物、嘧啶基N-氧化物、達嗪基N-氧化物、吡嗪基N-氧化物、喹啉基N-氧化物、吲哚基N-氧化物、二氫吲哚基N-氧化物、異喹啉基N-氧化物、喹唑啉基N-氧化物、喹肟啉基N-氧化物、二氮雜萘基N-氧化物、二氮雜茂基N-氧化物、異唑基N-氧化物、唑基N-氧化物、噻唑基N-氧化物、中氮茚基N-氧化物、吲唑基N-氧化物、苯并噻唑基N-氧化物、苯并咪唑基N-氧化物、吡咯基N-氧化物、惡二唑N-氧化物、硫代二唑基N-氧化物、四唑N-氧化物、苯并硫代吡喃基S-氧化物和苯并硫代吡喃基S，S-氧化物。
本發(fā)明中的“活性試劑”是具有藥物實用性的化合物，如可以用作治療病人，或可以用作預(yù)防疾病，或者用于提高其它化合物的藥物活性。
本發(fā)明化合物的“鹽”包括有機和無機酸鹽以及堿式鹽。本發(fā)明的鹽可以通過常規(guī)化學(xué)方法，用含有堿基或酸基的母化合物進行合成制得。通常，這些鹽可以通過這些化合物的酸的形式和合適的化學(xué)計量的堿(如Na、Ca、Mg或K的氫氧化物，碳酸鹽，重碳酸鹽)進行反應(yīng)制備，或者通過這些化合物的堿的形式和合適的化學(xué)計量的酸進行反應(yīng)制備。這些反應(yīng)通常在水中或有機酸溶劑中進行，或水和有機酸的混合物中進行。通常，非水介質(zhì)如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙氰是優(yōu)選的。本發(fā)明的化合物可以進一步包括化合物的溶劑化物和化合物鹽的溶劑化物。
“藥學(xué)上可接受的鹽”包括公開的化合物的衍生物，其中母化合物通過無毒的酸和堿鹽改性，該藥學(xué)上可接受的鹽進一步指的是這些化合物和鹽的藥學(xué)上可接受的溶劑化物。藥學(xué)上可接受的鹽的例子包括但不限于礦物或有機酸鹽的堿性殘渣如胺；堿或有機鹽的酸性殘余物如羧酸；以及類似物。藥學(xué)上可接受的鹽包括常見的無毒鹽和通過無毒的無機或有機酸形成的母化合物的季銨鹽。例如，常見的無毒酸鹽包括從無機酸中得到的鹽，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磺胺鹽、磷酸鹽、硝酸鹽；從有機酸得到的鹽包括乙酸鹽、丙酸鹽、丁二酸鹽、乙二酸鹽、硬脂酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、維生素C鹽、哌酸鹽、馬來酸鹽、羥基馬來酸鹽、苯乙酸鹽、谷氨酸鹽、安息香酸鹽、水楊酸鹽、甲磺酰鹽、esylic、besylic、磺胺酸鹽、2-乙酰氧基苯甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、甲苯磺酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙烷二磺酸鹽、酢漿草鹽、羥乙基磺酸鹽、HOOC-(CH2)n-COOH，其中n為0-4。所有列出的合適的鹽可以在兄弟出版公司出版的雷明頓的第17版的藥物科學(xué)(1985)的第1418頁中找到。
術(shù)語“前驅(qū)物”包括任何在給哺乳動物服用時通過代謝作用變成式I化合物的化合物。前驅(qū)物的例子包括但不限于式I和式II化合物中的官能團(如醇基或胺基)的乙酸鹽、甲酸鹽、和安息香酸鹽的衍生物。
本發(fā)明中的術(shù)語化合物的“治療有效量”指的是病人或其它病體服用有效量時能夠改善病癥，如有效量可以降低病毒感染的癥狀，優(yōu)選的有效量足以降低細(xì)菌、真菌和原生動物感染的癥狀。在某些情況下，病毒感染的病人不會出現(xiàn)感染的癥狀。在某些實例中，遭受微生物感染的病人不會出現(xiàn)被感染的癥狀。因而，化合物的治療有效量也是防止大量增加或極度降低病體血液、血清或組織中微生物可測水平或?qū)刮⑸锟贵w的足夠量。本發(fā)明也包括在預(yù)防治療中使用式I和式II化合物。在預(yù)防或預(yù)防性治療的內(nèi)容中，“治療有效量”是能夠極大的降低被治療動物微生物感染的足夠量。
極大降低是任何可測的陰性變化，該變化在統(tǒng)計顯著性的標(biāo)準(zhǔn)參數(shù)測試如Student’s的T-測試中是顯著的，其中p＜0.05。
抗微生物化合物對于本發(fā)明，下述計數(shù)方法將應(yīng)用到9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮(當(dāng)A1為硫)核心結(jié)構(gòu)中，或核心9H-異唑酮[5，4-b]喹啉-3，4-二酮(當(dāng)A1為氧)核心結(jié)構(gòu)中。從1到9的數(shù)字具體指代三個環(huán)的位置，其中字母A、B、C表示下述具體的6(環(huán)A和環(huán)B)或5(環(huán)C)元環(huán)。
除了本發(fā)明上述的式I和式II化合物，本發(fā)明也包括式I和式II化合物中變量(如A1、R2、R3、R4，等)和上述定義不同的化合物。
A1變量在某些實施例中，本發(fā)明包括I和式II化合物，其中A1為硫。
在另外的一些實施例中A1為SO。
本發(fā)明包括I和式II化合物，其中A1為SO2。
在另外的一些實施例中A1為O。
R2變量本發(fā)明包括式I化合物，其中R2為氫，或R2為C1-C6烷基或C3-C7環(huán)烷基(C0-C4烷基)，每種基團至少被一種選自羥基、氨基-COOH、-(C＝O)NR10OR11和CONH2的取代基取代；并且被0-3個分別選自鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、-COOH、-CONH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基、單-和二-(C1-C4)烷氨基和C2-C4烷酰基的取代基取代。
本發(fā)明中一些實施例中相關(guān)的式I化合物中的R2為氫。
R3變量本發(fā)明包括式I化合物和其鹽，其中R3為C1-C6烷基、C1-C6烷?；?或二-C1-C6烷氨基甲酸鹽、或C1-C6烷基硫酸鹽；每種基團被0-3個分別選自鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、C1-C4烷氧基、單-或二-(C1-C4)烷氨基、C1-C2鹵烷基和C1-C2鹵烷氧基的取代基取代。
本發(fā)明也包括式II化合物和其鹽，其中R3為C1-C6烷基或C1-C6烷?；幻糠N基團被0-3個分別選自鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、C1-C2烷氧基、單-或二-C1-C2烷氨基、C1-C2鹵烷基和C1-C2鹵烷氧基的取代基取代。
本發(fā)明也包括式II化合物和其鹽，其中R3為C1-C6烷基或C1-C6烷酰基。
R5變量本發(fā)明與式I、式II化合物和其鹽相關(guān)的一些實施例中，R5為氫、氨基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、單-或二-(C1-C4)烷氨基，或單-或二-(C1-C4)烷肼基。
本發(fā)明也包括式I、式II化合物和其鹽，其中R5為氫、氨基、單-或二-(C1-C2)烷氨基，或單-或二-(C1-C2)烷肼基。
本發(fā)明也包括式I、式II化合物和其鹽，其中R5為氫。
R6變量本發(fā)明包括式I、式II化合物和其鹽，其中R6為氫、鹵素或氨基。
本發(fā)明與式I、式II化合物和其鹽相關(guān)的一些實施例中，R6為氟或氫。
R7變量本發(fā)明包括式I、式II化合物和其鹽，其中R7為溴、碘、-O(SO2)CF3或-N2BF4。這些化合物是合成式I、式II抗菌化合物有益的中間體。
本發(fā)明包括式I、式II化合物和其鹽，其中R7為XRA，其中，X為沒有、-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-；RA為7-10元飽和雙環(huán)、部分不飽和、或芳基雜環(huán)，當(dāng)沒有X或X為-CH2-CH2-時通過碳原子連接，或者，當(dāng)X為-CH＝CH-或-C≡C-時通過碳原子或氮原子連接；或者，RA為7-10元飽和雙環(huán)、部分不飽和、或芳基雜環(huán)，當(dāng)沒有X或X為-CH2-CH2-時通過碳原子連接；或者，當(dāng)X為-CH＝CH-或-C≡C-時通過碳原子或氮原子連接；每個RA被0-5個分別選自(i)、(ii)和(iii)的取代基取代。
其中(i)是選自鹵素、羥基、氨基、氰基和硝基；以及(ii)是選自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、單-或二-(C1-C4)烷氨基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基、C3-C7環(huán)烷基(C0-C4烷基)、C3-C7環(huán)烷基(C0-C4烷氧基)、C4-C7環(huán)烯基(C0-C4烷基)、芳基(C0-C6烴基)、芳基(C1-C4烷氧基)、C2-C6雜環(huán)烷基(C0-C4烴基)、雜芳基(C0-C6烴基)、C1-C6烷硫基、＝NOR10、-(C0-C4烷基)(C＝O)R10、-(C0-C4烷基)O(C＝O)R10、-(C0-C4烷基)(C＝O)NR10R11、-(C0-C4烷基)O(C＝O)NR10R11、-(C0-C4烷基)(C＝O)OR10、-(C0-C4烷基)NR10(C＝O)R11、-(C0-C4烷基)NR10(C＝O)OR11、-(C0-C4烷基)NR10(C＝O)NR11R12、-(C0-C4烷基)NR10(C＝O)(C0-C4烷基)NR11(C＝O)O-R12、-(C0-C4烷基)NR10(C＝S)NR11R12、-(C0-C4烷基)NR10NR11R12、-(C0-C4烷基)N＝NR13、-(C0-C4烷基)SO3R10、-(C0-C4烷基)(S＝O)OR10、-(C0-C4烷基)SO2R13、-(C0-C4烷基)SO2NR10R11和-(C0-C4烷基)NR10SO2R13；以及(iii)選自-ORD、-(C＝O)RD、-SO2RD、-SO3RD、-NR10SO2RD，其中RD為C1-C4烷基、C3-C7環(huán)烷基(C0-C2烷基)、C2-C6雜環(huán)烷基(C0-C2烷基)、芳基(C0-C2烷基)，或雜芳基(C0-C2烷基)。
其中，(ii)和(iii)中的每一種被0-3個分別選自鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、氧基、-COOH、-CONH2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧羰基、C3-C7環(huán)烷基(C0-C4烷基)、C3-C7環(huán)烷基(C0-C4烷氧基)、單-和二-(C1-C4)烷氨基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基、C2-C4烷?；捅交娜〈〈?。
本發(fā)明包括式I、式II化合物和其鹽，其中R7為XRA，其中，X為沒有、-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-；以及RA為萘基，如萘基、二氫萘基、四氫萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、苯并[b]苯硫基、苯并呋喃基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹肟啉基、異唑基、吲哚基、二氫吲哚基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、異吲哚基、二氫異吲哚基、四氫吡啶基、四氫異喹啉或哌啶-4-基；每種基團被0-5個分別選自上述(i)、(ii)和(iii)的基團取代。
本發(fā)明包括式I、式II化合物和其鹽，其中R7為XRA，其中，X為沒有、-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-；以及RA為萘基、二氫萘基、四氫萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、苯并[b]苯硫基、苯并呋喃基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹肟啉基、異唑基、吲哚基、二氫吲哚基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、異吲哚基、二氫異吲哚基、四氫吡啶基、四氫異喹啉或哌啶-4-基；每種基團被0-5個分別選自上述(i)、(ii)和(iii)的基團取代。在本實施例中，(i)、(ii)和(iii)定義如下(i)是選自鹵素、羥基、氨基、氰基和硝基；以及(ii)是選自C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、單-或二-(C1-C4)烷氨基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基、C3-C7環(huán)烷基(C0-C2烷基)、C3-C7環(huán)烷基(C0-C2烷氧基)、苯基(C0-C2烷基)、苯基(C0-C2烷氧基)、吡咯烷基(C0-C2烷基)、哌啶基(C0-C2烷基)、哌嗪基(C0-C2烷基)、嗎啉基(C0-C2烷基)、硫嗎啉基(C0-C2烷基)、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、C1-C4烷硫基、＝NOR10、-(C0-C4烷基)(C＝O)R10、-(C0-C4烷基)O(C＝O)R10、-(C0-C4烷基)(C＝O)NR10R11、-(C0-C4烷基)O(C＝O)NR10R11、-(C0-C4烷基)(C＝O)OR10、-(C0-C4烷基)NR10(C＝O)R11、-(C0-C4烷基)NR10(C＝O)OR11、-(C0-C4烷基)NR10(C＝O)NR11R12、-(C0-C4烷基)NR10(C＝O)(C0-C4烷基)NR11(C＝O)O-R12、-(C0-C4烷基)NR10(C＝S)NR11R12、-(C0-C4烷基)NR10NR11R12、-(C0-C4烷基)N＝NR13、-(C0-C4烷基)SO3R10、-(C0-C4烷基)(S＝O)OR10、-(C0-C4烷基)SO2R13、-(C0-C4烷基)SO2NR10R11和-(C0-C4烷基)NR10SO2R13；以及(iii)選自-ORD、-(C＝O)RD、-SO2RD、-SO3RD、-NR10SO2RD，其中RD為C1-C4烷基、C3-C7環(huán)烷基(C0-C2烷基)、吡咯烷基(C0-C2烷基)、哌啶基(C0-C2烷基)、哌嗪基(C0-C2烷基)、嗎啉基(C0-C2烷基)、硫嗎啉基(C0-C2烷基)、苯基(C0-C2烷基)、萘基(C0-C2烷基)、吡啶基(C0-C2烷基)、嘧啶基(C0-C2烷基)、吡嗪基(C0-C2烷基)、呋喃基(C0-C2烷基)、苯并[b]苯硫基(C0-C2烷基)、苯并呋喃基(C0-C2烷基)、喹啉基(C0-C2烷基)、異喹啉基(C0-C2烷基)、喹唑啉基(C0-C2烷基)、異唑基(C0-C2烷基)、吲哚基(C0-C2烷基)、二氫吲哚基(C0-C2烷基)、吡咯基(C0-C2烷基)、吡唑基(C0-C2烷基)、咪唑基(C0-C2烷基)、噻吩基(C0-C2烷基)、異吲哚基(C0-C2烷基)，或二氫異吲哚基(C0-C2烷基)。
其中，(ii)和(iii)中的每一種被0-3個分別選自鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、氧基、-COOH、-CONH2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧羰基、C3-C7環(huán)烷基(C0-C4烷基)、C3-C7環(huán)烷基(C0-C4烷氧基)、單-和二-(C1-C4)烷氨基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基、C2-C4烷酰基和苯基的取代基取代。
本發(fā)明進一步包括包括式I、式II化合物和其鹽，其中R7為XRA，X為沒有、-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-；以及RA為萘基、二氫萘基、四氫萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、苯并[b]苯硫基、苯并呋喃基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹肟啉基、異唑基、吲哚基、二氫吲哚基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、異吲哚基、二氫異吲哚基、四氫吡啶基、四氫異喹啉或哌啶-4-基；每種基團被0-5個分別選自上述(i)、(ii)和(iii)的基團取代。
在本實施例中，(i)選自鹵素、羥基、氨基、氰基和硝基；(ii)選自C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、單-或二-(C1-C4)烷氨基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基、C3-C7環(huán)烷基(C0-C2烷基)、C3-C7環(huán)烷基(C0-C2烷氧基)、苯基(C0-C2烷基)、苯基(C0-C2烷氧基)、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、吡啶基、噻吩基、C1-C4烷硫基、-(C＝O)OR10和-(C＝O)NR10R11；以及(iii)選自-ORD、-(C＝O)RD、-SO2RD、-SO3RD和-NR10SO2RD，其中RD為C1-C4烷基、C3-C7環(huán)烷基(C0-C2烷基)、哌啶基、哌嗪基、苯基、萘基或吡啶基。
(ii)和(iii)中的每一種分別被0-3個選自鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、氧基、-COOH、-CONH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧羰基、C3-C7環(huán)烷基(C0-C2烷基)、單-和二-(C1-C4)烷氨基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基、C2-C4烷?；捅交娜〈〈?。
本發(fā)明的另一實施例包括式I、式II化合物和其鹽，其中R7為XRA，X為沒有、-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-；以及RA為萘基、二氫萘基、四氫萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、苯并[b]苯硫基、苯并呋喃基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹肟啉基、異唑基、吲哚基、二氫吲哚基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、異吲哚基、二氫異吲哚基、四氫吡啶基、四氫異喹啉或哌啶-4-基；每種基團被0-5個分別選自鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、單-和二-(C1-C4)烷氨基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基、C3-C7環(huán)烷基(C0-C2烷基)、苯基(C0-C2烷基)、苯基(C0-C2烷氧基)、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡啶基、噻吩基、C1-C4烷硫基、-(C＝O)R10、-(C＝O)NR10R11、-ORD、-(C＝O)RD、-SO2RD、-SO3RD和-NR10SO2RD的取代基取代。
在本實施例中，RD為C1-C4烷基、哌啶基、苯基、萘基或吡啶基；每個RD分別被0-3個選自鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、單-和二-(C1-C2)烷氨基、C1-C2鹵烷基和C1-C2鹵烷氧基的取代基取代。
本發(fā)明包括式I、式II化合物，其中R7為XRA，X為沒有。
本發(fā)明的其它實施例包括式I、式II化合物和其鹽，其中R7為XRA，X為沒有、-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-；以及RA為吡啶基、嘧啶基、呋喃基、喹啉基、吲哚基、吡咯基、異吲哚基、四氫異喹啉或噻吩基；每種基團分別被0-3個選自鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-C4烷基的取代基取代。
本發(fā)明也包括式I、式II化合物和其鹽，其中RA為吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-5-基、呋喃-3-基、喹啉-3-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、異吲哚-5-基、四氫異喹啉-5-基、四氫異喹啉-6-基、四氫異喹啉-7-基、四氫異喹啉-8-基或吲哚-5-基；每種基團分別被0-2個選自鹵素、羥基、氨基、C1-C2鹵烷基和C1-C2鹵烷氧基的取代基取代。
本發(fā)明也包括式I、式II化合物和其鹽，其中RA為吡啶-3-基或吡啶-4-基；每種基團分別被1或2個選自氟、羥基、氨基、氰基和甲基的取代基取代。
本發(fā)明也包括式I、式II化合物和其鹽，其中RA為四氫異喹啉-5-基、四氫異喹啉-6-基、四氫異喹啉-7-基或四氫異喹啉-8-基；每種基團分別被0-3個選自C1-C3烷基的取代基取代。
本發(fā)明也包括式I、式II化合物和其鹽，其中RA為四氫異喹啉-6-基或四氫異喹啉-7-基；每種基團分別被0-3個選自C1-C3烷基的取代基取代。
本發(fā)明也包括式I、式II化合物和其鹽，其中RA為1、2和3位被甲基取代基取代的四氫異喹啉-6-基。
本發(fā)明進一步包括式I、式II化合物和其鹽，其中RA為分別被0-3個選自C1-C3烷基的取代基取代的異吲哚-5-基。
仍在其它一些實施例中，本發(fā)明式I和式II化合物和其鹽中，RA為1、2和3位被0-3個甲基取代基取代的異吲哚-5-基。
仍在其它一些實施例中，本發(fā)明式I和式II化合物和其鹽中，R7為XRB，X為沒有、-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-；RB為苯基；分別被1-5個選自(i)、(ii)和(iii)的取代基取代，其中(i)是選自鹵素、羥基、氨基、氰基和硝基；以及(ii)是選自C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、單-或二-(C1-C4)烷氨基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基、C3-C7環(huán)烷基(C0-C2烷基)、C3-C7環(huán)烷基(C0-C2烷氧基)、苯基(C0-C2烷基)、苯基(C0-C2烷氧基)、吡咯烷基(C0-C2烷基)、哌啶基(C0-C2烷基)、哌嗪基(C0-C2烷基)、嗎啉基(C0-C2烷基)、硫嗎啉基(C0-C2烷基)、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、C1-C4烷硫基、＝NOR10、-(C0-C4烷基)(C＝O)R10、-(C0-C4烷基)O(C＝O)R10、-(C0-C4烷基)(C＝O)NR10R11、-(C0-C4烷基)O(C＝O)NR10R11、-(C0-C4烷基)(C＝O)OR10、-(C0-C4烷基)NR10(C＝O)R11、-(C0-C4烷基)NR10(C＝O)OR11、-(C0-C4烷基)NR10(C＝O)NR11R12、-(C0-C4烷基)NR10(C＝O)(C0-C4烷基)NR11(C＝O)O-R12、-(C0-C4烷基)NR10(C＝S)NR11R12、-(C0-C4烷基)NR10NR11R12、-(C0-C4烷基)N＝NR13、-(C0-C4烷基)SO3R10、-(C0-C4烷基)(S＝O)OR10、-(C0-C4烷基)SO2R13、-(C0-C4烷基)SO2NR10R11和-(C0-C4烷基)NR10SO2R13；以及(iii)選自-ORD、-(C＝O)RD、-SO2RD、-SO3RD、-NR10SO2RD，其中RD為C1-C4烷基、C3-C7環(huán)烷基(C0-C2烷基)、吡咯烷基(C0-C2烷基)、哌啶基(C0-C2烷基)、哌嗪基(C0-C2烷基)、嗎啉基(C0-C2烷基)、硫嗎啉基(C0-C2烷基)、苯基(C0-C2烷基)、萘基(C0-C2烷基)、吡啶基(C0-C2烷基)、嘧啶基(C0-C2烷基)、吡嗪基(C0-C2烷基)、呋喃基(C0-C2烷基)、苯并[b]苯硫基(C0-C2烷基)、苯并呋喃基(C0-C2烷基)、喹啉基(C0-C2烷基)、異喹啉基(C0-C2烷基)、喹唑啉基(C0-C2烷基)、異唑基(C0-C2烷基)、吲哚基(C0-C2烷基)、二氫吲哚基(C0-C2烷基)、吡咯基(C0-C2烷基)、吡唑基(C0-C2烷基)、咪唑基(C0-C2烷基)、噻吩基(C0-C2烷基)、異吲哚基(C0-C2烷基)，或二氫異吲哚基(C0-C2烷基)。
其中，(ii)和(iii)中的每一種被0-3個分別選自鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、氧基、-COOH、-CONH2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧羰基、C3-C7環(huán)烷基(C0-C4烷基)、C3-C7環(huán)烷基(C0-C4烷氧基)、單-和二-(C1-C4)烷氨基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基、C2-C4烷?；捅交娜〈〈?。
本發(fā)明也包括式I和式II化合物和其鹽，其中R7為XRB，X為沒有、-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-；RB為苯基，其中(i)是選自鹵素、羥基、氨基、氰基和硝基；(ii)是選自C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、單-或二-(C1-C4)烷氨基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基、C3-C7環(huán)烷基(C0-C2烷基)、C3-C7環(huán)烷基(C0-C2烷氧基)、苯基(C0-C2烷基)、苯基(C0-C2烷氧基)、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、吡啶基、噻吩基、C1-C4烷硫基、-(C＝O)OR10和-(C＝O)NR10R11；以及(iii)選自-ORD、-(C＝O)RD、-SO2RD、-SO3RD、-NR10SO2RD，其中RD為C1-C4烷基、C3-C7環(huán)烷基(C0-C2烷基)、哌啶基、哌嗪基、苯基、萘基和吡啶基。
其中，本實施例中(ii)和(iii)的每一種被0-3個分別選自鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、氧基、-COOH、-CONH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧羰基、C3-C7環(huán)烷基(C0-C2烷基)、單-和二-(C1-C4)烷氨基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基、C2-C4烷?；捅交娜〈〈?。
本發(fā)明進一步包括式I和式II化合物和其鹽，其中R7為XRB，X為沒有、-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-；RB為苯基；分別被0-3個選自鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、單-或二-(C1-C4)烷氨基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基、C3-C7環(huán)烷基(C0-C2烷基)、C3-C7環(huán)烷基(C0-C2烷氧基)、苯基(C0-C2烷基)、苯基(C0-C2烷氧基)、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、吡啶基、噻吩基、C1-C4烷硫基、-(C＝O)OR10和-(C＝O)NR10R11的取代基取代；以及RB被1或2個分別選自-ORD、-(C＝O)RD、-SO2RD、-SO3RD和-NR10SO2RD取代，其中RD為C1-C4烷基、哌啶基、苯基、萘基和吡啶基；每個RD分別被0-3個選自鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、單-和二-(C1-C2)烷氨基、C1-C2鹵烷基和C1-C2鹵烷氧基的取代基取代。
本發(fā)明包括式I和式II化合物和其鹽，其中R7為XRB，X為沒有。
本發(fā)明中的式I和式II化合物和其鹽，其中R7為XRB，RB為苯基，并分別被1-3個選自鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、單-或二-(C1-C4)烷氨基、C1-C2鹵烷基和C1-C2鹵烷氧基的取代基取代。
本發(fā)明一些實施例中的式I和式II化合物和其鹽，其中R7為XRB，RB為苯基，并分別被1或2個選自鹵素、羥基、氨基、C1-C2烷基和C1-C2烷氧基的取代基取代。
本發(fā)明一些實施例中的式I和式II化合物和其鹽，其中苯基分別被1或2個選自氟、氨基、羥基、氰基和甲基的取代基取代。
在本發(fā)明其它的實施例的式I和式II化合物和其鹽中R7為XRD其中RD為稠環(huán)到含有1或2個氮或氧原子的5-或6-元雜環(huán)上的苯基，其中RD分別被0-3個選自(i)、(ii)和(iii)的取代基取代。
(i)是選自鹵素、羥基、氨基、氰基和硝基；(ii)是選自C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、單-或二-(C1-C4)烷氨基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基、C3-C7環(huán)烷基(C0-C2烷基)、C3-C7環(huán)烷基(C0-C2烷氧基)、苯基(C0-C2烷基)、苯基(C0-C2烷氧基)、吡咯烷基(C0-C2烷基)、哌啶基(C0-C2烷基)、哌嗪基(C0-C2烷基)、嗎啉基(C0-C2烷基)、硫嗎啉基(C0-C2烷基)、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、C1-C4烷硫基、＝NOR10、-(C0-C4烷基)(C＝O)R10、-(C0-C4烷基)O(C＝O)R10、-(C0-C4烷基)(C＝O)NR10R11、-(C0-C4烷基)O(C＝O)NR10R11、-(C0-C4烷基)(C＝O)OR10、-(C0-C4烷基)NR10(C＝O)R11、-(C0-C4烷基)NR10(C＝O)OR11、-(C0-C4烷基)NR10(C＝O)NR11R12、-(C0-C4烷基)NR10(C＝O)(C0-C4烷基)NR11(C＝O)O-R12、-(C0-C4烷基)NR10(C＝S)NR11R12、-(C0-C4烷基)NR10NR11R12、-(C0-C4烷基)N＝NR13、-(C0-C4烷基)SO3R10、-(C0-C4烷基)(S＝O)OR10；以及(iii)選自-ORD、-(C＝O)RD、-SO2RD、-SO3RD、-NR10SO2RD，其中RD為C1-C4烷基、C3-C7環(huán)烷基(C0-C2烷基)、吡咯烷基(C0-C2烷基)、哌啶基(C0-C2烷基)、哌嗪基(C0-C2烷基)、嗎啉基(C0-C2烷基)、硫嗎啉基(C0-C2烷基)、苯基(C0-C2烷基)、萘基(C0-C2烷基)、吡啶基(C0-C2烷基)、嘧啶基(C0-C2烷基)、吡嗪基(C0-C2烷基)、呋喃基(C0-C2烷基)、苯并[b]苯硫基(C0-C2烷基)、苯并呋喃基(C0-C2烷基)、喹啉基(C0-C2烷基)、異喹啉基(C0-C2烷基)、喹唑啉基(C0-C2烷基)、異唑基(C0-C2烷基)、吲哚基(C0-C2烷基)、二氫吲哚基(C0-C2烷基)、吡咯基(C0-C2烷基)、吡唑基(C0-C2烷基)、咪唑基(C0-C2烷基)、噻吩基(C0-C2烷基)、異吲哚基(C0-C2烷基)，或二氫異吲哚基(C0-C2烷基)。
其中，(ii)和(iii)中的每一種分別被0-3個選自鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、氧基、-COOH、-CONH2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧羰基、C3-C7環(huán)烷基(C0-C4烷基)、C3-C7環(huán)烷基(C0-C4烷氧基)、單-和二-(C1-C4)烷氨基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基、C2-C4烷?；捅交娜〈〈?。
在一些實施例中，R7為XRD，X為沒有。
在一些實施例中，R7為XRD，X為沒有。RD為稠環(huán)到含有1或2個氮或氧原子的5-或6-元雜環(huán)上的苯基，其中RD分別被0-2個選自鹵素、羥基、氨基、C1-C2烷基和C1-C2烷氧基的取代基取代。
A8變量本發(fā)明包括式I和式II化合物和其鹽，其中A8為氮。這些化合物包括但不限于式III-VI所述的化合物。
式III 式IV 式V 式VI本發(fā)明包括式I和式II化合物和其鹽，其中A8為CR8。這些化合物包括但不限于式VII-X所述的化合物。
式VII 式VIII 式IX 式X式III-X中的R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9在本發(fā)明中的定義一致。
本發(fā)明包括式I和式II化合物和其鹽，其中R8為氫、鹵素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2鹵烷基或C1-C2鹵烷氧基。
本發(fā)明一些實施例中的式I和式II化合物和其鹽中的R8為氫或甲氧基。
R9變量本發(fā)明包括式I和式II化合物和其鹽，其中R9為C1-C4烷基、環(huán)丙基或苯基，每種基團分別被0-3個選自鹵素、羥基、氨基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、單-和二-(C1-C2)烷氨基、C1-C2鹵烷基和C1-C2鹵烷氧基的取代基取代。
本發(fā)明其它一些實施例中相關(guān)的式I和式II化合物和其鹽中，R9為C1-C4烷基或環(huán)丙基，或者A9為被2個選自鹵素、羥基、氨基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、單-和二-(C1-C2)烷氨基、C1-C2鹵烷基和C1-C2鹵烷氧基的取代基取代的苯基。
本發(fā)明一些實施例包括式I和式II化合物和其鹽，其中R9為乙基、t-丁基、環(huán)丙基或2，4-二氟苯基，特別包括R9為環(huán)丙基的化合物。
本發(fā)明包括式I和式II化合物和其鹽，其中變量A1、A2、R3、R5、R6、R7、A8和R9如上定義。
式I和式II所示的一些化合物具有很好的抗菌、抗真菌和/或抗原生動物的活性。在測試化合物對抗細(xì)菌的最小抑菌濃度的標(biāo)準(zhǔn)試驗中，本發(fā)明中一些化合物對抗金黃色葡萄球菌和/或E.大腸桿菌的最小抑菌濃度(minimum inhibitory concentrations；MIC)為64ug/ml或更小。這些試驗如實例10所示。式I和式II所示的優(yōu)選化合物對抗金黃色葡萄球菌和/或E.大腸桿菌的MIC值為10ug/ml或更小。式I和式II所示的特別優(yōu)選的化合物對抗金黃色葡萄球菌和/或E.大腸桿菌的MIC值為4ug/ml或更小。
式I和式II的一些化合物是選擇性的抗菌試劑；具有殺死或抑制微生物復(fù)制或生長的能力，同時對魚、兩棲生物、爬行動物、鳥類或哺乳動物的細(xì)胞具有很小的影響或沒有影響。式I和式II化合物的選擇性可以通過測試高級動物如魚、兩棲生物、爬行動物、鳥類或哺乳動物的培育細(xì)胞的CC50(50％細(xì)胞被殺死時的濃度)進行評價。本發(fā)明一些化合物對哺乳動物細(xì)胞的CC50大于100微摩爾。本發(fā)明一些化合物對培育的人類肝細(xì)胞的CC50大于100微摩爾，其對抗抗金黃色葡萄球菌和/或E.大腸桿菌的MIC值為64ug/ml或更小，優(yōu)選為10ug/ml或更小，特別優(yōu)選為4ug/ml或更小，進一步優(yōu)選為1ug/ml或更小。
不受然和特定理論的限制，可以確信的是，本發(fā)明式I和式II化合物的抗菌性能是因為這些化合物具有抑制微生物DNA活性的能力；同時，對較高級有機體中出現(xiàn)的類似酶、拓?fù)洚悩?gòu)酶II沒有或有很小的影響。和對哺乳動物、特別是人類、拓?fù)洚悩?gòu)酶II相比，本發(fā)明優(yōu)選化合物對細(xì)菌DNA旋轉(zhuǎn)酶的選擇性為100倍或更大。
合成的中間體本發(fā)明包括用于合成式I和式II抗菌化合物的新穎的中間體。在催化劑Q存在的情況下，偶聯(lián)反應(yīng)在R-M和R-Y之間發(fā)生；其中M為Li、Mg、B、Al、Si、Zn、Cu、Zr或Sn；其中Y為I、Br、Cl、-O(SO2)CF3或-N2BF4；Q為Fe、Ni、Cu、Pd或Rh。在一些實施例中，M為硼，被OH、OG或G雙取代，其中G可選擇性的為直鏈、支鏈或環(huán)烷基，或其它合適的基團；Y為Br；Q為Pd。有關(guān)此部分內(nèi)容可以在Tamao，K和Miyaura，N.等人的“當(dāng)前化學(xué)主題”的2191-9(2002)。偶聯(lián)試劑中的M為硼酸鹽、鈀催化劑，反應(yīng)條件見Miyaura，N.的“當(dāng)前化學(xué)主題”的21911-59(2002)。
因此，本發(fā)明包括式XI和式XII的中間體 式XI式XII其中A1、A8、R2、R3、R5、R6和R9如上述定義。Y為I、Br、Cl、-O(SO2)CF3或-N2BF4。這些中間體偶聯(lián)到式R-M的化合物上，其中R為XRA，X為沒有、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-(C＝O)-、-(C＝O)NH-或-C≡C-；RA為C3-C6烷基，C4-C7環(huán)烷基，C4-C7環(huán)烯基，5-6元飽和、部分不飽和、或芳基雜環(huán)，當(dāng)沒有X或X為-CH2-CH2-時通過碳原子連接；或者，當(dāng)X為-CH＝CH-或-C≡C-時通過碳原子或氮原子連接；或者，RA為7-10元飽和、部分不飽和、或芳基雜環(huán)，當(dāng)沒有X或X為-CH2-CH2-時通過碳原子連接；或者，當(dāng)X為-CH＝CH-或-C≡C-時通過碳原子或氮原子連接；每個RA分別被0-5個選自(i)、(ii)和(iii)的取代基取代。
R為XRB，其中RB分別被0-5個選自(i)、(ii)和(iii)的取代基取代的苯基；或者R為XRc，其中Rc為0-5個分別選自(i)、(ii)和(iii)的取代基取代的環(huán)丙基，條件是Rc沒有被氨基或單-或二-(C1-C4)烷氨基取代。
或者，R7為XRD，其中RD為稠環(huán)到含有1或2個氮或氧原子的5-或6-元雜環(huán)上，其中RD被0-3個分別選自(i)、(ii)和(iii)的取代基取代。
其中(i)是選自鹵素、羥基、氨基、氰基和硝基；(ii)是選自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基(C0-C4烷基)、單-或二-(C1-C4)烷氨基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基、C3-C7環(huán)烷基(C0-C4烷基)、C3-C7環(huán)烷基(C0-C4烷氧基)、C4-C7環(huán)烯基(C0-C4烷基)、芳基(C0-C6烷基)、芳基(C1-C4烷氧基)、C2-C6雜環(huán)烷基(C0-C4烷基)、雜芳基(C0-C6烷基)、C1-C6烷硫基、-(C0-C4烷基)O(C＝O)R10、-(C0-C4烷基)(C＝O)NR10R11、-(C0-C4烷基)O(C＝O)NR10R11、-(C0-C4烷基)(C＝O)OR10、-(C0-C4烷基)NR10(C＝O)R11、-(C0-C4烷基)NR10(C＝O)OR11、-(C0-C4烷基)NR10(C＝O)NR11R12、-(C0-C4烷基)NR10(C＝O)NR11R12、-(C0-C4烷基)NR10(C＝S)NR11R12、-(C0-C4烷基)NR10NR11R12、-(C0-C4烷基)N＝NR13、-(C0-C4烷基)SO3R10、-(C0-C4烷基)(S＝O)OR10、-(C0-C4烷基)SO2R13、-(C0-C4烷基)SO2NR10R11和-(C0-C4烷基)NR10SO2R13；以及(iii)選自-ORD、-(C＝O)RD、-SO2RD、-SO3RD、-NR10SO2RD，其中RD為C1-C4烷基、C3-C7環(huán)烷基(C0-C2烷基)、C2-C6雜環(huán)烷基(C0-C2烷基)、芳基(C0-C2烷基)，或雜芳基(C0-C2烷基)。其中，每種(ii)和(iii)中的每一種分別被0-3個選自鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、-COOH、-(C＝O)OCH3、-CONH2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C3-C7環(huán)烷基(C0-C4烷基)、C3-C7環(huán)烷基(C0-C4烷氧基)、單-或二-(C1-C4)烷氨基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基和C2-C4烷酰基的取代基取代。
M為Li、Mg、B、Al、Si、Zn、Cu、Zr或Sn；或者M為硼，被OH、OG或G雙取代，其中G可選擇性的為取代的直鏈、支鏈或環(huán)烷基，選擇性取代的芳基或芳烷基，或其它合適的基團。
本發(fā)明也包括式XIII和式XIV所示的中間體，
式XIII 式XIV其中，A1、A8、R2、R3、R5、R6和R9如上述定義。M為Li、Mg、B、Al、Si、Zn、Cu、Zr或Sn；或者M為硼，被OH、OG或G雙取代，其中G可選擇性的為取代的直鏈、支鏈或環(huán)烷基，選擇性取代的芳基或芳烷基，或其它合適的基團。這些中間體偶聯(lián)到式R-Y的化合物上，其中R如上述。Y為I、Br、Cl、-O(SO2)CF3或-N2BF4。
藥物制備式I和式II化合物和其鹽可以作為純的化學(xué)物質(zhì)服用，但是優(yōu)選作為藥物組合物或制劑服用。相應(yīng)的，本發(fā)明提供的藥物制劑包括式I或式II的化合物或其藥物上可接受的鹽，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑、助劑、稀釋劑或其它組分。
通式I和II所述的化合物可以口服、皮下注射、腸胃外的服用，以及通過吸入或噴霧，舌下、真皮、口腔服用、直腸、滴眼液或其它方式服用，一個劑量單位的制劑含有常規(guī)的沒有毒性的可接受載體、賦形劑、助劑和媒介物。
藥物組合物包括式I或式II所述的化合物或其鹽，其中組合物可以式注射液體、氣霧劑、膏狀物、膠體、藥丸、膠囊、藥片、糖漿、皮膚貼或滴眼液的形式。
除了主要化合物外，本發(fā)明的組合物可以含有藥學(xué)上可接受的載體，一種或多種相容的固體或液體填充稀釋劑或形成膠囊的物質(zhì)，這些物質(zhì)適于動物服用。載體的純度要足夠高，毒性足夠低，從而適于被治療動物的服用。載體可以是惰性或其本身具有藥物活性。載體和化合物的量對每劑量化合物的實際應(yīng)用是足夠的。
藥學(xué)上可接受的載體或組分的例子包括糖類，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和土豆淀粉；纖維素和其衍生物，如羧甲基纖維素鈉，乙基纖維素和甲基纖維素；研磨的黃芪膠；麥芽；白明膠；云母；固體潤滑劑，如硬脂酸和硬脂酸鎂；硫酸鈣；植物油，如花生油、棉籽油、芝麻油、橄欖油和玉米油；多羥基化合物，如丙二醇、甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；褐藻酸；乳化劑，如非離子活性劑(TWEENS)；潤濕劑，如月桂醇硫酸鈉；著色劑；調(diào)味劑；壓片劑；穩(wěn)定劑；抗氧化劑；防腐劑；無熱原純水；等張生理食鹽水；以及磷酸緩沖液。
特別的，系統(tǒng)服用的藥學(xué)上可接受的載體包括糖類，淀粉，纖維素和其衍生物，麥芽，白明膠，云母，硫酸鈣，植物油，合成油，多羥基化合物，褐藻酸，磷酸緩沖液，乳化劑，等張生理食鹽水和無熱原純水。腸胃外投藥的優(yōu)選載體包括丙二醇、油酸乙酯、吡咯烷酮、乙醇和芝麻油。
可選擇的活性試劑可以包含在藥物組合物中，該活性試劑對本發(fā)明化合物的活性沒有影響。
本發(fā)明中有效濃度的一種或多種化合物，包括藥學(xué)上可接受的鹽、酯或其衍生物，和一種或多種合適的藥物載體、賦形劑、輔劑或媒介物混合。在一些實例中，化合物的溶解度不夠，要使用用于溶解化合物的方法。本領(lǐng)域公知的方法包括但不限于使用助溶劑如二甲亞砜，使用表面活性劑如非離子活性劑，或在碳酸氫鈉水溶液中溶解。化合物的衍生物，如化合物的鹽或化合物的前驅(qū)物可以在有效藥物組合物的制劑中使用。
混合或加入本發(fā)明式I和/或式II的化合物時，得到的混合物可以是溶液、懸浮液、乳液或類似物。得到的混合物的形式取決于許多因素，包括服用的方式和化合物在選擇的載體或防腐劑中的溶解性。用于改善疾病、失?；蛑委煚顟B(tài)下的癥狀的有效濃度靠經(jīng)驗進行決定。
含有通式I和/或式II化合物的藥物組合物可以是適于口服的制劑，例如，藥片、片劑、錠劑、水溶液或油狀懸浮液、可分散的粉末或顆粒、乳狀液、硬的或軟的膠囊或糖漿或西也劑。用于口服用的組合物可以通過本領(lǐng)域公知的藥物組合物的制備方法進行制備。為了使藥物的口感和藥效更好，該藥物組合物可以含有一種或多種試劑，如甜味劑、調(diào)味劑、著色劑和防腐劑。
口服制劑含有0.1-99％的本發(fā)明化合物，通常至少約5％(wt％)的本發(fā)明化合物。一些實施例中，通常含有約25％-50％或5％-75％的本發(fā)明化合物。
液體制劑本發(fā)明的化合物可以加入到口服液體制劑如水溶液或口服懸浮液、溶液、乳液、糖漿或西也劑中。而且，含有這些化合物的制劑在使用前可以是干燥的固體和水或其它合適的媒介物一起構(gòu)成的形式。這種液體制備可以含有常規(guī)的添加劑如懸浮劑(如山梨醇糖漿、甲基纖維素、葡萄糖/糖、糖漿、白明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠和氫化可食用脂肪)；乳化劑(如卵磷脂、山梨聚糖(sorbitanmonsoleate)或阿拉伯樹膠)；可以含有食用油的非水媒介物(如杏仁油、分餾的椰子油、甲硅烷基酯、丙二醇和乙二醇)；以及防腐劑(如甲基或丙基p-羥基安息香酸鹽和山梨酸)。
口服組合物也包括液體溶液、乳液、懸浮液、粉末、顆粒、西也劑、酊劑、糖漿和類似物。適于該組合物制備的藥學(xué)上可接受的載體也是本領(lǐng)域公知的。口服制劑可以含有防腐劑、調(diào)味劑、甜味劑如乳糖或糖精、掩飾味覺的試劑和著色劑。
用于糖漿、西也劑、乳液和懸浮液的典型組分包括乙醇、丙三醇、丙二醇、聚乙二醇、液體蔗糖、山梨糖和水。糖漿和西也劑可以和甜味劑如丙三醇、丙二醇、山梨糖或蔗糖一起配制。這些制劑中也可以含有潤膚劑。
懸浮液懸浮液的典型懸浮試劑包括甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、AVICELRC-591、膠黃芪和藻酸鈉；典型潤濕劑包括卵磷脂和聚山梨醇酯80；以及典型的防腐劑包括甲基帕拉膠(paraben)和安息香酸鈉。
水懸浮液含有和合適的水懸浮液生產(chǎn)的賦形劑混合的活性物質(zhì)。這些賦形劑為懸浮劑，如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍膠和阿拉伯樹膠；分散或潤濕劑；賦形劑可以是自然生成的磷脂如卵磷脂或者是脂肪酸烷撐的凝聚物如硬脂酸聚氧乙烯，或者長鏈脂肪醇乙烯撐的凝聚物如十七烷乙烯氧化十六醇(heptadecaethyleneoxycetanol)，或具有脂肪酸和己糖醇如聚氧乙烯山梨糖醇取代物反應(yīng)得到的偏酯的乙烯撐凝聚物，或具有脂肪酸和己糖醇酐如聚乙烯山梨聚糖取代物反應(yīng)得到的偏酯的乙烯撐凝聚物。水懸浮液可以含有一種或多種防腐劑，如乙荃或正丙基p-羥基安息香酸鹽。
油懸浮液可以通過將活性組分懸浮在植物油中配制，植物油如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油，或礦物油中配制如液體石蠟。油懸浮液可以含有增稠劑如蜂蠟、硬石蠟或十六醇。如上所述的甜味劑和調(diào)味劑可以加入其中改善口服制劑的味道。這些組合物可以通過加入的抗氧化劑如抗壞血酸進行防腐。
乳液本發(fā)明的藥物組合物也可以是水包油乳液的形式。油相可以是植物油如橄欖油或花生油或礦物油如液體石蠟或上述化合物。合適的乳化劑可以是自然生成的樹脂如黃蓍膠，自然生成的磷脂如大豆、卵磷脂，以及脂肪酸和己糖醇反應(yīng)得到的酯或偏酯，酐如山梨聚糖含油酸基化合物，以及所述乙撐氧偏酯的凝聚物如聚氧乙烯山梨聚糖含油酸基化合物。
可分散的粉末適于通過加入水制備水懸浮液的可分散的粉末和顆粒使分散或潤濕劑、懸浮劑和一種或多種防腐劑與活性組分混合。合適的分散或潤濕劑和懸浮劑如上所述。
藥片和膠囊藥片通常含有常見的藥學(xué)上相容的輔劑惰性稀釋劑如硫酸鈣、硫酸鈉、甘露醇、乳糖和纖維素；粘結(jié)劑如淀粉、白明膠和蔗糖；分解質(zhì)如淀粉、褐藻酸和交聯(lián)羧甲纖維素(croscarmelose)；滑潤劑如硬脂酸鎂、硬脂酸和云母。助流劑如二氧化硅能用于改善粉末混合物的流動性。著色劑如FD&C染色劑可以加入改善外觀。甜味劑和調(diào)味劑如阿斯巴甜糖、糖精、薄荷醇、薄荷油和水果味劑對咀嚼的藥片是有益的輔劑。膠囊(包括延時和緩釋制劑)通常包括一種或多種上述的固體稀釋劑。載體組分的選擇通常取決于第二因素如味覺、成本和保藏期。
這些組合物也可以用常規(guī)的方法進行涂敷，通常用pH或延時包衣(time-dependent coatings)，從而使主要的物質(zhì)在接近治療部分時釋放，或者多次釋放，從而擴展療效。這些配料形式通常包括但不限于一種或多種纖維素醋酸鄰苯二甲酸鹽、聚乙烯乙酸鄰苯二甲酸鹽、羥基丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸鹽、乙基纖維素、Eudragit包衣、蠟和紫膠。
口服制劑可以是硬的白明膠膠囊，其中活性組分和惰性固體稀釋劑如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合；口服制劑或者是軟的白明膠膠囊，其中活性組分和水或油介質(zhì)如花生油、液體蠟或橄欖油混合。
可注射的和不經(jīng)腸道的制劑藥物組合物可以是滅菌的注射水液或油質(zhì)懸浮液。這種懸浮液可以根據(jù)使用上述合適的分散或潤濕劑和懸浮劑的現(xiàn)有技術(shù)進行配制。滅菌注射液的制備也可以是滅菌注射液或無毒稀釋劑或溶劑如1，3-丁二醇中的懸浮液。這些可以使用的可接受媒介物和溶劑是水、Ringer’s溶液和等張氯化鈉溶液。此外，滅菌的不揮發(fā)油通常用作溶劑或懸浮介質(zhì)。因此，可以使用任何刺激性小的不揮發(fā)油，包括合成的單-或二-甘油酯。此外，脂肪酸如油酸在注射液的制備中也是有益的。
本發(fā)明的式I和式II化合物可以在滅菌介質(zhì)中不經(jīng)腸胃服用。不經(jīng)腸胃服用包括皮下注射、靜脈注射、肌肉注射、腱鞘注射或其它注射技術(shù)。本發(fā)明的藥物根據(jù)媒介物和所使用的濃度可以是懸浮的或溶于媒介物。有利的是，輔劑如麻醉劑、防腐劑和緩釋劑可以溶于媒介物中。對于許多腸胃外投藥的組合物，載體至少占約全部組合物的90wt％。
栓劑本發(fā)明的化合物也可以栓劑的劑型在直腸使用。這些組合物可以通過將藥物和合適的非-刺激性賦形劑混合制備，該賦形劑在常溫時是固體，在直腸的溫度下是液體，從而可以在直腸中熔化并釋放出藥物。這種物質(zhì)是可可油和聚乙二醇。
局部使用的制劑本發(fā)明的化合物可以是局部應(yīng)用的制劑，如在皮膚和黏膜的局部應(yīng)用，比如在眼睛中，其形態(tài)為凝膠體、膏狀物和洗劑的形式用于眼睛，或用于腦池內(nèi)或脊柱內(nèi)。本發(fā)明局部使用的組合物可以是包括溶液、膏狀物、藥膏、凝膠體、洗劑、乳狀液、清潔劑、潤濕劑、噴霧劑、皮膚貼或其它類似的形式。
這種溶液可以是0.01％-10％的等張溶液，pH約為5-7，同時含有合適的鹽。本發(fā)明的化合物也可以是皮膚上使用的皮膚貼的形式。
局部用制劑使用的組合物含有的活性化合物可以和許多本領(lǐng)域公知的載體物質(zhì)混合，如水、乙醇、蘆薈膏、尿囊素、丙三醇、維他命A和E油、礦物油、丙二醇、PPG-2、十四烷丙酸酯及其類似物。
其它適合局部用制劑的載體物質(zhì)包括潤膚劑、溶劑、保濕劑、增稠劑和粉末。這些物質(zhì)可以單獨或混合使用。這些物質(zhì)的典型物質(zhì)如下所示潤膚劑，如硬脂醇、丙三基蓖麻醇酸酯、丙三基硬脂酸、丙基-1，2-二醇、丁基-1，3-二醇、貂油、十六醇、異丙基硬脂酸鹽、硬脂酸、異丁基棕櫚酸鹽、十六烷基硬脂酸鹽、油醇、異丙基月桂酸酯、己基月桂酸酯、癸基油酸鹽、十八烷-2-醇、異十六烷基醇、鯨蠟、二甲基聚硅醚、二-n-丁基癸二酸酯、異丙基十四酯、異丙基棕櫚酸酯、異丙基硬脂酸鹽、丁基硬脂酸鹽、聚乙二醇、三乙二醇、羊毛脂、芝麻油、椰子油、花生油、蓖麻油、乙酰羊毛脂醇、石油、礦物油、丁基十四酸酯、異硬脂酸、棕櫚酸、異丙基亞油酸酯、月桂醇乳酸鹽、十四烷基乳酸鹽、癸基油酸鹽和十四烷基十四酸酯；揮發(fā)劑，如丙烷、丁烷、異丁烷、二甲基乙醚、二氧化碳和一氧化二氮；溶劑，如乙醇、二氯甲烷、異丙烷、蓖麻油、乙基乙二醇一乙基醚、二甘醇一丁基醚、二甘醇一乙基醚、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、四氫呋喃；保濕劑，如甘油、山梨醇、2-吡咯烷酮-5-羧酸鈉、可溶膠原質(zhì)、二丁基鄰苯二甲酸酯和白明膠；以及粉末，如白堊、云母、漂白土、高嶺土、淀粉、樹脂、膠狀二氧化硅、丙烯酸鈉、四烷基氨蒙脫石、三烷基芳基氨蒙脫石、化學(xué)改性的硅酸鎂鋁、有機改性的蒙脫粘土、水合硅酸鋁、煅制氧化硅、羧乙基聚合物、羧甲基纖維素鈉和乙基乙二醇單硬脂酸鹽。
本發(fā)明的所述的化合物也可以脂質(zhì)體輸送系統(tǒng)的形式局部用藥，如小的薄片囊、大的薄片囊和多層薄片囊。脂質(zhì)體可以是多種磷脂，如膽固醇、十八胺或卵磷脂。
其它的劑型其它用于輸送所述化合物的組合物包括舌下的、口腔的和鼻腔的劑型。這些組合物通常包括一種或多種可溶填充物如蔗糖、山梨醇和甘露醇，以及粘結(jié)劑如阿拉伯樹膠、微晶纖維素、羧甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素。本發(fā)明公開的助流劑、潤滑劑、甜味劑、著色劑、抗氧劑和調(diào)味劑也包括在內(nèi)。
吸入的組合物的形式通常是溶液、粉末在常用揮發(fā)劑(如二氯二氟甲烷或氯氟甲烷)中形成的懸浮液或乳液。
其它組分本發(fā)明公開的組合物可選擇性的包括活性增強劑。活性增強劑可以大范圍的從不同作用方式的分子中選擇，從而增強本發(fā)明化合物的抗菌效果。具體的活性增強劑包括皮膚滲透增強劑和吸收增強劑。
藥物組合物也可以含有從大范圍分子選擇的附加活性試劑，這些試劑以不同的方式增強本發(fā)明化合物的抗菌或治療效果。當(dāng)含有這些選擇性的其它活性試劑時，這些活性試劑通常在所述藥物組合物中的含量范圍約為0.01％-15％。在一些實施例中，這些活性試劑的含量占組合物重量的百分比約為0.1％-10％。在另一些實施例中，這些活性試劑的含量占組合物重量的百分比約為0.5％-5％。
包裝的劑型本發(fā)明公開了藥物包裝的劑型。這些包裝的劑型的試劑盒里包括含有一種或多種式I或式II化合物或其鹽的藥物組合物，以及選擇性的含有使用該組合物的說明書，該組合物用于治療遭受微生物感染或失常的動物(通常是病人)或防止病體的微生物感染。和藥物組合物包裝相關(guān)的實施例中包括試劑盒里的含有使用該組合物治療遭受微生物感染的病人的說明書。
所有前述的本發(fā)明化合物可以單獨服用，作為混合物服用或說明書中指明的其它藥物或賦形劑一起服用。
治療方法本發(fā)明包括預(yù)防和治療微生物感染的方法，特別是細(xì)菌和原生動物感染的方法，該方法通過對處于微生物感染風(fēng)險或遭受微生物感染的動物服用治療有效量的一種或多種式I和式II化合物。動物可以式魚、兩棲動物、爬行動物或鳥類，優(yōu)選為哺乳動物。優(yōu)選為治療和預(yù)防家畜、家禽和人體的微生物感染。
本發(fā)明公開的化合物適合預(yù)防和治療動物的細(xì)菌感染。本發(fā)明的化合物進一步用于治療除了細(xì)菌感染之外的其它情況。這些情況包括真菌感染引起的疾病和失常，支原體感染、原生動物感染或其它有機體的感染。
在一些情況下，式I或式II化合物的有效量足以降低微生物感染的癥狀。相應(yīng)的，式I化合物的有效量足以極大的降低病體組織或體液中的微生物的數(shù)量或可測抗體的數(shù)量。
本發(fā)明的治療方法也包括抑制有機體內(nèi)、處于微生物感染風(fēng)險和已遭受微生物感染的動物體內(nèi)微生物的復(fù)制，該方法通過服用足夠濃度的式I或式II化合物抑制細(xì)菌在有機體內(nèi)的生存。病人服用“足夠濃度”的化合物指的是該化合物在動物體內(nèi)可以預(yù)防和抗擊感染。這種濃度可以通過試驗測試血液中化合物的濃度確定，或者理論上計算該化合物的生物利用度加以確定。足以抑制細(xì)菌在體內(nèi)存活的化合物足夠的量可以通過細(xì)菌存活的常規(guī)試驗進行測定，如下述實例10中公開的最小抑菌濃度(MIC)試驗。
本發(fā)明也包括在預(yù)防治療中使用式I和式II的化合物。在預(yù)防治療匯總，本發(fā)明化合物的有效量足以極大的降低被治療動物微生物感染的風(fēng)險。
本發(fā)明的化合物特別適用于治療和預(yù)防感染失常。這些失常包括眼睛感染，如結(jié)膜炎；尿道和生殖器感染，如并發(fā)性的尿道感染，急性尿道感染和生殖器感染，如腎盂腎炎、子宮頸球菌感染、膀胱炎、尿道衣原體感染、子宮頸衣原體感染、尿道球菌感染和前列腺炎；呼吸道感染，如較低的呼吸道感染、急性竇炎、慢性支氣管炎的急劇惡化、流行性肺炎和醫(yī)院內(nèi)肺炎；皮膚感染，如皮膚結(jié)構(gòu)感染、膿皰病、毛囊炎、疔瘡、皮膚燙傷綜合癥和脂肪團炎；以及其它感染，如骨骼感染、關(guān)節(jié)感染、傳染性痢疾、傷寒癥、腹內(nèi)感染、婦科感染，包括中毒性綜合癥、骨盆感染和手術(shù)后感染。
本發(fā)明公開的化合物適于治療下述微生物引起的感染需氧型革蘭氏陽性微生物包括但不限于排泄物腸球菌、糞便腸球菌、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、腐生葡萄球菌、肺炎葡萄球菌、生膿原葡萄球菌、溶血葡萄球菌和人葡萄球菌。
需氧型革蘭氏陰性微生物包括但不限于空腸曲狀桿菌、克氏檸檬酸桿菌、弗氏檸檬酸桿菌、陰溝腸桿菌、埃希氏腸桿菌、流感嗜血桿菌、副流感嗜血桿菌、克雷白氏肺炎菌、卡他莫拉菌、Morganellamorganfi、奈瑟氏淋病雙球菌、奇異變型桿菌、普通變形桿菌、雷氏普羅威登斯菌、斯圖普羅威登菌、綠膿桿菌、嗜麥芽黃桿菌、沙氏桿菌癥、粘質(zhì)沙雷菌、鮑氏志賀菌、痢疾桿菌、弗氏志賀菌、宋內(nèi)氏志賀桿菌、Acinetobacter Iwoffi、嗜水氣單胞菌、遲鈍愛德華氏菌、產(chǎn)氣腸桿菌、產(chǎn)酸克雷伯菌、嗜肺軍團菌、巴氏德桿菌、腸炎沙門菌、就霍亂弧菌、副溶血性弧菌、Vibrio vulfzificus、耶耳辛氏腸炎桿菌和H.Pylorii。
非細(xì)菌微生物支原體，軍團菌和衣原體。
對于治療上述病況(每個病體每天約0.5mg-7g)的劑量水平約為每公斤體重0.1mg-140mg是有效的?？梢院洼d體物質(zhì)結(jié)合產(chǎn)生單一劑量形式的活性組分的量根據(jù)治療對象和服藥方式的不同而不同。劑量單位通常含有約1mg-500mg的活性組分。
給藥頻率根據(jù)使用的化合物和具體治療的疾病不同而不同。不過，對于治療大多數(shù)傳染性失常，每天四次或更少的給藥方案是優(yōu)選的，每天1或2次的給藥方案是特別優(yōu)選的。
然而，可以理解的是，任何具體病人的具體劑量水平取決于很多因素，包括具體使用的化合物的活性、年齡、體重、健康狀況、性別、飲食、服藥時間、服藥途徑、排泄速度、藥物組合和所治療具體疾病的嚴(yán)重性。
聯(lián)合給藥本發(fā)明中的化合物也可以和其它藥物活性試劑聯(lián)合使用，如抗菌劑、抗病毒劑、抗真菌劑、抗發(fā)炎劑、干擾素、外泵抑制劑和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑?？股卦噭┌ㄈ魏慰梢苑乐?、抑制或破壞包括抗菌劑、抗真菌劑、抗病毒劑和抗寄生物劑的分子。
本發(fā)明提供的一種組合物中含有式I和式II化合物或其炎，以及其它一種或多種抗菌劑、抗原生動物試劑、抗真菌劑、抗病毒劑、干擾素、外泵抑制劑或β-內(nèi)酰胺酶抑制劑。
本發(fā)明單獨劑量形式的藥物組合物含有式I和/或式II化合物，以及一種或多種其它活性試劑，劑量形式含有超過一種式I和/或式II化合物，以及和其它活性試劑分開服用式I和/或式II化合物。
下述和本發(fā)明聯(lián)合使用的活性試劑可以從有機體內(nèi)分離，也可以用醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域一般技術(shù)人員公知的方法進行合成，或從商業(yè)途徑購買。
抗菌劑包括但不限于青霉素、頭孢菌素、碳頭孢烯類、頭霉素、碳青霉烯類、單桿菌、氨基糖苷類、糖肽、喹諾酮、四環(huán)素、大環(huán)內(nèi)酯物和氟化喹諾酮(如下表所述)?？咕鷦┑膶嵗ǖ幌抻谇嗝顾谿(化學(xué)文摘服務(wù)處登記號61-33-6)；二甲氧基苯青霉素(化學(xué)文摘服務(wù)處登記號61-32-5)；乙氧萘胺青霉素(化學(xué)文摘服務(wù)處登記號147-52-4)；苯甲異噁唑青霉素(化學(xué)文摘服務(wù)處登記號66-79-5)；鄰氯青霉素(化學(xué)文摘服務(wù)處登記號61-72-3)；雙氯青霉素(化學(xué)文摘服務(wù)處登記號3116-76-5)；氨比西林(化學(xué)文摘服務(wù)處登記號69-53-4)；羥氨芐青霉素(化學(xué)文摘服務(wù)處登記號26787-78-0)；羧噻吩青霉素(化學(xué)文摘服務(wù)處登記號34787-01-4)；羧芐青霉素(化學(xué)文摘服務(wù)處登記號4697-36-3)；梅茲洛西林(化學(xué)文摘服務(wù)處登記號51481-65-3)；阿洛西林(化學(xué)文摘服務(wù)處登記號37091-66-0)；嗶哌青霉素(化學(xué)文摘服務(wù)處登記號61477-96-1)；亞胺培南(化學(xué)文摘服務(wù)處登記號74431-23-5)；噻肟單酰胺菌素(化學(xué)文摘服務(wù)處登記號78110-38-0)；頭孢菌素(化學(xué)文摘服務(wù)處登記號153-61-7)；頭孢菌素V(化學(xué)文摘服務(wù)處登記號25953-19-9)；氯氨芐青霉素(化學(xué)文摘服務(wù)處登記號70356-03-5)；頭孢羥唑甲酸鈉(化學(xué)文摘服務(wù)處登記號42540-40-9)；頭孢甲氧霉素(化學(xué)文摘服務(wù)處登記號35607-66-0)；頭孢氨呋肟(化學(xué)文摘服務(wù)處登記號55268-75-2)；頭孢尼西(化學(xué)文摘服務(wù)處登記號61270-58-4)；頭孢氮烯(化學(xué)文摘服務(wù)處登記號56796-20-4)；頭孢雙硫唑甲氧(化學(xué)文摘服務(wù)處登記號69712-56-7)；頭孢丙烯(化學(xué)文摘服務(wù)處登記號92665-29-7)；氯碳頭孢(化學(xué)文摘服務(wù)處登記號121961-22-6)；頭孢美特酯(化學(xué)文摘服務(wù)處登記號65052-63-3)；頭孢哌酮(化學(xué)文摘服務(wù)處登記號62893-19-0)；頭孢噻肟(化學(xué)文摘服務(wù)處登記號63527-52-6)；頭孢去甲噻肟(化學(xué)文摘服務(wù)處登記號68401-81-0)；頭孢三嗪噻肟(化學(xué)文摘服務(wù)處登記號73384-59-5)；頭孢噻甲羧肟(CAS RegistryNo.72558-82-8)；頭孢吡肟(化學(xué)文摘服務(wù)處登記號88040-23-7)；頭孢克肟(化學(xué)文摘服務(wù)處登記號79350-37-1)；頭孢泊肟(化學(xué)文摘服務(wù)處登記號80210-62-4)；磺吡下頭孢霉素(化學(xué)文摘服務(wù)處登記號62587-73-9)；氟羅沙星(化學(xué)文摘服務(wù)處登記號79660-72-3)；萘啶酮酸(化學(xué)文摘服務(wù)處登記號389-08-2)；諾氟沙星(化學(xué)文摘服務(wù)處登記號70458-96-7)；卷須霉素(化學(xué)文摘服務(wù)處登記號85721-33-1)；吡啶羧酶(化學(xué)文摘服務(wù)處登記號82419-36-1)；依諾沙星(化學(xué)文摘服務(wù)處登記號74011-58-8)；洛美沙星(化學(xué)文摘服務(wù)處登記號98079-51-7)；噌惡星(化學(xué)文摘服務(wù)處登記號28657-80-9)；強力霉素(化學(xué)文摘服務(wù)處登記號564-25-0)；二甲胺四環(huán)素(化學(xué)文摘服務(wù)處登記號10118-90-8)；四環(huán)素(化學(xué)文摘服務(wù)處登記號60-54-8)；氨基羥丁基卡那霉素A(化學(xué)文摘服務(wù)處登記號37517-28-5)；慶大霉素(化學(xué)文摘服務(wù)處登記號1403-66-3)；卡那徽素(化學(xué)文摘服務(wù)處登記號8063-07-8)；乙基西梭霉素(化學(xué)文摘服務(wù)處登記號56391-56-1)；拓?fù)涿顾?化學(xué)文摘服務(wù)處登記號32986-56-4)；鏈霉素(化學(xué)文摘服務(wù)處登記號57-92-1)；阿奇霉素(化學(xué)文摘服務(wù)處登記號83905-01-5)；克拉霉素(化學(xué)文摘服務(wù)處登記號81103-11-9)；紅霉素(化學(xué)文摘服務(wù)處登記號114-07-8)；丙酸紅霉素(化學(xué)文摘服務(wù)處登記號3521-62-8)；紅霉素乙基琥珀酸酯(化學(xué)文摘服務(wù)處登記號41342-53-4)；紅霉素葡萄糖酸鹽(化學(xué)文摘服務(wù)處登記號23067-13-2)；紅霉素乳酸鹽(化學(xué)文摘服務(wù)處登記號3847-29-8)；紅霉素硬脂酸鹽(化學(xué)文摘服務(wù)處登記號643-22-1)；萬古霉素(化學(xué)文摘服務(wù)處登記號1404-90-6)；壁霉素(化學(xué)文摘服務(wù)處登記號61036-64-4)；氯霉素(化學(xué)文摘服務(wù)處登記號56-75-7)；氯潔霉素(化學(xué)文摘服務(wù)處登記號18323-44-9)；甲氧芐氨嘧啶(化學(xué)文摘服務(wù)處登記號738-70-5)；磺胺甲氧唑(化學(xué)文摘服務(wù)處登記號723-46-6)；呋喃妥英(化學(xué)文摘服務(wù)處登記號67-20-9)；甲哌力復(fù)霉素(化學(xué)文摘服務(wù)處登記號13292-46-1)；莫匹羅星(化學(xué)文摘服務(wù)處登記號12650-69-0)；甲硝噠唑(化學(xué)文摘服務(wù)處登記號443-48-1)；頭孢氨芐(化學(xué)文摘服務(wù)處登記號15686-71-2)；聚酰胺纖維(化學(xué)文摘服務(wù)處登記號80214-83-1)；Co-amoxiclavuanate；氧哌嗪青霉素和他唑巴坦鈉的組合；以及它們不同的鹽、酸、堿，以及其它衍生物。
抗真菌試劑包括但不限于兩性霉素B、殺念珠菌素、制皮菌素、菲律賓菌素、制霉色基素、抗滴蟲霉素、哈霉素、魯斯霉素、美帕曲星、游霉素、制真菌素、表霉素、重氮絲氨酸、灰黃霉素、寡霉素、新霉素、硝吡咯菌素、干蠕孢菌素、殺結(jié)核菌素、綠膠霉素、布替萘芬、焦油不飽和烴、特比萘芬、聯(lián)苯芐唑、布康唑、氯登妥因、氯米達唑、氯康唑、克霉唑、益康唑、恩康唑、芬替康唑、氟曲馬唑、異康唑、酮康唑、拉諾康唑、咪康唑、奧莫康唑、奧昔康唑、舍他康唑、硫康唑、噻康唑、托西拉酯、托林達酯、托萘酯、Fluconawle、伊曲康唑、沙康唑、特康唑、吖啶瑣辛、阿莫羅芬、珍尼柳酯、溴柳氯苯胺、丁氯柳胺、丙酸鈣、氯苯甘油醚、環(huán)匹羅司、Cloxyquin、科帕臘分納特、地莫康唑、依沙酰胺、氟胞嘧啶、哈利他唑、合克替啶、氯氟卡班、硝呋拉太、碘化鉀、丙酸、羥基吡啶硫酮、N-水楊酰苯胺、丙酸鈉、舒苯汀、替諾尼唑、甘油醋酸酯、下硫噻二嗪乙酸、十一碳烯酸和丙酸鋅。
抗病毒試劑包括但不限于無環(huán)鳥苷、西多福韋、阿糖胞苷、二脫氧腺苷、去羥肌苷、依度尿苷、泛昔洛韋、氟尿苷、更昔洛韋、皰疹凈、異丙肌苷、拉米夫定、MADU、噴昔洛韋、索立夫定、司他夫定、三氟尿苷、伐西洛韋、阿糖腺苷、扎西他賓、疊氮胸苷、乙醯多甘露糖、乙酰亮氨酸、三環(huán)癸胺、米霉素、地拉韋定、膦甲酸鈉、克濾滿、干擾素-、干擾素-、干擾素-、乙氧二羥丁酮、溶霉菌、甲吲噻腙、嗎啉雙胍、內(nèi)維拉平、鬼臼霉素、病毒唑、金剛乙胺、Ritonavir2、沙奎那維、Stailimycin、甫枝青霉菌素、醋胺金剛烷和珍那佐酸。
抗炎藥包括但不限于Enfenamic Acid、依托芬那酯、氟滅酸、異尼克辛、甲氯滅酸、甲滅酸、尼氟滅酸、他尼氟酯、特羅芬那酯、托芬那酸、醋氯芬酸、醋炎痛、阿氯芬酸、氨基苯酰基苯乙酸、呱氨托美丁、溴芬酸、丁苯乙肟、吲哚拉斯、氯吡酸、環(huán)氟拉嗪、依托度酸、聯(lián)苯乙酸、氯苯噻唑乙酸、雙苯噻酸、葡美辛、異丁苯乙酸、茚甲新、三苯唑酸、異肟、氯那唑酸、甲吩噻嗪乙酸、莫苯唑酸、草氨酸乙酯、吡拉唑酸、丙谷美辛、蘇靈大、噻拉米特、甲苯酰吡酸、Tropesin、氯苯酰二甲基吡咯乙酸、丁丙二苯肼、Butibufen、聯(lián)苯丁酮酸、聯(lián)苯丁酸、氯環(huán)茚酸、酮咯酸、替諾立定、阿明洛芬、苯惡洛芬、柏莫洛芬、布氯酸、卡洛芬、苯氧苯丙酸、氟諾洛芬、氟聯(lián)苯丙酸、對異丁基苯異丙酸、異丁普生、吲哚洛芬、酮丙酸、氯索洛芬、甲氧萘丙酸、惡丙嗪、吡酮洛芬、吡丙芬雙吡苯丙酸、吩噻嗪丙酸、舒洛芬、噻洛芬酸、希莫洛芬、扎托布洛芬、雙苯咪唑、甲嘧啶唑、炎爽痛、Benzpiperylon、戊烯保泰松、布他酮、嗎拉宗、羥保泰松、苯基保泰松、哌保松、丙炔制劑、異丙基氨基比林、琥保松、Thiazolinobutazone、水楊酸對乙酰氨苯酯、阿司匹林、撲炎痛、溴水楊醇、乙酰水楊酸鈣、二氟苯水楊酸、依特柳酯、芬多沙、龍膽酸、水楊酸乙二醇酯、咪唑水楊酸酯、賴氨酸乙酰水楊酸酯、美沙拉嗪、水楊嗎啉、I-萘基水楊酸酯、奧沙拉嗪、帕沙米特、苯基乙酰水楊酸酯、水楊酸苯酯、鄰氨甲?；窖跻宜?、水楊酸硫酸酯、雙水楊酯、柳氮磺胺吡啶、氨必羅赫、屈噁昔康、異索昔康、氯諾昔康、吡氧噻嗪、替諾昔康、E-阿撒米酸、S-腺苷甲硫氨酸、3-氨基-4-羥基丁酸、阿米曲林、苯吲酸、芐達明、α-沒藥醇、丁基環(huán)己基巴比妥、聯(lián)苯吡胺、雙苯唑醇、依莫法宗、非普地醇、愈創(chuàng)烯、萘丁美酮、尼美舒利、奧沙西羅、瑞尼托林、哌立索唑、普羅喹宗、過氧歧化酶、替尼達普、齊留通(Zileuton)、21-乙酰氧基娠、阿氯米松、阿爾孕酮、醋酸環(huán)戊、倍氯米松、倍他米松、布地奈德、氯強的松、氯倍他索、氯氟美松酮、氯可托龍、氯潑尼醇、腎上腺酮、皮質(zhì)酮、可的伐唑、地氟可特、地索奈德、去羥米松、地塞米松、雙醋二氟松、雙氟米松、雙氟潑尼酯、甘草次酸、氟惡米松、氟氯奈德、氟甲松、9-去氟膚輕松、氟輕松、氟新諾龍酯、氟考丁酯、氟考龍、氟甲龍、氟培龍乙酸酯、氟潑尼定乙酸酯、氟氫化潑尼松、氟氫縮松、氟替卡松丙酸酯、醛基縮松、氯氟松、鹵倍他索丙酸酯、鹵甲松、鹵潑尼松縮醇、氫可的松-21-二乙氨基醋酸酯、皮質(zhì)醇、Loteprednol Etabonale、馬潑尼酮、甲羥孕酮、甲潑尼松、甲基去氫氫化可的松、糠酸莫米他松、對氟米松、潑尼卡酯、氫化潑尼松、氫化潑尼松25-二乙氨基-乙酸酯、強的松龍磷酸鈉、強的松、Prednival、潑尼立定、利美索龍、氫可的松、醋酸去炎松、丙炎松、苯曲安縮松和己曲安縮松。
當(dāng)在和β-內(nèi)酰胺如青霉素或頭孢菌素聯(lián)合使用時，本發(fā)明的化合物可以和一種或多種β-內(nèi)酰胺酶抑制劑聯(lián)合使用，β-內(nèi)酰胺酶包括但不限于克拉布蘭酸、舒巴坦酸、Sultamacillin和他唑巴坦酸。
本發(fā)明的化合物也可以和一種或多種外泵抑制劑聯(lián)合使用，如喹唑啉酮外泵抑制劑、d-鳥氨酸-d-苯基丙氨酸-3-氨基喹啉、苯-精氨酸-b-萘氨基化合物、丙胺苯丙酮、吩噻嗪或噻噸外泵抑制劑、1-氮雜-9-氧芴、N-[4-[2-(3，4-二氫-6，7-二甲氧基-2(1H)-異喹啉)乙基]苯基]-9，10-二氫-5-甲氧基-9-氧-4-氮蒽羧酰胺、利血平、殺螨菌素、弱金雞納堿、戊脈安、L-苯丙氨酰-N-2-萘基-L-精氨酸乙酯(和類似物)、5’-甲氧基大風(fēng)子品-D、甲基黃嘌呤、FK506、環(huán)孢霉素外泵抑制劑、諾卡胺素和其它含鐵細(xì)胞、乙胺磺呋酮、環(huán)孢菌素A、Ro11-2933(DMDP)、奎納定，以及萘異丙仲胺的光學(xué)異構(gòu)體、奎寧(SQ1)和奎納定、奎寧-10、11-環(huán)氧化物、槲皮酮、阿米替林、Taxuspine C衍生物、大黃素、MC-002434；Agosterol A、脫鎂葉綠酸；吡啶并喹啉，如2，2’-[(2，8，10-三甲基[3，2-g]喹啉-4，6-二基)二(氧)]二[N，N-二甲基-乙胺、Gitonavir和吉非羅齊。
化合物的合成本發(fā)明的化合物可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法進行有機合成。制備本發(fā)明化合物的反應(yīng)物是公知的，通過常規(guī)方法制備，或從商業(yè)渠道購買。
可以認(rèn)識到，本領(lǐng)域技術(shù)人員在沒有進一步指示的情況下可以通過標(biāo)準(zhǔn)有機合成方法得到本發(fā)明的化合物。這些標(biāo)準(zhǔn)的方法在J.March，高級有機化學(xué)，John Wiley & Sons，1992中進行了公開。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員容易理解，將化合物其它功能團保護起來后進行反應(yīng)，能夠增加反應(yīng)效率和/或避免不必要的副反應(yīng)。通常，本領(lǐng)域技術(shù)人員利用保護基團實現(xiàn)增加效率或避免副反應(yīng)的發(fā)生。這些反應(yīng)在文獻中已經(jīng)公開，也被本領(lǐng)域技術(shù)人員知曉。例如，這些信息可以在T.Greene，有機合成的保護基團，John Wiley & Sons，1981中找到。
本發(fā)明化合物可以有一個或多個手性中心。因此，可以選擇性的通過手性反應(yīng)物、催化劑或溶劑制備光學(xué)異構(gòu)體，包括非對映異構(gòu)體和對映異構(gòu)體，或者制備立體異構(gòu)體或光學(xué)異構(gòu)體，包括非對映異構(gòu)體和對映異構(gòu)體(外消旋混合物)。因此，本發(fā)明的化合物可以是外消旋混合物、光學(xué)異構(gòu)體混合物，包括非對映異構(gòu)體和對映異構(gòu)體，或者用公知的方法分離立體異構(gòu)體，如用手性鹽和手性層析法。
此外，可以意識到，光學(xué)異構(gòu)體，包括非對映異構(gòu)體和對映異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，具有很好的性能。此處討論的外消旋混合物包括光學(xué)異構(gòu)體，包括非對映異構(gòu)體和對映異構(gòu)體，或立體異構(gòu)體。
本發(fā)明也包括公開化合物的可能的構(gòu)想和異構(gòu)體。
式I或式II化合物中的取代基R7通過不飽和脂肪族基團連接時，如取代基R7為苯基(C2C6烯基)，本發(fā)明的所有幾何異構(gòu)體都包括在內(nèi)。
本發(fā)明進一步通過下述實例進行說明，但不受實例的限制。本發(fā)明引用的參考文獻和專利文獻都作為本發(fā)明的參考。
實例縮寫詞下述縮寫詞用于反應(yīng)方程式和合成的實例中。這些縮寫詞并沒有完全包括本申請中所有的縮寫。對于本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解的標(biāo)準(zhǔn)縮寫詞，也用于反應(yīng)式和實例中。
(Boc)2O二-t-丁基碳酸氫鈉n-BuLin-丁基鋰DMAP4-二甲基氨基嘧啶DMFN，N-二甲基甲酰胺DMSO二甲亞砜EtOAc乙酸乙酯NBSN-溴代琥珀酰胺NCSN-氯代琥珀酰胺Pd(PPh3)4四(三苯基磷)鈀(O)PTLC制備薄層色譜法THF四氫呋喃TLC薄層色譜法常規(guī)方法所有的無水反應(yīng)在干氬氣(99.99％)、1個大氣壓下進行，使用的玻璃器皿用烘箱或火焰烘干。微波輔助合成法在商業(yè)購買的微波反應(yīng)器(Discover System，CEM公司)中進行。在涂敷有Merck硅膠60(F254)的玻璃盤上進行的反應(yīng)過程用薄層色譜法進行監(jiān)測?？焖僦鶎游龇ㄔ贛erck硅膠60(230-400目)上進行。用電熱Model IA9100數(shù)字熔點儀器對熔點進行記錄；報告的數(shù)值是三次測量值的平均值。NMR色譜用Bruker Avance 300分光計(300.1MHz處的1H，75.5MHz處的13C，282.4MHz處的19F)在鄰近溫度處進行記錄。相對于外部四甲基硅烷，1H和13C的化學(xué)位移以部分每百萬(δ)記錄，并被參考為含重氫溶劑殘余質(zhì)子的信號。相對于外部氟三氯甲烷，19F的化學(xué)位移以部分每百萬(δ)記錄。1H和13C的數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化以廣義兩維相關(guān)試驗(1H-1H COSY，1H-13C HMQC，1H-13CHMBC和1H-1H NOESY)和NMR光譜理論(耦合常數(shù)和化學(xué)位移的量級)為基礎(chǔ)。分析HPLC采用YMC Pack Pro C18 50×4.6mm 5um色譜柱，在含有0.1％TFA的90∶10的H2O∶CH3CN中等度洗脫0.24分鐘，接著在90∶10到10∶90中進行線形梯度洗脫4分鐘，流速為2.5ml/min，254nm處測試UV。預(yù)備的HPLC采用YMC Pack Pro C18 150×20.0mm 5um色譜柱，在含有0.1％TFA的97∶3的H2O∶CH3CN中等度洗脫0.24分鐘，接著在97∶3到0∶100中進行線形梯度洗脫10分鐘，流速為18.0ml/min，254nm處測試UV。低分辨率的質(zhì)譜用Thermo FinniganSurveyor MSQ設(shè)備(在APCI模式下操作)和Gilson液體色譜進行記錄。除非特別說明，在低分辨率質(zhì)譜中觀測到的準(zhǔn)分子離子[M+H]+作為基準(zhǔn)峰。高分辨率光譜分析(采用碘化鈉作為內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)的ESI)在W.M.Keck Foundation Biotechnology Resource Laboratory(YaleUnivers ity，New Haven，CT)下使用；記錄的確切的質(zhì)量是五次測量值的平均值。試驗分析在Prevalere Life Sciences，Inc.(Whitesboro，NY)進行。
實例1常規(guī)方法制備9-環(huán)丙基-6-氟-7-苯基-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮(9)9-環(huán)丙基-6-氟-7-苯基-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮(9)按照下述合成路線制備。
步驟A4-溴-2，5-二氟安息香酸(2)的制備剛滴定的n-丁基鋰(27.0ml，己烷中的濃度為1.39M)緩慢(超過30分鐘)加入含有1，4-二溴-2，5二氟代苯(1，10.22g，0.038mol)的二乙醚的-78℃的溶液中。得到的黃色溶液在-78℃攪拌2小時，生成黃色懸浮液。在懸浮液中加入幾顆(～10)干冰球，然后隨著脫瓦斯(約40分鐘)慢慢升至室溫。得到的懸浮液用1M鹽水溶液(200ml)進行酸化，產(chǎn)品用二乙醚(5×200ml)萃取。合并的有機物用水(4×100ml)清洗并過濾。乙醚溶液在減壓下濃縮至200ml，產(chǎn)品萃取至飽和碳酸氫鈉(3×200ml)水溶液中。合并的水溶液萃取液用二氯甲烷(3×100ml)清洗，并用鹽酸酸化。產(chǎn)品用二乙醚(3×200ml)萃取，合并的有機萃取液用水(2×200ml)清洗，用硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮，生成淺黃色固體(2)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.74(dd，JH-F＝8.5Hz，6.5Hz，1H)，7.84(dd，JH-F＝10.0Hz，5.5Hz，1H)，13.7(br，1H，CO2H)。19F{1H}NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-114.0(d，JF-F＝17.0Hz，1F)，-113.6(d，JF-F＝17.0Hz，1F)。13C{1H}NMR(75MHz，DMSO-d6)δ113.6(dd，JC-F＝23.5Hz，10.0Hz)，118.4(dd，JC-F＝26.5Hz，2.5Hz，CH)，120.0(dd，JC-F＝19.0Hz，12.0Hz)，122.2(d，JC-F＝28.0Hz，CH)，154.4(dd，JC-F＝245.0Hz，5.5Hz，CF)，156.8(dd，JC-F＝251.5Hz，4.0Hz，CF)，163.4(m，CO2H)。
步驟B3-(4-溴-2，5-二氟-苯基)-3-氧-丙酸乙酯(3)的制備4-溴-2，5-二氟苯甲酰氯通過上述(2)制備[Reuman，M.等人，J.Med.Chem.(1995)38，2531-2540]。注意，這個過程沒有加入二甲基甲酰胺。該中間體在以前[Wierenga，W.；Skulnick，H.I.J.Org.Chem.，1979，44，310-311]用于制備(3)。1H NMR(300MHz，CDCl3)(烯醇，主要)δ1.32(t，JH-H＝7.0Hz，3H，CO2CH2CH3)，4.26(q，JH-H＝7.0Hz，2H，CO2CH2CH3)，5.85(s，1H，CH3C(OH)＝CH-CO2CH2CH3)，7.34(dd，JH-F＝10.5Hz，5.5Hz，1H，芳香)，7.64(dd，JH-F＝9.0Hz，6.5Hz，1H，芳香)，12.65(s，1H，OH)。19F{1H}NMR(282MHz，CDCl3)δ-114.8(d，JF-F＝17.0Hz，1F)，-112.6(d，JF-F＝17.0Hz，1F)。3(酮，少量)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.24(t，JH-H＝7.0Hz，3H，CO2CH2CH3)，3.93(d，JH-F＝4.0Hz，2H，CH2CO2CH2CH3)，4.9(q，JH-H＝7.0Hz，2H，CO2CH2CH3)，7.40(dd，JH-F＝9.5Hz，5.5Hz，1H，芳香)，7.68(dd，JH-F＝8.5Hz，6.0Hz，1H，芳香)。19F{1H}NMR(282MHz，CDCl3)8-114.3(d，JF-F＝17.0Hz，1F)，-111.7(d，JF-F＝17.0Hz，1F)。
步驟C2-(4-溴-2，5-二氟-苯甲酰)-3-環(huán)丙基氨-3-甲基亞磺?；?Methylsulfanyl)-丙烯酸乙酯(4)的制備環(huán)丙基硫代異氰酸酯(0.57ml，6.15mmol，1.7當(dāng)量)在室溫、氬氣氛圍下加入到DMF(無水，10ml)中的攪拌的3-(4-溴-2，5-二氟-苯基)-3-氧-丙酸乙酯(3，1.06g，3.5mmole)中。反應(yīng)混合物在冰浴中冷卻，NaH(150mg，在礦物油中的比例為60％，3.7mmole，1.07當(dāng)量)在0-5℃、氬氣的氛圍中逐步加入。加完后，反應(yīng)混合物升溫至室溫，并在室溫攪拌，直至TLC顯示沒有起始物料剩下。然后在反應(yīng)混合物中加入CH3I(0.38ml，5.6mmole，1.7當(dāng)量)。在室溫下攪拌約4小時后(TLC和LC MS用于測試反應(yīng)的完成度)后，反應(yīng)用EtOAc稀釋，并用NH4Cl溶液停止。有機物用鹽水清洗，在Na2SO4上干燥濃縮。得到的原油(4，1.6g)用色譜柱(硅膠，EtOAc在己烷中的比例為40％，梯度，40分鐘)提純，從而得到黃色的油4。1H NMR(CDCl3)δ7.15(m，2H)，3.89(q，2H)，2.96(m，1H)，2.48(s，3H)，0.85(m，7H)。
步驟D7-溴-1-環(huán)丙基-6-氟-2-甲基亞磺酰基-4-氧-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸乙酯(5)的制備NaH(345mg，在礦物油中的比例為60％，8.6mmole，1.05當(dāng)量)加入到DMF(無水，100ml)中的攪拌的2-(4-溴-2，5-二氟-苯甲酰)-3-環(huán)丙基氨-3-甲基亞磺?；?丙烯酸乙酯(4，3.46g，8.2mmole)中。反應(yīng)混合物在75℃下攪拌18小時(TLC用于指示反應(yīng)完成度)。冷卻反應(yīng)混合物，用NH4Cl溶液稀釋，并用EtOAc萃取。有機物用鹽水(4×30ml)清洗，用Na2SO4干燥，在真空下濃縮后，得到淡黃色固體5。該中間體不進一步純化就使用，1H NMR(CDCl3)顯示的純度＞98％。1H NMR(CDCl3)δ8.09(d，1H)，7.90(d，1H)，4.35(q，2H)，3.22(m，1H)，2.49(s，3H)，1.3-1.5(m，7H)。
步驟E7-溴-1-環(huán)丙基-6-氟-2-巰-4-氧-1，4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(6)的制備硫氫化鈉(5mg，0.09mmole，1.5當(dāng)量)在室溫、氬氣氛圍下加入到THF(四氫呋喃，2ml)中的攪拌的7-溴-1-環(huán)丙基-6-氟-2-甲基亞磺?；?4-氧-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸乙酯(5，24mg，0.06mmole)溶液中。然后反應(yīng)物在45℃下攪拌，直至TLC顯示反應(yīng)完成。反應(yīng)混合物用水稀釋，并用二乙醚清洗。水層用1N HCL酸化，使pH值約為2，并用EtOAc萃取。得到的有機物用鹽水清洗，用Na2SO4干燥，并在真空下濃縮。粗產(chǎn)品用PTLC(20％的CH3OH，在CHCl3中)提純后得到6?？蛇x擇的，硫氫化鈉(20mg，0.36mmole，1.5當(dāng)量)在室溫、氬氣氛圍下加入到DMF(6ml)中的攪拌的5(粗產(chǎn)品，96mg，0.24mmole)的溶液中。然后反應(yīng)物在40℃下攪拌，直至TLC顯示反應(yīng)完成。反應(yīng)混合物用水稀釋，用1N HCL酸化，使pH值約為2，并用EtOAc萃取。得到的有機物用鹽水清洗，用Na2SO4干燥，并濃縮。粗產(chǎn)品用PTLC(20％的CH3OH，在CHCl3中)提純后得到6。1H NMR(CDCl3)δ8.40(d，1H)，8.06(d，1H)，4.71(q，2H)，3.46(m，1H)，1.68(m，7H)。
步驟F7-溴-9-環(huán)丙基-6-氟-9H-異噻唑[5，4-B]喹啉-3，4-二酮(7)的制備NaHCO3溶液(51mg，0.9ml水)和羥胺-O-磺酸(27mg，0.24mmole，4.2當(dāng)量)的混合物加入到THF(0.7ml)中的攪拌的7-溴-1-環(huán)丙基-6-氟-2-巰-4-氧-1，4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(6，22mg，0.057mmole)中。反應(yīng)物在室溫下攪拌約3小時，直至TLC顯示反應(yīng)完成。反應(yīng)混合物用加入0.5N HCL酸化并過濾。得到的固體用水(3X)清洗，干燥后得到白色固體7。1H NMR(DMSO-d6)δ8.39(d，1H)，8.06(d，1H)，3.63(m，1H)，1.41(m，2H)，1.26(m，2H)。19F NMR(DMSO-d6)δ114.9(s，1H)。
步驟G7-溴-9-環(huán)丙基-6-氟-3，4-二氧異噻唑(Dioxoisothiazolo)[5，4-B]喹啉-2(3H，4H，9H)-羧酸酯(8)的制備4-二甲氨基吡啶(DMAP，催化量)和(Boc)2O(27mg，2當(dāng)量，0.12mmole)在氮氣氛圍、加入到DMF(0.75ml)中的攪拌的7-溴-9-環(huán)丙基-6-氟-9H-異噻唑[5，4-B]喹啉-3，4-二酮(7，22mg，0.062mmole)的溶液中。反應(yīng)在室溫下攪拌18小時。在反應(yīng)混合物中加入水(1ml)，固體過濾，用水清洗，干燥后得到白色固體8。1H NMR(DMSO-d6)δ8.30(d，1H)，7.91(d，1H)，3.58(m，1H)，1.57(s，9H)，1.41(m，2H)，1.27(m，2H)。19F NMR(DMSO-d6))δ111.1(s，1H)。
步驟H9-環(huán)丙基-6-氟-7-芳基-9H-異噻唑[5，4-B]喹啉-3，4-二酮(9)的制備Pd(PPh3)4(6～10mole％)加入到DMF(1ml)中的攪拌的7-溴-9-環(huán)丙基-6-氟-3，4-二氧異噻唑[5，4-B]喹啉-2(3H，4H，9H)-羧酸酯(8，20mg，0.044mmole)中，接著在室溫、氬氣氛圍下加入硼酸(2當(dāng)量，0.088mmole)和NaHCO3溶液(1M，0.2ml，4.5當(dāng)量)。密封反應(yīng)管，然后在微波(100W，130℃)中攪拌，直至反應(yīng)完成(通常10分鐘，盡管較長的反應(yīng)時間可能需要一些硼酸)。反應(yīng)混合物用LC MS監(jiān)測，直至沒有起始物料剩下。然后過濾反應(yīng)混合物，濾液在真空下濃縮。殘留物用甲醇∶二乙醚(約5∶95，3X)的混合物進行清洗。干燥和分析得到的淡黃色固體產(chǎn)品。有些產(chǎn)品需要用HPLC提純。
9-環(huán)丙基-6-氟-7-芳基-9H-異噻唑[5，4-B]喹啉-3，4-二酮的另一種合成工藝Pd(PPh3)4(3.1mg，6％mole)、硼酸或酯(2當(dāng)量，0.088mmole)和NaHCO3溶液(1M，0.2ml，4.5當(dāng)量)在室溫、氬氣氛圍下加入到DMF(1ml)中的攪拌的7-溴-9-環(huán)丙基-6-氟-9H-異噻唑[5，4-B]喹啉-3，4-二酮(20mg，0.044mmole)中。反應(yīng)混合物在室溫下通過氬氣氣泡除瓦斯10分鐘。密封反應(yīng)管，然后在微波(100W，130℃)中加熱，直至反應(yīng)完成(10-20分鐘)。反應(yīng)混合物冷卻到室溫后過濾。濾液在真空下濃縮。殘留物用DMF∶CHCl3∶MeOH(0.5∶3∶0.5)(4ml)溶解，并用二乙醚沉淀。重復(fù)上述溶解和沉淀5次。得到的淡黃色固體產(chǎn)品用水(3ml)清洗，干燥后得到題述的化合物。
實例2常規(guī)方法制備9-環(huán)丙基-8-甲氧基-7-芳基-9H-異噻唑[5，4-B]喹啉-3，4-二酮9-環(huán)丙基-8-甲氧基-7-芳基-9H-異噻唑[5，4-B]喹啉-3，4-二酮(18)通過下述合成路線進行制備。
步驟A3-氟-2-甲氧基苯胺(11)的制備碳酸鉀(59.25g，0.43mol)在室溫下緩慢加入到含有2-氟-6-硝基酚(10，33.63g，0.21mol)和二甲基硫酸酯(41.0ml，0.43mol)的二甲基甲酰胺(200ml)溶液中。橙色混合物在80℃下攪拌6小時。得到的黃色化合物冷卻到室溫，用水(500ml)稀釋，并用己烷(3×500ml)萃取。合并的有機萃取液用硫酸鎂干燥，減壓蒸餾，得到黃色油狀的1-氟-2-甲氧基-3-硝基苯。該產(chǎn)品的純度(通過NMR光譜的純度≥95％)能夠直接用在下一步合成中。1H NMR(CDCL3)δ4.08(d，JH-F＝2.0Hz，3H，OCH3)，7.13(d的表觀t，JH-H＝8.5Hz，JH-F＝5.0Hz，1H，H-5)，7.34(ddd，JH-F＝10.5Hz，JH-H＝8.5Hz，JH-H＝1.5Hz，1H，H-6)，7.58(表觀t的d，JH-H＝8.5Hz，JH-H＝1.5Hz，JH-F＝1.5Hz，1H，H-4)。19F{1H}NMR(CDCl3)δ-126.7(s)。13C{H}NMR(CDC13)δ62.6(d，JC-F＝5.5Hz，OCH3)，120.2(d，JC-F＝3.5Hz，C-4)，121.1(d，JC-F＝19.5Hz，C-6)，123.2(d，JC-F＝8.0Hz，C-5)，142.2(d，JC-F＝14.5Hz，C-2)，144.8(br，C-3)，156.2(d，JC-F＝251.5Hz，C-1)。C7H6FNO3([M]+)的LCMS m/z計算值為171；([M-CH2O+H+CH3CN]+，26％)的測試值為183，([M-CH2O+H]+，100％)的測試值為183。
含有1-氟-2-甲氧基-3-硝基苯(36.30g，0.21mol)、負(fù)載鈀的碳(10％W/W，～8g)和甲醇(200ml)的混合物在氫氣壓力為latm的情況下攪拌27小時。過濾該混合物，得到的溶液在減壓下蒸發(fā)干燥，生成褐色油狀的11。該產(chǎn)品的純度(≥95％，NMR光譜測定)足夠直接用于下一步的合成。1H NMR(CDCl3)δ3.75(br，2H，NH2)，3.91(d，JH-F＝1.5Hz，3H，OCH3)，6.46(m，2H，H-4和H-6重疊)，6.79(d的表觀t，JH-H＝8.0Hz，JH-F＝5.5Hz，1H，H-5)。19F{1H}NMR(CDCl3)δ-132.5(s)。13C{1H}NMR(CDCl3)δ0.7(d，JC-F＝5.0Hz，OCH3)，106.1(d，JC-F＝19.5Hz，C-4)，110.9(d，JC-F＝2.5Hz，C-6)，123.7(d，JC-F＝9.5Hz，C-5)，134.9(d，JC-F＝13.0Hz，C-2)，141.3(d，JC-F＝5.0Hz，C-1)，154.4(d，JC-F＝244.0Hz，C-3)。C7H8FNO([M]+)的LCMS m/z計算值為141；([M+H]+)的測試值為142。
步驟B4-溴-2-氟-3-甲氧基苯甲酸(12)的制備(a)氫溴酸(48％水溶液，140ml)慢慢加入到等份的11(14.33g，101.5mmol)中，冷卻到0℃。得到的固體用玻璃棒搗碎，在0℃下猛烈攪拌10分鐘。溶于水(50ml)中的硝酸鈉(7.40g，107.2mmol)溶液慢慢加入(～1.5小時)到含有3-氟-2-甲氧基苯胺和氫溴酸的漿料中，保持反應(yīng)溫度低于5℃。溴化亞銅(9.62g，67.1mmol)的紫色氫溴酸(48％的水溶液，50ml)溶液逐滴加入到反應(yīng)混合物中，保持反應(yīng)溫度低于5℃。得到反應(yīng)混合物在60℃下加熱，直至氣體揮發(fā)停止(～2.5小時)。反應(yīng)混合物冷卻到室溫，產(chǎn)品用二乙醚(6×150ml)萃取。合并的有機萃取液用鹽水(3×150ml)清洗，用硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)后得到褐色油狀的1-溴-3-氟-2-甲氧基苯。該產(chǎn)品的濃度(≥95％，NMR光譜測定)可以直接用于下一步的合成反應(yīng)。1H NMR(CDCl3)δ3.95(d，JH-F＝1.5Hz，3H，OCH3)，6.88(d的表觀t，JH-H＝8.0Hz，JH-F＝5.5Hz，1H，H-5)，7.04(ddd，JH-F＝10.5Hz，JH-H＝8.0Hz，JH-H＝1.5Hz，1H，H-4)，7.30(d的表觀t，JH-H＝8.0Hz，JH-H＝1.5Hz，JH-F＝1.5Hz，1H，H-6)。19F{1H}NMR(CDCl3)δ-127.7(s)。13C{1H}NMR(CDCl3)δ61.4(d，JC-F＝5.0Hz，OCH3)，116.2(d，JC-F＝19.5Hz，C-4)，117.7(d，JC-F＝3.0Hz，C-1)，124.5(d，JC-F＝8.0Hz，C-5)，128.5(d，JC-F＝3.5Hz，C-6)，145.7(d，JC-F＝12.5Hz，C-2)，156.2(d，JC-F＝250.5Hz，C-3)。
(b)在-78℃、攪拌的二異丙基胺(13.7ml，96.9mmol)的四氫呋喃(150ml)溶液中逐步加入n-丁基鋰(在正己烷中的濃度為1.6M，56.0ml，89.6mmol)，得到二異丙基胺鋰(LDA)。得到的溶液在-78℃下攪拌5分鐘，0℃下攪拌15分鐘，然后再次冷卻到-78℃。1-溴-3-氟-2-甲氧基苯(15.28g，74.5mmol)的四氫呋喃(40ml)溶液逐滴加入到前述的溶液中，經(jīng)過30分鐘后，得到琥珀色的溶液。在-78℃下攪拌該溶液1.5小時，加入干冰(～125g)，得到的混合物在攪拌的同時慢慢加熱(～1小時)到室溫，并伴隨著出去瓦斯。反應(yīng)混合物加入5％的鹽酸水溶液(～500ml)進行酸化至pH～1，產(chǎn)品用二乙醚(6×100ml)萃取。合并的有機萃取液用鹽水(100ml)清洗，該產(chǎn)品用飽和碳酸氫鈉(3×100ml)溶液萃取。合并的水提物(pH～9)用二乙醚(3×100ml)清洗，加入37％的鹽酸水溶液(～50ml)慢慢使其酸化為pH～1。該產(chǎn)品用二乙醚(3×200ml)萃取，合并的有機萃取液用鹽水(100ml)清洗，用無水硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮，得到白色固體12。該產(chǎn)品的濃度(≥95％，NMR光譜測定)可以直接用于下一步的合成反應(yīng)。熔點為168-170℃。1H NMR(CD3OD)δ3.92(d，JH-F＝1.0Hz，3H，OCH3)，7.44(dd，JH-H＝8.5Hz，JH-F＝1.5Hz，1H，H-5)，7.55(dd，JH-H＝8.5Hz，JH-F＝7.0Hz，1H，H-6)。19F{1H}NMR(CD3OD)δ-127.0(s)。13C{1H}NMR(CD3OD)δ62.1(d，JC-F＝4.5Hz，OCH3)，121.5(d，JC-F＝8.5Hz，C-1)，123.6(d，JC-F＝2.0Hz，C-4)，128.0(s，C-6)，129.0(d，JC-F＝4.5Hz，C-5)，147.7(d，JC-F＝13.5Hz，C-3)，157.1(d，JC-F＝263.5Hz，C-2)，166.3(d，JC-F＝3.0Hz，CO2H)。C8H679BrFNaO3([M+Na]+)的HRMS m/z計算值為270.9382；測試值為270.9377。
步驟C乙基3-(4-溴-2-氟-3-甲氧苯基)-3-氧代丙酸酯(13)的制備化合物13通常用Wierenga和Skulnick的兩步法(Wierenga，W.；Skulnick，H.I.J.Org.Chem.1979，44，310-311)進行制備。
(a)二甲基甲酰胺(5滴)用巴斯特吸管在室溫下加入到含有12(5.30g，21.3mmol)和乙二酰胺的二氯甲烷(2.0M，21.3ml，42.6mmol)混合物中。攪拌得到的混合物，直至形成琥珀色溶液和其它蒸發(fā)停止(1h)。溶液在減壓下濃縮，生成白色固體的酰基氯中間體，并直接用于下述反應(yīng)中。
(b)n-丁基鋰(1.6M，己烷)加入到含有乙基氫化丙二酸(5.62，42.5mmol)和2，2’-二吡啶(8.2mg，指示劑)的冷卻的(-78℃)四氫呋喃(50ml)溶液中。反應(yīng)混合物的溫度在加入正丁基鋰的過程中升至～0℃。加入足夠的正丁基鋰(～50ml)，直至在～5℃下保持品紅色5-10分鐘。?；?見上)的亞甲基氯(20ml)溶液作為一部分加入到再次冷卻為-78℃的反應(yīng)混合物中。得到的混合物加溫至10℃(～30分鐘)，用鹽酸(1M，100ml)水溶液停止反應(yīng)。反應(yīng)混合物用二乙醚(3×100ml)萃取。合并的有機萃取液用飽和碳酸氫鈉(3×100ml)水溶液清洗，接著用鹽水(100ml)清洗，用硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)后得到粗產(chǎn)品。該物質(zhì)用快速柱層析法提純(乙酸乙酯/己烷1∶6V/V洗提，Rf0.43)，得到淺橙色油狀的純13，標(biāo)準(zhǔn)熔點為52-53℃。室溫時，題述化合物在CDCl3、DMSO-d6和CD3OD中以酮(主要)和烯醇(次要)的互變異構(gòu)體的混合物形式存在。1H NMR(CDCl3)δ1.27(t，JH-H＝7.0Hz，酮CO2CH2CH3)，1.34(t，JH-H＝7.0Hz，烯醇CO2CH2CH3)，3.96(m，酮OCH3，烯醇OCH3和酮C(O)CH2CO2CH2CH3重疊)，4.22(q，JH-H＝7.0Hz，酮CO2CH2CH3)，4.27(q，JH-H＝7.0Hz，烯醇CO2CH2CH3)，5.81(d，JH-F＝0.5Hz，烯醇C(OH)＝CHCO2CH2CH3)，7.39(dd，JH-H＝8.5Hz，JH-F＝1.5Hz，烯醇芳香基H-5)，7.43(dd，JH-H＝8.5Hz，JH-F＝1.5Hz，酮芳香基H-5)，7.47(dd，JH-H＝8.5Hz，JH-F＝7.0Hz，烯醇芳香基H-6)，7.53(dd，JH-H＝8.5Hz，JH-F＝7.0Hz，酮芳香基H-6)，12.67(s，烯醇OH)。19F{1H}NMR(CDCl3)δ-126.3(s，烯醇)，-125.9(s，酮)。C12H1279BrFO4([M]+)的LCMS m/z計算值為318；測試值為319([M+H]+)。C12H1279BrFNaO4([M+Na]+)的HRMS m/z計算值為340.9801；測試值為340.9797。
步驟D乙基3-(4-溴-2-氟-3-甲氧苯基)-2-(環(huán)丙基亞胺甲基亞磺酰甲基)-3-羥基丙烯酸酯(14)的制備氫化鈉(在礦物油中的比例為60％，73.7mg，1.92mmol)逐步加入到含有13(569mg，1.78mmol)、環(huán)丙基異硫氰酸酯(500ul，5.40mmol)和二甲基甲酰胺的冷卻的(0℃)溶液中。得到的化合物攪拌過夜(18.5小時)的情況下升溫至室溫。甲基碘(700ul，11.22mmol)加入到該溶液中，在數(shù)分鐘內(nèi)產(chǎn)生沉淀。該混合物再攪拌24小時。反應(yīng)用飽和氯化銨水溶液(50ml)停止，用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。合并的有機萃取液用鹽水(200ml)清洗，用硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)后得到粗產(chǎn)品。該物質(zhì)用快速柱層析法(乙酸乙酯/二氯甲烷10％V/V洗提，Rf0.59)提純，得到586.0mg(76％的產(chǎn)率)的黃色粘油狀的14。1H NMR(CDCl3)δ0.86(m，2H，c-PrCH2)，0.89(t，JH-H＝7.0Hz，CO2CH2CH3)，0.98(m，2H，c-PrCH2)，2.52(s，3H，S-CH3)，3.01(m，1H，c-PrCH)，3.90(q，JH-H＝7.0Hz，2H，CO2CH2CH3)，3.94(d，JH-F＝1.5Hz，3H，OCH3)，6.97(dd，JH-H＝8.5Hz，JH-F＝6.5Hz，1H，芳香的H-6)，7.30(dd，JH-H＝8.5Hz，JH-F＝1.5Hz，1H，芳香的H-5)，11.91(br，1H，OH)。19F{1H}NMR(CDCl3)δ-130.4(s)。13C{1H}NMR(CDCl3)δ8.6(C-PrCH2)，13.5(CO2CH2CH3)，18.1(S-CH3)，28.5(c-PrCH)，60.3(CO2CH2CH3)，61.4(d，JC-F＝5.0Hz，OCH3)，104.2(-C(OH)＝C(CO2CH2CH3))，118.3(d，JC-F＝2.5Hz，芳香的C-4)，123.4(d，JC-F＝3.5Hz，芳香的C-6)，127.6(d，JC-F＝3.5Hz，芳香的C-5)，131.9(d，JC-F＝14.5Hz，芳香的C-1)，145.1(d，JC-F＝13.5Hz，芳香的C-3)，152.6(d，JC-F＝253.0Hz，C2)，167.7(CO2CH2CH3)，174.5(-N＝C(S-CH3)-)，185.5(-C(OH)＝C(CO2CH2CH3)-)。C12H1279BrFO4([M]+)LCMS m/z的計算值為431；([M+H]+)的測試值為432。Cl7H2079BrFNO4S([M+H]+)的HRMS m/z計算值為432.0280；測試值為432.0276。
步驟E乙基7-溴-1-環(huán)丙基-8-甲氧基-2-甲基亞磺酰-4-氧-1，4-二氫喹啉-3-羧酸酯(15)的制備氫化鈉(在礦物油中的比例為60％，51.9mg，1.30mmol)在室溫下逐步加入到14(527.6mg，1.22mmol)的二甲基甲酰胺(5.0ml)溶液中。反應(yīng)混合物在75℃時加熱75小時，冷卻到室溫，加入飽和氯化銨(75ml)溶液停止反應(yīng)?；旌衔镉靡宜嵋阴?3×75ml)萃取。合并的有機萃取液用鹽水(75ml)清洗，用硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)后得到棕褐色粗產(chǎn)品15。該產(chǎn)品的純度(≥95％，NMR光譜測定)足以直接在下一步的合成反應(yīng)中使用。1H NMR(CDCl3)δ0.70(m，2H，c-PrCH2)，1.18(m，2H，c-PrCH2)，1.39(t，J＝7.0Hz，3H，CO2CH2CH3)，2.63(s，3H，S-CH3)，3.68(m，1H，c-PrCH)，3.80(s，3H，OCH3)，4.40(q，J＝7.0Hz，2H，CO2CH2CH3)，7.54(d，J＝8.5Hz，1H，芳香的H-6)，7.88(d，J＝8.5Hz，1H，芳香的H-5)。13C{1H}NMR(CDCl3)δ12.4(br，c-PrCH2)，14.2(CO2CH2CH3)，18.4(S-CH3)，37.0(c-PrCH)，60.8(OCH3)，61.8(CO2CH2CH3)，122.7(CH，C-5)，123.1(C-Br，C-7)，123.6(C-3)，129.2(C-4a)，129.3(CH，C-6)，140.0(C-8a)，147.9(C-OCH3，C-8)，156.3(C-S-CH3，C-2)，165.5(CO2CH2CH3)，173.6(C＝O，C-4)。C17H1879BrNO4S([M]+)的LCMS m/z計算值為411；([M+H]+)的測試值為412。C17H1879BrNNaO4S([M+Na]+)的HRMS m/z計算值為434.0038；測試值434.0031。
步驟F乙基7-溴-1-環(huán)丙基-2-甲亞磺酰-8-甲氧基-4-氧-1，4-二氫喹啉-3-羧酸酯(16)m-氯過氧苯甲酸(≥77％，273.5mg，1.22mmol)在室溫下一齊加入到粗乙基15(大于～1.22mmol)的二氯甲烷(5.0ml)溶液中。反應(yīng)混合物攪拌1小時，用二氯甲烷(10ml)稀釋，并用飽和碳酸氫鈉水溶液(25ml)清洗。有機層用硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)后得到粗產(chǎn)品。該物質(zhì)用快速柱層析法(用乙酸乙酯洗提，Rf0.37)提出，得到290.9mg的白色固體純乙基16。1H NMR(CDCl3)δ0.54(m，1H，c-PrCH2(A))，0.93(m，1H，c-PrCH2(B))，1.12(m，1H，c-PrCH2(A))，1.28(m，1H，c-PrCH2(B))，1.38(t，J＝7.0Hz，3H，CO2CH2CH3)，3.26(s，3H，S(O)-CH3)，3.83(s，3H，OCH3)，3.92(m，1H，c-PrCH)，4.40(m，2H，重疊CO2CH2CH3)，7.58(d，J＝8.5Hz，1H，芳香的H-6)，7.87(d，J＝8.5Hz，1H，芳香的H-5)。13C{1H}NMR(CDCl3)δ10.8(br，c-PrCH2(A))，13.9(br，c-PrCH2(B))，14.1(CO2CH2CH3)，35.1(c-PrCH)，41.4(S(O)-CH3)，61.1(OCH3)，62.1(CO2CH2CH3)，118.9(C-3)，122.8(CH，C-5)，123.9(C-Br，C-7)，129.5(C-4a)，130.0(CH，C-6)，138.2(C-8a)，148.3(C-OCH3，C-8)，164.0(CO2CH2CH3)，164.1(br，C-S(O)-CH3，C-2)，174.6(C＝O，C-4)。C17H1879BrNO5S([M]+)的LCMS m/z計算值為427；([M+H]+)的測試值為428。C17H1879BrNNaO5S449.9987([M+Na]+)計算的HRMS m/z；發(fā)現(xiàn)449.9977。
步驟G7-溴-9-環(huán)丙基-8-甲氧基-9H-異噻唑[5，4-B]喹啉-3，4-二酮(17)的制備(a)無水硫氫化鈉(Alfa Aesar，53.3mg，0.95mmol)在室溫下一齊加入到含有16(158.1mg，0.37mmol)的二甲基甲酰胺(4.0ml)溶液中。得到的溶液在50℃下加熱1小時，病冷卻到室溫。反應(yīng)混合物通過加入5％的鹽酸水溶液停止反應(yīng)，并用乙酸乙酯(100ml)萃取。有機萃取液用鹽水(50ml)清洗，在減壓下蒸發(fā)干燥，得到粗的乙基7-溴-1-環(huán)丙基-2-巰基-8-甲氧基-4-氧-1，4-二氫喹啉-3-羧酸酯。Rf～0(乙酸乙酯)。C6H1679BrNO4S([M]+)397計算的LCMS m/z；發(fā)現(xiàn)398([M+H]+)。
(b)碳酸氫鈉(316.mg，3.77mmol)的水溶液(7.5ml)在室溫下加入到乙基-溴-1-環(huán)丙基-2-巰基-8-甲氧基-4-氧-1，4-二氫喹啉-3-羧酸酯(～0.37mmol)的四氫呋喃(7.5ml)溶液中。羥胺-O-磺酸(214.7mg，1.90mmol)作為固體一齊加入到該混合物中。得到的琥珀色溶液在室溫下攪拌2.5小時，加入5％鹽酸水溶液(50ml)停止反應(yīng)。通過過濾收集得到的固體，并用5％的鹽酸(3×10ml)溶液清洗，用蒸餾水(3×10ml)清洗，并真空干燥，得到棕褐色固體17。該產(chǎn)品的濃度(≥95％，1H NMR測定)可以直接在下一步的合成中應(yīng)用。1H NMR(DMSO-d6)δ1.00(m，2H，c-PrCH2)，1.20(m，2H，c-PrCH2)，3.79(s，3H，OCH3)，3.85(m，1H，c-PrCH)，7.66(d，J＝8.5Hz，1H，芳香的H-6)，7.93(d，J＝8.5Hz，1H，芳香的H-5)，11.67(br，1H)。13C{1H}NMR(DMSO-d6)δ11.5(c-PrCH2)，35.1(c-PrCH)，61.9(OCH3)，107.7，122.9(CH，C-5)，123.5(C-Br，C-7)，127.9(CH，C-6)，128.0(C-4a)，136.5(C-8a)，146.6(C-OCH3)，164.5，171.1(C＝O，C-4)，171.2(br)。C14H1179BrN2O3S([M]+)的LCMS m/z計算值為366；([M+H]+)的測試值為367。C14H1179BrNNaO3S([M+Na]+)的HRMS m/z計算值為388.9571；測試值為388.9577。
步驟H制備9-環(huán)丙基-8-甲氧基-7-芳基-9H-異噻唑[5，4-B]喹啉-3，4-二酮(18)的常規(guī)方法化合物18用17和芳基硼酸(R＝H)或芳基硼酸酯(R＝烷基)的Suzuki交叉耦合反應(yīng)進行制備。
在1大氣壓的氬氣氛圍下，反應(yīng)器中充入17(0.1mmol)、二甲基甲酰胺(2ml)、四氫呋喃(2ml)、四(三苯基膦)鈀(O)(0.01-0.02mmol)、所需的硼酸或酯(0.3-0.4mmol)和1M的碳酸氫鈉水溶液(1-2mmol)。得到混合物用微波在130℃下輻射10-20分鐘，冷卻，減壓下蒸發(fā)干燥。分離的殘留物用準(zhǔn)備好的HPLC提純，得到所需的產(chǎn)品(95-99％純度)。提純的產(chǎn)品作為TFA鹽分離，并通過加入5％的鹽水水溶液轉(zhuǎn)化程相應(yīng)的鹽酸鹽，然后蒸發(fā)；上述過程重復(fù)兩次。
實例39-環(huán)丙基-7-(2，6-二甲基-嘧啶-4-基)-6-氟-9H-異噻唑[5，4-B]喹啉-3，4-二酮(XXIII)(25)的制備9-環(huán)丙基-7-(2，6-二甲基-嘧啶-4-基)-6-氟-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮(25)通過下述技術(shù)方案制備。
步驟A2，6-二甲基吡啶1-氧化物(20)的制備2，6-二甲基吡啶(19，23ml，200mmol)和50％的過氧化氫(15ml)的冰醋酸(100ml)溶液在110℃下回流3個小時。然后溶液在真空、40℃下濃縮至約60ml。加入水(20ml)，然后重復(fù)進行三次濃縮過程。濃縮后的溶液進一步用凍干器干燥過夜，得到26g的2，6-二甲基吡啶1-氧化物(20)，其中含有約10％的乙酸。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.52(s，6H)，7.15(m，3H)。MS，m/z 124(M+1)，247(2M+1)。
步驟B4-硝基-2，6-二甲基吡啶1-氧化物(21)的制備2，6-二甲基吡啶1-氧化物(20，15g，110mmol)、濃硫酸(98％，30ml)和濃硝酸(70％，12ml)的混合物一起加熱，冰回流3小時。混合物倒入到大量的冰中，并氯仿(3×100ml)萃取。合并的氯仿萃取液用氫氧化鈉水溶液和水清洗，用硫酸鎂干燥。除去溶劑得到純黃色固體4-硝基-2，6-二甲基吡啶1-氧化物(21)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.64(s，6H)，8.08(s，2H)。MS，m/z 169(M+1)，210(M+MeCN)。
步驟C4-氨基-2，6-二甲基吡啶(22)的制備4-硝基-2，6-二甲基吡啶1-氧化物(21，5.1g，30mmol)、負(fù)載鈀的碳(10％Pd，1g)和乙酸的混合物在甲醇(2ml)中在加壓(40psi)下用加氫設(shè)備氫化10小時以上。反應(yīng)后進行LC-MS。過濾后，濃縮濾液。剩下的油進一步通過凍干進行干燥，得到4.5g含有約15％的乙酸的4-氨基-2，6-二甲基吡啶(22)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.3(s，6H)，7.2(s，2H)。MS，m/z 123(M+1)，243(2M-1)。
步驟D4-溴2，6-二甲基吡啶(23)的制備在4-氨基-2，6-二甲基吡啶(22，1g，約6.5mmol)的48％HBr(12ml)混合物中加入溴(4g)，攪拌10分鐘以上，接著冷卻到-20℃。慢慢加入亞硝酸鈉(1.4g)水(4ml)溶液?；旌衔镌?20℃下攪拌約1小時，然后加熱，在室溫下保留3小時。蒸餾混合物。蒸餾物的油相用氯仿(3×100ml)萃取。合并的萃取液用硫酸鎂干燥。過濾后，濾液在冰浴中用2M丁基鋰的己烷溶液中性化，直至pH達到7。形成大量的鹽。過濾后，濃縮并干燥濾液，得到4-溴2，6-二甲基吡啶(23)油。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.82(s，6H)，7.5(s，2H)。MS，m/z 186和188(M+1)。
步驟E4-(2，6-二甲基吡啶)硼酸(24)的制備丁基鋰(己烷中的濃度為2M，0.6ml，1.2mmol)在氦氣氛圍、-40℃下、經(jīng)過10分鐘以上加入到4-溴2，6-二甲基吡啶(23，0.2g，1mmol)和三異丙基硼酸鹽(0.28ml，1.2mmol)的甲苯()和THF()的溶液中。反應(yīng)在-40℃下攪拌30分鐘，然后升溫至-20℃。加入2N的HCL(1ml)結(jié)束反應(yīng)。收集水層，并用5M的NaOH中性化。加入NaCl(約0.4g)。水層用THF(3×10ml)萃取，萃取液蒸發(fā)干燥，得到白色固體4-(2，6-二甲基吡啶)硼酸(24)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.5(s，6H)，734(s，2H)。MS，m/z 152(M+1)。
步驟F9-環(huán)丙基-7-(2，6-二甲基-嘧啶-4-基)-6-氟-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮(25)的制備叔-丁基7-溴-9-環(huán)丙基-6-氟-3，4-二氧代噻唑[5，4-b]喹啉-2(3H，4H，9H)-羧酸酯(8，22mg，0.048mmol)、4-(2，6-二二甲基吡啶)硼酸(5，23mg，0.12mmol)和Pd(PPh3)4(4mg)的DMF(1ml)溶液和1M的NaHCO3(0.22ml)的混合物密封在帶有攪拌器的微波反應(yīng)器中。充滿氦氣后，混合物在100W的微波、130℃下保持10分鐘。接著進行LC-MS。過濾反應(yīng)混合物，濾液蒸發(fā)干燥。殘余物用甲醇和乙醚(5∶95)(3×3ml)的溶液進行清洗，然后在真空中干燥，得到純的產(chǎn)品25。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.1-1.3(m，4H，-CH2-)，1.53(s，1H，-CH-)，2.47(s，6H，-CH3)，7.27(s，2H，Ar)，7.93，(d，1H，Ar)，8.2(d，1H，Ar)。19F NMR(350MHz，DMSO-d6)δ125(s，1F)。MS，m/z 382(M+1)。
實例47-(1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基-9-環(huán)丙基-6-氟-9H-異噻唑[5，4-B]喹啉-3，4-二酮(27)的制備 步驟A1-乙?；?4-三丁基甲錫烷基-1，2，3，6-四氫吡啶的制備注意有機金屬化合物是有毒的(Buck，B.；Mascioni，A.；Que，L，Jr.，Veglia，G.J.Am.Cheem.Soc.2003，125，13316-13317，此處作為參考)。1-(4-羥基-4-三丁基甲錫烷基哌啶-1-基)乙酮用之前公布的兩步法(Kiely，J.S.；Lesheski，L.E.；Schroeder，M.C.Preparation of Certain 7-Substituted Quinolones.U.S.Patent4，945，160，July 31，1990)進行制備。由于1-(4-羥基-4-三丁基甲錫烷基哌啶-1-基)乙酮的反應(yīng)是可逆的，該化合物分離后立即使用(不提純)，生成1-乙?；?4-三丁基甲錫烷基-1，2，3，6-四氫吡啶。分離后的粗產(chǎn)品通過快速柱層析法(用5％的二氯甲烷甲醇溶液洗提；Rf0.30(UV惰性))提純，得到題述的黃色油狀產(chǎn)品。1H NNM(CDCl3，50℃)δ0.89(m，15H，Bu)，1.33(m，6H，Bu)，1.50(m，6H，Bu)，2.07(s，3H，NC(O)CH3)，2.31(m，2H，H-2)，3.55(m，2H，H-3)，4.01(m，2H，H-6)，5.76(m，1H，H-5)。1H NMR室溫收集的分光數(shù)據(jù)和以前文獻中公開的一致，其中測試出兩種構(gòu)象異構(gòu)體。C19H37NO120Sn([M]+)的LCMS m/z計算值為415；([M+H]+)的測試值為416。
步驟B7-(1-乙?；?1，2，3，6-四氫-吡啶-4-YL)-9-環(huán)丙基-6-氟-9H-異噻唑[5，4-B]喹啉-3，4-二酮(26)的制備含有7-溴-9-環(huán)丙基-6-氟-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮(7，100.0mg，0.28mmol)、1-乙?；?4-三丁基甲錫烷基-1，2，3，6-四氫吡啶(190.0mg，0.46mmol)、四(三苯基磷)鈀(O)(16.0mg，0.014mmol)和二甲基甲酰胺(6.0ml)的混合物和氬氣一起噴射，并用微波(在130℃下輻射5×10分鐘)輻射(現(xiàn)有技術(shù)用C和常規(guī)的熱加熱進行交叉耦合試驗，參看(a)Laborde，E.；Kiely，J.S.；Culbertson，T.P.；Lesheski，L.E.J.Med.Chez.1993，36，1964-1970。(b)Kiely，J.S.；Laborde，E.；Lesheski，L.E.；Bucsh，R.A.J.Heterocyclic Chem.1991，28，1581-1585。(c)Laborde，E.；Kiely，J.S.；Lesheski，L.E.；Schroeder，M.C.J Heterocyclic Chem.1990，23，191-198)。得到的黃色溶液在減壓(-6mmHg，60℃)下蒸發(fā)干燥。得到的固體溶于含有10甲醇的二氯甲烷(10ml)混合物中，加入己烷(100ml)沉淀，并過濾收集。該過程重復(fù)一次。產(chǎn)品進一步用快速柱層析法(用甲醇的10％的二氯甲烷溶液洗提；Rf0.50)提純，得到純的黃色固體26(HPLC的純度為98％)。熔點范圍為243-244℃。1H NMR(CDCl3/CD3OD(12∶1v/v)，50℃)δ1.32(m，2H，c-PrCH2)，1.45(m，2H，c-PrCH2)，2.18(s，3H，NC(O)CH3)，2.65(m，2H，NCH2CH2)，3.45(m，1H，c-PrCH)，3.73(m，1H，NCH2CH2)，3.87(m，1H，NCH2CH2)，4.23(m，1H，NCH2CH)，4.31(m，1H，NCH2CH)，6.19(m，1H，NCH2CH)，7.88(d，JH-F＝6.0Hz，1H，喹諾酮H-8)，8.08(d，JH-F＝11.0Hz，1H，喹諾酮H-5)。19F{1H}NMR(CDCl3/CD3OD(12∶1v/v)，50℃)δ-119.4(s)。NMR室溫收集的分光數(shù)據(jù)顯示存在兩種構(gòu)象異構(gòu)體。C20H18FN3O3S([M]+)的LCMS m/z計算值為399；([M+H]+)的測試值為400。C20H18FN3NaO3S([M+Na]+)的HRMS m/z計算值422.0951；測試值為422.0951。
步驟C7-(1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基-9-環(huán)丙基-6-氟-9H-異噻唑[5，4-B]喹啉-3，4-二酮(27)的制備化合物26(11.1mg，0.028mmol)在空氣中部分溶于鹽酸水溶液(6M，3.0ml)中，在90℃下加熱，得到琥珀色溶液。加熱22小時后，在減壓下除去溶劑。殘留物溶于水(～3ml)中，用稀釋的氫氧化鈉將pH滴定到7。過濾沉淀的固體，用水(2×10ml)清洗，真空干燥，得到黃色固體的27(HPLC濃度為98％)。熔點為241-242℃。1H NMR(DMSO-d6/乙酸-d4(5∶1 v/v))δ1.19(m，2H，c-PrCH2)，1.29(m，2H，c-PrCH2)，2.72(m，2H，NCH2CH2)，3.33(m，2H，NCH2CH2)，3.54(m，1H，c-PrCH)，3.80(m，2H，NCH2CH)，6.21(m，1H，NCH2CH)，7.87(br，1H，芳香)，7.91(br，1H，芳香)。19F{1H}NMR(DMSO-d6/乙酸-d4(5∶1 v/v))δ-121.4(s)。C18H16FN3O2S([M]+)的LCMS m/z計算值為357；([M+H]+)的測試值為358。C18H16FN3NaO2S([M+Na]+)的HRMS m/z計算值為380.0845；測試值為380.0847。
實例5(RAC)-7-(6-氨基-5，6，7，8-四氫萘基-2-基)-9-環(huán)丙基-6-氟-9H-異噻唑[5，4-B]喹啉-3，4-二酮(31)的制備
步驟A(RAC)-叔丁基(6-溴-1，2，3，4-四氫萘基-2-基)羧酸酯(29)的制備(a)(rac)-6-溴-1，2，3，4-四氫萘基-2-基胺通過現(xiàn)有技術(shù)中公開的以NaBH3CN作為還原劑還原酮的工藝(Borch，R.F.；Bernstein，M.D.；Durst，H.D.J.Am.Chez.Soc.1971，93，2897-2904)、并由6-溴-3，4-二氫-1H-萘基-2-酮(28)制得。該物質(zhì)(褐色油)的純度大于95％，用1H NMR光譜測定，使用時沒有進一步提純。1H NMR(CDCl3)δ1.45(br，2H，NH2)，1.56(m，1H，H-3)，1.98(m，1H，H-3)，2.47(dd，J＝16.0Hz，9.5Hz，1H，H-1)，2.82(m，2H，H-4)，2.93(dd，J＝16.0Hz，4.5Hz，1H，H-1)，3.16(m，1H，H-2)，6.92(d，J＝8.0Hz，1H，H-8)，7.22(m，2H，H-5和H-7重疊)。13C NMR(CDCl3)δ27.8(CH2，C-4)，32.5(CH2，C-3)，38.9(CH2，C-1)，47.0(CH，C-2)，119.3(C-Br，C-6)，128.7(CH，C-7)，130.9(CH，C-8)，131.4(CH，C-5)，134.3(C-8a)，138.2(C-4a)。C10H12BrN([M]+)的LCMS m/z計算值為225；([M+H]+)的測試值為226。
(b)二-叔丁基碳酸氫鈉(575.7mg，2.64mmol)的二氯甲烷(5.0ml)在室溫下一齊加入到二氯甲烷(7.0ml)溶液中，該溶液中含有(rac)-6-溴-1，2，3，4-四氫萘基-2-基胺(591.6mg，2.62mmol)和三乙胺(1.1mL，7.89mmol)。室溫下空氣中攪拌19小時后，得到琥珀色溶液用二氯甲烷(25ml)稀釋，用氯化鈉(2×50ml)的飽和水溶液清洗，用硫酸鎂干燥，并在減壓下蒸發(fā)干燥得到題述淺黃色的固體化合物。分離的29的純度大于95％，用1H NMR光譜測定，使用時不用進一步提純。熔點為107-108℃。1H NMR(CDCl3)δ1.45(s，9H，C(CH3)3)，1.70(m，1H，H-3)，2.04(m，1H，H-3)，2.55(dd，J＝16.5Hz，8.5Hz，1H，H-1)，2.84(pseudo t，J＝6.5Hz，2H，H-4)，3.05(dd，J＝16.5Hz，5.0Hz，1H，H-1)，3.94(br，1H，H-2)，4.58(br，1H，NH)，6.91(d，J＝8.0Hz，1H，H-8)，7.22(m，2H，H-5和H-7重疊)。13CNMR(CDCl3)δ27.1(CH2，C-4)，28.4(C(CH3)3)，28.7(CH2，C-3)，35.6(CH2，C-1)，46.0(CH，C-2)，79.4(C(CH3)3)，119.6(C-Br，C-6)，128.9(CH，C-7)，131.0(CH，C-8)，131.5(CH，C-5)，133.3(C-8a)，137.8(C-4a)，155.3(NHCO2)。C15H20BrNO2([M]+)的LCMS m/z計算值為325；[M-C4H7+CH3CN]+，22％)的測試值為311，([M-C4H7]+，81％)為270，([M-C5H7O2+CH3CN]+，43％)為267，([M-C5H7O2]+，100％)為226，([M-C5H10NO2]+，94％)為209。
步驟B(RAC)-叔丁基[6-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二雜氧戊硼烷-2-基)-1，2，3，4-四氫萘基-2-基]羧酸酯(30)的制備題述化合物30，用現(xiàn)有技術(shù)通過29和bis(pinicolato)diboron一起的鈀催化交叉耦合反應(yīng)制備(Ishiyama，T.；Murata，M.；Miyaura，N.J.Org.Chem.1995，60，7508-7510)。粗產(chǎn)品用快速柱層析法(用甲醇2％(v/v)的二氯甲烷溶液洗提；Rf0.41)提純，得到純的米色的晶體RAC)-叔丁基[6-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二雜氧戊硼烷-2-基)-1，2，3，4-四氫萘基-2-基]羧酸酯。熔點為53-54℃。1H NMR(CDCl3)δ1.33(s，12H，OC(CH3)2C(CH3)2O)，1.45(s，9H，C(CH3)3)，1.73(m，1H，H-3)，2.06(m，1H，H-3)，2.64(dd，J＝16.5Hz，8.0Hz，1H，H-1)，2.88(pseudo t，J＝6.5Hz，2H，H-4)，3.12(dd，J＝16.5Hz，5.0Hz，1H，H-1)，3.97(br，1H，H-2)，4.58(br，1H，NH)，7.07(d，J＝8.0Hz，1H，H-8)，7.54(d，J＝8.0Hz，1H，H-7)，7.56(s，1H，H-5)。13C NMR(CDCl3)δ24.8(OC(CH3)2C(CH3)2O)，26.9(br，CH2，C-4)，28.4(C(CH3)3)，29.1(br，CH2，C-3)，36.3(br，CH2，C-1)，46.1(br，CH，C-2)，79.3(br，C(CH3)3)，83.7(OC(CH3)2C(CH3)2O)，126.3(br，C-B，C-6)，129.0(CH，C-8)，132.1(CH，C-7)，134.9(C-4a)，135.4(CH，C-5)，137.8(C-8a)，155.3(NHCH2)。C21H32BNO4([M]+)得LCMS m/z計算值為373；([M-C4H7+CH3CN]+，21％)的測試值為359，([M-C4H7]+，37％)為318，([M-C5H7O2+CH3CN]+，100％)為315，([M-C5H7O2]+，82％)為274，([M-C5H10NO2]+，72％)為257。
步驟C(RAC)-7-(6-氨基-5，6，7，8-四氫萘基-2-基)-9-環(huán)丙基-6-氟-9H-異噻唑[5，4-B]喹啉-3，4-二酮(31)的制備(a)含有7-溴-9-環(huán)丙基-6-氟-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮(8)(31.8mg，0.090mmol)、30(68.0mg，0.182mmol)、四(三苯基膦)鈀(O)(7.2mg，0.006mmol)、二甲基甲酰胺(1.5ml)和1M碳酸氫鈉水溶液(360uL，0.360mmol)的混合物和氬氣一起噴射，并與微波輻射(120℃下輻射5分鐘)。過濾得到的綠色、凝膠狀的混合物，在減壓(-6mmHg，40℃)下蒸發(fā)干燥。得到的殘留物(黃色油)用二乙醚(10ml)清洗，得到黃色的固體。該物質(zhì)溶于含有25％甲醇的氯仿(2.0ml)混合物中，通過加入二乙醚(10ml)沉淀，過濾收集；重復(fù)上述過程一次。產(chǎn)品進一步用水(2×10ml)清洗，真空干燥，得到黃色固體的(rac)-叔丁基[6-(9-環(huán)丙基-6-氟-3，4-二氧-2，3，4，9-四氫異噻唑[5，4-b]喹啉-7-基)-1，2，3，4-四氫萘基-2-基]氨基甲酸酯(HPLC純度93％；剩下的物質(zhì)為9-環(huán)丙基-6-氟-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮)。1H NMR(CDCl3/CD3OD(12∶1 v/v)，50℃)δ1.10(m，2H，c-PrCH2)，1.21(m，2H，c-PrCH2)，1.48(s，9H，C(CH3)3)，1.76(m，1H，H-3)，2.10(m，1H，H-3)，2.68(m，1H，H-1)，2.86(m，2H，H-4)，3.08(m，1H，c-Pr CH)，3.12(m，1H，H-1)，3.94(m，1H，H-2)，7.11(m，1H，aromatic)，7.20(m，2H，aromatic)，7.71(m，1H，aromatic)，7.92(m，1H，aromatic)。19F{1H}NMR(CDCl3/CD3OD(12∶1 v/v)，50℃)δ-123.8(s)。室溫下收集的NMR光譜含有寬的、未知的信號。C28H28FN3O4S([M]+)的LCMS m/z計算值為521；([M+H]+)的測試值為522。
(b)在空氣和室溫的情況下，氯化氫的乙酸(1M，1.8mL)溶液加入到含有(rac)-叔丁基[6-(9-環(huán)丙基-6-氟-3，4-二氧-2，3，4，9-四氫異噻唑[5，4-b]喹啉-7-基)-1，2，3，4-四氫萘基-2-基]氨基甲酸酯(11.4mg，0.022mmol)的二氯甲烷溶液(0.6ml)中。隨著氯化氫溶液的加入，在數(shù)分鐘內(nèi)開始出現(xiàn)黃色沉淀。在室溫下攪拌混合物18小時后，加入二氯甲烷(2ml)。過濾收集沉淀，用二氯甲烷(4×5ml)清洗，真空干燥得到純的、黃色粉末31(HPLC的分析純度為97％)。熔點為257-258℃。1H NMR(DMSO-d6，60℃)δ1.21(m，2H，c-PrCH2)，1.29(m，2H，c-PrCH2)，1.80(m，1H，H-3)，2.12(m，1H，H-3)，2.83(dd，J＝17.0Hz，10.0Hz，1H，H-1)，2.90(m，2H，H-4)，3.13(dd，J＝17.0Hz，6.0Hz，1H，H-1)，3.46(m，1H，H-2)，3.57(m，1H，c-PrCH)，7.25(d，J＝8.0Hz，1H，H-8)，7.37(s，1H，H-5)，7.39(d，J＝8.0Hz，1H，H-7)，7.93(d，JH-F＝10.5Hz，1H，ITQ H-5)，8.01(d，JH-F＝6.5Hz，1H，ITQ H-8)。19F{1H}NMR(DMSO-d6，60℃)δ-123.3(s)。室溫下收集的NMR光譜含有寬的、未知的信號。C23H20FN3O2S([M]+)的LCMS m/z計算值為421；([M+H]+)的測試值為422。C23H20FN3NaO2S([M+Na]+)的HRMS m/z計算值為444.1158；測試值為444.1152。
實例69-環(huán)丙基-6-氟-7-(2-(吡啶-2-基)乙炔基)異噻唑[5，4-B]喹啉-3，4(2H，9H)-二酮(化合物60)的制備 Pd(PPh3)4(4.5mg)加入到7-溴-9-環(huán)丙基-6-氟-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮(23mg，0.065mmole)的DFM(1ml)攪拌溶液中，接著在室溫、氬氣氛圍下加入2-乙炔基吡啶(2當(dāng)量，0.13mmole)和二異丙基胺(0.15mL)。密封反應(yīng)管，在微波(100W，90℃)中攪拌，直至LC/MS監(jiān)測顯示反應(yīng)完成。過濾反應(yīng)混合物，濾液在真空中濃縮。殘留物溶于DMF∶CHCl3∶MeOH(1∶8∶1)混合物中，通過加入二乙醚(1-2ml)沉淀。上述過程重復(fù)3-5次。得到的固體，9-環(huán)丙基-6-氟-7-(2-(吡啶-2-基)乙炔基)異噻唑[5，4-B]喹啉-3，4(2H，9H)-二酮用水清洗，除去鹽。對產(chǎn)品干燥、分析。得到足夠純度的產(chǎn)品需要使用HPLC。
實例79-環(huán)丙基-7-取代的-6-氟-9H-異噁唑[5，4-B]喹啉-3，4-二酮的制備 1-環(huán)丙基-7-取代的-6-氟-2-甲烷亞磺酰-4-氧-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸乙酯(X)(10mg，0.023mmol)、羥基脲(3mg，0.039mmol)和1，8-二氮二環(huán)[5，4，0]未分解的-7-烯(DBU)(6ul，0.04mmol)的甲醇(5ml)溶液在室溫下攪拌過夜?；旌衔镌谡婵罩姓舭l(fā)干燥。得到的殘留物用2％的乙酸清洗。收集剩下的固體(9-環(huán)丙基-7-取代的-6-氟-9H-異噁唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮，(Y)，真空干燥。
實例8異噻唑喹諾酮的N-和O-烷基化過程 碳酸銫(0.25ml)和烷基氯化物(0.10-0.50mmol)在室溫時順序加入到異噻唑喹諾酮(A)(0.10mmol)的二甲基甲酰胺(20ml)溶液中。得到的混合物攪拌18小時。加入水(100ml)停止反應(yīng)，產(chǎn)品用乙酸乙酯(3×150ml)萃取。合并的有機萃取物用溴(100ml)清洗，用硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)，得到O-(B，主要)和N-烷基化(C，少量)異噻唑喹諾酮的混合物?；旌衔镉弥鶎游龇ǚ蛛x出單獨的O-和N-烷基化產(chǎn)品。
實例9式I和式II的其它化合物表1中顯示的化合物是用實例1-8中的方法制備的。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員能夠清楚的意識到不同的產(chǎn)物需要的反應(yīng)物和工藝會有所不同。
表I




















































































實例10本發(fā)明化合物的抗微生物活性本發(fā)明化合物的抗微生物活性可以用很多方法測定，包括下述直觀的最小抑菌濃度(MIC)試驗。該試驗測定了化合物抑制菌株生長需要的最小濃度。
最小抑菌濃度(MIC)試驗全細(xì)胞(Whole-cell)抗微生物活性用微量肉湯稀釋法測定，條件為NCCLS(參照臨床試驗標(biāo)準(zhǔn)國家委員會，2001，抗菌感受性試驗執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)第十一次信息增刊，21卷，第一本，M100-S11；臨床試驗標(biāo)準(zhǔn)國家委員會，Wayne，PA)中推薦的。測試的化合物溶于DMSO，并在Mueller-Hinton II肉湯(Becton-Dickinson)中以1∶50稀釋，生成256ug/ml的儲備溶液。在96孔的微量滴定板中，化合物溶液在Mueller-Hinton II肉湯中連續(xù)兩倍稀釋?；衔锵♂尯螅?0ul約數(shù)的測試有機體(～1×106cfu/mL)加入到微量滴定板的每個孔中。最終的測試濃度范圍為0.125-128ug/mL。接種盤在37℃的空氣氛圍中培育18-24小時。選擇用于測試的有機體包括實驗室菌株S.aureus ATCC 29213和E.大腸桿菌ATCC 25922(菌株從American Type Culture Collection，Manassas，VA購得)。最小抑菌濃度(MIC)作為化合物抑制測試有機體的直觀生長的最低濃度。
表I中的化合物104、106-117、119-153、155-159、161和163-250在本試驗中進行測試，并發(fā)現(xiàn)它們對抗至少S.aureus和E.大腸桿菌中的一種的MIC為1ug/ml或更小。表中公開的一些優(yōu)選的化合物在本試驗中測試的對抗至少S.aureus和E.大腸桿菌中的一種的MIC為100ng/ml或更小，另外一些更加優(yōu)選的化合物對抗至少S.aureus和E.大腸桿菌中的一種的MIC為10ng/ml或更小。
下述表II中列出了式I所示的一些化合物殺死S.aureus和E.大腸桿菌所需的最小抑菌濃度。

實例11Alamar藍(lán)著色的細(xì)胞成活力為了測試觀察到的對抗S.aureus和E.大腸桿菌的微生物效應(yīng)是否具體針對細(xì)菌細(xì)胞，篩選了對人體不同細(xì)胞類型細(xì)胞成活力影響的化合物。
優(yōu)選地細(xì)胞密度首先通過在96孔標(biāo)準(zhǔn)無菌組織培養(yǎng)板上確定，每孔含100ul培養(yǎng)基和10％FBS，共有6個細(xì)胞密度，從500細(xì)胞/孔到15,000細(xì)胞/孔。僅含有培養(yǎng)基的無細(xì)胞孔作為對照。細(xì)胞在5％的CO2培養(yǎng)箱中、37℃下培養(yǎng)24小時。然后加入Alamar Blue(Biosource，DAL1100，100mL)10％體積的培養(yǎng)基(10ul)。細(xì)胞在5％的CO2培養(yǎng)箱中、37℃下培養(yǎng)，從Victor V板閱讀器讀數(shù)，加入Alamar Blue后在3、4和24小時時，544nm激發(fā)，590nm噴射。細(xì)胞數(shù)和熒光變化繪成曲線，計算信號和細(xì)胞數(shù)的線形。優(yōu)選的密度在500-15000細(xì)胞/孔之間變化，取決于具體的細(xì)胞類型。優(yōu)選密度的選擇取決于最多的細(xì)胞數(shù)，并仍在線形響應(yīng)的范圍內(nèi)。
化合物細(xì)胞毒性的測定細(xì)胞在標(biāo)準(zhǔn)無菌組織培養(yǎng)96孔板中獲得理想的細(xì)胞密度，并在37℃O/N、5％的CO2培養(yǎng)箱中培育。12-48小時后除去平板培養(yǎng)基。細(xì)胞用1×PBS清洗1或2次，并被1％DMSO中的含有測試化合物的新鮮培養(yǎng)基取代。加入化合物24-72小時后，除去培養(yǎng)基，細(xì)胞用1×PBS清洗1或2次。然后加入含有體積比10％的Alamar Blue新鮮培養(yǎng)基。板用5％的CO2培養(yǎng)箱、在37℃下培養(yǎng)，從Victor V板閱讀器讀數(shù)，544nm激發(fā)，590nm噴射。
化合物在培養(yǎng)基和1％DMSO中稀釋成20微摩爾，篩選兩次，得到單一濃度的細(xì)胞毒性數(shù)據(jù)。從0.78微摩爾到100微摩爾之間的8個濃度點，重復(fù)試驗，用于測定細(xì)胞毒性的CC50值。細(xì)胞、1％DMSO和培養(yǎng)基作為陰性對照，對抗特殊細(xì)胞類型的已知CC50的化合物作為陽性對照。
熒光性的變化和測試化合物濃度的曲線決定了化合物的細(xì)胞毒性。
樣品培養(yǎng)基條件、優(yōu)選的板密度和篩選的兩種細(xì)胞類型的陽性對照化合物在表III中列出。
和下述每種細(xì)胞系相比，實例1到7公開的優(yōu)選化合物顯示的CC50值大于10uM。其它可以使用的細(xì)胞類型包括但不限于Balb/3TC、CEM-SS、HeLa、HepG2、HT-29、MRC-5、SK-N-SH、U-87MG、293T和Huh-7。更加優(yōu)選的化合物的CC50值大于50uM。最優(yōu)選的是CC50值大于100uM的化合物。
表III

實例12藥物制劑實例12A到12G是含有式I化合物的藥物組合物的實例。縮寫“A.M.”表示的是本發(fā)明抗菌化合物。
實例12A口服滴劑5g A.M.在60℃-80℃下溶于5ml的羥丙酸和15ml的聚乙二醇中。冷卻到30℃-40℃后，加入350ml的聚乙二醇，充分?jǐn)嚢杌旌衔?。然后加入溶?5ml純水的17.5g糖精鈉溶液。加入體積至500ml的調(diào)味劑和聚乙二醇，攪拌，得到含有10mg/ml A.M.的丁基溶液。
實例12B膠囊一起劇烈攪拌20g的A.M.、6g月桂基硫酸鈉、56g淀粉、56g乳糖、0.8g膠狀二氧化硅和1.2g硬脂酸鎂。得到的混合物隨后填充到1000個合適的硬膠狀膠囊中，每個含有20mg的活性組分。
實例12C涂膜藥片藥片核的制備10g的A.M.、57g乳糖核20g淀粉充分混合，隨后用0.5g十二基硫酸鈉溶液和1.0g聚乙烯吡咯烷酮(KOLLIDON-K90)的20ml水溶液使其潮濕化。將濕的粉末混合物過篩、干燥、再次過篩。然后加入100g微晶纖維素(AVICEL)和15g的氫化植物油(STEROTEX)。全部混合好后，壓入藥片，得到1000粒藥片，每個含有10mg的活性組分。
涂膜乙基纖維素(0.5g，ETHOCEL 22 CPS)溶于15ml的二氯甲烷中加入到1.0g的甲基纖維素(Methocel 60 HG.RTM.)的7.5ml變性乙醇溶液中。然后加入7.5ml的二氯甲烷和0.5ml的1，2，3-丙三醇。熔化聚乙二醇(1.0g)，將其溶于7.5ml的二氯甲烷，并加入到含有纖維素的溶液中。加入辛癸酸鎂(0.25g)、0.5g聚乙烯吡咯烷酮和3.0ml濃縮的著色懸浮液(OPASPRAY K-1-2109)，整個混合物均勻化。藥片核在涂敷機中涂敷上該混合物。
實例12D注射液(i)1.8g甲基4-羥基安息香酸鹽和0.2g丙基4-羥基安息香酸鹽溶于約0.5升的開水中。冷卻到約50℃后，4g乳酸、0.05g丙二醇和4g A.M.邊攪拌邊加入。溶液冷卻到室溫，加入足量的水，使溶液中含有4mg/ml A.M.。溶液過濾滅菌后裝入滅菌的容器中。
(ii)100.0g本發(fā)明的A.M.酸鹽溶于開水中。冷卻到50℃后，37.5g的乳酸(90wt％)邊攪拌邊加入。溶液冷卻到室溫，加水至1L。溶液過濾滅菌后裝入滅菌的容器中。
(iii)5.00g本發(fā)明的A.M.酸鹽溶于開水中。冷卻到50℃后，2.20g的乳酸(90wt％)邊攪拌邊加入。溶液冷卻到室溫，加水至100ml。
實例12E凝膠本發(fā)明化合物或其鹽制成局部滴旋的凝膠。
將室溫懸浮在苯甲醇中的A.M.(0.2g-0.5g)制成凝膠。攪拌的同時在懸浮液中加入羥丙基纖維素(2.5g)和軟化水(足量至100g)。
實例12F膏狀物相I含有山梨聚糖單硬脂酸鹽(2.0g)、羥基乙烯(20)山梨聚糖單硬脂酸鹽(1.5g)、合成的鯨油(3.0g)、十六基十八烷醇(10.0g)和2-辛基十二烷醇(13.5g)。相I化合物加熱到75℃，攪拌并混合。
相II含有A.M.(1.0g)。相II加入到相I中，攪拌懸浮。
相III含有苯甲醇(1.0g)和軟化水(足量至100g)。相III加熱到75℃，加入到相II中。膏狀物強烈混合，慢慢冷卻到室溫，進一步攪拌。冷卻到室溫后，膏狀物成為均勻分別的微粒。
實例12G噴霧劑根據(jù)實例12D制備的活性化合物溶液或懸浮液也可以制成噴霧劑。例如，60-90％的活性化合物溶液和20-40％的常規(guī)推進劑入N2、O2、CO2、丙烷、丁烷、鹵代烴和類似物混合。
權(quán)利要求
1.式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽， 式I其中A1為S、O、SO或SO2；R2為氫；或R2為C1-C8烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基(C0-C4烴基)、C4-C7環(huán)烯基(C0-C4烴基)、芳基(C0-C4烴基)，或C2-C6雜環(huán)烷基(C0-C4烴基)，其中每種基團被0-5個分別選自下述取代基取代鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基、單-和二-(C1-C4)烷氨基、C2-C4烷?；?、C1-C4烷硫基、＝NOR10、＝NR10、-O(C＝O)R10、-(C＝O)NR10R11、-O(C＝O)NR10R11、-(C＝O)OR10、-(C＝O)NR10OR11、-NR10(C＝O)R11、-NR10(C＝O)OR11、-NR10(C＝O)NR11R12、-NR10(C＝S)NR11R12、-NR10NR11R12、-SO3R10、-(S＝O)OR10、-SO2R13、-SO2NR10R11和-NR10SO2R13；其中R10、R11和R12分別是氫、C1-C4烷基或芳基，R13是C1-C4烷基或芳基；R5為氫、鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基或-NHNH2；或R5為C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、單-或二-(C1-C4)烷氨基、單-或二-或三-C1-C4烷肼基、C2-C4烷?；1-C4烷酯基、C1-C2鹵烷基或C1-C2鹵烷氧基；每種基團分別被0-3個選自羥基、氨基、鹵素、氧基、C1-C4烷氧基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基和單-和二-(C1-C4)烷氨基的取代基取代；R6為氫、鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、單-或二-(C1-C4)烷氨基、-SO3R10、-SO2R10或-SO2NR10R11；其中R10和R11如上述定義；R7為溴、碘、-O(SO2)CF3或-N2BF4，或者R7為XRA，其中，X為沒有、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-(C＝O)-、-(C＝O)NH-或-C≡C-；以及RA為C3-C6烷基，C4-C7環(huán)烷基，C4-C7環(huán)烯基，7-10元飽和雙環(huán)、部分不飽和、或芳基碳環(huán)，5-6元飽和、部分不飽和、或芳基雜環(huán)，當(dāng)沒有X或X為-CH2-CH2-時通過碳原子連接；或者，當(dāng)X為-CH＝CH-或-C≡C-時通過碳原子或氮原子連接；或者，RA為7-10元飽和雙環(huán)、部分不飽和、或芳基雜環(huán)，當(dāng)沒有X或X為-CH2-CH2-時通過碳原子連接；或者，當(dāng)X為-CH＝CH-或-C≡C-時通過碳原子或氮原子連接；每種RA分別被0-5個選自(i)、(ii)和(iii)的取代基取代；或者R7為XRB，其中RB為分別被1-5個選自(i)、(ii)和(iii)的取代基取代的苯基；或者，R7為XRc，其中Rc為分別被0-5個選自(i)、(ii)和(iii)的取代基取代的環(huán)丙基，條件是Rc沒有被氨基或單-或二-(C1-C4)烷氨基取代；或者R7為XRD，其中RD為稠環(huán)到含有1或2個氮或氧原子的5-或6-元雜環(huán)上的苯基，其中RD分別被0-3個選自(i)、(ii)和(iii)的取代基取代；其中(i)選自鹵素、羥基、氨基、氰基和硝基；(ii)選自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基(C0-C4烷基)、單-和二-(C1-C4)烷氨基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基、C3-C7環(huán)烷基(C0-C4烴基)、C3-C7環(huán)烷基(C0-C4烴基-O-)、C4-C7環(huán)烯基(C0-C4烴基)、芳基(C0-C6烴基)、芳基(C1-C4烷氧基)、C2-C6雜環(huán)烷基(C0-C4烴基)、雜芳基(C0-C6烴基)、C1-C6烷硫基、＝NOR10、＝NR10、-(C0-C4烷基)(C＝O)R10、-(C0-C4烷基)O(C＝O)R10、-(C0-C4烷基)(C＝O)NR10R11、-(C0-C4烷基)O(C＝O)NR10R11、-(C0-C4烷基)(C＝O)OR10、-(C0-C4烷基)NR10(C＝O)R11、-(C0-C4烷基)NR10(C＝O)OR11、-(C0-C4烷基)NR10(C＝O)NR11R12、-(C0-C4烷基)NR10(C＝O)(C0-C4烷基)NR11(C＝O)O-R12、-(C0-C4烷基)NR10(C＝S)NR11R12、-(C0-C4烷基)NR10NR11R12、-(C0-C4烷基)N＝NR13、-(C0-C4烷基)SO3R10、-(C0-C4烷基)(S＝O)OR10、-(C0-C4烷基)S2R13、-(C0-C4烷基)SO2NR10R11和-(C0-C4烷基)NR10SO2R13；以及(iii)選自-ORD、-(C＝O)RD、-SO2RD、-SO3RD、-NR10SO2RD，其中RD為C1-C4烷基、C3-C7環(huán)烷基(C0-C2烷基)、C2-C6雜環(huán)烷基(C0-C2烷基)、芳基(C0-C2烷基)，和雜芳基(C0-C2烷基)；其中，每種(ii)和(iii)分別被0-3個選自鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、氧基、-COOH、-CONH2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧羰基、C3-C7環(huán)烷基(C0-C4烷基)、C3-C7環(huán)烷基(C0-C4烷氧基)、單-和二-(C1-C4)烷氨基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基、C2-C4烷?；捅交娜〈〈?；A8為氮或CR8；其中，R8為氫、鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基或-NHNH2；或者R8為C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、單-或二-(C1-C4)烷氨基、單-或二-或三-C1-C4烷肼基、C2-C4烷?；?、C1-C4烷酯基、C1-C2鹵烷基或C1-C2鹵烷氧基；每種基團分別被0-3個選自羥基、氨基、鹵素、氧基、C1-C4烷氧基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基和單-和二-(C1-C4)烷氨基的取代基取代；R9為C1-C8烷基、C3-C7環(huán)烷基(C0-C4烷基)或苯基；每種基團分別被0-3個選自鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、-COOH、-CONH2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C3-C7環(huán)烷基(C0-C4烷基)、C3-C7環(huán)烷基(C0-C4烷氧基)、單-和二-(C1-C4)烷氨基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基和C2-C4烷?；娜〈〈?。
2.式II化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽， 式II其中A1為S、O、SO或SO2；R3是C1-C6烷基、C1-C6烷?；?、單-或二-C1-C6烷氨基甲酸鹽，或C1-C6烷基硫酸鹽；每種基團分別被0-3個選自鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、C1-C4烷氧基、單-和二-(C1-C4)烷氨基、C1-C2鹵烷基和C1-C2鹵烷氧基的取代基取代；R5為氫、鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基或-NHNH2；或R5為C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、單-或二-(C1-C4)烷氨基、單-或二-或三-C1-C4烷肼基、C2-C4烷?；?、C1-C4烷酯基、C1-C2鹵烷基或C1-C2鹵烷氧基；每種基團分別被0-3個選自羥基、氨基、鹵素、氧基、C1-C4烷氧基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基和單-和二-(C1-C4)烷氨基的取代基取代；R6為氫、鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、單-或二-(C1-C4)烷氨基、-SO3R10、-SO2R10或-SO2NR10R11；R7為溴、碘、-O(SO2)CF3或-N2BF4；或者R7為XRA，其中，X為沒有、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-(C＝O)-、-(C＝O)NH-或-C≡C-；以及RA為C3-C6烷基，C4-C7環(huán)烷基，C4-C7環(huán)烯基，7-10元飽和雙環(huán)、部分不飽和、或芳基碳環(huán)，或5-6元飽和、部分不飽和、或芳基雜環(huán)當(dāng)沒有X或X為-CH2-CH2-時通過碳原子連接；或者，當(dāng)X為-CH＝CH-或-C≡C-時通過碳原子或氮原子連接；或者，RA為7-10元飽和雙環(huán)、部分不飽和、或芳基雜環(huán)，當(dāng)沒有X或X為-CH2-CH2-時通過碳原子連接；或者，當(dāng)X為-CH＝CH-或-C≡C-時通過碳原子或氮原子連接；每種RA分別被0-5個選自(i)、(ii)和(iii)的取代基取代；或者R7為XRB，其中RB為分別被1-5個選自(i)、(ii)和(iii)的取代基取代的苯基；或者R7為XRc，其中Rc為分別被0-5個選自(i)、(ii)和(iii)的取代基取代的環(huán)丙基，條件是Rc沒有被氨基或單-或二-(C1-C4)烷氨基取代；或者R7為XRD，其中RD為稠環(huán)到含有1或2個氮或氧原子的5-或6-元雜環(huán)上的苯基，其中RD分別被0-3個選自(i)、(ii)和(iii)的取代基取代；其中(i)選自鹵素、羥基、氨基、氰基和硝基；以及(ii)選自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基(C0-C4烷基)、單-和二-(C1-C4)烷氨基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基、C3-C7環(huán)烷基(C0-C4烴基)、C3-C7環(huán)烷基(C0-C4烴基-O-)、C4-C7環(huán)烯基(C0-C4烴基)、芳基(C0-C6烴基)、芳基(C1-C4烷氧基)、C2-C6雜環(huán)烷基(C0-C4烴基)、雜芳基(C0-C6烴基)、C1-C6烷硫基、＝NOR10、＝NR10、-(C0-C4烷基)(C＝O)R10、-(C0-C4烷基)O(C＝O)R10、-(C0-C4烷基)(C＝O)NR10R11、-(C0-C4烷基)O(C＝O)NR10R11、-(C0-C4烷基)(C＝O)OR10、-(C0-C4烷基)NR10(C＝O)R11、-(C0-C4烷基)NR10(C＝O)OR11、-(C0-C4烷基)NR10(C＝O)NR11R12、-(C0-C4烷基)NR10(C＝O)(C0-C4烷基)NR11(C＝O)O-R12、-(C0-C4烷基)NR10(C＝S)NR11R12、-(C0-C4烷基)NR10NR11R12、-(C0-C4烷基)N＝NR13、-(C0-C4烷基)SO3R10、-(C0-C4烷基)(S＝O)OR10、-(C0-C4烷基)SO2R13、-(C0-C4烷基)SO2NR10R11和-(C0-C4烷基)NR10SO2R13；以及(iii)選自-ORD、-(C＝O)RD、-SO2RD、-SO3RD、-NR10SO2RD，其中RD為C1-C4烷基、C3-C7環(huán)烷基(C0-C2烷基)、C2-C6雜環(huán)烷基(C0-C2烷基)、芳基(C0-C2烷基)，和雜芳基(C0-C2烷基)；其中，每種(ii)和(iii)分別被0-3個選自鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、氧基、-COOH、-CONH2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧羰基、C3-C7環(huán)烷基(C0-C4烷基)、C3-C7環(huán)烷基(C0-C4烷氧基)、單-和二-(C1-C4)烷氨基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基、C2-C4烷?；捅交娜〈〈?；A8為氮或CR8；其中，R8為氫、鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基或-NHNH2；或者R8為C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、單-或二-(C1-C4)烷氨基、單-或二-或三-C1-C4烷肼基、C2-C4烷?；?、C1-C4烷酯基、C1-C2鹵烷基或C1-C2鹵烷氧基；每種基團分別被0-3個選自羥基、氨基、鹵素、氧基、C1-C4烷氧基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基和單-和二-(C1-C4)烷氨基的取代基取代；R9為C1-C8烷基、C3-C7環(huán)烷基(C0-C4烷基)或苯基；每種基團分別被0-3個選自鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、-COOH、-CONH2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C3-C7環(huán)烷基(C0-C4烷基)、C3-C7環(huán)烷基(C0-C4烷氧基)、單-和二-(C1-C4)烷氨基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基和C2-C4烷?；娜〈〈?br> 3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物或鹽，其中A1為S。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物或鹽，其中A1為SO。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物或鹽，其中A1為SO2。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物或鹽，其中A1為O。
7.根據(jù)權(quán)利要求3-6中任一權(quán)利要求所述的化合物或鹽，其中R2為C1-C6烷基或C3-C7環(huán)烷基(C0-C4烷基)，每個基團至少被一種選自羥基、氨基、-COOH、-(C＝O)NR10OR11和-CONH2的取代基取代；以及被0-3個分別選自鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、-COOH、-CONH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基、單-和二-(C1-C4)烷氨基、C2-C4烷?；娜〈〈?。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其中R2為氫。
9.根據(jù)權(quán)利要求3-8中任一權(quán)利要求所述的化合物或鹽，其中R5為氫、氨基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基、單-或二-(C1-C4)烷氨基、單-或二-C1-C4烷肼基。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物或鹽，其中R5為氫、氨基、單-或二-(C1-C2)烷氨基，或單-或二-C1-C2烷肼基。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物或鹽，其中R5為氫。
12.根據(jù)權(quán)利要求3-11中任一權(quán)利要求所述的化合物或鹽，其中R6為氫、鹵素或氨基。
13.根據(jù)權(quán)利要12所述的化合物或鹽，其中R6為氟或氫。
14.根據(jù)權(quán)利要求3-13中任一權(quán)利要求所述的化合物或鹽，其中A8為氮。
15.根據(jù)權(quán)利要求3-13中任一權(quán)利要求所述的化合物或鹽，其中A8為CR8。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物或鹽，其中A8為氫、鹵素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2鹵烷基或C1-C2鹵烷氧基。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物或鹽，其中R8為氫或甲氧基。
18.根據(jù)權(quán)利要求3-17中任一權(quán)利要求所述的化合物或鹽，其中R9為C1-C4烷基、環(huán)丙基或苯基；每種基團分別被0-3個選自鹵素、羥基、氨基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、單-和二-(C1-C2)烷氨基、C1-C2鹵烷基和C1-C2鹵烷氧基的取代基取代。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物或鹽，其中R9為C1-C4烷基或環(huán)丙基；或R9為被2個選自鹵素、羥基、氨基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、單-和二-(C1-C2)烷氨基、C1-C2鹵烷基和C1-C2鹵烷氧基的取代基取代的苯基。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的化合物或鹽，其中R9為乙基、叔丁基、環(huán)丙基或2，4-二氟苯基。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的化合物或鹽，其中R9為環(huán)丙基。
22.根據(jù)權(quán)利要求3-21中任一權(quán)利要求所述的化合物或鹽，其中R7為溴、碘、-O(SO2)CF3或-N2BF4。
23.根據(jù)權(quán)利要求3-21中任一權(quán)利要求所述的化合物或鹽，其中R7為XRA，其中，X為沒有、-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-；以及RA為7-10元飽和雙環(huán)、部分不飽和、或芳基碳環(huán)，或RA為5-6元飽和、部分不飽和、或芳基雜環(huán)，當(dāng)沒有X或X為-CH2-CH2-時通過碳原子連接；或者，當(dāng)X為-CH＝CH-或-C≡C-時通過碳原子或氮原子連接；或者，RA為7-10元飽和雙環(huán)、部分不飽和、或芳基雜環(huán)，當(dāng)沒有X或X為-CH2-CH2-時通過碳原子連接；或者，當(dāng)X為-CH＝CH-或-C≡C-時通過碳原子或氮原子連接；每種RA分別被0-5個選自(i)、(ii)和(iii)的取代基取代。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的化合物或鹽，其中RA為萘基，二氫萘基、四氫萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、苯并[b]苯硫基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹肟啉基、異唑基、吲哚基、二氫吲哚基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、異吲哚基、二氫異吲哚基、四氫吡啶基、四氫異喹啉或哌啶-4-基；每種基團分別被0-5個選自上述(i)、(ii)和(iii)的基團取代。
25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的化合物或鹽，其中RA為萘基，二氫萘基、四氫萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、苯并[b]苯硫基、苯并呋喃基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹肟啉基、異唑基、吲哚基、二氫吲哚基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、異吲哚基、二氫異吲哚基、四氫吡啶基、四氫異喹啉或哌啶-4-基；每種基團分別被0-5個選自上述(i)、(ii)和(iii)的基團取代；其中(i)是選自鹵素、羥基、氨基、氰基和硝基；以及(ii)是選自C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、單-和二-(C1-C4)烷氨基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基、C3-C7環(huán)烷基(C0-C2烷基)、C3-C7環(huán)烷基(C0-C2烷氧基)、苯基(C0-C2烷基)、苯基(C0-C2烷氧基)、吡咯烷基(C0-C2烷基)、哌啶基(C0-C2烷基)、哌嗪基(C0-C2烷基)、嗎啉基(C0-C2烷基)、硫嗎啉基(C0-C2烷基)、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、C1-C4烷硫基、＝NOR10、-(C0-C4烷基)(C＝O)R10、-(C0-C4烷基)O(C＝O)R10、-(C0-C4烷基)(C＝O)NR10R11、-(C0-C4烷基)O(C＝O)NR10R11、-(C0-C4烷基)(C＝O)OR10、-(C0-C4烷基)NR10(C＝O)R11、-(C0-C4烷基)NR10(C＝O)OR11、-(C0-C4烷基)NR10(C＝O)NR11R12、-(C0-C4烷基)NR10(C＝O)(C0-C4烷基)NR11(C＝O)O-R12、-(C0-C4烷基)NR10(C＝S)NR11R12、-(C0-C4烷基)NR10NR11R12、-(C0-C4烷基)N＝NR13、-(C0-C4烷基)SO3R10、-(C0-C4烷基)(S＝O)OR10、-(C0-C4烷基)SO2R13、-(C0-C4烷基)SO2NR10R11和-(C0-C4烷基)NR10SO2R13；以及(iii)選自-ORD、-(C＝O)RD、-SO2RD、-SO3RD、-NR10SO2RD，其中RD為C1-C4烷基、C3-C7環(huán)烷基(C0-C2烷基)、吡咯烷基(C0-C2烷基)、哌啶基(C0-C2烷基)、哌嗪基(C0-C2烷基)、嗎啉基(C0-C2烷基)、硫嗎啉基(C0-C2烷基)、苯基(C0-C2烷基)、萘基(C0-C2烷基)、吡啶基(C0-C2烷基)、嘧啶基(C0-C2烷基)、吡嗪基(C0-C2烷基)、呋喃基(C0-C2烷基)、苯并[b]苯硫基(C0-C2烷基)、苯并呋喃基(C0-C2烷基)、喹啉基(C0-C2烷基)、異喹啉基(C0-C2烷基)、喹唑啉基(C0-C2烷基)、異唑基(C0-C2烷基)、吲哚基(C0-C2烷基)、二氫吲哚基(C0-C2烷基)、吡咯基(C0-C2烷基)、吡唑基(C0-C2烷基)、咪唑基(C0-C2烷基)、噻吩基(C0-C2烷基)、異吲哚基(C0-C2烷基)，或二氫異吲哚基(C0-C2烷基)；其中，(ii)和(iii)中的每-種分別被0-3個選自鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、氧基、-COOH、-CONH2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧羰基、C3-C7環(huán)烷基(C0-C4烷基)、C3-C7環(huán)烷基(C0-C4烷氧基)、單-和二-(C1-C4)烷氨基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基、C2-C4烷酰基和苯基的取代基取代。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的化合物或鹽，其中RA為萘基，二氫萘基、四氫萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、苯并[b]苯硫基、苯并呋喃基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹肟啉基、異唑基、吲哚基、二氫吲哚基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、異吲哚基、二氫異吲哚基、四氫吡啶基、四氫異喹啉或哌啶-4-基；每種基團分別被0-5個選自上述(i)、(ii)和(iii)的基團取代；其中(i)是選自鹵素、羥基、氨基、氰基和硝基；以及(ii)是選自C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、單-和二-(C1-C4)烷氨基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基、C3-C7環(huán)烷基(C0-C2烷基)、C3-C7環(huán)烷基(C0-C2烷氧基)、苯基(C0-C2烷基)、苯基(C0-C2烷氧基)、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、吡啶基、噻吩基、C1-C4烷硫基、-(C＝O)OR10和-(C＝O)NR10R11；以及(iii)選自-ORD、-(C＝O)RD、-SO2RD、-SO3RD和-NR10SO2RD，其中RD為C1-C4烷基、C3-C7環(huán)烷基(C0-C2烷基)、哌啶基、哌嗪基、苯基、萘基或吡啶基；其中，(ii)和(iii)中的每一種分別被0-3個選自鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、氧基、-COOH、-CONH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧羰基、C3-C7環(huán)烷基(C0-C2烷基)、單-和二-(C1-C4)烷氨基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基、C2-C4烷?；捅交娜〈〈?。
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的化合物或鹽，其中RA為萘基，二氫萘基、四氫萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、苯并[b]苯硫基、苯并呋喃基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹肟啉基、異唑基、吲哚基、二氫吲哚基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、異吲哚基、二氫異吲哚基、四氫吡啶基、四氫異喹啉或哌啶-4-基；每種基團分別被0-5個選自下述的取代基取代鹵素、羥基、氨基、氰基和硝基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、單-和二-(C1-C4)烷氨基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基、C3-C7環(huán)烷基(C0-C2烷基)、C3-C7環(huán)烷基(C0-C2烷氧基)、苯基(C0-C2烷基)、苯基(C0-C2烷氧基)、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、吡啶基、噻吩基、C1-C4烷硫基、-(C＝O)OR10和-(C＝O)NR10R11；以及-ORD、-(C＝O)RD、-SO2RD、-SO3RD和-NR10SO2RD，其中RD為C1-C4烷基、哌啶基、苯基、萘基或吡啶基；以及每個RD分別被0-3個選自鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、單-和二-(C1-C2)烷氨基、C1-C2鹵烷基和C1-C2鹵烷氧基的取代基取代。
28.根據(jù)權(quán)利要求26或27所述的化合物或鹽，其中X為沒有。
29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的化合物或鹽，其中RA為吡啶基、嘧啶基、呋喃基、喹啉基、吲哚基、吡咯基、異吲哚基、四氫異喹啉或噻吩基；每種基團分別被0-3個選自鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、單-和二-(C1-C4)烷氨基、C1-C2鹵烷基和C1-C2鹵烷氧基的取代基取代。
30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的化合物或鹽，其中RA為吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-5-基、呋喃-3-基、喹啉-3-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、異吲哚-5-基、四氫異喹啉-5-基、四氫異喹啉-6-基、四氫異喹啉-7-基、四氫異喹啉-8-基或吲哚-5-基；每種基團分別被0-2個選自鹵素、羥基、氨基、C1-C2鹵烷基和C1-C2鹵烷氧基的取代基取代。
31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的化合物或鹽，其中RA為吡啶-3-基或吡啶-4-基；每種基團分別被1-2個選自氟、氨基、氰基、羥基和甲基的取代基取代。
32.根據(jù)權(quán)利要求30所述的化合物或鹽，其中RA為四氫異喹啉-5-基、四氫異喹啉-6-基、四氫異喹啉-7-基或四氫異喹啉-8-基；每種基團分別被0-3個選自C1-C3烷基的取代基取代。
33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的化合物或鹽，其中RA為四氫異喹啉-6-基或四氫異喹啉-7-基；每種基團分別被0-3個選自C1-C3烷基的取代基取代。
34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的化合物或鹽，其中RA為四氫異喹啉-6-基，在1、2和3位被0-3個甲基取代基取代。
35.根據(jù)權(quán)利要求30所述的化合物或鹽，其中RA為異吲哚-5-基；每種基團分別被0-3個選自C1-C3烷基的取代基取代。
36.根據(jù)權(quán)利要求35所述的化合物或鹽，其中RA為異吲哚-5-基，在1、2和3位被0-3個甲基取代基取代。
37.根據(jù)權(quán)利要求1-21任一權(quán)利要求所述的化合物或鹽，其中R7為XRB，X為沒有、-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-；以及RB為苯基；分別被1-5個選自(i)、(ii)和(iii)的取代基取代，其中(i)是選自鹵素、羥基、氨基、氰基和硝基；以及(ii)是選自C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、單-和二-(C1-C4)烷氨基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基、C3-C7環(huán)烷基(C0-C2烷基)、C3-C7環(huán)烷基(C0-C2烷氧基)、苯基(C0-C2烷基)、苯基(C0-C2烷氧基)、吡咯烷基(C0-C2烷基)、哌啶基(C0-C2烷基)、哌嗪基(C0-C2烷基)、嗎啉基(C0-C2烷基)、硫嗎啉基(C0-C2烷基)、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、C1-C4烷硫基、＝NOR10、-(C0-C4烷基)(C＝O)R10、-(C0-C4烷基)O(C＝O)R10、-(C0-C4烷基)(C＝O)NR10R11、-(C0-C4烷基)O(C＝O)NR10R11、-(C0-C4烷基)(C＝O)OR10、-(C0-C4烷基)NR10(C＝O)R11、-(C0-C4烷基)NR10(C＝O)OR11、-(C0-C4烷基)NR10(C＝O)NR11R12、-(C0-C4烷基)NR10(C＝O)(C0-C4烷基)NR11(C＝O)O-R12、-(C0-C4烷基)NR10(C＝S)NR11R12、-(C0-C4烷基)NR10NR11R12、-(C0-C4烷基)N＝NR13、-(C0-C4烷基)SO3R10、-(C0-C4烷基)(S＝O)OR10、-(C0-C4烷基)SO2R13、-(C0-C4烷基)SO2NR10R11和-(C0-C4烷基)NR10SO2R13；以及(iii)選自-ORD、-(C＝O)RD、-SO2RD、-SO3RD、-NR10SO2RD，其中RD為C1-C4烷基、C3-C7環(huán)烷基(C0-C2烷基)、吡咯烷基(C0-C2烷基)、哌啶基(C0-C2烷基)、哌嗪基(C0-C2烷基)、嗎啉基(C0-C2烷基)、硫嗎啉基(C0-C2烷基)、苯基(C0-C2烷基)、萘基(C0-C2烷基)、吡啶基(C0-C2烷基)、嘧啶基(C0-C2烷基)、吡嗪基(C0-C2烷基)、呋喃基(C0-C2烷基)、苯并[b]苯硫基(C0-C2烷基)、苯并呋喃基(C0-C2烷基)、喹啉基(C0-C2烷基)、異喹啉基(C0-C2烷基)、喹唑啉基(C0-C2烷基)、異唑基(C0-C2烷基)、吲哚基(C0-C2烷基)、二氫吲哚基(C0-C2烷基)、吡咯基(C0-C2烷基)、吡唑基(C0-C2烷基)、咪唑基(C0-C2烷基)、噻吩基(C0-C2烷基)、異吲哚基(C0-C2烷基)和二氫異吲哚基(C0-C2烷基)；其中，(ii)和(iii)中的每一種被0-3個分別選自鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、氧基、-COOH、-CONH2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧羰基、C3-C7環(huán)烷基(C0-C4烷基)、C3-C7環(huán)烷基(C0-C4烷氧基)、單-和二-(C1-C4)烷氨基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基、C2-C4烷?；捅交娜〈〈?br> 38.根據(jù)權(quán)利要求37所述的化合物或鹽，其中(i)是選自鹵素、羥基、氨基、氰基和硝基；(ii)是選自C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、單-或二-(C1-C4)烷氨基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基、C3-C7環(huán)烷基(C0-C2烷基)、C3-C7環(huán)烷基(C0-C2烷氧基)、苯基(C0-C2烷基)、苯基(C0-C2烷氧基)、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、吡啶基、噻吩基、C1-C4烷硫基、-(C＝O)OR10和-(C＝O)NR10R11；以及(iii)選自-ORD、-(C＝O)RD、-SO2RD、-SO3RD、-NR10SO2RD，其中RD為C1-C4烷基、C3-C7環(huán)烷基(C0-C2烷基)、哌啶基、哌嗪基、苯基、萘基和吡啶基；其中，本實施例中(ii)和(iii)的每一種分別被0-3個選自鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、氧基、-COOH、-CONH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧羰基、C3-C7環(huán)烷基(C0-C2烷基)、單-和二-(C1-C4)烷氨基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基、C2-C4烷?；捅交娜〈〈?。
39.根據(jù)權(quán)利要求38所述的化合物或鹽，其中RB為苯基；被0-3個選自鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、單-和二-(C1-C4)烷氨基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基、C3-C7環(huán)烷基(C0-C2烷基)、C3-C7環(huán)烷基(C0-C2烷氧基)、苯基(C0-C2烷基)、苯基(C0-C2烷氧基)、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、吡啶基、噻吩基、C1-C4烷硫基、-(C＝O)OR10和-(C＝O)NR10R11的取代基取代；以及RB被1或2個分別選自-ORD、-(C＝O)RD、-SO2RD、-SO3RD和-NR10SO2RD取代，其中RD為C1-C4烷基、哌啶基、苯基、萘基或吡啶基；每個RD分別被0-3個選自鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、單-和二-(C1-C2)烷氨基、C1-C2鹵烷基和C1-C2鹵烷氧基的取代基取代。
40.根據(jù)權(quán)利要求38或39所述的化合物或鹽，其中X為沒有。
41.根據(jù)權(quán)利要求40所述的化合物或鹽，其中RB為苯基；被0-3個選自鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、單-和二-(C1-C4)烷氨基、C1-C2鹵烷基和C1-C2鹵烷氧基的取代基取代。
42.根據(jù)權(quán)利要求41所述的化合物或鹽，其中RB為苯基；被1-3個分別選自鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-C2烷基和C1-C2烷氧基的取代基取代。
43.根據(jù)權(quán)利要求42所述的化合物或鹽，其中RB為苯基；被1或2個分別選自氟、氨基、羥基、氰基和甲基的取代基取代。
44.根據(jù)權(quán)利要求1-21中任一權(quán)利要求所述的化合物或鹽，其中R7為XRD，其中RD為稠環(huán)到含有1或2個氮或氧原子的5-或6-元雜環(huán)上的苯基，其中RD被0-3個分別選自(i)、(ii)和(iii)的取代基取代。
45.根據(jù)權(quán)利要求44所述的化合物或鹽，其中X為沒有。
46.根據(jù)權(quán)利要求45所述的化合物或鹽，其中R7為XRD，其中RD為稠環(huán)到含有1或2個氮或氧原子的5-或6-元雜環(huán)上的苯基，其中RD被0-2個分別選自鹵素、羥基、氨基、C1-C2烷基和C1-C2烷氧基的取代基取代。
47.一種抗菌組合物，該組合物含有權(quán)利要求1-46中任一權(quán)利要求所述的化合物或鹽、載體、稀釋或賦形劑。
48.一種藥物組合物，該組合物含有權(quán)利要求1-46中任一權(quán)利要求所述的化合物或鹽，以及藥學(xué)上可接受的載體、稀釋或賦形劑。
49.根據(jù)權(quán)利要求48所述的藥物組合物，其中該組合物配制成注射液、氣霧劑、凝膠、藥丸、膠囊、藥片、糖漿、皮膚貼或滴眼液。
50.一種組合物，該組合物含有權(quán)利要求1-46中任一權(quán)利要求所述的化合物或鹽，以及一種或多種其它抗菌劑、抗原生動物試劑、抗真菌劑、抗病毒試劑、干擾素、外泵抑制劑或β-內(nèi)酰胺酶抑制劑。
51.一種試劑盒，該試劑盒含有權(quán)利要求38所述的藥物組合物，以及用該組合物治療遭受微生物感染的使用說明。
52.根據(jù)權(quán)利要求51所述的試劑盒，其中的說明書為使用組合物治療遭受病菌感染的說明書。
53.一種治療或預(yù)防動物的細(xì)菌或原生動物感染的方法，該方法包括給動物服用權(quán)利要求1-46所述的治療有效量的化合物或鹽。
54.根據(jù)權(quán)利要求53所述的方法，其中細(xì)菌或原生動物感染為泌尿道感染、腎盂腎炎、較低的呼吸道感染、皮膚感染、皮膚結(jié)構(gòu)感染、尿道球菌感染、子宮頸球菌感染、尿道衣原體感染、子宮頸衣原體感染、骨骼感染、關(guān)節(jié)感染、革蘭氏-陰性細(xì)菌感染、傳染性痢疾、傷寒癥、前列腺炎、急性竇炎、慢性支氣管炎的急劇惡化、肺炎、腹內(nèi)感染、婦科感染或骨盆感染。
55.根據(jù)權(quán)利要求53所述的方法，其中的動物為魚、兩棲動物、爬行動物、鳥或哺乳動物。
56.根據(jù)權(quán)利要求53所述的方法，其中的動物為哺乳動物。
57.根據(jù)權(quán)利要求56所述的方法，其中的哺乳動物為人。
58.一種權(quán)利要求1-46中任一權(quán)利要求所述的化合物或鹽，其抗S.aureus or E.大腸桿菌的MIC為10ug/ml或更小。
59.一種權(quán)利要求1-46中任一權(quán)利要求所述的化合物或鹽，其抗S.aureus or E.大腸桿菌的MIC為1ug/ml或更小。
60.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中該化合物為9-環(huán)丙基-6-氟-7-苯基-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-6-氟-7-吡啶-3-基-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；3-(9-環(huán)丙基-6-氟-3，4-二氧-2，3，4，9-四氫-異噻唑[5，4-b]喹啉-7-基)-安息香酸；9-環(huán)丙基-7-(3-乙氧基-苯基)-6-氟-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-6-氟-7-噻吩-3-基-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-6-氟-7-(4-甲氧基-吡啶-3-基)-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-6-氟-7-(3-三氟甲氧基-苯基)-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-6-氟-7-(3-吡咯烷基-1-基-苯基)-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-6-氟-7-呋喃-3-基-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-6-氟-7-吡啶-4-基-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；7-苯并[b]噻吩-2-基-9-環(huán)丙基-6-氟-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；7-苯并呋喃-2-基-9-環(huán)丙基-6-氟-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-6-氟-7-嘧啶基-5-基-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-6-氟-7-喹啉-8-基-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-6-氟-7-(2-氟-吡啶-3-基)-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-7-(4-二甲氨基-苯基)-6-氟-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-7-(3，5-二甲基-異噁唑-4-基)-6-氟-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-6-氟-7-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-7-(2，4-二甲氧基-嘧啶基-5-基)-6-氟-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；7-(2-氨基-苯基)-9-環(huán)丙基-6-氟-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-7-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-6-氟-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-6-氟-7-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-6-氟-7-(1H-吲哚-2-基)-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；7-(3-氨基-苯基)-9-環(huán)丙基-6-氟-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-6-氟-7-[4-(哌啶-1-羰基)-苯基]-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-6-氟-7-[4-(吡咯烷-1-羰基)-苯基]-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；7-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)-9-環(huán)丙基-6-氟-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-6-氟-7-喹啉-5-基-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-6-氟-7-[1-(甲苯-4-磺酰)-1H-吲哚-3-基]-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-6-氟-7-(4-苯氧基-苯基)-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；3-(9-環(huán)丙基-6-氟-3，4-二氧-2，3，4，9-四氫-異噻唑[5，4-b]喹啉-7-基)-苯并腈；9-環(huán)丙基-6-氟-7-(1H-吲哚-5-基)-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-6-氟-7-(4-tri氟甲氧基-苯基)-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；5-二甲氨基-萘-1-磺酸[3-(9-環(huán)丙基-6-氟-3，4-二氧-2，3，4，9-四氫-異噻唑[5，4-b]喹啉-7-基)-苯基]-酰胺；9-環(huán)丙基-6-氟-7-(4-甲磺酰-苯基)-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；N-[3-(9-環(huán)丙基-6-氟-3，4-二氧-2，3，4，9-四氫-異噻唑[5，4-b]喹啉-7-基)-苯基]-甲磺酰胺；9-環(huán)丙基-6-氟-7-(4-氟-苯基)-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-6-氟-7-(2-甲基-吡啶-3-基)-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-6-氟-7-(2-嗎啉-4-基-苯基)-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-6-氟-7-(1H-吡咯-2-基)-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-6-氟-7-(3-羥基-苯基)-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；4-(9-環(huán)丙基-6-氟-3，4-二氧-2，3，4，9-四氫-異噻唑[5，4-b]喹啉-7-基)-苯并腈；9-環(huán)丙基-6-氟-7-(4-甲磺酰-苯基)-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-6-氟-7-(4-羥甲基-苯基)-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-6-氟-7-吡啶-3-基乙炔基-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-6-氟-7-(3-哌啶-1-基-苯基)-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；7-(2-氯-吡啶-3-基)-9-環(huán)丙基-6-氟-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-6-氟-7-吡啶-4-基乙炔基-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；3-(9-環(huán)丙基-6-氟-3，4-二氧-2，3，4，9-四氫-異噻唑[5，4-b]喹啉-7-基)-噻吩e-2-甲醛；9-環(huán)丙基-6-氟-7-(4-甲基-吡啶-2-基)-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；2-(9-環(huán)丙基-6-氟-3，4-二氧-2，3，4，9-四氫-異噻唑[5，4-b]喹啉-7-基)-苯甲醛；3-(9-環(huán)丙基-6-氟-3，4-二氧-2，3，4，9-四氫-異噻唑[5，4-b]喹啉-7-基)-苯甲醛；4-(9-環(huán)丙基-6-氟-3，4-二氧-2，3，4，9-四氫-異噻唑[5，4-b]喹啉-7-基)-苯甲醛；9-環(huán)丙基-6-氟-7-(6-氟-吡啶-3-基)-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-6-氟-7-(5-甲基-吡啶-2-基)-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-6-氟-7-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-7-(2，5-二氟-苯基)-6-氟-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；4-[5-(9-環(huán)丙基-6-氟-3，4-二氧-2，3，4，9-四氫-異噻唑[5，4-b]喹啉-7-基)-吡啶-2-基]-哌嗪-1-羧酸叔-丁基酯；9-環(huán)丙基-6-氟-7-(4-羥基-苯基)-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-6-氟-7-[4-(嗎啉-4-羰基)-苯基]-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；2-(9-環(huán)丙基-6-氟-3，4-二氧-2，3，4，9-四氫-異噻唑[5，4-b]喹啉-7-基)-苯并腈；9-環(huán)丙基-6-氟-7-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；7-(4-氨基-苯基)-9-環(huán)丙基-6-氟-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；7-二苯基-4-基-9-環(huán)丙基-6-氟-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；7-苯并[1，3]二氧1-5-基-9-環(huán)丙基-6-氟-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-6-氟-7-[2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-6-氟-7-p-甲苯基-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；7-(3-氯-吡啶-4-基)-9-環(huán)丙基-6-氟-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-6-氟-7-(2-甲氧嘧啶基-5-基)-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-6-氟-7-(3-三氟甲基-苯基)-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-7-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧芑-6-基)-6-氟-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-6-氟-7-(2-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；7-(4-叔-丁基-苯基)-9-環(huán)丙基-6-氟-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-6-氟-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-7-(2，4-二甲基-苯基)-6-氟-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-7-(3，4-二甲基-苯基)-6-氟-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-6-氟-7-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-7-(3，4-二氟苯基)-6-氟-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-7-(3，5-二氟苯基)-6-氟-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-6-氟-7-(4-羥基-3，5-二甲基苯基)-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-6-氟-7-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-6-氟-7-喹啉-6-基-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-7-(3-二甲氨基苯基)-6-氟-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；7-(3-氨基-4-氟苯基)-9-環(huán)丙基-6-氟-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-6-氟-7-(4-三氟甲基-苯基)-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-6-氟-7-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-7-(2-乙氧基-苯基)-6-氟-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-6-氟-7-喹肟啉-6-基-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-6-氟-7-喹啉-3-基-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-6-氟-7-(4-嗎啉-4-基-苯基)-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；6-(9-環(huán)丙基-6-氟-3，4-二氧-2，3，4，9-四氫-異噻唑[5，4-b]喹啉-7-基)-十六-5-ynenitrile；9-環(huán)丙基-6-氟-7-苯乙烯基-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-7-(3，4-二甲氧基苯基)-6-氟-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；3-(9-環(huán)丙基-6-氟-3，4-二氧-2，3，4，9-四氫-異噻唑[5，4-b]喹啉-7-基)苯酰胺；9-環(huán)丙基-6-氟-7-萘基-2-基-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-7-(4-乙氧基苯基)-6-氟-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-7-(2，5-二甲氧基-苯基)-6-氟-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-6-氟-7-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-6-氟-7-(4-甲氧基-苯基乙炔基)-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-7-(3-二甲氨基甲基-苯基)-6-氟-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-6-氟-7-(3-哌啶-1-基甲基-苯基)-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-6-氟-7-(3-哌嗪-1-基甲基-苯基)-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-6-氟-7-(3-嗎啉-4-基甲基-苯基)-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-7-(4-乙氨基甲基-苯基)-6-氟-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-7-(4-二甲氨基甲基-苯基)-6-氟-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-6-氟-7-(4-哌嗪-1-基甲基-苯基)-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-7-(3-乙氨基甲基-苯基)-6-氟-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；7-(4-氨基-苯基乙炔基)-9-環(huán)丙基-6-氟-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-6-氟-7-(2-氟-吡啶-4-基)-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-7-(3，5-二甲基苯基)-6-氟-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；7-(3-乙酰苯基)-9-環(huán)丙基-6-氟-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-7-(2，6-二甲基苯基)-6-氟-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-6-氟-7-(2-氟苯基)-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-6-氟-7-(2-甲氧基苯基)-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-6-氟-7-(4-甲氧基苯基)-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-6-氟-7-(3-甲氧基苯基)-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；7-(3-氨基-4-甲基苯基)-9-環(huán)丙基-6-氟-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；7-(1-芐基-1H-吡唑-4-基)-9-環(huán)丙基-6-氟-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-6-氟-7-(3-氟-4-甲基-苯基)-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-6-氟-7-(2-p-甲苯基-乙烯基)-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-6-氟-7-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；N-[3-(9-環(huán)丙基-6-氟-3，4-二氧-2，3，4，9-四氫-異噻唑[5，4-b]喹啉-7-基)-苯基]-乙酰胺；9-環(huán)丙基-7-(2，6-二甲氧基苯基)-6-氟-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-6-氟-7-(3-氟苯基)-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-6-氟-7-(3-異丙氧苯基)-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-6-氟-7-(3-羥甲基苯基)-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-7-(2-二甲氨基-苯基)-6-氟-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-7-(2-二甲氨基-4-甲基-苯基)-6-氟-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-7-[6-(1，3-二氧-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-十六-1-炔基]-6-氟-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-6-氟-7-p-甲苯基乙炔基-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-6-氟-7-苯基乙炔基-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-6-氟-7-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-7-(2，3-二甲氧基苯基)-6-氟-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-6-氟-7-o-甲苯基-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；3-(9-環(huán)丙基-6-氟-3，4-二氧-2，3，4，9-四氫-異噻唑[5，4-b]喹啉-7-基)-5-甲氧基-1-甲基-吡啶鹽；9-環(huán)丙基-7-(2，6-二甲基-吡啶-3-基)-6-氟-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-6-氟-7-異喹啉-4-基-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-6-氟-7-(2-甲基-吡啶-3-基)-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-6-氟-7-(6-甲基-吡啶-3-基)-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-7-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-6-氟-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-6-氟-7-(1，2，3，4-四氫-喹啉-6-基)-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；7-[4-(2-氨基-乙基)-苯基]-9-環(huán)丙基-6-氟-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；7-(3-芐氧-苯基)-9-環(huán)丙基-6-氟-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；N-[4-(9-環(huán)丙基-6-氟-3，4-二氧-2，3，4，9-四氫-異噻唑[5，4-b]喹啉-7-基)-苯基]-2-二甲氨基-乙酰胺；N-[4-(9-環(huán)丙基-6-氟-3，4-二氧-2，3，4，9-四氫-異噻唑[5，4-b]喹啉-7-基)-苯基]-2-嗎啉-4-基-乙酰胺；9-環(huán)丙基-6-氟-7-(1，2，3，4-四氫-異喹啉-5-基)-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-6-氟-7-異喹啉-5-基-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；{2-[4-(9-環(huán)丙基-6-氟-3，4-二氧-2，3，4，9-四氫-異噻唑[5，4-b]喹啉-7-基)-苯基氨基甲酰]-乙基}-氨基甲酸苯甲酯；9-環(huán)丙基-6-氟-7-[3-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)-苯基]-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-7-[3，5-二甲基-4-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)-苯基]-6-氟-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；7-(1-乙?；?1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基)-9-環(huán)丙基-6-氟-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；2-定氨基-N-[4-(9-環(huán)丙基-6-氟-3，4-二氧-2，3，4，9-四氫-異噻唑[5，4-b]喹啉-7-基)-苯基]-乙酰胺；N-[4-(9-環(huán)丙基-6-氟-3，4-二氧-2，3，4，9-四氫-異噻唑[5，4-b]喹啉-7-基)-苯基]-2-哌嗪-1-基-乙酰胺；4-{[4-(9-環(huán)丙基-6-氟-3，4-二氧-2，3，4，9-四氫-異噻唑[5，4-b]喹啉-7-基)-苯基氨基甲酰]-甲基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯；3-氨基-N-[4-(9-環(huán)丙基-6-氟-3，4-二氧-2，3，4，9-四氫-異噻唑[5，4-b]喹啉-7-基)-苯基]-丙酰胺；{2-[4-(9-環(huán)丙基-6-氟-3，4-二氧-2，3，4，9-四氫-異噻唑[5，4-b]喹啉-7-基)-苯基氨基甲酰]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯；4-{2-[4-(9-環(huán)丙基-6-氟-3，4-二氧-2，3，4，9-四氫-異噻唑[5，4-b]喹啉-7-基)-苯氧基]-乙基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯；7-(1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基)-9-環(huán)丙基-6-氟-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；(rac)-叔-丁基[6-(9-環(huán)丙基-6-氟-3，4-二氧-2，3，4，9-四氫-異噻唑[5，4-b]喹啉-7-基)-1，2，3，4-四氫萘基-2-基]氨基甲酸酯；9-環(huán)丙基-6-氟-7-(3-嗎啉-4-基-丙烯基)-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；(rac)-7-(6-氨基-5，6，7，8-四氫萘基-2-基)-9-環(huán)丙基-6-氟-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-6-氟-7-異喹啉-6-基-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-6-氟-7-(1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；5-(9-環(huán)丙基-6-氟-3，4-二氧-2，3，4，9-四氫-異噻唑[5，4-b]喹啉-7-基)-1，3-二氫-異吲哚e-2-羧酸叔丁酯；9-環(huán)丙基-7-(2，3-二氫-1H-異吲哚-5-基)-6-氟-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；4-[3-(9-環(huán)丙基-6-氟-3，4-二氧-2，3，4，9-四氫-異噻唑[5，4-b]喹啉-7-基)-烯丙基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯；[5-(9-環(huán)丙基-6-氟-3，4-二氧-2，3，4，9-四氫-異噻唑[5，4-b]喹啉-7-基乙炔基)-吡啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯；3-(9-環(huán)丙基-6-氟-3，4-二氧-2，3，4，9-四氫-異噻唑[5，4-b]喹啉-7-基)-4-氟苯并腈；9-環(huán)丙基-6-氟-7-噻唑-2-基-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；7-(4-氨基甲基苯基)-9-環(huán)丙基-6-氟-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-6-氟-7-(2-苯乙基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-6-氟-7-(2-甲基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-6-氟-7-(2-甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚-5-基)-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-6-氟-7-(1，2，3，4，5，6-十六氫-[2，3’]二吡啶基-5’-基)-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-6-氟-7-(3-哌啶-2-基-苯基)-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-6-氟-7-(4-哌啶-2-基-苯基)-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮9-環(huán)丙基-7-[5-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-吡啶-3-基]-6-氟-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-6-氟-7-(5-吡咯烷基-2-基-吡啶-3-基)-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-6-氟-7-(4-吡咯烷基-2-基-苯基)-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；7-(4-Azepan-2-基-苯基)-9-環(huán)丙基-6-氟-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-6-氟-7-(4-吡咯-1-基-苯基)-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-6-氟-7-(3-吡咯-1-基-苯基)-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-6-氟-7-(6-吡咯-1-基-吡啶-3-基)-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-6-氟-7-(1-甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚-5-基)-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；7-(3-氨基甲基苯基)-9-環(huán)丙基-6-氟-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；7-(6-氨基甲基吡啶-3-基)-9-環(huán)丙基-6-氟-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮氫氧化物；7-(4-氨基甲基苯基)-9-環(huán)丙基-6-氟-8-甲氧基-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮氫氧化物；9-環(huán)丙基-6-氟-7-[4-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)-苯基]-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-7-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-8-甲氧基-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；7-(4-氨基甲基苯基)-9-環(huán)丙基-8-甲氧基-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-6-氟-7-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-8-甲氧基-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-8-甲氧基-7-吡啶-4-基-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮氫氧化物；9-環(huán)丙基-7-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-8-甲氧基-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-8-甲氧基-7-(4-嗎啉-4-基甲基苯基)-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-8-甲氧基-7-(6-甲基吡啶-3-基)-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮氫氧化物；9-環(huán)丙基-6-氟-8-甲氧基-7-吡啶-4-基-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-7-[3，5-二甲基-4-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)苯基]-6-氟-8-甲氧基-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮氫氧化物；[4-(9-環(huán)丙基-6-氟-8-甲氧基-3，4-二氧-2，3，4，9-四氫異噻唑[5，4-b]喹啉-7-基)苯基]乙腈；3-(9-環(huán)丙基-6-氟-8-甲氧基-3，4-二氧-2，3，4，9-四氫異噻唑[5，4-b]喹啉-7-基)苯并腈；3-(9-環(huán)丙基-8-甲氧基-3，4-二氧-2，3，4，9-四氫-異噻唑[5，4-b]喹啉-7-基)苯并腈；[4-(9-環(huán)丙基-8-甲氧基-3，4-二氧-2，3，4，9-四氫-異噻唑[5，4-b]喹啉-7-基)苯基]乙腈；9-環(huán)丙基-8-甲氧基-7-喹啉-6-基-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮氫氧化物；9-環(huán)丙基-8-甲氧基-7-(1-甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚-5-基)-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮氫氧化物；9-環(huán)丙基-7-(2-氟吡啶-3-基)-8-甲氧基-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-7-(6-氟吡啶-3-基)-8-甲氧基-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(4-嗎啉-4-基甲基苯基)-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-6-氟-8-甲氧基-7-喹啉-6-基-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-6-氟-8-甲氧基-7-[4-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)-苯基]-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-6-氟-8-甲氧基-7-[3-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)-苯基]-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-8-甲氧基-7-[4-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)苯基]-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮氫氧化物；9-環(huán)丙基-7-[3，5-二甲基-4-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)苯基]-8-甲氧基-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮氫氧化物；9-環(huán)丙基-7-(2，3-二氫-1H-異吲哚-5-基)-8-甲氧基-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-8-甲氧基-7-(2-甲基-吡啶-3-基)-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-8-甲氧基-7-(4-哌嗪-1-基甲基-苯基)-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-7-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-6-氟-8-甲氧基-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-6-氟-7-異喹啉-6-基-8-甲氧基-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-6-氟-7-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-8-甲氧基-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-6-氟-7-(4-羥基-苯基)-8-甲氧基-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；7-(3-氨基-4-氟-苯基)-9-環(huán)丙基-6-氟-8-甲氧基-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；乙酸9-環(huán)丙基-6-氟-4-氧-7-吡啶-4-基-4，9-二氫-異噻唑[5，4-b]喹啉-3-基酯；9-環(huán)丙基-6-氟-7-(6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；[4-(9-環(huán)丙基-6-氟-3，4-二氧-2，3，4，9-四氫異噻唑[5，4-b]喹啉-7-基)苯基]乙腈；叔-丁基[3-(9-環(huán)丙基-6-氟-3，4-二氧-2，3，4，9-四氫-異噻唑[5，4-b]喹啉-7-基)吡啶-2-基]氨基甲酸酯；9-環(huán)丙基-6-氟-7-吡嗪-2-基-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；4-(9-環(huán)丙基-6-氟-3，4-二氧-7-吡啶-4-基-4，9-二氫-3H-異噻唑[5，4-b]喹啉-2-基)-丁酸；9-環(huán)丙基-7-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-6-氟-5-(N’-甲基-肼基)-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(4-嗎啉-4-基甲基苯基)-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-6-氟-8-甲氧基-7-喹啉-6-基-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-6-氟-8-甲氧基-7-[4-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)-苯基]-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-7-(3-甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚-5-基)-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；3-[6-氟-9-(2-氟-環(huán)丙基)-3，4-二氧-2，3，4，9-四氫-異噻唑[5，4-b]喹啉-7-基]-苯并腈；9-環(huán)丙基-6-氟-7-(4-乙烯基苯基)-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-7-(2，4-二氟苯基)-6-氟-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-6-氟-7-(1，2，3，4-四氫-喹啉-5-基)-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-7-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-6-氟-1，1-二氧-1，2-二氫-9H-1l6-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-6-氟-7-哌啶-4-基-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-(2，4-二氟-苯基)-7-(4-二甲氨基-苯基)-6-氟-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-7-(哌嗪-1基羧基)-6-氟-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-6-氟-2，3，4，9-四氫-3，4-二氧-N-苯基異噻唑[5，4-b]喹啉-7-羧基酰胺；9-環(huán)丙基-7-[3-(4，5-二氫-3H-吡咯-2-基)-苯基]-6-氟-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-6-氟-7-[2-(甲苯-4-磺酰)-2，3-二氫-1H-異吲哚-5-基]-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；[4-(9-環(huán)丙基-6-氟-3，4-二氧-2，3，4，9-四氫-異噻唑[5，4-b]喹啉-7-基)-苯基]-氨基甲酸乙酯；9-環(huán)丙基-6-氟-7-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯基]-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-6-氟-7-[4-(2-氧-唑烷-4-基甲基)-苯基]-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；{[4-(9-環(huán)丙基-6-氟-3，4-二氧-2，3，4，9-四氫-異噻唑[5，4-b]喹啉-7-基)-苯基氨基甲酰]-甲基}-氨基甲酸叔丁酯；2-氨基-N-[4-(9-環(huán)丙基-6-氟-3，4-二氧-2，3，4，9-四氫-異噻唑[5，4-b]喹啉-7-基)-苯基]-乙酰胺；7-[4-(2-氨基-3-羥基-丙基)-苯基]-9-環(huán)丙基-6-氟-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；9-環(huán)丙基-7-[3-(4，5-二氫-3H-吡咯-2-基)-苯基]-6-氟-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮。
61.權(quán)利要求1-46或60中任一權(quán)利要求所述的化合物在制備治療或預(yù)防動物的細(xì)菌或原生動物感染的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I和式II的化合物和鹽，該化合物具有抗微生物活性。本發(fā)明也公開了用于制備化合物I和化合物II的新穎的合成中間體。本發(fā)明對變量A
文檔編號A61K31/435GK1867570SQ200480029955
公開日2006年11月22日 申請日期2004年8月4日 優(yōu)先權(quán)日2003年8月12日
發(fā)明者巴頓·詹姆斯·布拉德伯里, 麥倫德·狄芬德, 邁克爾·約翰·普希, 翠萍·王, 詹森·阿倫·威爾士, 宋永生, 橋本利郎, 埃迪安·盧西恩 申請人:艾其林醫(yī)藥公司