專利名稱：作為nk3受體拮抗劑的環(huán)丙基衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及作為NK3受體拮抗劑的新型化合物，因此這些化合物可用于治療涉及NK3受體的疾病。
背景技術：
P物質(zhì)(SP)、神經(jīng)激肽A(NKA)和神經(jīng)激肽B(NKB)三種速激肽廣泛分布于整個外周神經(jīng)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。這些神經(jīng)肽的生物學作用主要是通過結(jié)合并在隨后活化這三種神經(jīng)激肽受體NK1、NK2和NK3介導的。P物質(zhì)被認為是NK1受體的內(nèi)源性配體，同樣NKA和NKB被認為分別是NK2和NK3受體的內(nèi)源性配體。但是，最新的數(shù)據(jù)表明，速激肽系統(tǒng)內(nèi)存在交叉反應性，這可能在生理上相關的，因為NKA和NKB均能夠有效結(jié)合并活化NK1受體(有關綜述參見Maggi，CA等Trends Pharmacol Sci.1997，18，第351-5頁)。這三種受體亞型屬于G蛋白偶聯(lián)受體超家族，已經(jīng)在不同的物種(包括小鼠、大鼠和人)克隆(Nakanishi SAnnu Rev Neurosci.1991，14，第123-36頁)。
這三種速激肽受體既在中樞又在外周表達。NK3受體主要在中樞部位表達，包括皮質(zhì)、紋狀體、黑質(zhì)致密部、腹側(cè)被蓋區(qū)、下丘腦、杏仁核和海馬(Stroessl AJ等Brain Res.1990，534，第1-7頁，Koutcherov Y等Neuroreport.2000，11，第3127-31頁)。在外周，NK3受體表達的部位包括結(jié)腸、腎、肺和膀胱(Regoli D等TrendsPharmacol Sci.1988年8月；9(8)290-5，Kamali FCurr Opin InvestigDrugs.2001年7月；2(7)950-6)。在中樞，NK3受體表達于膽堿能神經(jīng)元(Chen LW等Neuroscience.2001；103(2)413-22)、去甲腎上腺素能神經(jīng)元(參考Oury-Donat F等J Pharmacol Exp Ther.1995，274，第148-54頁)和多巴胺能神經(jīng)元(Keegan KD等Br.J.Pharmacol.1992，105，第3-5頁)。與這些結(jié)果一致的是，有報道指出NK3受體的活化涉及調(diào)節(jié)不同的單胺遞質(zhì)，例如多巴胺和乙酰膽堿(Marco N等Neuropeptides.1998，32，第481-8頁，Stoessl AJ等Brain Res.1990，517，第111-6頁)、去甲腎上腺素(Jung M等Neuroscience.1996，74，第403-14頁)和5-羥色胺(Stoessl AJ等BrainRes.1990，517，第111-6頁)。
單胺系統(tǒng)的NK3受體介導調(diào)節(jié)作用支持NK3受體參與多種功能，包括記憶、學習、皮質(zhì)功能以及行為控制(Yip J等Br J Pharmacol.1997，122，第715-25頁，Ding YQ等J Comp Neurol.1996，364，第290-310頁，Mileusnic D等Neurobiol Aging.1999，20，第19-35頁)，并且證實NK3受體是各種心理疾病和神經(jīng)疾病的靶(Emonds-AltX等Can J Physiol Pharmacol.2002，80，第482-8頁，Kamali F，CurrOpin Investig Drugs.2001，2，第950-6頁，Langlois X等J PharmacolExp Ther.2001，299，第712-7頁)。實際上，有報道指出NK3受體參與調(diào)節(jié)焦慮癥(Ribeiro SJ等Neuropeptides.1999，33，第181-8頁)。
此外，有報道指出NK3受體拮抗劑SR142801可有效治療精神分裂癥，尤其是陽性癥狀。SR142801在例如EP 673928中有介紹。下面圖示SR142801的結(jié)構(Kamali FCurr Opin Investig Drugs.2001，Jul；2(7)950-6)。
已有報道指出，在體內(nèi)中樞的NK3受體活化介導高血壓和心動過速(Nagashima A等Brain Res.487，1989，第392-396頁，Takano Y等Brain Res.1990，528，第231-7頁，Picard P等Br J Pharmacol.1994，112，第240-9頁)，而外周的NK3受體活化介導低血壓和心動過緩(Couture R等Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol.1989，340，第547-57頁)。其它體內(nèi)研究指出NK3受體活化減少水、鹽和醇攝入(Massi M等Brain Res Bull.1991，26，第155-60頁；Massi M等Neurosci Lett.1988，92，第341-6頁；Ciccocioppo R等Brain ResBull.1994，33，第71-7頁)，NK3受體活化加上NK3受體定位到MCH神經(jīng)元上支持NK3受體在調(diào)節(jié)食物攝取中的作用(Griffond B等JChem Neuroanat.1997，12，第183-9頁)。進一步的體內(nèi)研究已證實NK3受體涉及水和電解質(zhì)內(nèi)環(huán)境平衡的腎調(diào)節(jié)(Yuan YDBr JPharmacol.1997，120，第785-96頁)。有報道指出NK3受體的活化抑制胃酸分泌(Improta G等Peptides.1991，12，第1433-4頁)、引起口部運動障礙(Liminga U等Pharmacol Biochem Behav.1991，38，第617-20頁)和水腫(Inoue H等Inflamm Res.1996，45，第316-23頁)。
有報道指出體外NK3活化具有促驚厥(proconvulsive)作用(Maubach KA等Neuroscience.1998，83，第1047-62頁)，并且介導局部缺血損傷的興奮過度(Stumm R等J Neurosci.2001，21，第798-811頁)。
已經(jīng)證實選擇性高親和力非肽NK3受體拮抗劑是抗傷害藥(Fioramonti J等Neurogastroenterol Motil.2003，15，第363-9頁，Couture R等Life Sci.2000，66，第51-65頁，Julia V等Gastroenterology.1999，116，第1124-31頁，Coudore-Civiale MAEuropean Journal of Pharmacology 1998，361，第175-184頁)和鎮(zhèn)痛藥(HoughtonAK等Neuropharmacology.2000，39，第133-40頁)。另外，令人鼓舞的是研究證實NK3受體拮抗劑產(chǎn)生與抗內(nèi)臟疼痛一致的作用預防便秘(Mayer EA等Gastroenterology.1999，116，第1250-2頁，Julia V等Gastroenterology.1999，116，第1124-31頁)。類似地，抑制NK3受體被認為預防炎性腸病的重要效應腸道炎癥(Mazelin L等Life Sci.1998，63，第293-304頁)、咳嗽、氣道高反應性、微脈管超敏反應并減少支氣管收縮(Daoui S等Am J Respir CritCare MeD.1998，158，第42-8頁，Rumsey WL等J Pharmacol Exp Ther.2001，298，第307-15頁，Daoui S等Pulm Pharmacol Ther.1997 10，第261-70頁)。在多個報道中將抑制NK3受體作為治療帕金森病的策略(Arenas EJ Neurosci.1991，11，第2332-8頁，Kernel ML等J Neurosci.2002，22，第1929-36頁)。
據(jù)此，臨床前、體內(nèi)和體外研究都支持NK3受體拮抗劑用于治療或預防多種不同的疾病，所述疾病包括精神分裂癥、抑郁癥、焦慮癥、帕金森病、疼痛、驚厥、咳嗽、哮喘、氣道高反應性、微脈管超敏反應、支氣管收縮、腸道炎癥、炎性腸病、高血壓、水和電解質(zhì)內(nèi)環(huán)境不平衡、局部缺血、水腫和血漿外滲。
因此，需要NK3受體拮抗劑。本發(fā)明現(xiàn)已找到這樣的對NK3受體具有強親和力的化合物。
多個專利申請涉及公開作為NK受體拮抗劑的化合物，例如EP474561、EP 512901和WO 03/051869。某些專利申請?zhí)貏e涉及公開作為NK3受體拮抗劑的化合物，例如WO 9710211、US 5434158和EP 673928。US 5750549公開了作為NK1受體拮抗劑的環(huán)戊烷衍生物。
本發(fā)明化合物全是環(huán)丙基衍生物。正如下面的介紹，某些專利申請涉及不同的環(huán)丙烷衍生物。但是，這些專利申請沒有涉及NK3受體或其它NK受體。
JP 03056415介紹了用于治療腦缺血的下式的環(huán)丙烷衍生物 EP 68999介紹了用于治療抑郁癥的下式的環(huán)丙烷衍生物
發(fā)明概述本發(fā)明的目的是提供作為NK3受體拮抗劑的化合物。本發(fā)明部分化合物還對NK1和/或NK2受體具有親和力。
因此，本發(fā)明的一個方面涉及具有以下通式I的化合物或其鹽，尤其是其藥物可接受的酸加成鹽 其中各取代基如本文中定義。本發(fā)明特別提供這樣的化合物的(1S，2R)-異構體。
此外，本發(fā)明提供藥物組合物，該組合物包含本文定義的式I化合物或其藥物可接受的鹽。因此，本發(fā)明提供本文定義的式I化合物或其藥物可接受的鹽的醫(yī)藥用途。
本發(fā)明還提供本文定義的式I化合物或其藥物可接受的鹽在制備用于治療選自以下的疾病的藥物中的用途精神分裂癥、精神病、抑郁癥、焦慮癥、帕金森病、疼痛、驚厥、咳嗽、哮喘、氣道高反應性、微脈管超敏反應、支氣管收縮、腸道炎癥、炎性腸病、高血壓、水和電解質(zhì)內(nèi)環(huán)境不平衡、局部缺血、水腫和血漿外滲。
另外，本發(fā)明還提供治療選自以下的疾病的方法精神分裂癥、精神病、抑郁癥、焦慮癥、帕金森病、疼痛、驚厥、咳嗽、哮喘、氣道高反應性、微脈管超敏反應、支氣管收縮、腸道炎癥、炎性腸病、高血壓、水和電解質(zhì)內(nèi)環(huán)境不平衡、局部缺血、水腫和血漿外滲，所述方法包括給予治療有效量的本文定義的式I化合物或其藥物可接受的鹽。
發(fā)明詳述定義術語“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。
術語“C1-6-烷(烯/炔)基”是指C1-6-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基。
術語“C1-6烷基”是指具有1-6個碳原子的支鏈或無支鏈的烷基，包括但不限于甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基和2-甲基-1-丙基。
術語“C2-6烯基”是指具有2-6個碳原子并包含一個雙鍵的基團，包括但不限于乙烯基、丙烯基和丁烯基。
術語“2-6炔基”是指具有2-6個碳原子并包含一個三鍵的基團，包括但不限于乙炔基、丙炔基和丁炔基。
術語“C3-8-環(huán)烷(烯)基”是指C3-8-環(huán)烷基或C3-8-環(huán)烯基。
術語“C3-8-環(huán)烷基”是指具有3-8個碳原子的單環(huán)碳環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)，包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。
術語“C3-8-環(huán)烯基”是指具有3-8個碳原子和一個雙鍵的單環(huán)碳環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)，包括但不限于環(huán)丙烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基等。
在術語“C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基”中，術語“C3-8-環(huán)烷(烯)基”和“C1-6-烷(烯/炔)基”的定義同上。
術語“C1-6-烷(烯/炔)基氧基”是指C1-6-烷(烯/炔)基-O-，其中C1- 6-烷(烯/炔)基的定義同上。
術語“C1-6-烷(烯/炔)基-羰基”、“C1-6-烷(烯/炔)基-氨基羰基”和“二-(C1-6-烷基)氨基羰基”分別是指C1-6-烷(烯/炔)基-CO-、C1-6-烷(烯/炔)基-NH-CO-和(C1-6-烷(烯/炔)基)2-N-CO-，其中C1-6-烷(烯/炔)基的定義同上。
在“C1-6-烷(烯/炔)基-氨基”、“二-(C1-6-烷基)氨基”、“C1-6-烷(烯/炔)基硫基”、“鹵代-C1-6-烷(烯/炔)基”、“鹵代-C1-6-烷(烯/炔)基-磺?；?、“鹵代-C1-6-烷(烯/炔)基-硫基”、“C1-6-烷(烯/炔)基磺?；焙汀癈1-6-烷(烯/炔)基硫基”等術語中，術語“C1-6-烷(烯/炔)基”和“鹵代”的定義同上。
本文使用的術語“?；笔侵讣柞；1-6-烷(烯/炔)基羰基、芳基羰基、芳基-C1-6-烷(烯/炔)基羰基、C3-8-環(huán)烷(烯)基羰基或C3-8環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基-羰基，其中C1-6-烷(烯/炔)基和C3-8-環(huán)烷(烯)基的定義同上，芳基的定義見下文。
術語“硫代酰基”是其中的羰基被硫羰基置換的相應?；?br> 術語“芳基”是指碳環(huán)芳族基團，例如苯基或萘基，尤其是苯基，包括取代或未取代的碳環(huán)芳族基團。因而，芳基任選被一個或多個選自以下定義的取代基清單中的取代基取代。因此，術語本文定義的芳基是指任選取代的碳環(huán)芳族基團，例如苯基或萘基，這樣所述芳族基團被一個或多個選自以下定義的取代基清單中的取代基(例如C1-6-烷基或鹵素)取代。芳基優(yōu)選為單環(huán)或雙環(huán)的。
術語“雜芳基”是指含至少一個碳原子以及一個或多個選自O、S或N的雜原子的芳族基團。本文使用的術語“雜芳基”是指單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基團，包括但不限于吲哚基、噻吩基、嘧啶基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吡啶基和呋喃基，尤其是嘧啶基、吲哚基和噻吩基。本文使用的術語雜芳基包括取代或未取代的雜芳基。由此，雜芳基任選被一個或多個選自以下定義的取代基清單中的取代基(例如C1-6-烷基或鹵素)取代。
本文使用的術語“單環(huán)雜芳基”是指含1-5個碳原子和一個或多個選自O、S或N的雜原子5-6元芳族體系。
因此，術語“雜芳基”是指5元單環(huán)，例如但不限于1H-四唑基、3H-1，2，3-噻唑基、3H-1，2，4-噻唑基、3H-1，2，5-噻唑基、1，3，2-噻唑基、1，3，4-噻唑基、1，4，2-噻唑基、3H-1，2，4-二唑基、1，3，2-二唑基、1，4，2-二唑基、3H-1，2，3-二噻唑基、3H-1，2，4-二噻唑基、1，3，2-二噻唑基、1，4，2-二噻唑基、1，2，3-二唑基、1，2，4-二唑基、1，2，5-二唑基、1，3，4-二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1H-1，2，3-三唑基、1H-1，2，4-三唑基、異唑基、唑基、異噻唑基、噻唑基、1H-咪唑基、1H-吡唑基、1H-吡咯基、呋喃基、噻吩基、1H-五唑。
術語“雜芳基”還指6元單環(huán)，例如但不限于1，2，3-噻嗪基、1，2，4-噻嗪基、1，2，5-噻嗪基、4H-1，3，5-噻嗪基、1，4，2-噻嗪基、1，4，3-噻嗪基、1，2，3-二嗪基、1，2，4-二嗪基、4H-1，3，2-二嗪基、4H-1，3，5-二嗪基、1，4，2-二嗪基、2H-1，5，2-二嗪基、1，2，3-二噻嗪基、1，2，4-二噻嗪基、4H-1，3，2-二噻嗪基、4H-1，3，5-二噻嗪基、1，4，2-二噻嗪基、2H-1，5，2-二噻嗪基、2H-1，2，3-二嗪基、2H-1，2，4-二嗪基、2H-1，2，5-二嗪基、2H-1，2，6-二嗪基、2H-1，3，4-二嗪基、2H-1，3，5-二嗪基、2H-1，2，3-噻二嗪基、2H-1，2，4-噻二嗪基、2H-1，2，5-噻二嗪基、2H-1，2，6-噻二嗪基、2H-1，3，4-噻二嗪基、2H-1，3，5-噻二嗪基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、2H-1，2-嗪基、2H-1，3-嗪基、2H-1，4-嗪基、2H-1，2-噻嗪基、2H-1，3-噻嗪基、2H-1，4-噻嗪基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、吡啶基、2H-吡喃基、2H-噻喃基(thiinyl)。
最后，術語“雜芳基”還指雙環(huán)，例如但不限于3H-1，2，3-苯并噻唑基、1，3，2-苯并二唑基、3H-1，2，3-苯并二噻唑基、1，3，2-苯并二噻唑基、苯并呋咱基、1，2，3-苯并二唑基、1，2，3-苯并噻二唑基、2，1，3-苯并噻二唑基、1H-苯并三唑基、1，2-苯并異唑基、2，1-苯并異唑基、苯并唑基、1，2-苯并異噻唑基、2，1-苯并異噻唑基、苯并噻唑基、1H-苯并咪唑基、1H-吲唑基、3H-1，2-苯并氧硫雜環(huán)戊烯基、1，3-苯并氧硫雜環(huán)戊烯基、3H-2，1-苯并氧硫雜環(huán)戊烯基、3H-1，2-苯并二氧雜環(huán)戊烯基、1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基、3H-1，2-苯并二硫雜環(huán)戊烯基、1，3-苯并二硫雜環(huán)戊烯基、1H-吲哚基、2H-異吲哚基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、1-苯并噻吩基、2-苯并噻吩基、1H-2，1-苯并嗪基、1H-2，3-苯并嗪基、2H-1，2-苯并嗪基、2H-1，3-苯并嗪基、2H-1，4-苯并嗪基、2H-3，1-苯并嗪基、1H-2，1-苯并噻嗪基、1H-2，3-苯并噻嗪基、2H-1，2-苯并噻嗪基、2H-1，3-苯并噻嗪基、2H-1，4-苯并噻嗪基、2H-3，1-苯并噻嗪基、噌啉基、2，3-二氮雜萘基(phtalazinyl)、喹唑啉基、喹喔啉基、異喹啉基、喹啉基、1H-2-苯并吡喃基、2H-1-苯并吡喃基、1H-2-苯并噻喃基或2H-1-苯并噻喃基。
術語“取代基清單”是指選自以下的取代基鹵素、氰基、硝基、C1-6-烷基(例如甲基)、C1-6-烷基氨基、二-(C1-6-烷基)氨基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6-烷基氨基羰基、二-(C1-6-烷基)氨基羰基、C1- 6烷氧基、C1-6-烷硫基、烷基磺?；?、羥基、三氟甲基、三氟甲基磺?；?、C1-6-烷基羰基氨基和C1-6-烷基羰基C1-6-烷基氨基。
根據(jù)具體情況，本文中連同疾病或病癥一起使用的術語“治療”還可包括預防。
本發(fā)明化合物及其鹽本發(fā)明涉及作為NK3受體拮抗劑的式I化合物。因此，這些產(chǎn)品可用于治療某些疾病，例如精神分裂癥、精神病、抑郁癥、焦慮癥或帕金森病。
一方面，本發(fā)明涉及式I化合物或其鹽，例如藥物可接受的鹽 其中-R1-R5獨立選自氫、鹵素、氰基、硝基、C1-6-烷(烯/炔)基(例如C1-6-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基；例如甲基)、C3-8-環(huán)烷(烯)基(例如C3-8-環(huán)烷基)、C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基(例如C3-8-環(huán)烷基-C1-6-烷基)、氨基、C1-6-烷(烯/炔)基氨基(例如C1-6-烷基氨基)、二-(C1-6-烷(烯/炔)基)氨基(例如二-(C1-6-烷基)氨基)、C1-6-烷(烯/炔)基羰基(例如C1-6-烷基羰基)、氨基羰基、C1-6-烷(烯/炔)基氨基羰基(例如C1-6-烷基氨基羰基)、二-(C1-6-烷(烯)基)氨基羰基(例如二-(C1-6-烷基)氨基羰基))、羥基、C1-6-烷(烯/炔)基氧基(例如C1-6-烷氧基；例如甲氧基)、C1-6-烷(烯/炔)基硫基(例如C1-6-烷硫基，例如甲硫基)、鹵代-C1-6-烷(烯/炔)基(例如鹵代-C1-6-烷基，例如三氟甲基)、鹵代-C1-6-烷(烯/炔)基磺?；?例如三氟甲基磺酰基)、鹵代-C1-6-烷(烯/炔)基硫基(例如三氟甲基硫基)和C1-6-烷(烯/炔)基磺?；?例如C1-6-烷基磺?；?；-R6選自氫、鹵代-C1-6-烷(烯/炔)基(例如三氟甲基)、C1-6-烷(烯/炔)基(例如C1-6-烷基(例如甲基)、C2-6-烯基或C2-6-炔基)、C3-8-環(huán)烷(烯)基(例如C3-8-環(huán)烷基)和C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基(例如C3-8-環(huán)烷基-C1-6-烷基)；-R7為芳基或雜芳基；或者R7為芳基-CR8R9-，其中R8和R9獨立選自氫、C1-6-烷(烯/炔)基(例如C1-6-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基；例如甲基)、C3-8-環(huán)烷(烯)基(例如C3-8-環(huán)烷基)和C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基(例如C3-8-環(huán)烷基-C1-6-烷基)；-n為0、1或2；Q選自(i)-(vii)，箭頭指示連接點
其中R10為任選取代的芳基；其中R11選自任選取代的芳基或任選取代的芐基、鹵代-C1-6-烷(烯/炔)基磺酰基(例如三氟甲基磺?；?、C1-6-烷(烯/炔)基磺酰基(例如C1-6-烷基磺?；?、芳基磺酰基、芳基酰基、C1-6-烷(烯/炔)基羰基(例如C1-6-烷基羰基)、氨基羰基、C1-6-烷(烯/炔)基氨基羰基(例如C1-6-烷基氨基羰基)和二-(C1-6-烷(烯)基)氨基羰基(例如二-(C1-6-烷基)氨基羰基)；其中R12為任選取代的芳基；其中R13為氫、羥基、氰基或氨基，或為下列基團之一-NHC1-6-烷(烯/炔)基(例如-NHC1-6-烷基、-NHC2-6-烯基或-NHC2-6-炔基；例如甲基)；-N(C1-6-烷(烯/炔)基)2(例如-N(C1-6-烷基)2)；-NR14COR15，其中R14為氫或C1-6-烷(烯/炔)基，R15為C1-6-烷(烯/炔)基或C3-8-環(huán)烷(烯)基；-NR16COCONR17R18，其中R16為氫或C1-6-烷(烯/炔)基，R17和R18獨立選自氫、C1-6-烷(烯/炔)基(例如C1-6-烷基)或C3-8-環(huán)烷基；或者R17和R18與它們所連接的氮原子一起構成哌啶基、哌嗪基或嗎啉基，其中所述哌啶基、哌嗪基和嗎啉基任選被C1-6-烷(烯/炔)基取代(即未被取代的或被取代的)；-NR19CONR20R21，其中R19為氫或C1-6-烷(烯/炔)基，R20和R21獨立選自氫和C1-6-烷(烯/炔)基或C3-8-環(huán)烷基；或者R20和R21與它們所連接的氮原子一起構成哌啶基、哌嗪基或嗎啉基，其中所述哌啶基、哌嗪基和嗎啉基任選被C1-6-烷(烯/炔)基取代(即未被取代的或被取代的)；-NR22SO2R23，其中R22為氫、C1-6-烷(烯/炔)基或C3-8-環(huán)烷基，R23為氨基、C1-6-烷(烯/炔)基或C3-8-環(huán)烷基；-COR24，其中R24為C1-6-烷(烯/炔)基或C3-8-環(huán)烷基；-CONR25R26，其中R25和R26獨立選自氫、C1-6-烷(烯/炔)基和C3-8-環(huán)烷基；或者R25和R26與它們所連接的氮原子一起構成哌啶基、哌嗪基或嗎啉基，其中所述哌啶基、哌嗪基和嗎啉基任選被C1-6-烷(烯/炔)基(尤其是C1-6-烷基)取代(即未被取代的或被取代的)；-NHCOOR42，其中R42為C1-6-烷(烯/炔)基或C3-8-環(huán)烷(烯)基；其中X、Y和Z獨立選自化學鍵；O；NR27；CR28R29和S(O)m，其中m為0、1或2；其中R27選自氫、C1-6-烷(烯/炔)基(例如C1-6-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基)、C3-8-環(huán)烷基、C3-8-環(huán)烷基-C1-6-烷基、三氟甲基、?；?、硫代?；腿谆酋；?；或者R27為R30SO2-、R30OCO-或R30SCO-，其中R30為C1-6-烷(烯/炔)基(例如C1-6-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基)、C3-8-環(huán)烷基或C3-8-環(huán)烷基-C1-6-烷基；或者R27為R31R32NCO-或R31R32NCS-，其中R31和R32獨立選自氫、C1-6-烷(烯/炔)基(例如C1-6-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基)、C3- 8-環(huán)烷基、C3-8-環(huán)烷基-C1-6-烷基和芳基，其中所述芳基任選被例如一個或多個選自C1-6-烷基或鹵素的取代基取代(即未被取代的或被取代的)；或者R31和R32與它們所連接的氮原子一起構成吡咯烷基、哌啶基或全氫氮雜?；黄渲蠷28和R29獨立選自氫、鹵素(例如氟)、C1-6-烷(烯/炔)基(例如C1-6-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基)、C3-8-環(huán)烷基和C3-8-環(huán)烷基-C1-6-烷基；其中R33-R36獨立選自氫、鹵素、氰基、硝基、C1-6-烷(烯/炔)基(例如C1-6-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基)、C3-8-環(huán)烷基、C3- 8-環(huán)烷基-烷基、氨基、C1-6-烷基氨基、二-(C1-6-烷基)氨基、C1-6-烷基羰基、氨基羰基、C1-6-烷基氨基羰基、二-(C1-6-烷基)氨基羰基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、羥基、鹵代-C1-6-烷(烯/炔)基(優(yōu)選三氟甲基)、三氟甲基磺酰基和C1-6-烷基磺?；?；其中R37-R38均為氫，或者合并在一起為亞乙基鏈-CH2-CH2-，形成氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-基；其中R39-R41獨立選自氫和本文定義的取代基清單；前提條件是X、Y和Z中僅僅一個可以為化學鍵，并且兩個相鄰的X、Y或Z不可以同時選自O和S。
為了進一步說明本發(fā)明，尤其對本發(fā)明化合物或其鹽來講，以下R1-R5的非限制性實施方案屬于本發(fā)明范圍R1-R5獨立選自氫、鹵素、氰基、C1-6-烷基、C3-8-環(huán)烷基、C3-8-環(huán)烷基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基和三氟甲基；R1-R5獨立選自氫和C1-6-烷基；R1-R5獨立選自氫、Cl、F、氰基、甲基、甲氧基、甲硫基和三氟甲基；R1-R5為氫；R1-R5獨立選自氫和鹵素；R1-R5獨立選自氫、氯和氟；R1-R5獨立選自氫和氯；R1-R5獨立選自氫和氟；R2為氯且R3為氫、R2和R3為氯、R2為氟且R3為氫、或者R2和R3為氟，其中其余的R1-R5可以為例如氫或者它們還可以被上述清單的取代基取代；R1-R5中至少一個為F或Cl，例如本發(fā)明化合物的R3為F或Cl；R1-R5獨立選自H和氰基；R1-R5獨立選自H和C1-6-烷(烯/炔)基；R1-R5獨立選自H和C1-6-烷基，例如甲基或乙基；R1-R5獨立選自H和C1-6-烷(烯/炔)基氧基，優(yōu)選C1-6-烷氧基，例如甲氧基；R1-R5獨立選自H和C1-6-烷硫基，例如甲硫基；R1-R5獨立選自H和三氟甲基；R1-R5中至少3個為氫，例如R1-R5中3個、4個或全部為氫；R1-R5之一被取代，例如R2或R3位被例如鹵素(例如F或Cl)、C1-6-烷基(例如甲基)、C1-6-烷氧基(例如甲氧基)取代，而其余的R1-R5為氫；R1-R5中有兩個被取代，例如R2和R3位被例如選自鹵素(例如F或Cl)、C1-6-烷基(例如甲基)、C1-6-烷氧基(例如甲氧基)的基團取代，而其余的R1-R5為氫。
為了進一步說明本發(fā)明，尤其對本發(fā)明化合物或其鹽來講，以下R6的非限制性實施方案屬于本發(fā)明范圍R6選自氫、鹵代-C1-6烷基、C1-6-烷基、C3-8環(huán)烷基和C3-8-環(huán)烷基-C1-6烷基；R6選自氫和C1-6-烷(烯/炔)基；R6為氫；R6為C1-6-烷基；R6為甲基；R6為乙基。
當R7為芳基或雜芳基時，應理解為芳基和雜芳基是本文中定義的芳基和雜芳基，并且可從定義基團中選擇。
本發(fā)明的一個方面涉及R7為本文定義的芳基的式(I)化合物。為了進一步說明本發(fā)明，尤其對本發(fā)明化合物或其鹽來講，以下R7的非限制性實施方案(R7為芳基)屬于本發(fā)明范圍R7是未取代的苯基；R7是被一個或多個取代基取代的(例如單取代或二取代的)苯基，所述取代基獨立選自本文定義的取代基清單，包括例如鹵素和C1-6-烷基；R7是未取代的苯基，R6為氫；R7是未取代的苯基，R6為甲基。
為了進一步說明本發(fā)明，尤其對本發(fā)明化合物或其鹽來講，以下R7的非限制性實施方案(R7為芳基-CR8R9-)屬于本發(fā)明范圍R8和R9獨立選自氫、C1-6-烷基、C3-8-環(huán)烷基和C3-8-環(huán)烷基-C1-6-烷基；R8和R9獨立選自氫和C1-6-烷基；R8和R9獨立選自氫和甲基；R8和R9為氫；R8為氫，R9為甲基；R8和R9為甲基。
應當理解的是當R7為“芳基-CR8R9”時，芳基-CR8R9-中的芳基是本文定義的芳基，即它可以具有例如一個或多個下述特征所述芳基是單環(huán)或雙環(huán)的；所述芳基是未被取代的；所述芳基是苯基；所述芳基是萘(基)，所述芳基被一個或多個取代基取代，所述取代基優(yōu)選選自鹵素、氰基、硝基、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-8-環(huán)烷基、C3-8-環(huán)烷基-C1-6-烷基、氨基、C1-6-烷基氨基、二-(C1-6-烷基)氨基、C1-6-烷基羰基、氨基羰基、C1-6-烷基氨基羰基、二-(C1-6-烷基)氨基羰基、C1-6-烷基羰基氨基、C1-6-烷基羰基C1-6-烷基氨基、C1-6-烷氧基(例如甲氧基)、C1-6-烷硫基、羥基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基和三氟甲基磺?；凰龇蓟绫交侨芜x取代的苯基；所述芳基(例如苯基)是單取代或多取代的(例如二取代的)，例如被鹵素(例如氟或氯)和/或C1-6-烷氧基(例如甲氧基)單取代或多取代(例如二取代)。
在一個優(yōu)選實施方案中，R7是選自芐基或取代的芐基的芳基-CR8R9-，例如鹵素取代的芐基[例如4-鹵代芐基(例如4-氟芐基)或2-鹵代-芐基(例如2-氯-芐基)或3，4-二氯-芐基酰胺]、3，4-二甲氧基-芐基酰胺、甲基-1-苯基-乙基、甲基-1-(4-甲氧基苯基)-乙基或萘-1-基甲基。
本發(fā)明進一步的實施方案涉及R6為氫或甲基的式I化合物。
本發(fā)明的其它方面涉及Q為(i)的式I化合物。本發(fā)明的一個方面涉及這樣的本發(fā)明實施方案其中Q為(i)，R10的芳基選自本文定義的芳基。
在進一步的實施方案中，本發(fā)明涉及Q為(ii)的本發(fā)明化合物或其鹽。優(yōu)選R11選自任選取代的(即取代或未取代的)芳基或任選取代的(即取代或未取代的)芐基、三氟甲基磺?；?、C1-6-烷基磺?；⒎蓟酋；?、芳基酰基、C1-6-烷基羰基、氨基羰基、C1-6-烷基氨基羰基和二-(C1-6-烷基)氨基羰基，其中所述芳基選自本文定義的芳基。所述芐基可以被一個或多個選自本文定義的取代基清單中的取代基取代。
在進一步的實施方案中，本發(fā)明涉及Q為(iii)的本發(fā)明化合物或其鹽。
為了進一步說明本發(fā)明，尤其對本發(fā)明化合物或其鹽來講，以下R12的非限制性實施方案屬于本發(fā)明范圍R12是本文定義的芳基；R12是未取代的苯基；R12為被一個或多個取代基取代的(例如單取代或二取代的)苯基，所述取代基優(yōu)選選自本文定義的取代基清單；R12的芳基(例如苯基)被一個或多個(例如一個或兩個)選自鹵素和三氟甲基的取代基取代；R12的芳基(例如苯基)被至少一個氯或至少一個氟以及至少一個三氟甲基取代；R12的芳基(例如苯基)被一個Cl和一個三氟甲基取代；R12為4-氯-3-三氟甲基-苯基。
Q為(iii)的本發(fā)明化合物的以下實施方案也屬于本發(fā)明范圍R12是被一個或多個選自鹵素和氨基?；娜〈〈姆蓟琑13為氫；R12是被一個或多個取代基取代的(例如單取代或二取代的)苯基，所述取代基選自鹵素和氨基?；?，R13為氫。
在一個實施方案中，當Q為(iii)時，R13為羥基。在一個優(yōu)選實施方案中，R12為4-氯-3-三氟甲基-苯基，R13為羥基。
在(iii)的進一步的實施方案中，R13為-NR14COR15，其中R14和R15如本文中定義。為了進一步說明本發(fā)明，尤其對本發(fā)明化合物或其鹽來講，以下R13的非限制性實施方案屬于本發(fā)明范圍R14為氫；R14為甲基；R15為甲基；R14為氫或C1-6-烷基，R15為C1-6-烷基或C3-8-環(huán)烷基；R14為H或CH3；R15為CH3；R14為氫，R15為甲基；R14和R15為甲基。
在(iii)的進一步的實施方案中，R13為-NR16COCONR17R18，其中R16、R17和R18如本文中定義。為了進一步說明本發(fā)明，尤其對本發(fā)明化合物或其鹽來講，以下R13的非限制性實施方案也屬于本發(fā)明范圍R16為氫或C1-6-烷基，R17和R18獨立選自氫、C1-6-烷基和C3-8-環(huán)烷基；R16為氫或C1-6-烷基，R17和R18與它們所連接的氮原子一起構成哌啶基、哌嗪基或嗎啉基，其中所述哌啶基、哌嗪基和嗎啉基任選被C1-6-烷基(例如甲基)取代；R16、R17和R18為氫(即乙二酰胺，-NHCOCONH2)；R16為C1-6-烷基，R17和R18為氫(即N-C1-6-烷基乙二酰胺)；R16和R17為氫，R15為C1-6-烷基(即N＇-C1-6-烷基-N-乙二酰胺)；R16和R17為C1-6-烷基，R18為氫(即N＇-C1-6-烷基-N-C1-6-烷基-乙二酰胺)；R16為氫，R17和R18為C1-6-烷基(例如甲基)(即N＇，N＇-二-(C1-6-烷基)-N-乙二酰胺)；R16為氫，R17和R18為甲基；R16、R17和R18為C1-6-烷基(即N＇，N′-二-(C1-6-烷基)-N-C1-6-烷基乙二酰胺)。
在(iii)的進一步的實施方案中，R13為-NR19CONR20R21，其中R19、R20和R21如本文中定義。為了進一步說明本發(fā)明，尤其對本發(fā)明化合物或其鹽來講，以下R13的非限制性實施方案也屬于本發(fā)明范圍R19、R20和R21獨立選自氫、C1-6-烷基和C3-8-環(huán)烷基；R19、R20和R21獨立選自氫和C1-6-烷基；R19、R20和R21為氫；R19為C1-6-烷基，R20和R21為氫；R19和R20為氫，R21為C1-6-烷基；R19和R20獨立選自C1- 6-烷基，R21為H；R19為H，R20和R21獨立選自C1-6-烷基；或者R19、R20和R21獨立選自C1-6-烷基；R19為H，R20和R21獨立選自氫、Me、Et、Bu和i-Pr。
在(iii)的進一步的實施方案中，R13為-NR22SO2R23，其中R22和R23如本文中定義。為了進一步說明本發(fā)明，尤其對本發(fā)明化合物或其鹽來講，以下R13的非限制性實施方案也屬于本發(fā)明范圍R22為氫、C1-6-烷基或C3-8-環(huán)烷基，R23為氨基、C1-6-烷基或C3-8-環(huán)烷基；R22為氫，R23為C1-6-烷基(例如甲基)(即N-(C1-6-烷基磺酰胺)，或者R22和R23獨立選自C1-6-烷基(例如甲基)，即N-C1-6-烷基(C1-6-烷基磺酰胺)；R22為氫；R23為甲基；R22和R23為甲基；R22為氫，R23為甲基。
在(iii)的進一步的實施方案中，R13為-COR24，其中R24如本文中定義。尤其對本發(fā)明化合物或其鹽來講，以下R13的非限制性實施方案也屬于本發(fā)明范圍R24為C1-6-烷基；R24為甲基。
在(iii)的進一步的實施方案中，R13為-CONR25R26，其中R25和R26如本文中定義。為了進一步說明本發(fā)明，尤其對本發(fā)明化合物或其鹽來講，以下R13的非限制性實施方案也屬于本發(fā)明范圍R25和R26獨立選自氫、C1-6-烷基和C3-8-環(huán)烷基；R25和R26獨立選自氫和甲基；R25和R26為氫；R25和R26為甲基；R25為甲基，R26為氫；R25和R26與它們所連接的氮原子一起構成哌啶基、哌嗪基或嗎啉基，其中所述哌啶基、哌嗪基和嗎啉基任選被C1-6-烷基取代，在優(yōu)選實施方案中，所述哌啶基、哌嗪基和嗎啉基是未被取代的；R25和R26與它們所連接的氮原子一起構成哌啶基，其中所述哌啶基任選被C1-6-烷基取代，但是優(yōu)選哌啶基是未被取代的。
在進一步的實施方案中，本發(fā)明涉及如上所述的Q為(vii)的本發(fā)明化合物或其鹽。
為了進一步說明本發(fā)明，以下(vii)的非限制性實施方案屬于本發(fā)明范圍Y為化學鍵，X和Z獨立選自O、NR27和CR28R29和S(O)m，前提條件是X和Z不可以同時選自O和S；Y為化學鍵，X和Z獨立選自CR28R29和NR27；X為CR28R29，Y為化學鍵，Z為NR27；X為CR28R29，Y為化學鍵，Z為O；X為O，Y為化學鍵，Z為CR28R29；R28和R29為氫；R27為酰基，例如C1-6-烷基羰基；Z為NR27，其中R27為C1-6-烷基羰基，例如-COCH3；X為CR28R29，其中CR28和R29為氫，Y為化學鍵，Z為-NR27，其中所述R27為-COCH3；R27選自R30SO2-、R30OCO-和R30SCO-；R27為R30SO2；R30為C1-6-烷基，例如甲基；X為CR28R29，Y為化學鍵，Z為NR27，優(yōu)選R28和R29為氫；R27為R31R32NCO-或R30R31NCS-；Y為化學鍵；R33-R36獨立選自氫和鹵素，例如氯或氟；R33-R36全為氫；R37和R38均為氫；R37-R38合并在一起為亞乙基鏈-CH2-CH2-，形成下圖所示的氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-基。
在化合物(I)的進一步的實施方案中，Q為(iv)。為了進一步說明本發(fā)明，以下(iv)的非限制性實施方案屬于本發(fā)明范圍R39選自氫和鹵素；R39在所有位置都為氫，即相應的苯基是未被取代的；相應的苯基僅在一個或兩個位置被R39取代基取代，R39選自本文定義的“取代基”清單，例如鹵素。
在化合物(I)的進一步的實施方案中，Q為(v)。為了進一步說明本發(fā)明，以下(v)的非限制性實施方案屬于本發(fā)明范圍R40選自氫或鹵素；R40在所有位置都為氫，即相應的苯基是未被取代的；相應的苯基僅在一個或兩個位置被R40取代基取代，R40選自本文定義的“取代基清單”，例如鹵素。
在化合物(I)的進一步的實施方案中，Q為(vi)。為了進一步說明本發(fā)明，以下(vi)的非限制性實施方案屬于本發(fā)明范圍R41選自氫和鹵素；R41在所有位置都為氫，即相應的芐基是未被取代的；相應的芐基僅在一個或兩個位置被R41取代基取代，R41選自本文定義的取代基清單，例如鹵素。
本發(fā)明化合物可以具有一個或多個不對稱中心，任何旋光異構體(即對映異構體或非對映異構體)，無論是單獨的、純的或部分純化的旋光異構體還是它們的任何混合物(包括外消旋混合物)(即立體異構體混合物)，都已包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
通式I化合物以其旋光異構體形式存在，這樣的旋光異構體也包括在本發(fā)明內(nèi)。特別地，具有絕對立體化學結(jié)構(1S，2R)的本發(fā)明化合物也屬于本發(fā)明，要么為對映異構體，要么為包含具有絕對立體化學結(jié)構(1S，2R)的本發(fā)明化合物的混合物。
因此，本發(fā)明一個重要方面是式I化合物為(1S，2R)-異構體的本發(fā)明化合物或其鹽，即所述化合物具有式IA所示的絕對構型。
本發(fā)明式I化合物或其鹽可以是包含(1S，2R)-異構體(即式IA所示的化合物)的部分外消旋混合物，或者可以是所述對映異構體，即沒有其它3種立體異構體。
本發(fā)明又一實施方案涉及為(1R，2R)-異構體的式I化合物。
本發(fā)明又一實施方案涉及為(1R，2S)異構體的式I化合物。
本發(fā)明又一實施方案涉及為(1S，2S)異構體的式I化合物。
根據(jù)上下文應當理解的是，當指定對映異構體形式時，則該化合物是在對映異構體過量的優(yōu)選實施方案中。
因此，本發(fā)明的一個實施方案涉及具有以下的對映異構體過量的本發(fā)明化合物至少60％(60％對映異構體過量是指在所提及的混合物中Va與其對映異構體的比例為80∶20)、至少70％、至少80％、至少85％、至少90％、至少96％，優(yōu)選至少98％。
表述“包含式1的(1S，2R)-異構體的立體異構體混合物”是指在進一步的實施方案中，本發(fā)明化合物(即產(chǎn)品)可以為以下任何一種立體異構體混合物式1的(1S，2R)-異構體和(1R，2R)-異構體；式1的(1S，2R)-異構體和(1R，2S)-異構體；式1的(1S，2R)-異構體和(1S，2R)-異構體；式1的(1S，2R)-異構體和(1S，2S)-異構體；式1的(1S，2R)-異構體和(1R，2R)-異構體，即由2、3或4種相應的立體異構體組成。
外消旋體可以通過已知方法拆分為旋光對映體，例如用旋光性酸分離其非對映異構體鹽，用堿處理釋放旋光性胺化合物。將外消旋物拆分為旋光對映體的另一種方法是基于在旋光性基質(zhì)上進行色譜法處理。本發(fā)明外消旋化合物還可通過分步結(jié)晶拆分為它們的旋光對映體。本發(fā)明化合物也可通過形成非對映異構體衍生物來拆分?？梢允褂帽绢I域技術人員已知的拆分旋光異構體的其它方法。這樣的方法包括以下文獻介紹的方法J.Jaques，A.Collet和S.Wilen“Enantiomers，Racemates，and Resolutions”，John Wiley and Sons，New York(1981)。旋光性化合物也可使用旋光性原料制備。
此外，當分子中存在雙鍵或者完全或部分飽和環(huán)系時，可形成分子幾何異構體。任何幾何異構體，無論是單獨的、純的或部分純化的幾何異構體還是它們的混合物，都已包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。同樣，具有阻礙旋轉(zhuǎn)的化學鍵的分子可形成幾何異構體。這些幾何異構體也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
另外，本發(fā)明部分化合物可能以不同的互變異構體形式存在，所述化合物能夠形成的任何互變異構體形式已包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
在式I化合物的進一步的實施方案中，本發(fā)明化合物為任何一種下列化合物1.2-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氯苯基)-環(huán)丙烷-N-芐基-N-甲基-甲酰胺；2.2-[4-(乙?；?甲基-氨基)-4-苯基-哌啶-1-基甲基]-1-(3，4-二氯苯基)-環(huán)丙烷-N-芐基-N-甲基-甲酰胺；3.2-[1-乙?；?螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(3，4-二氯苯基)-環(huán)丙烷-N-芐基-N-甲基-甲酰胺；4.2-[1-乙?；?5-氟螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(3，4-二氯苯基)-環(huán)丙烷-N-芐基-N-甲基-甲酰胺；5.2-[1-乙?；?螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(3，4-二氯苯基)-環(huán)丙烷-N-甲基-N-([S]-1-苯基-乙基)-甲酰胺；6.2-[1-乙酰基-5-氟螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(3，4-二氯苯基)-環(huán)丙烷-N-甲基N-([S]-1-苯基-乙基)-甲酰胺；7.1-苯基-2-[4-苯基-4-(哌啶-1-羰基)-哌啶-1-基甲基]-環(huán)丙烷-N-芐基-N-甲基-甲酰胺；8.2-[1-甲磺?；?螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-苯基-環(huán)丙烷-N-芐基-N-甲基-甲酰胺；9.2-(4-乙?；?4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-苯基-環(huán)丙烷-N-芐基-N-甲基-甲酰胺；10.2-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-4-羥基-哌啶-1-基甲基]-1-苯基-環(huán)丙烷-N-芐基-N-甲基-甲酰胺；11.2-[1-乙?；?5-氟螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-苯基-環(huán)丙烷-N-芐基-N-甲基-甲酰胺；12.2-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(4-氯-苯基)-環(huán)丙烷-N-芐基-N-甲基-甲酰胺；13.1-(4-氯-苯基)-2-[4-苯基-4-(哌啶-1-羰基)-哌啶-1-基甲基]-環(huán)丙烷-N-芐基-N-甲基-甲酰胺；14.2-[4-(乙?；?甲基-氨基)-4-苯基-哌啶-1-基甲基]-1-(4-氯-苯基)-環(huán)丙烷-N-芐基-N-甲基-甲酰胺；15.2-(4-乙?；?4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(4-氯-苯基)-環(huán)丙烷-N-芐基-N-甲基-甲酰胺；16.2-[1-乙?；?螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(4-氯苯基)-環(huán)丙烷-N-芐基-N-甲基-甲酰胺；17.2-[1-乙?；?5-氟螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(4-氯苯基)-環(huán)丙烷-N-芐基-N-甲基-甲酰胺；18.2-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氟-苯基)-環(huán)丙烷-N-甲基-N-(1-苯基-乙基)-甲酰胺；19.2-[4-(乙?；?甲基-氨基)-4-苯基-哌啶-1-基甲基]-1-(3，4-二氟-苯基)-環(huán)丙烷-N-甲基-N-([S]-1-苯基-乙基)-甲酰胺；20.2-[1-乙酰基-5-氟螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(3，4-二氟苯基)-環(huán)丙烷-N-甲基-N-([S]-1-苯基-乙基)-甲酰胺；21.2-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-苯基-環(huán)丙烷-N-(4-氟-芐基)-N-甲基-甲酰胺；22.2-[4-(乙?；?甲基-氨基)-4-苯基-哌啶-1-基甲基]-1-苯基-環(huán)丙烷-N-(4-氟-芐基)-N-甲基-甲酰胺；23.2-[1-乙?；?螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-苯基-環(huán)丙烷-N-(4-氟-芐基)-N-甲基-甲酰胺；24.2-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-4-羥基-哌啶-1-基甲基]-1-苯基-環(huán)丙烷-N-(4-氟-芐基)-N-甲基-甲酰胺；25.2-[1-乙?；?5-氟螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-苯基-環(huán)丙烷-N-(4-氟-芐基)-N-甲基-甲酰胺；26.2-[4-(乙?；?甲基-氨基)-4-苯基-哌啶-1-基甲基]-1-(4-氯-苯基)-環(huán)丙烷-N-(4-氟-芐基)-N-甲基-甲酰胺；27.2-[1-乙?；?5-氟-螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3，3′-(8′-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8′-基)]-1-(4-氯苯基)-環(huán)丙烷-N-(4-氟-芐基)-N-甲基-甲酰胺；28.2-(4-乙酰基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(4-氯-苯基)-環(huán)丙烷-N-(4-氟-芐基)-N-甲基-甲酰胺；29.2-[1-乙?；?螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(4-氯苯基)-環(huán)丙烷-N-(4-氟-芐基)-N-甲基-甲酰胺；30.2-[1-乙?；?5-氟螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(4氯苯基)-環(huán)丙烷-N-(4-氟-芐基)-N-甲基-甲酰胺；31.1-(4-氟-苯基)-2-[4-苯基-4-(哌啶-1-羰基)-哌啶-1-基甲基]-環(huán)丙烷-N-(4-氟-芐基)-N-甲基-甲酰胺；32.2-[1-乙酰基-5-氟螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(4-氟苯基)-環(huán)丙烷-N-(4-氟-芐基)-N-甲基-甲酰胺；33.1-(3，4-二氟-苯基)-2-[4-苯基-4-(哌啶-1-羰基)-哌啶-1-基甲基]-環(huán)丙烷-N-甲基-甲酰胺；34.2-[1-乙酰基-5-氟-螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3，3′-(8′-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8′-基)]-1-(3，4-二氟苯基)-環(huán)丙烷-N-(4-氟-芐基)-N-甲基-甲酰胺；35.2-[1-乙?；?5-氟螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(3，4-二氯苯基)-環(huán)丙烷-N-(4-氟-芐基)-N-甲基-甲酰胺；36.1-(3，4-二氯苯基)-2-[4-苯基-4-(哌啶-1-羰基)-哌啶-1-基甲基]-環(huán)丙烷-N-芐基-N-甲基-甲酰胺；37.2-(4-乙?；?4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氯苯基)-環(huán)丙烷-N-芐基-N-甲基-甲酰胺；38.2-[1-乙?；?5-氟螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(4-氟苯基)-環(huán)丙烷-N-甲基-N-([S]-1-苯基-乙基)-甲酰胺；39.2-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氯苯基)-環(huán)丙烷-N-甲基-N-(1-苯基-乙基)-甲酰胺；40.1-(3，4-二氯苯基)-2-[4-苯基-4-(哌啶-1-羰基)-哌啶-1-基甲基]-環(huán)丙烷-N-甲基-N-([S]-1-苯基-乙基)-甲酰胺；41.2-[4-(乙?；?甲基-氨基)-4-苯基-哌啶-1-基甲基]-1-(3，4-二氯苯基)-環(huán)丙烷-N-甲基-N-([S]-1-苯基-乙基)-甲酰胺；42.1-苯基-2-[4-苯基-4-(哌啶-1-羰基)-哌啶-1-基甲基]-環(huán)丙烷-N-(4-氟-芐基)-N-甲基-甲酰胺；43.1-(4-氯-苯基)-2-[4-苯基-4-(哌啶-1-羰基)-哌啶-1-基甲基]-環(huán)丙烷-N-(4-氟-芐基)-N-甲基-甲酰胺；44.2-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(4-氯-苯基)-環(huán)丙烷-N-(4-氟-芐基)-N-甲基-甲酰胺；45.2-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(4-氯-苯基)-環(huán)丙烷-N-(2-氯-芐基)-N-甲基-甲酰胺；46.1-(4-氯-苯基)-2-[4-苯基-4-(哌啶-1-羰基)-哌啶-1-基甲基]-環(huán)丙烷-N-(2-氯-芐基)-N-甲基-甲酰胺；
47.2-[4-(乙?；?甲基-氨基)-4-苯基-哌啶-1-基甲基]-1-(4-氯-苯基)-環(huán)丙烷-N-(2-氯-芐基)-N-甲基-甲酰胺；48.2-[1-乙酰基-5-氟螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(4-氯苯基)-環(huán)丙烷-N-(2-氯-芐基)-N-甲基-甲酰胺；49.2-[4-(乙?；?甲基-氨基)-4-苯基-哌啶-1-基甲基]-1-(4-氟-苯基)-環(huán)丙烷-N-(2-氯-芐基)-N-甲基-甲酰胺；50.2-[4-(乙?；?甲基-氨基)-4-苯基-哌啶-1-基甲基]-1-(3，4-二氟-苯基)-環(huán)丙烷-N-(2-氯-芐基)-N-甲基-甲酰胺；51.2-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氯苯基)-環(huán)丙烷-N-(2-氯-芐基)-N-甲基-甲酰胺；52.1-(3，4-二氯苯基)-2-[4-苯基-4-(哌啶-1-羰基)-哌啶-1-基甲基]-環(huán)丙烷-N-(2-氯-芐基)-N-甲基-甲酰胺；53.2-[4-(乙?；?甲基-氨基)-4-苯基-哌啶-1-基甲基]-1-(3，4-二氯苯基)-環(huán)丙烷-N-(2-氯-芐基)-N-甲基-甲酰胺；54.2-[1-乙酰基-螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(3，4-二氯苯基)-環(huán)丙烷-N-(2-氯-芐基)-N-甲基-甲酰胺；55.1-(3，4-二氯苯基)-2-(4-苯基-哌啶-1-基甲基)-環(huán)丙烷-N-芐基-N-甲基-甲酰胺；56.2-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氯苯基)-環(huán)丙烷-N-(1-甲基-1-苯基-乙基)-甲酰胺；57.2-(4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氯苯基)-環(huán)丙烷-N-芐基-N-乙基-甲酰胺58.2-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氯苯基)-環(huán)丙烷甲酸芐基-甲基-酰胺-([R]-1-苯基-乙基)酰胺59.2-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氯苯基)-環(huán)丙烷-N-芐基-N-甲基-甲酰胺；60.2-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氯苯基)-環(huán)丙烷-N-芐基-N-甲基-甲酰胺；
61.2-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氯苯基)-環(huán)丙烷-N-芐基-N-甲基-甲酰胺；62.(1S，2R)-2-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氯苯基)-環(huán)丙烷-N-甲基-N-([R]-1-苯基-乙基)-甲酰胺；63.2-[4-(乙?；?甲基-氨基)-4-苯基-哌啶-1-基甲基]-1-(3，4-二氯苯基)-環(huán)丙烷-N-甲基-N-([R]-1-苯基-乙基)-甲酰胺；64.2-[1-乙?；?螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(3，4-二氯苯基)-環(huán)丙烷-N-甲基-N-([R]-1-苯基-乙基)-甲酰胺；65.2-[1-乙?；?5-氟-螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(3，4-二氯苯基)-環(huán)丙烷-N-甲基-N-([R]-1-苯基-乙基)-甲酰胺；66.2-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-苯基-環(huán)丙烷-N-芐基-N-甲基-甲酰胺；67.1-(3，4-二氯苯基)-2-[4-苯基-4-(哌啶-1-羰基)-哌啶-1-基甲基]-環(huán)丙烷-N-甲基-N-([S]-1-苯基-乙基)-甲酰胺；68.2-[1-乙?；?5-氟-螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(3，4-二氯苯基)-環(huán)丙烷-N-甲基-N-([S]-1-苯基-乙基)-甲酰胺；69.1-苯基-2-[4-苯基-4-(哌啶-1-羰基)-哌啶-1-基甲基]-環(huán)丙烷-N-(4-氟-芐基)-N-甲基-甲酰胺；70.2-(4-乙?；?4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-苯基-環(huán)丙烷-N-(4-氟-芐基)-N-甲基-甲酰胺；71.2-[1-甲磺?；?螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(4-氟苯基)-環(huán)丙烷-N-(4-氟-芐基)-N-甲基-甲酰胺；72.2-[4-(乙酰基-甲基-氨基)-4-苯基-哌啶-1-基甲基]-1-(4-氟苯基)-環(huán)丙烷-N-(4-氟-芐基)-N-甲基-甲酰胺；73.2-(4-乙?；?4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(4-氟苯基)-環(huán)丙烷-N-(4-氟-芐基)-N-甲基-甲酰胺；
74.2-[1-乙酰基-螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(4-氟苯基)-環(huán)丙烷-N-(4-氟-芐基)-N-甲基-甲酰胺；75.2-(4-乙?；?4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氟苯基)-環(huán)丙烷-N-(4-氟-芐基)-N-甲基-甲酰胺；76.2-[1-乙?；?螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(3，4-二氟苯基)-環(huán)丙烷-N-(4-氟-芐基)-N-甲基-甲酰胺；77.1-(4-氟-苯基)-2-[4-苯基-4-(哌啶-1-羰基)-哌啶-1-基甲基]-環(huán)丙烷-N-甲基-N-([S]1-苯基-乙基)-甲酰胺；78.2-(4-乙?；?4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(4-氯苯基)-環(huán)丙烷-N-(2-氯-芐基)-N-甲基-甲酰胺；79.2-[1-乙?；?螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(4-氯苯基)-環(huán)丙烷-N-(2-氯-芐基)-N-甲基-甲酰胺；80.2-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(4-氟苯基)-環(huán)丙烷-N-(2-氯-芐基)-N-甲基-甲酰胺；81.1-(4-氟-苯基)-2-[4-苯基-4-(哌啶-1-羰基)-哌啶-1-基甲基]-環(huán)丙烷-N-(2-氯-芐基)-N-甲基-甲酰胺；82.2-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氟苯基)-環(huán)丙烷-N-(2-氯-芐基)-N-甲基-甲酰胺；83.1-(3，4-二氟苯基)-2-[4-苯基-4-(哌啶-1-羰基)-哌啶-1-基甲基]-環(huán)丙烷-N-(2-氯-芐基)-N-甲基-甲酰胺；84.2-[1-乙?；?螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(3，4-二氟苯基)-環(huán)丙烷-N-(2-氯-芐基)-N-甲基-甲酰胺；85.2-[1-乙酰基-5-氟-螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(3，4-二氟苯基)-環(huán)丙烷-N-(2-氯-芐基)-N-甲基-甲酰胺；86.1-(3，4-二氯苯基)-2-(4-苯基-哌啶-1-基甲基)-環(huán)丙烷-N-(3，4-二氯-芐基)-甲酰胺；87.1-(3，4-二氯苯基)-2-(4-苯基-哌啶-1-基甲基)-環(huán)丙烷-N-(3，4-二甲氧基-芐基)-甲酰胺；
88.2-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氯苯基)-環(huán)丙烷-N-苯基-甲酰胺；89.2-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氯苯基)-環(huán)丙烷-N-(1-甲基-1-苯基-乙基)-甲酰胺；90.1-苯基-2-[4-(3-三氟甲基苯基)-哌嗪-1-基甲基]-環(huán)丙烷-N-芐基-N-甲基-甲酰胺；91.2-(4-芐基-哌嗪-1-基甲基)-1-(4-氯苯基)-環(huán)丙烷-N-(4-氟-芐基)-N-甲基-甲酰胺；92.1-(4-氯苯基)-2-[4-(3-三氟甲基苯基)-哌嗪-1-基甲基]-環(huán)丙烷-N-(4-氟芐基)-N-甲基-甲酰胺；93.2-(4-芐基-哌嗪-1-基甲基)-1-(4-氯苯基)-環(huán)丙烷-N-芐基-N-甲基-甲酰胺；94.2-(4-芐基-哌嗪-1-基甲基)-1-苯基-環(huán)丙烷-N-芐基-N-甲基-甲酰胺；95.1-(4-氯苯基)-2-[4-(3-三氟甲基苯基)-哌嗪-1-基甲基]-環(huán)丙烷-N-芐基-N-甲基-甲酰胺；96.1-苯基-2-[4-(3-三氟甲基苯基)-哌嗪-1-基甲基]-環(huán)丙烷-N-(4-氟芐基)-N-甲基-甲酰胺；97.2-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氯-苯基)-環(huán)丙烷-N-芐基-甲酰胺；98.2-[1-乙酰基-5-氟-螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(3，4-二氟苯基)-環(huán)丙烷-N-(2-氟-芐基)-甲酰胺；99.2-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氯苯基)-環(huán)丙烷-N-甲基-N-[1-(4-甲氧基苯基)-乙基]-甲酰胺；100.2-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氯-苯基)-環(huán)丙烷-N-(2-氯芐基)-甲酰胺；101.2-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氯-苯基)-環(huán)丙烷-N-(3，4-二氯芐基)-甲酰胺；
102.2-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氯-苯基)-環(huán)丙烷-N-甲基-N-苯基-甲酰胺；103.2-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(4-甲氧基-苯基)-環(huán)丙烷-N-(4-氟-芐基)-N-甲基-甲酰胺；104.2-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-對甲苯基-環(huán)丙烷-N-(4-氟-芐基)-N-甲基-甲酰胺；105.2-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-間甲苯基-環(huán)丙烷-N-芐基-N-甲基-甲酰胺；106.2-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-間甲苯基-環(huán)丙烷-N-(4-氟-芐基)-N-甲基-甲酰胺；107.2-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)丙烷-N-(4-氟-芐基)-N-甲基-甲酰胺；108.2-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(4-甲氧基-苯基)-環(huán)丙烷-N-芐基-N-甲基-甲酰胺；109.2-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-對甲苯基-環(huán)丙烷-N-芐基-N-甲基-甲酰胺；110.2-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)丙烷-N-芐基-N-甲基-甲酰胺；111.1-苯基-2-(4-苯基-4-脲基-哌啶-1-基甲基)-環(huán)丙烷-N-(4-氟-芐基)-N-甲基-甲酰胺；112.1-(3，4-二氯苯基)-2-(4-苯基-4-脲基-哌啶-1-基甲基)-環(huán)丙烷-N-芐基-N-甲基-甲酰胺；113.1-苯基-2-[4-(3-甲基-脲基)-4-苯基-哌啶-1-基甲基]-環(huán)丙烷-N-(4-氟芐基)-N-甲基-甲酰胺；114.2-[4-(3-甲基-脲基)-4-苯基-哌啶-1-基甲基]-1-(3，4-二氯苯基)-環(huán)丙烷-N-芐基-N-甲基-甲酰胺；115.N-(1-{2-[(4-氟-芐基)-甲基-氨基甲?；鵠-2-苯基-環(huán)丙基甲基}-4-苯基-哌啶-4-基)-乙二酰胺；
116.N-(1-{2-[芐基-甲基-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)-環(huán)丙基甲基}-4-苯基-哌啶-4-基)-乙二酰胺；117.1-苯基-2-(4-甲烷磺酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-環(huán)丙烷-N-(4-氟芐基)-N-甲基-甲酰胺；118.2-(4-甲烷磺酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氯苯基)-環(huán)丙烷-N-芐基-N-甲基-甲酰胺；119.{1-[2-((4-氟-芐基)-甲基-氨基甲?；?-2-苯基-環(huán)丙基甲基]-4-苯基-哌啶-4-基}-氨基甲酸甲酯；120.(1-{2-[芐基-甲基-氨基甲?；鵠-2-(3，4-二氯苯基)-環(huán)丙基甲基}-4-苯基-哌啶-4-基)-氨基甲酸甲酯；121.1-(3，4-二氯-苯基)-2-[4-(3，3-二甲基-脲基)-4-苯基-哌啶-1-基甲基]-環(huán)丙烷-N-芐基-N-甲基-甲酰胺；122.1-苯基-2-[4-(3，3-二甲基-脲基)-4-苯基-哌啶-1-基甲基]-環(huán)丙烷-N-(4-氟芐基)-N-甲基-甲酰胺；123.2-[2-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基)-乙基]-1-(3，4-二氯苯基)-環(huán)丙烷-N-(4-氟-芐基)-N-甲基-甲酰胺；124.2-[3-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基)-丙基]-1-(3，4-二氯苯基)-環(huán)丙烷-N-(4-氟-芐基)-N-甲基-甲酰胺；125.2-[4-(2-乙酰氨基-5-氟苯基)-哌啶-1-基甲基]-1-(3，4-二氯苯基)-環(huán)丙烷-N-(4-氟-芐基)-N-甲基-甲酰胺；126.2-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二甲基苯基)-環(huán)丙烷-N-(4-氟-芐基)-N-甲基-甲酰胺；127.2-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氯苯基)-環(huán)丙烷-N-(4-氟-芐基)-N-甲基-甲酰胺；128.2-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3-氯苯基)-環(huán)丙烷-N-(4-氟-芐基)-N-甲基-甲酰胺；129.2-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3-氟苯基)-環(huán)丙烷-N-(4-氟-芐基)-N-甲基-甲酰胺；
130.1-(3，4-二氯苯基)-2-(4-苯基-哌啶-1-基甲基)-環(huán)丙烷-N-甲基-N-(萘-1-基甲基)-甲酰胺；131.1-(3，4-二氯苯基)-2-[1-乙酰基-5-氟-螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-環(huán)丙烷-N-甲基-N-(萘-1-基甲基)-甲酰胺；132.1-(3，4-二氯苯基)-2-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-環(huán)丙烷-N-甲基-N-(萘-1-基甲基)-甲酰胺；或它們的鹽，例如藥物可接受的鹽。
在式I的更優(yōu)選實施方案中，所述化合物為任何一種下列化合物1a.(1S，2R)-2-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氯苯基)-環(huán)丙烷-N-芐基-N-甲基-甲酰胺；2a.(1S，2R)-2-[4-(乙?；?甲基-氨基)-4-苯基-哌啶-1-基甲基]-1-(3，4-二氯苯基)-環(huán)丙烷-N-芐基-N-甲基-甲酰胺；3a.(1S，2R)-2-[1-乙酰基-螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(3，4-二氯苯基)-環(huán)丙烷-N-芐基-N-甲基-甲酰胺；4a.(1S，2R)-2-[1-乙?；?5-氟螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(3，4-二氯苯基)-環(huán)丙烷-N-芐基-N-甲基-甲酰胺；5a.(1S，2R)-2-[1-乙?；?螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(3，4-二氯苯基)-環(huán)丙烷-N-甲基-N-([S]-1-苯基-乙基)-甲酰胺；6a.(1S，2R)-2-[1-乙?；?5-氟螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(3，4-二氯苯基)-環(huán)丙烷-N-甲基-N-([S]-1-苯基-乙基)-甲酰胺；7a.(1S，2R)-1-苯基-2-[4-苯基-4-(哌啶-1-羰基)-哌啶-1-基甲基]-環(huán)丙烷-N-芐基-N-甲基-甲酰胺；8a.(1S，2R)-2-[1-甲磺?；?螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-苯基-環(huán)丙烷-N-芐基-N-甲基-甲酰胺；9a.(1S，2R)-2-(4-乙?；?4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-苯基-環(huán)丙烷-N-芐基-N-甲基-甲酰胺；10a.(1S，2R)-2-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-4-羥基-哌啶-1-基甲基]-1-苯基-環(huán)丙烷-N-芐基-N-甲基-甲酰胺；11a.(1S，2R)-2-[1-乙?；?5-氟螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-苯基-環(huán)丙烷-N-芐基-N-甲基-甲酰胺；12a.(1S，2R)-2-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(4-氯-苯基)-環(huán)丙烷-N-芐基-N-甲基-甲酰胺；13a.(1S，2R)-1-(4-氯-苯基)-2-[4-苯基-4-(哌啶-1-羰基)-哌啶-1-基甲基]-環(huán)丙烷-N-芐基-N-甲基-甲酰胺；14a.(1S，2R)-2-[4-(乙?；?甲基-氨基)-4-苯基-哌啶-1-基甲基]-1-(4-氯-苯基)-環(huán)丙烷-N-芐基-N-甲基-甲酰胺；15a.(1S，2R)-2-(4-乙酰基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(4-氯-苯基)-環(huán)丙烷-N-芐基-N-甲基-甲酰胺；16a.(1S，2R)-2-[1-乙?；?螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(4-氯苯基)-環(huán)丙烷-N-芐基-N-甲基-甲酰胺；17a.(1S，2R)-2-[1-乙?；?5-氟螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(4-氯苯基)-環(huán)丙烷-N-芐基-N-甲基-甲酰胺；18a.(1S，2R)-2-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氟-苯基)-環(huán)丙烷-N-甲基-N-(1-苯基-乙基)-甲酰胺；19a.(1S，2R)-2-[4-(乙?；?甲基-氨基)-4-苯基-哌啶-1-基甲基]-1-(3，4-二氟-苯基)-環(huán)丙烷-N-甲基-N-([S]-1-苯基-乙基)-甲酰胺；20a.(1S，2R)-2-[1-乙?；?5-氟螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(3，4-二氟苯基)-環(huán)丙烷-N-甲基-N-([S]-1-苯基-乙基)-甲酰胺；21a.(1S，2R)-2-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-苯基-環(huán)丙烷-N-(4-氟-芐基)-N-甲基-甲酰胺；22a.(1S，2R)-2-[4-(乙?；?甲基-氨基)-4-苯基-哌啶-1-基甲基]-1-苯基-環(huán)丙烷-N-(4-氟-芐基)-N-甲基-甲酰胺；
23a.(1S，2R)-2-[1-乙?；?螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-苯基-環(huán)丙烷-N-(4-氟-芐基)-N-甲基-甲酰胺；24a.(1S，2R)-2-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-4-羥基-哌啶-1-基甲基]-1-苯基-環(huán)丙烷-N-(4-氟-芐基)-N-甲基-甲酰胺；25a.(1S，2R)-2-[1-乙?；?5-氟螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-苯基-環(huán)丙烷-N-(4-氟-芐基)-N-甲基-甲酰胺；26a.(1S，2R)-2-[4-(乙?；?甲基-氨基)-4-苯基-哌啶-1-基甲基]-1-(4-氯-苯基)-環(huán)丙烷-N-(4-氟-芐基)-N-甲基-甲酰胺；27a.(1S，2R)-2-[1-乙?；?5-氟-螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3，3′-(8′-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8′-基)]-1-(4-氯苯基)-環(huán)丙烷-N-(4-氟-芐基)-N-甲基-甲酰胺；28a.(1S，2R)-2-(4-乙?；?4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(4-氯-苯基)-環(huán)丙烷-N-(4-氟-芐基)-N-甲基-甲酰胺；29a.(1S，2R)-2-[1-乙?；?螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(4-氯苯基)-環(huán)丙烷-N-(4-氟-芐基)-N-甲基-甲酰胺；30a.(1S，2R)-2-[1-乙酰基-5-氟螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(4-氯苯基)-環(huán)丙烷-N-(4-氟-芐基)-N-甲基-甲酰胺；31a.(1S，2R)-1-(4-氟-苯基)-2-[4-苯基-4-(哌啶-1-羰基)-哌啶-1-基甲基]-環(huán)丙烷-N-(4-氟-芐基)-N-甲基-甲酰胺；32a.(1S，2R)-2-[1-乙酰基-5-氟螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(4-氟苯基)-環(huán)丙烷-N-(4-氟-芐基)-N-甲基-甲酰胺；33a.(1S，2R)-1-(3，4-二氟-苯基)-2-[4-苯基-4-(哌啶-1-羰基)-哌啶-1-基甲基]-環(huán)丙烷-N-甲基-甲酰胺；34a.(1S，2R)-2-[1-乙酰基-5-氟-螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3，3′-(8′-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8′-基)]-1-(3，4-二氟苯基)-環(huán)丙烷-N-(4-氟-芐基)-N-甲基-甲酰胺；
35a.(1S，2R)-2-[1-乙酰基-5-氟螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(3，4-氟苯基)-環(huán)丙烷-N-(4-氟-芐基)-N-甲基-甲酰胺；36a.(1S，2R)-1-(3，4-二氯苯基)-2-[4-苯基-4-(哌啶-1-羰基)-哌啶-1-基甲基]-環(huán)丙烷-N-芐基-N-甲基-甲酰胺；37a.(1S，2R)-2-(4-乙?；?4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氯苯基)-環(huán)丙烷-N-芐基-N-甲基-甲酰胺；38a.(1S，2R)-2-[1-乙?；?5-氟螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(4-氟苯基)-環(huán)丙烷-N-甲基-N-([S]-1-苯基-乙基)-甲酰胺；39a.(1S，2R)-2-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氯苯基)-環(huán)丙烷-N-甲基-N-(1-苯基-乙基)-甲酰胺；40a.(1S，2R)-1-(3，4-二氯-苯基)-2-[4-苯基-4-(哌啶-1-羰基)-哌啶-1-基甲基]-環(huán)丙烷-N-甲基-N-([S]-1-苯基-乙基)-甲酰胺；41a.(1S，2R)-2-[4-(乙?；?甲基-氨基)-4-苯基-哌啶-1-基甲基]-1-(3，4-二氯苯基)-環(huán)丙烷-N-甲基-N-([S]-1-苯基-乙基)-甲酰胺；42a.(1S，2R)-1-苯基-2-[4-苯基-4-(哌啶-1-羰基)-哌啶-1-基甲基]-環(huán)丙烷-N-(4-氟-芐基)-N-甲基-甲酰胺；43a.(1S，2R)-1-(4-氯-苯基)-2-[4-苯基-4-(哌啶-1-羰基)-哌啶-1-基甲基]-環(huán)丙烷-N-(4-氟-芐基)-N-甲基-甲酰胺；44a.(1S，2R)-2-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(4-氯-苯基)-環(huán)丙烷-N-(4-氟-芐基)-N-甲基-甲酰胺；45a.(1S，2R)-2-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(4-氯-苯基)-環(huán)丙烷-N-(2-氯-芐基)-N-甲基-甲酰胺；46a.(1S，2R)-1-(4-氯-苯基)-2-[4-苯基-4-(哌啶-1-羰基)-哌啶-1-基甲基]-環(huán)丙烷-N-(2-氯-芐基)-N-甲基-甲酰胺；47a.(1S，2R)-2-[4-(乙酰基-甲基-氨基)-4-苯基-哌啶-1-基甲基]-1-(4-氯-苯基)-環(huán)丙烷-N-(2-氯-芐基)-N-甲基-甲酰胺；
48a.(1S，2R)-2-[1-乙?；?5-氟螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(4-氯苯基)-環(huán)丙烷-N-(2-氯芐基)-N-甲基-甲酰胺；49a.(1S，2R)-2-[4-(乙酰基-甲基-氨基)-4-苯基-哌啶-1-基甲基]-1-(4-氟-苯基)-環(huán)丙烷-N-(2-氯-芐基)-N-甲基-甲酰胺；50a.(1S，2R)-2-[4-(乙?；?甲基-氨基)-4-苯基-哌啶-1-基甲基]-1-(3，4-二氟-苯基)-環(huán)丙烷-N-(2-氯-芐基)-N-甲基-甲酰胺；51a.(1S，2R)-2-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氯苯基)-環(huán)丙烷-N-(2-氯-芐基)-N-甲基-甲酰胺；52a.(1S，2R)-1-(3，4-二氯苯基)-2-[4-苯基-4-(哌啶-1-羰基)-哌啶-1-基甲基]-環(huán)丙烷-N-(2-氯-芐基)-N-甲基-甲酰胺；53a.(1S，2R)-2-[4-(乙?；?甲基-氨基)-4-苯基-哌啶-1-基甲基]-1-(3，4-二氯苯基)-環(huán)丙烷-N-(2-氯-芐基)-N-甲基-甲酰胺；54a.(1S，2R)-2-[1-乙?；?螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(3，4-二氯苯基)-環(huán)丙烷-N-(2-氯芐基)-N-甲基-甲酰胺；55a.(1S，2R)-1-(3，4-二氯苯基)-2-(4-苯基-哌啶-1-基甲基)-環(huán)丙烷-N-芐基-N-甲基-甲酰胺；56a.(1S，2R)-2-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氯苯基)-環(huán)丙烷-N-(1-甲基-1-苯基-乙基)-甲酰胺；57a.(1S，2R)-2-(4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氯苯基)-環(huán)丙烷-N-芐基-N-乙基-甲酰胺；58a.(1S，2R)-2-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氯苯基)-環(huán)丙烷甲酸芐基-甲基-酰胺-([R]-1-苯基-乙基)酰胺；59a.(1R，2S)-2-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氯苯基)-環(huán)丙烷-N-芐基-N-甲基-甲酰胺；60a.(1S，2R)-2-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氯苯基)-環(huán)丙烷-N-芐基-N-甲基-甲酰胺；61a.(1S，2S)-2-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氯苯基)-環(huán)丙烷-N-芐基-N-甲基-甲酰胺；62a.(1S，2R)-2-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氯苯基)-環(huán)丙烷-N-甲基-N-([R]-1-苯基-乙基)-甲酰胺；63a.(1S，2R)-2-[4-(乙酰基-甲基-氨基)-4-苯基-哌啶-1-基甲基]-1-(3，4-二氯苯基)-環(huán)丙烷-N-甲基-N-([R]-1-苯基-乙基)-甲酰胺；64a.(1S，2R)-2-[1-乙?；?螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(3，4-二氯苯基)-環(huán)丙烷-N-甲基-N-([R]-1-苯基-乙基)-甲酰胺；65a.(1S，2R)-2-[1-乙?；?5-氟-螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(3，4-二氯苯基)-環(huán)丙烷-N-甲基-N-([R]-1-苯基-乙基)-甲酰胺；66a.(1S，2R)-2-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-苯基-環(huán)丙烷-N-芐基-N-甲基-甲酰胺；67a.(1S，2R)-1-(3，4-二氯苯基)-2-[4-苯基-4-(哌啶-1-羰基)-哌啶-1-基甲基]-環(huán)丙烷-N-甲基-N-([S]-1-苯基-乙基)-甲酰胺；68a.(1S，2R)-2-[1-乙?；?5-氟-螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(3，4-二氯苯基)-環(huán)丙烷-N-甲基-N-([S]-1-苯基-乙基)-甲酰胺；69a.(1S，2R)-1-苯基-2-[4-苯基-4-(哌啶-1-羰基)-哌啶-1-基甲基]-環(huán)丙烷-N-(4-氟-芐基)-N-甲基-甲酰胺；70a.(1S，2R)-2-(4-乙?；?4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-苯基-環(huán)丙烷-N-(4-氟-芐基)-N-甲基-甲酰胺；71a.(1S，2R)-2-[1-甲磺?；?螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(4-氟苯基)-環(huán)丙烷-N-(4-氟-芐基)-N-甲基-甲酰胺；72a.(1S，2R)-2-[4-(乙酰基-甲基-氨基)-4-苯基-哌啶-1-基甲基]-1-(4-氟苯基)-環(huán)丙烷-N-(4-氟-芐基)-N-甲基-甲酰胺；73a.(1S，2R)-2-(4-乙?；?4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(4-氟苯基)-環(huán)丙烷-N-(4-氟-芐基)-N-甲基-甲酰胺；
74a.(1S，2R)-2-[1-乙?；?螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(4-氟苯基)-環(huán)丙烷-N-(4-氟-芐基)-N-甲基-甲酰胺；75a.(1S，2R)-2-(4-乙酰基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氟苯基)-環(huán)丙烷-N-(4-氟-芐基)-N-甲基-甲酰胺；76a.(1S，2R)-2-[1-乙?；?螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(3，4-二氟苯基)-環(huán)丙烷-N-(4-氟-芐基)-N-甲基-甲酰胺；77a.(1S，2R)-1-(4-氟-苯基)-2-[4-苯基-4-(哌啶-1-羰基)-哌啶-1-基甲基]-環(huán)丙烷-N-甲基-N-([S]-1-苯基-乙基)-甲酰胺；78a.(1S，2R)-2-(4-乙?；?4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(4-氯苯基)-環(huán)丙烷-N-(2-氯-芐基)-N-甲基-甲酰胺；79a.(1S，2R)-2-[1-乙?；?螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(4-氯苯基)-環(huán)丙烷-N-(2-氯-芐基)-N-甲基-甲酰胺；80a.(1S，2R)-2-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(4-氟苯基)-環(huán)丙烷-N-(2-氯-芐基)-N-甲基-甲酰胺；81a.(1S，2R)-1-(4-氟-苯基)-2-[4-苯基-4-(哌啶-1-羰基)-哌啶-1-基甲基]-環(huán)丙烷-N-(2-氯-芐基)-N-甲基-甲酰胺；82a.(1S，2R)-2-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氟苯基)-環(huán)丙烷-N-(2-氯-芐基)-N-甲基-甲酰胺；83a.(1S，2R)-1-(3，4-二氟苯基)-2-[4-苯基-4-(哌啶-1-羰基)-哌啶-1-基甲基]-環(huán)丙烷-N-(2-氯-芐基)-N-甲基-甲酰胺；84a.(1S，2R)-2-[1-乙?；?螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(3，4-二氟苯基)-環(huán)丙烷-N-(2-氯-芐基)-N-甲基-甲酰胺；85a.(1S，2R)-2-[1-乙?；?5-氟-螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(3，4-二氟苯基)-環(huán)丙烷-N-(2-氯-芐基)-N-甲基-甲酰胺；86a.(1S，2R)-1-(3，4-二氯苯基)-2-(4-苯基-哌啶-1-基甲基)-環(huán)丙烷-N-(3，4-二氯-芐基)-甲酰胺；87a.(1S，2R)-1-(3，4-二氯苯基)-2-(4-苯基-哌啶-1-基甲基)-環(huán)丙烷-N-(3，4-二甲氧基-芐基)-甲酰胺；88a.(1S，2R)-2-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氯苯基)-環(huán)丙烷-N-苯基-甲酰胺；89a.(1S，2R)-2-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氯苯基)-環(huán)丙烷-N-(1-甲基-1-苯基-乙基)-甲酰胺；90a.(1S，2R)-1-苯基-2-[4-(3-三氟甲基苯基)-哌嗪-1-基甲基]-環(huán)丙烷-N-芐基-N-甲基-甲酰胺；91a.(1S，2R)-2-(4-芐基-哌嗪-1-基甲基)-1-(4-氯苯基)-環(huán)丙烷-N-(4-氟-芐基)-N-甲基-甲酰胺；92a.(1S，2R)-1-(4-氯苯基)-2-[4-(3-三氟甲基苯基)-哌嗪-1-基甲基]-環(huán)丙烷-N-(4-氟芐基)-N-甲基-甲酰胺；93a.(1S，2R)-2-(4-芐基-哌嗪-1-基甲基)-1-(4-氯苯基)-環(huán)丙烷-N-芐基-N-甲基-甲酰胺；94a.(1S，2R)-2-(4-芐基-哌嗪-1-基甲基)-1-苯基-環(huán)丙烷-N-芐基-N-甲基-甲酰胺；95a.(1S，2R)-1-(4-氯苯基)-2-[4-(3-三氟甲基苯基)-哌嗪-1-基甲基]-環(huán)丙烷-N-芐基-N-甲基-甲酰胺；96a.(1S，2R)-1-苯基-2-[4-(3-三氟甲基苯基)-哌嗪-1-基甲基]-環(huán)丙烷-N-(4-氟芐基)-N-甲基-甲酰胺；97a.(1S，2R)-2-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氯-苯基)-環(huán)丙烷-N-芐基-甲酰胺；98a.(1S，2R)-2-[1-乙?；?5-氟-螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(3，4-二氟苯基)-環(huán)丙烷-N-(2-氟-芐基)-甲酰胺；99a.(1S，2R)-2-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氯苯基)-環(huán)丙烷-N-甲基-N-[1-(4-甲氧基苯基)-乙基]-甲酰胺；100a.(1S，2R)-2-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氯-苯基)-環(huán)丙烷-N-(2-氯芐基)-甲酰胺；101a.(1S，2R)-2-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氯-苯基)-環(huán)丙烷-N-(3，4-二氯芐基)-甲酰胺；102a.(1S，2R)-2-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氯-苯基)-環(huán)丙烷-N-甲基-N-苯基-甲酰胺；103a.(1S，2R)-2-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(4-甲氧基-苯基)-環(huán)丙烷-N-(4-氟-芐基)-N-甲基-甲酰胺；104a.(1S，2R)-2-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-對甲苯基-環(huán)丙烷-N-(4-氟-芐基)-N-甲基-甲酰胺；105a.(1S，2R)-2-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-間甲苯基-環(huán)丙烷-N-芐基-N-甲基-甲酰胺；106a.(1S，2R)-2-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-間甲苯基-環(huán)丙烷-N-(4-氟-芐基)-N-甲基-甲酰胺；107a.(1S，2R)-2-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)丙烷-N-(4-氟-芐基)-N-甲基-甲酰胺；108a.(1S，2R)-2-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(4-甲氧基-苯基)-環(huán)丙烷-N-芐基-N-甲基-甲酰胺；109a.(1S，2R)-2-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-對甲苯基-環(huán)丙烷-N-芐基-N-甲基-甲酰胺；110a.(1S，2R)-2-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)丙烷-N-芐基-N-甲基-甲酰胺；111a.(1S，2R)-1-苯基-2-(4-苯基-4-脲基-哌啶-1-基甲基)-環(huán)丙烷-N-(4-氟-芐基)-N-甲基-甲酰胺；112a.(1S，2R)-1-(3，4-二氯苯基)-2-(4-苯基-4-脲基-哌啶-1-基甲基)-環(huán)丙烷-N-芐基-N-甲基-甲酰胺；113a.(1S，2R)-1-苯基-2-[4-(3-甲基-脲基)-4-苯基-哌啶-1-基甲基]-環(huán)丙烷-N-(4-氟芐基)-N-甲基-甲酰胺；114a.(1S，2R)-2-[4-(3-甲基-脲基)-4-苯基-哌啶-1-基甲基]-1-(3，4-二氯苯基)-環(huán)丙烷-N-芐基-N-甲基-甲酰胺；115a.(1S，2R)-N-(1-{2-[(4-氟-芐基)-甲基-氨基甲?；鵠-2-苯基-環(huán)丙基甲基}-4-苯基-哌啶-4-基)-乙二酰胺；116a.(1S，2R)-N-(1-{2-[芐基-甲基-氨基甲?；鵠-2-(3，4-二氯苯基)-環(huán)丙基甲基}-4-苯基-哌啶-4-基)-乙二酰胺；117a.(1S，2R)-1-苯基-2-(4-甲烷磺酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-環(huán)丙烷-N-(4-氟芐基)-N-甲基-甲酰胺；118a.(1S，2R)-2-(4-甲烷磺酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氯苯基)-環(huán)丙烷-N-芐基-N-甲基-甲酰胺；119a.(1S，2R)-{1-[2-((4-氟-芐基)-甲基-氨基甲?；?-2-苯基-環(huán)丙基甲基]-4-苯基-哌啶-4-基}-氨基甲酸甲酯；120a.(1S，2R)-(1-{2-[芐基-甲基-氨基甲?；鵠-2-(3，4-二氯苯基)-環(huán)丙基甲基}-4-苯基-哌啶-4-基)-氨基甲酸甲酯；121a.(1S，2R)-1-(3，4-二氯-苯基)-2-[4-(3，3-二甲基-脲基)-4-苯基-哌啶-1-基甲基]-環(huán)丙烷-N-芐基-N-甲基-甲酰胺；122a.(1S，2R)-1-苯基-2-[4-(3，3-二甲基-脲基)-4-苯基-哌啶-1-基甲基]-環(huán)丙烷-N-(4-氟芐基)-N-甲基-甲酰胺；123a.(1S，2R)-2-[2-(4-乙酰氨基-4-苯基-1-哌啶-1-基)-乙基]-1-(3，4-二氯苯基)-環(huán)丙烷-N-(4-氟-芐基)-N-甲基-甲酰胺；124a.(1S，2R)-2-[3-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基)-丙基]-1-(3，4-二氯苯基)-環(huán)丙烷-N-(4-氟-芐基)-N-甲基-甲酰胺；125a.(1S，2R)-2-[4-(2-乙酰氨基-5-氟苯基)-哌啶-1-基甲基]-1-(3，4-二氯苯基)-環(huán)丙烷-N-(4-氟-芐基)-N-甲基-甲酰胺；126a.(1S，2R)-2-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二甲基苯基)-環(huán)丙烷-N-(4-氟-芐基)-N-甲基-甲酰胺；127a.(1S，2R)-2-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氯苯基)-環(huán)丙烷-N-(4-氟-芐基)-N-甲基-甲酰胺；128a.(1S，2R)-2-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3-氯苯基)-環(huán)丙烷-N-(4-氟-芐基)-N-甲基-甲酰胺；129a.(1S，2R)-2-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3-氟苯基)-環(huán)丙烷-N-(4-氟-芐基)-N-甲基-甲酰胺；130a.(1S，2R)-1-(3，4-二氯苯基)-2-(4-苯基-哌啶-1-基甲基)-環(huán)丙烷-N-甲基-N-(萘-1-基甲基)-甲酰胺；131a.(1S，2R)-1-(3，4-二氯苯基)-2-[1-乙?；?5-氟-螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-環(huán)丙烷-N-甲基-N-(萘-1-基甲基)-甲酰胺；132a.(1S，2R)-1-(3，4-二氯苯基)-2-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-環(huán)丙烷-N-甲基-N-(萘-1-基甲基)-甲酰胺；或它們的鹽，例如藥物可接受的鹽。
在式I的進一步的實施方案中，所述化合物為任何一種下列化合物5b.2-[1-乙酰基-螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(3，4-二氯苯基)-環(huán)丙烷-N-甲基-N-(1-苯基-乙基)-甲酰胺；6b.2-[1-乙?；?5-氟螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(3，4-二氯苯基)-環(huán)丙烷-N-甲基-N-(1-苯基-乙基)-甲酰胺；19b.2-[4-(乙?；?甲基-氨基)-4-苯基-哌啶-1-基甲基]-1-(3，4-二氟-苯基)-環(huán)丙烷-N-甲基-N-(1-苯基-乙基)-甲酰胺；20b.2-[1-乙?；?5-氟螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(3，4-二氟苯基)-環(huán)丙烷-N-甲基-N-(1-苯基-乙基)-甲酰胺；38b.2-[1-乙酰基-5-氟螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(4-氟苯基)-環(huán)丙烷-N-甲基-N-(1-苯基-乙基)-甲酰胺；40b.1-(3，4-二氯苯基)-2-[4-苯基-4-(哌啶-1-羰基)-哌啶-1-基甲基]-環(huán)丙烷-N-甲基-N-(1-苯基-乙基)-甲酰胺；41b.2-[4-(乙?；?甲基-氨基)-4-苯基-哌啶-1-基甲基]-1-(3，4-二氯苯基)-環(huán)丙烷-N-甲基-N-(1-苯基-乙基)-甲酰胺；58b.2-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氯苯基)-環(huán)丙烷甲酸芐基-甲基-酰胺-(1-苯基-乙基)酰胺；62b.(1S，2R)-2-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氯苯基)-環(huán)丙烷-N-甲基-N-(1-苯基-乙基)-甲酰胺；63b.2-[4-(乙酰基-甲基-氨基)-4-苯基-哌啶-1-基甲基]-1-(3，4-二氯苯基)-環(huán)丙烷-N-甲基-N-(1-苯基-乙基)-甲酰胺；64b.2-[1-乙?；?螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(3，4-二氯苯基)-環(huán)丙烷-N-甲基-N-(1-苯基-乙基)-甲酰胺；65b.2-[1-乙?；?5-氟-螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(3，4-二氯苯基)-環(huán)丙烷-N-甲基-N-(1-苯基-乙基)-甲酰胺；67b.1-(3，4-二氯苯基)-2-[4-苯基-4-(哌啶-1-羰基)-哌啶-1-基甲基]-環(huán)丙烷-N-甲基-N-(1-苯基-乙基)-甲酰胺；68b.2-[1-乙?；?5-氟-螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(3，4-二氯苯基)-環(huán)丙烷-N-甲基-N-(1-苯基-乙基)-甲酰胺；77b.1-(4-氟-苯基)-2-[4-苯基-4-(哌啶-1-羰基)-哌啶-1-基甲基]-環(huán)丙烷-N-甲基-N-(1-苯基-乙基)-甲酰胺；或它們的鹽，例如藥物可接受的鹽。
本發(fā)明還包括選自5b、6b、19b、20b、38b、40b、41b、58b、62b、63b、64b、65b、67b、68b、77b的并且為(1S，2R)-異構體(即具有式IA所示的絕對構型)的化合物；或其鹽，例如藥物可接受的鹽。
本發(fā)明的其它方面涉及為(1R，2R)-異構體(即與式IA的(1S，2R)-異構體相反)的本發(fā)明式I化合物。
本發(fā)明的其它方面涉及為(1S，2S)-異構體(即與式IA的(1S，2R)-異構體相反)的本發(fā)明式I化合物。
本發(fā)明的其它方面涉及為(1R，2S)-異構體(即與式IA的(1S，2R)-異構體相反)的本發(fā)明式I化合物。
本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物的鹽，特別是藥物可接受的鹽。這樣的鹽包括藥物可接受的酸加成鹽、藥物可接受的金屬鹽、銨鹽和烷基化銨鹽。酸加成鹽包括無機酸以及有機酸的鹽。
合適無機酸的實例包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸等。
合適有機酸的實例包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、檸檬酸、富馬酸、乙醇酸、衣康酸、乳酸、甲烷磺酸、馬來酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水楊酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、酒石酸、抗壞血酸、撲姆酸、雙亞甲基水楊酸、乙二磺酸、葡糖酸、檸康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕櫚酸、EDTA、乙醇酸、對氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、茶堿乙酸以及8-鹵代茶堿(例如8-溴茶堿)等。藥物可接受的無機酸或有機酸的其它實例包括J.Pharm.Sci.1977，66，2(通過引用結(jié)合到本文)列出的藥物可接受的鹽。
金屬鹽的實例包括鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽等。
銨鹽和烷基化銨鹽的實例包括銨鹽、甲基銨鹽、二甲基銨鹽、三甲基銨鹽、乙基銨鹽、羥基乙基銨鹽、二乙基銨鹽、正丁基銨鹽、仲丁基銨鹽、叔丁基銨鹽、四甲基銨鹽等。
本發(fā)明化合物能夠形成的水合物也是藥物可接受的酸加成鹽。
此外，本發(fā)明化合物可以為非溶劑化形式，也可是與藥物可接受的溶劑(例如水、乙醇等)的溶劑化形式。一般而言，對本發(fā)明目的，溶劑化形式被認為等同于非溶劑化形式。
本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物的前體藥物，前體藥物在給予后通過代謝過程的化學轉(zhuǎn)化，變成藥學活性物質(zhì)。一般而言，這樣的前體藥物將是通式(I)化合物的功能性衍生物，它很容易在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為所需的式(I)化合物。例如“Design of Prodrugs”H.Bundgaard編著，Elsevier，1985中介紹了合適前體藥物衍生物的常規(guī)選擇及制備方法。
本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物的活性代謝物。
本發(fā)明化合物(包括其鹽)是人NK3結(jié)合親和力(Ki)在5μM或5μM以下、通常1μM或1μM以下、優(yōu)選200nM或200nM以下的NK3受體拮抗劑，例如通過實施例20介紹的方法測量。
本發(fā)明另一目的是提供具有這樣活性的化合物(包括其鹽)與現(xiàn)有技術的化合物相比，改善了一種或多種選自溶解度、代謝穩(wěn)定性和生物利用度的參數(shù)。
醫(yī)藥用途如上所述，本發(fā)明化合物是NK3受體拮抗劑，因此可以用于治療涉及NK3受體的病癥或疾病。
本發(fā)明化合物和其鹽可以用于治療(包括預防)精神分裂癥、精神病、抑郁癥、焦慮癥、帕金森病、疼痛、驚厥、咳嗽、哮喘、氣道高反應性、微脈管超敏反應、支氣管收縮、腸道炎癥、炎性腸病、高血壓、水和電解質(zhì)內(nèi)環(huán)境不平衡、局部缺血、水腫或血漿外滲。在一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明化合物及其鹽可用作抗精神病藥。
由此，本發(fā)明化合物可以用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病或病癥。
在本發(fā)明進一步的實施方案中，本發(fā)明化合物或其鹽除具有本文介紹的NK3活性外，還可具有部分NK1和/或NK2活性。據(jù)此，本發(fā)明化合物及其鹽還可用于治療(包括預防)涉及NK1受體和/或NK2受體的疾病，尤其是嘔吐、抑郁癥或焦慮癥。
另一方面，本發(fā)明涉及用作藥物的本發(fā)明化合物或其鹽。
本發(fā)明還涉及藥物組合物，該組合物包含本發(fā)明化合物或其鹽以及藥物可接受的載體或稀釋劑。所述組合物可以包含上述任何一種式I的實施方案。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其鹽在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療可受益于NK受體拮抗劑(尤其是NK3受體拮抗劑)的疾病或病癥。所述藥物可以包含上述任何一種式I的實施方案。
本發(fā)明特別涉及本發(fā)明化合物或其鹽在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療本文指出的任何疾病，包括精神病，特別是精神分裂癥。
一方面，本發(fā)明涉及本發(fā)明化合物或其鹽治療精神分裂癥陽性癥狀的用途。
此外，本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其鹽在制備用于治療或預防抑郁癥或焦慮癥的藥物中的用途。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其鹽在制備用于治療或預防帕金森病的藥物中的用途。另外，本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其鹽在制備用于治療或預防驚厥的藥物中的用途。
本發(fā)明的又一方面涉及治療或預防有生命的動物體(包括人)的以下疾病的方法精神分裂癥、精神病、抑郁癥、焦慮癥、帕金森病、疼痛、驚厥、咳嗽、哮喘、氣道高反應性、微脈管超敏反應、支氣管收縮、腸道炎癥、炎性腸病、高血壓、水和電解質(zhì)內(nèi)環(huán)境不平衡、局部缺血、水腫或血漿外滲，所述方法包括給予需要這種治療或預防的患者治療有效量的本發(fā)明化合物或其藥物可接受的酸加成鹽。一般而言，本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其鹽在制備用于治療或預防這些疾病/病癥的藥物中的用途。
本發(fā)明化合物或其鹽可以單獨或者結(jié)合藥物可接受的載體或賦形劑以單劑或多劑給予。本發(fā)明藥物組合物可以與藥物可接受的載體或稀釋劑以及任何其它已知的輔料或賦形劑根據(jù)常規(guī)技術配制，例如RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy，第19版，Gennaro編輯，Mack Publishing Co.，Easton，PA，1995公開的技術。
所述藥物組合物可以特別配制用于任何合適途徑的給藥，例如經(jīng)口、直腸、鼻、肺、局部(包括口腔和舌下)、透皮、腦池內(nèi)、腹膜內(nèi)、陰道和胃腸外(包括皮下、肌內(nèi)、鞘內(nèi)、靜脈內(nèi)和真皮下)等途徑給藥，優(yōu)選口服給藥。人們知道，優(yōu)選途徑將取決于所治療患者的一般健康狀況和年齡、所治療疾病的性質(zhì)以及所選的活性成分。
口服用藥物組合物包括固體劑型，例如膠囊劑、片劑、糖錠劑、丸劑、錠劑、散劑和顆粒劑。在合適的時候，制備的固體劑型可以包含包衣(例如腸衣)，或者可以按照本領域公知的方法配制用于控制釋放活性成份，例如持續(xù)釋放或延長釋放。
口服用液體劑型包括溶液劑、乳劑、混懸劑、糖漿劑和酏劑。
胃腸外給藥用藥物組合物包括無菌的水性或非水性注射用溶液劑、分散劑、混懸劑或乳劑以及臨用前可在無菌注射溶液或分散液中重建的無菌粉針劑。貯庫注射制劑也已包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
其它合適的給藥劑型包括栓劑、噴霧劑、軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑、吸入劑、皮膚貼劑、植入物等。
在藥物組合物的實施方案中，本發(fā)明化合物給予劑量為約0.001mg/kg體重/天至約100mg/kg體重/天。
本發(fā)明化合物可方便地以單位劑型給予，包含的所述化合物的劑量為約0.01-100mg。總?cè)談┝客ǔ榧s0.05-500mg。
典型的口服劑量范圍為約0.001mg/kg體重/天至約100mg/kg體重/天，優(yōu)選約0.01mg/kg體重/天至約50mg/kg體重/天，更優(yōu)選約0.05mg/kg體重/天至約10mg/kg體重/天，分為一劑或多劑(例如1-3劑)給藥。準確劑量取決于給藥頻率和給藥方式、所治療患者的性別、年齡、體重和一般健康狀況、所治療疾病的性質(zhì)和嚴重程度、所要治療的任何伴隨的疾病以及對于本領域技術人員顯而易見的其它因素。
通過本領域技術人員已知的方法可以方便地提供制劑的單位劑型。對于每天口服給予一次或多次(例如每天1-3次)，典型單位劑型可以包含0.01mg至約1000mg，優(yōu)選約0.05mg至約500mg，更優(yōu)選約0.5mg至約200mg。
對于胃腸外途徑(例如靜脈內(nèi)、鞘內(nèi)、肌內(nèi)以及類似給藥途徑)，其典型劑量約為口服劑量的一半。
本發(fā)明化合物通常利用其游離物質(zhì)或其藥物可接受的鹽。一個實例是化合物的具有游離堿功效的酸加成鹽。當本發(fā)明化合物包含游離堿時，以常規(guī)手段制備這樣的鹽將本發(fā)明游離堿的溶液或懸浮液用藥物可接受的酸的化學等價物處理。代表性實例在上文中提及。
對于胃腸外給藥，可以采用本發(fā)明化合物在無菌水溶液、丙二醇水溶液、維生素E水溶液、芝麻油或花生油中的溶液劑。如果需要，這樣的水溶液應該適當?shù)鼐彌_，并且首先用足夠的鹽水或葡萄糖使液體稀釋劑等滲。水性溶液劑特別適合靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下以及腹膜內(nèi)給藥。所用的無菌水溶液介質(zhì)很容易通過本領域技術人員已知的標準技術獲得。
合適的藥用載體包括惰性固體稀釋劑或填充劑、無菌水溶液和各種有機溶劑。固體載體的實例有乳糖、石膏粉、蔗糖、環(huán)糊精、滑石粉、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯樹膠、硬脂酸鎂、硬脂酸和纖維素的低級烷基醚。液體載體的實例有糖漿、花生油、橄欖油、磷脂、脂肪酸、脂肪酸胺、聚氧化乙烯和水。類似地，載體或稀釋劑可以包括任何本領域已知的持續(xù)釋放材料(例如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯)，可單獨應用或者與蠟混合應用。將本發(fā)明化合物與藥物可接受的載體混合形成的藥物組合物很容易以適合所公開的給藥途徑的各種不同劑型給藥。通過制藥領域已知的方法，可以方便地提供制劑的單位劑型。
適合口服的本發(fā)明制劑可以為獨立分開的單元，例如膠囊劑或片劑，各個單元包含預定量的活性成分，并且所述各個單元可以包含合適的賦形劑。此外，口服制劑可以為散劑或顆粒劑、水性或非水性液體的溶液劑或混懸劑、或者水包油乳劑或油包水乳劑。
如果固體載體用于口服給藥，所述制劑可以為片劑、置于硬質(zhì)明膠膠囊中的散劑或顆粒劑形式，或者可以為錠劑或糖錠形式。固體載體的用量差別很大，但是通常使用約25mg至約1g。
如果使用液體載體，所述制劑可以為糖漿劑、乳劑、軟質(zhì)明膠膠囊劑或無菌注射液體(例如水性或非水性液體混懸劑或溶液劑)。
本發(fā)明藥物制劑可以通過本領域的常規(guī)方法制備。
例如可以將活性成分與普通輔料和/或稀釋劑混合，隨后在常規(guī)壓片機上壓制，從而制備片劑。輔料或稀釋劑的實例包括玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、滑石粉、硬脂酸鎂、明膠、乳糖、樹膠等?？梢允褂萌魏纹渌o料或通常用于這樣目的的添加劑(例如著色劑、矯味劑、防腐劑等)，前提條件是它們與活性成分相容。
注射用溶液劑可以如下制備將活性成分和可能的添加劑溶于部分注射用溶劑(優(yōu)選無菌水)，調(diào)節(jié)溶液至所需體積，將溶液滅菌后裝入合適的安瓿或小瓶?？梢约尤氡绢I域常規(guī)使用的任何合適的添加劑，例如張力劑、防腐劑、抗氧化劑等。
下面是本發(fā)明制劑配方的典型實例1)片劑，包含5.0mg本發(fā)明化合物(以游離堿計算)化合物 5.0mg乳糖 60mg玉米淀粉 30mg羥丙基纖維素 2.4mg微晶纖維素 19.2mgA型交聯(lián)羧甲基纖維素納2.4mg硬脂酸鎂 0.84mg2)片劑，包含0.5mg本發(fā)明化合物(以游離堿計算)化合物 0.5mg乳糖 46.9mg玉米淀粉 23.5mg聚維酮 1.8mg微晶纖維素 14.4mgA型交聯(lián)羧甲基纖維素納1.8mg硬脂酸鎂 0.63mg3)糖漿劑，每毫升包含化合物 25mg
山梨糖醇500mg羥丙基纖維素15mg甘油50mg羥苯甲酸甲酯1mg羥苯甲酸丙酯0.1mg乙醇0.005ml矯味劑 0.05mg糖精鈉 0.5mg水 加至1ml4)注射液，每毫升包含化合物 0.5mg山梨糖醇5.1mg乙酸0.05mg糖精鈉 0.5mg水 加至1ml本發(fā)明化合物的制備方法本發(fā)明化合物可以如下制備方法1用式II的烷基化衍生物烷基化式III胺HQ(II) (III)其中R1-R36、n和Q如本文中定義，L為離去基團，例如鹵素、甲磺酸酯基或甲苯磺酸酯基；
方法2用式IV試劑還原性烷基化式III胺 HQ(IV)(III)其中R1-R36、n和Q如本文中定義，E為醛或活化的羧酸；方法3利用路易斯(Lewis)酸催化劑使式VI胺與式VII甲酯反應 其中R1-R36、n和Q如本文中定義，方法4利用活化劑或偶聯(lián)劑使式VI胺與式VIII酸反應 其中R1-R36、n和Q如本文中定義，
方法5還原式IX胺 其中R1-R36、n和Q如本文中定義，隨后將式I化合物分離為游離堿或其藥物可接受的酸加成鹽。
方法1的烷基化可方便地在有機溶劑(例如適當沸騰的醇或酮)中于回流溫度下進行，優(yōu)選存在有機堿或無機堿(碳酸鉀、二異丙基乙胺或三乙胺)?；蛘?，烷基化可以在固定溫度(不同于沸點)下進行，使用一種上述溶劑或者二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亞砜(DMSO)或N-甲基吡咯烷-2-酮(NMP)，優(yōu)選存在堿。n＝0的式II烷基化衍生物已在文獻中有介紹，或者可以按照類似方法制備，例如Shuto等，J.Org.Chem.1996，61，915和Ronsisvalle等，Biorg Med.Chem.2000，8，1503和Bonnaud等，J.Med.Chem.1987，30，318。n＝1和n＝2的式II烷基化衍生物可以用n＝0的式II烷基化衍生物通過標準鏈延長方法制備，例如用氰化物取代n＝0的式II溴化物，然后水解，再還原為醇后轉(zhuǎn)化為離去基團L，得到n＝1的式II烷基化衍生物。相應地，n＝2的式II烷基化衍生物可以如下制備將n＝0的式II溴化物用丙二酸酯衍生物取代，然后水解、脫羧、還原為醇，轉(zhuǎn)化為離去基團L。標準的鏈延長方法在標準文獻中有介紹，例如Houben-Weyl，Methodender organischen Chemie(Methods of Organic Chemistry)，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart；或Organic Reactions，John Wiley & Sons，Inc.New York，即在諸如適合這種反應的已知反應條件下進行。
式III胺是市售的或可以通過類似于文獻介紹的方法制備，例如Marxer等，J Org.Chem.1975，40，1427；Parham等，J.Org.Chem.1976，41，2628；Bauer等，J.Med.Chem.1976，19，1315，Maligres等，Tetrahedron 1997，53，10983；Cheng等，Tet.Lett.1997，38，1497，Chen，Meng-Hsin；Abraham，John A.Tetrahedron Lett.1996，37，5233-5234；Slade，P.D.等，J.Med.Chem.1998，41，1218-1235；或者按照實施例中介紹的方法或其類似方法制備。
方法2的還原性烷基化按照標準文獻方法進行。式IV的醛或酸可以通過類似于例如以下文獻介紹的方法制備Shuto等，J.Org.Chem.1996，61，915；Shuto等，J.Med.Chem.1996，38，2964；Shuto等，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，2002，1199和Bonnaud等，J.Med.Chem.1987，30，318。反應可以分兩步進行，例如采用借助羧酰氯、活化酯或者利用羧酸以及偶聯(lián)劑(例如二環(huán)己基碳二亞胺)的標準方法使式III胺與式IV試劑偶合，然后用氫化鋁鋰或鋁烷還原所得酰胺。或者，反應可以一步完成用式III胺按照例如以下標準文獻介紹的方法還原性胺化式IV醛，Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie(Methods of Organic Chemistry)，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart；Organic Reactions，John Wiley & Sons，Inc.New York，即在諸如適合這種反應的已知反應條件下進行。
方法3中用式VII酯?；稸I可以通過類似于文獻介紹的方法制備，例如Lesimple等，Synthesis 1991，306。式VI胺是市售的或者可以通過文獻中已知的標準方法制備，例如Houben-Weyl，Methodender organischen Chemie(Methods of Organic Chemistry)，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart；Organic Reactions，John Wiley & Sons，Inc.New York，即在諸如適合這種反應的已知反應條件下進行，式VII酯可以通過類似于文獻介紹的方法制備，例如Shuto等，J.Org.Chem.1996，61，915；Ronsisvalle等，Biorg Med.Chem.2000，8，1503；Bonnaud等，J.Med.Chem.1987，30，318。
方法4中用式VIII酸酰化胺VI可以采用借助羧酰氯、活化酯或者利用羧酸以及偶聯(lián)劑(例如二環(huán)己基碳二亞胺、羰基二咪唑或六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基))的標準方法完成，參見文獻，例如Bodanszky“The practice of peptide synthesis”，1994 Springerverlag Berlin，ISBN 3-540-57505-7；Houben-Weyl，Methoden derorganischen Chemie(Methods of Organic Chemistry)，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart；Organic Reactions，John Wiley & Sons，Inc.NewYork。式VIII酸可以通過方法3及實施例中介紹的酯的標準堿水解制備。
方法5中胺IX的還原可以通過標準方法完成，例如使用帕爾(Parr)裝置(室溫，3atm.H2)并加入催化劑(例如Crabtree催化劑([六氟磷酸(1，5-環(huán)辛二烯)(吡啶)(三環(huán)己基膦)合銥(I)])、氧化鈀或氧化鉑)氫化。式IX胺可以用式X的氧代-烯基化合物按照方法2介紹的相同過程制備，式X化合物可以如下制備式IVa醛與衍生自(1，3-二氧戊環(huán)-2-基甲基)三苯基溴化的維蒂希(wittig)試劑在合適的堿存在下進行維蒂希(wittig)反應。
本文公開的發(fā)明進一步通過以下的非限制性實施例加以說明。
實施例通用方法熔點用Büchi SMP-20裝置測定，并且沒有校正。分析型LC-MS數(shù)據(jù)用配備IonSpray源的PE Sciex API 150EX儀器以及ShimadzuLC-8A/SLC-10A LC系統(tǒng)獲得。LC條件(C18柱4.6×30mm，粒徑3.5μm)用水/乙腈/三氟乙酸(90∶10∶0.05)→水/乙腈/三氟乙酸(10∶90∶0.03)的線性梯度洗脫4分鐘，2ml/分鐘。純度用UV追蹤積分(254nm)測定。保留時間Rt以min表示。
質(zhì)譜用交替掃描方法獲得，以得到分子量信息。分子離子MH+在低錐孔電壓(5-20V)獲得，在高錐孔電壓(100-200V)碎裂。
制備型LC-MS分離在相同的儀器上進行。LC條件(C18柱20×50mm，粒徑5μm)用水/乙腈/三氟乙酸(80∶20∶0.05)→水/乙腈/三氟乙酸(5∶95∶0.03)的線性梯度洗脫7分鐘，22.7ml/分鐘。流分收集通過分流MS檢測完成。
1H NMR譜用Bruker Avance DRX500儀器在500.13MHz記錄或用Bruker AC 250儀器在250.13MHz記錄。氘化氯仿(99.8％D)或二甲亞砜(99.9％D)用作溶劑。TMS用作內(nèi)部參照標準?；瘜W位移值表示為ppm值。以下縮寫用于NMR信號的峰裂數(shù)s＝單峰，d＝雙峰，t＝三重峰，q＝四重峰，qui＝五重峰，h＝七重峰，dd＝雙雙峰，dt＝雙三重峰，dq＝雙四重峰，tt＝三重峰的三重峰，m＝多重峰。通常忽略相應酸性質(zhì)子的NMR信號。對于柱色譜法，使用Kieselgel 60型硅膠，230-400目ASTM。對于離子交換色譜法，使用SCX，1g，Varian Mega Bond Elut，Chrompack cat.No.220776。在使用SCX柱前用10％乙酸的甲醇溶液(3ml)預調(diào)節(jié)。
對映異構體純度用毛細管電泳測量，毛細管長度48,5cm×50μmI.D.，30℃，使用80μA固定電流。使用的緩沖液為含4％(w/v)硫酸化β-環(huán)糊精的25mM磷酸氫鈉，pH 3.0。用UV分光計在192nm完成檢測。樣品濃度為500μg/ml的甲醇溶液，在50毫巴下注射5秒。
或者，對映異構體純度用手性HPLC測量，使用配備chiralcelOD柱(4.6mm×25cm用于分析操作，10mm×25cm用于制備操作)的Gilson SF3超臨界液相色譜系統(tǒng)。色譜柱的粒徑為10μm。色譜柱用二氧化碳-調(diào)節(jié)劑(75∶25)洗脫。調(diào)節(jié)劑為含二乙胺(0.5％)和三氟乙酸(0.5％)的2-丙醇。流速為18.9ml/分鐘，20Mpa。流分收集通過UV檢測(210nM)觸發(fā)。
中間體的制備實施例1 外消旋的1-(3，4-二氟苯基)-3-氧雜-雙環(huán)[3.1.0]己-2-酮的合成將(3，4-二氟苯基)乙酸(52g；0.3mol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(200ml)中。加入碳酸鉀(61g，0.45mol)，將混合物在室溫下(rt)攪拌15分鐘。加入烯丙基溴(47g，0.39mol)，將懸浮液在室溫下攪拌20小時。將混合物倒入水(250ml)中，用乙醚(2×300ml)萃取。合并的有機相用水(4×100ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)，得到64g(3，4-二氟-苯基)乙酸烯丙酯，為透明油狀物。
將(3，4-二氟-苯基)乙酸烯丙酯(64g)溶于乙腈(400ml)中，加入4-乙酰氨基苯磺?；B氮(p-ABSA，87g，0.36mol)，室溫下攪拌混合物15分鐘。然后冷卻混合物至0℃，在30分鐘內(nèi)于0℃滴加1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU，58.6ml)。使混合物升至室溫，室溫下攪拌4-20小時(直到TLC證實完全反應)。加入飽和氯化銨(500ml)，分離有機相與水相。水相用乙醚(3×200ml)萃取，合并的四份有機相經(jīng)硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)。所得固體用50∶50乙醚/戊烷的混合物(3×200ml)萃取。真空蒸發(fā)合并的乙醚相(保持溫度低于40℃)，用快速柱色譜法純化(硅膠，洗脫液10∶90乙醚/戊烷的混合物)。合并黃色流分，真空蒸發(fā)(保持溫度低于40℃)，得到70g重氮基-(3，4-二氟-苯基)乙酸烯丙酯。
將重氮基-(3，4-二氟-苯基)乙酸烯丙酯(70g)溶于二氯甲烷(1000ml)中，將其用注射泵在36小時內(nèi)緩慢加入到(或者用加液漏斗滴加；30ml/h)辛酸銠(II)二聚物(1.17g，1.5mmol)的二氯甲烷(200ml)回流溶液中。在所有重氮化合物加入完畢后，將混合物再回流30分鐘，然后真空蒸發(fā)，加入環(huán)己烷(200ml)結(jié)晶。得到30g晶體。通過重復蒸發(fā)、結(jié)晶母液，又得到15g晶體，共得到45g 1-(3，4-二氟-苯基)-3-氧雜-雙環(huán)[3.1.0]己-2-酮。
下列化合物按照類似的方法制得1-(3，4-二氯苯基)-3-氧雜-雙環(huán)[3.1.0]己-2-酮1-(4-氯苯基)-3-氧雜-雙環(huán)[3.1.0]己-2-酮1-(4-氟苯基)-3-氧雜-雙環(huán)[3.1.0]己-2-酮1-苯基-3-氧雜-雙環(huán)[3.1.0]己-2-酮。
實施例2 (1S，5R)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氧雜-雙環(huán)[3.1.0]己-2-酮的合成在0℃、氬氣氛下，將3，4-二氯苯基乙腈(62g，332mmol)的苯(250ml)溶液緩慢加入到氨基鈉(28.1g，720mmol)的苯(250ml)懸浮液中，將混合物在室溫下攪拌3小時。在0℃、45分鐘內(nèi)，向所得混合物中加入(R)-表氯醇(30.1g，288mmol)的苯(250ml)溶液，將混合物在室溫下攪拌16小時。在蒸發(fā)溶劑后，將EtOH(1250ml)和2N NaOH(500ml)加入到殘余物中，回流加熱混合物15小時，然后在0℃用12N HCl酸化(混合物pH約為1)。蒸發(fā)所得混合物，向殘余物中加入AcOEt(900ml)。濾出不溶性鹽，濾液用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，然后蒸發(fā)。殘余物用柱色譜法純化(硅膠；AcOEt/庚烷，20∶80)，得到橙色結(jié)晶產(chǎn)物(31.2g，39％)。mp℃，[α]20D＝-69.5(c1.0，MeOH)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)1.38(1H，dd)，1.75(1H，dd)，2.85(1H，ddd)，4.25(1H，d)，4.46(1H，dd)，7.45(1H，d)，7.65(1H，d)，7.75(1H，s)，下列化合物按照類似的方法制得(1S，5R)-1-(4-氯苯基)-3-氧雜-雙環(huán)[3.1.0]己-2-酮(28g，41％)，mp℃，[α]20D＝-66.1(c1.0，MeOH)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)1.35(1H，dd)，1.60(1H，dd)，2.55(1H，ddd)，4.25(1H，d)，4.40(1H，dd)，7.30-7.44(5H，m)(1S，5R)-1-苯基-3-氧雜-雙環(huán)[3.1.0]己-2-酮(36g，41％)，mp 56-57℃，[α]20D＝-77.3(c1.0，MeOH)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)1.45(1H，dd)，1.65(1H，dd)，2.55(1H，ddd)，4.30(1H，d)，4.45(1H，dd)，7.30-7.44(5H，m)(1S，5R)-1-(4-氟苯基)-3-氧雜-雙環(huán)[3.1.0]己-2-酮[α]20D＝-63.9(c1.0，MeOH)。
(1S，5R)-1-(3，4-二氟苯基-3-氧雜-雙環(huán)[3.1.0]己-2-酮[α]20D＝-55.7(c1.0，MeOH)。
(1S，5R)-1-(4-甲基苯基)-3-氧雜-雙環(huán)[3.1.0]己-2-酮(1S，5R)-1-(4-甲氧基苯基)-3-氧雜-雙環(huán)[3.1.0]己-2-酮(1S，5R)-1-(3-氟苯基)-3-氧雜-雙環(huán)[3.1.0]己-2-酮(1S，5R)-1-(3-氯苯基)-3-氧雜-雙環(huán)[3.1.0]己-2-酮。
實施例3 (1S，2R)-2-羥基甲基-1-苯基-環(huán)丙烷-N-芐基-N-甲基-甲酰胺向(1S，5R)-1-苯基-3-氧雜-雙環(huán)[3.1.0]己-2-酮(10.5g，60.0mmol)的CH2Cl2(200ml)溶液中加入AlCl3(16.0g，120mmol)，冷卻混合物至0℃，然后緩慢加入芐基甲胺(240mmol，2.0M芐基甲胺的THF溶液)。將混合物在室溫下攪拌24小時，然后用飽和氯化銨猝滅反應物。在加入二氯甲烷和水后，分配所得混合物。有機層用1N HCl和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸發(fā)，用柱色譜法純化(硅膠；AcOEt/己烷，1∶4)，得到(1S，2R)-2-羥基甲基-1-苯基-環(huán)丙烷-N-芐基-N-甲基-甲酰胺。
下列化合物按照類似的方法制得(1)(1S，2R)-1-(4-氯苯基)-2-羥基甲基-環(huán)丙烷-N-芐基-N-甲基-甲酰胺；(2)(1S，2R)-1-(4-氟苯基)-2-羥基甲基-環(huán)丙烷-N-芐基-N-甲基-甲酰胺；
(3)(1S，2R)-1-(3，4-二氟苯基)-2-羥基甲基-環(huán)丙烷-N-芐基-N-甲基-甲酰胺；(4)(1S，2R)-1-(3，4-二氯苯基)-2-羥基甲基-環(huán)丙烷-N-芐基-N-甲基-甲酰胺；(5)(1S，2R)-2-羥基甲基-1-苯基-環(huán)丙烷-N-甲基-N-(1-苯基乙基)-甲酰胺；(6)(1S，2R)-1-(4-氯苯基)-2-羥基甲基-環(huán)丙烷-N-甲基-N-(1-苯基乙基)-甲酰胺；(7)(1S，2R)-1-(4-氟苯基)-2-羥基甲基-環(huán)丙烷-N-甲基-N-(1-苯基乙基)-甲酰胺；(8)(1S，2R)-1-(3，4-二氟苯基)-2-羥基甲基-環(huán)丙烷-N-甲基-N-(1-苯基乙基)-甲酰胺；(9)(1S，2R)-1-(3，4-二氯苯基)-2-羥基甲基-環(huán)丙烷-N-甲基-N-(1-苯基乙基)-甲酰胺；(10)(1S，2R)-2-羥基甲基-1-苯基-環(huán)丙烷-N-(4-氟芐基)-N-甲基-甲酰胺；(11)(1S，2R)-1-(4-氯苯基)-2-羥基甲基-環(huán)丙烷-N-(4-氟芐基)-N-甲基-甲酰胺；(12)(1S，2R)-1-(4-氟苯基)-2-羥基甲基-環(huán)丙烷-N-(4-氟芐基)-N-甲基-甲酰胺；(13)(1S，2R)-1-(3，4-二氟苯基)-2-羥基甲基-環(huán)丙烷-N-(4-氟芐基)-N-甲基-甲酰胺；(14)(1S，2R)-1-(3，4-二氯苯基)-2-羥基甲基-環(huán)丙烷-N-(4-氟芐基)-N-甲基-甲酰胺；(15)(1S，2R)-2-羥基甲基-1-苯基-環(huán)丙烷-N-(2-氯芐基)-N-甲基-甲酰胺；(16)(1S，2R)-1-(4-氯苯基)-2-羥基甲基-環(huán)丙烷-N-(2-氯芐基)-N-甲基-甲酰胺；
(17)(1S，2R)-1-(4-氟苯基)-2-羥基甲基-環(huán)丙烷-N-(2-氯芐基)-N-甲基-甲酰胺；(18)(1S，2R)-1-(3，4-二氟苯基)-2-羥基甲基-環(huán)丙烷-N-(2-氯芐基)-N-甲基-甲酰胺；(19)(1S，2R)-1-(3，4-二氯苯基)-2-羥基甲基-環(huán)丙烷-N-(2-氯芐基)-N-甲基-甲酰胺。
實施例4 式VII酯將(1S，5R)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氧雜-雙環(huán)[3.1.0]己-2-酮(22.6g)溶于33％HBr/冰醋酸中，加熱至80℃5小時，冷卻至室溫，倒入1300ml冰水中，室溫下攪拌16小時。將沉淀的酸過濾分離，重新溶于甲苯(1000ml)，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)，得到30g中間體(1S，2R)-2-(溴甲基)-1-(3，4-二氯苯基)環(huán)丙烷甲酸。將(1S，2R)-2-(溴甲基)-1-(3，4-二氯苯基)環(huán)丙烷甲酸(30g)溶于無水甲苯(200ml)中，在15分鐘內(nèi)滴加亞硫酰氯(18ml)。此后將混合物回流60分鐘。冷卻反應混合物至5℃，加入甲醇(200ml)，使混合物升至室溫，室溫下攪拌2小時。真空蒸發(fā)混合物，重新溶于乙醚，用飽和碳酸氫鈉水溶液(25ml)、鹽水(25ml)洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)。得到中間體(1S，2R)-2-(溴甲基)-1-(3，4-二氯苯基)環(huán)丙烷甲酸甲酯(27g)。將(1S，2R)-2-(溴甲基)-1-(3，4-二氯苯基)環(huán)丙烷甲酸甲酯(15mmol)溶于乙腈(50ml)中，加入式III胺(15mmol)與乙腈(50ml)和乙基二異丙基胺(30mmol)的混合物中。將所得混合物在室溫下攪拌16小時，真空蒸發(fā)，溶于乙酸乙酯(200ml)，依次用飽和碳酸氫鈉(50ml)和鹽水(50ml)洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物式VII酯。通常，通過從丙酮中沉淀出草酸鹽而純化式VII酯。
其它式VII酯可以使用適當取代的(1S，5R)-1-芳基-3-氧雜-雙環(huán)[3.1.0]己-2-酮和式III胺按照此方法制備。
實施例5 式VIII酸將(1S，2R)-2-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氯苯基)環(huán)丙烷甲酸甲酯的草酸鹽(10mmol)溶于甲醇(80ml)和水(20ml)中。加入氫氧化鋰(50mmol)，將混合物加熱至回流2小時。冷卻混合物至室溫，用濃鹽酸酸化至pH 3，沉淀的產(chǎn)物(1S，2R)-2-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氯苯基)環(huán)丙烷甲酸鹽酸鹽通過過濾分離，并真空干燥。
其它式VIII酸可以用適當取代的式VII酯按照此方法制備。
實施例6 式III哌啶式(vii)的螺哌啶衍生物HQ，其中X為氧，Z為CR27R28，Y為化學鍵，即螺[異苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶]根據(jù)文獻介紹的方法制備Marxer等，J.Org.Chem.1975，40，1427；Parham等，J.Org.Chem.1976，41，2628和Bauer等，J.Med.Chem.1976，19，1315。
下列化合物按照類似的方法制得6-氟螺[異苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶]，6-三氟甲基螺[異苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶]，6-氟-3-甲基螺[異苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶]，6-三氟甲基-3-甲基螺[異苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶]，5-甲基螺[異苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶]，6-氟-3-異丁基螺[異苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶]，6-氟-3-環(huán)己基螺[異苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶]，6-氟-3-(4-氟苯基)螺[異苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶]。
式(vii)的螺哌啶衍生物HQ，其中X為CR27R28，Z為NR26，Y為化學鍵根據(jù)文獻介紹的方法制備Maligres等，Tetrahedron 1997，53，10983；Cheng等，Tet.Lett.1997，38，1497。
下列化合物按照類似的方法制得1-乙酰基-5-氟-螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1-乙?；?螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3，4′-哌啶]；1-甲烷磺?；?螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3，4′-哌啶]。
式(vii)的螺哌啶衍生物HQ，其中X為CR27R28，Z為氧，Y為化學鍵，即2，3-二氫-螺(苯并呋喃-3，4′-哌啶)根據(jù)文獻介紹的方法制備Chen，Meng-Hsin；Abraham，John A.Tetrahedron Lett.1996，37，5233-5234；Slade，P.D.等，J.Med.Chem.1998，41，1218-1235。
下列化合物按照類似的方法制得2，3-二氫-5-氟螺[苯并呋喃-3，4′-哌啶]；2，3-二氫-5，6-二氟螺[苯并呋喃-3，4′-哌啶]。
通過在上述類似方法中應用適當取代的原料化合物而引入取代基R33-R36。
實施例7 1-(叔丁氧羰基)-4-異氰酸基-4-苯基-哌啶在氮氣、室溫下，將三乙胺(5.02ml，36.1mmol)和二苯基磷?；B氮(4.24ml，19.7mmol)加入到1-(叔丁氧羰基)-4-苯基-4-哌啶甲酸(5.0g，16.4mmol)的無水DMF(50ml)溶液中。在室溫下攪拌混合物2h，然后加熱至60℃3h。將混合物略微冷卻，真空濃縮。向殘余物中加入水(75ml)，然后用乙酸乙酯(2×75ml)萃取。合并的有機餾分用鹽水(3×50ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，蒸發(fā)至干。粗制的混合物用硅膠色譜法純化，用乙酸乙酯-庚烷(1∶4)洗脫。得到4.8g(98％)所需1-(叔丁氧羰基)-4-異氰酸基-4-苯基-哌啶，為透明油狀物。
LC/MS(m/z)203.2(M-boc+H+)；tR＝3.64min，1H NMR(CDCl3)1.49(s，9H)；1.92(bd，2H)；2.02(dt，2H)；3.15(bt，2H)；4.17(bs，2H)；7.26(dd，1H)；7.39(dt，2H)；7.44(dd，2H).
實施例8 式III哌啶，其中Q為(iii)，R12為苯基，R13為-NHCONR20R21將1-(叔丁氧羰基)-4-異氰酸基-4-苯基-哌啶(1mmol)溶于無水THF中，加入胺HNR20R21(1mmol)，將混合物在室溫下攪拌16小時，真空蒸發(fā)，重新溶于50∶50二氯甲烷和三氟乙酸的混合物(10ml)，室溫下攪拌60min。真空蒸發(fā)混合物，得到產(chǎn)物哌啶三氟乙酸鹽。
實施例9 式III哌啶，其中Q為(iii)，R12為苯基，R13為HN-(4-氟-2-哌啶-4-基-苯基)-乙酰胺鹽酸鹽將2-溴-4-氟-乙酰苯胺(3.00g，12.9mmol)和吡啶-4-硼酸(1.60g，12.9mmol)溶于1，2-二甲氧基乙烷(70ml)中。加入四(三苯基膦)合鈀(O)(0.89g，0.77mmol)，然后加入碳酸鈉(4.10g，38.7mmol)的水(25ml)溶液。將混合物回流加熱3小時，然后在室溫下攪拌過夜。真空蒸發(fā)溶劑，向殘余物中加入乙酸乙酯(50ml)和氨水(稀的)。分離各相，水層用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。合并的有機餾分用鹽水(飽和)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，蒸發(fā)濃縮。產(chǎn)物用硅膠色譜法純化，依次用乙酸乙酯∶庚烷∶三乙胺(70∶30∶4)、乙酸乙酯∶乙醇∶三乙胺(90∶10∶4)洗脫，得到2.37g(80％)油狀標題化合物。
LC/MS(m/z)231.0(M+H+).1H NMR(CDCl3)2.03(t，3H)；6.99(dd，1H)；7.11(dt，1H)；7.28(dd，2H)；7.65(b，1H，NH)；7.87(dd，1H)；8.62(dd，2H).
將N-(4-氟-2-吡啶-4-基-苯基)-乙酰胺(2.37g，10.3mmol)溶于甲醇(40ml)中，然后加入氧化鉑(0.2g，0.88mmol)和冰醋酸(10ml)。將混合物在帕爾裝置(室溫，3atm.H2)氫化24小時。催化劑通過硅藻土過濾除去，真空濃縮混合物。將殘余物重新溶于乙酸乙酯(40ml)中，加入少量水(10ml)。加入2M NaOH使水相堿化，分離各層。水相用乙酸乙酯(2×30ml)再次萃取，然后將合并的有機餾分用鹽水(飽和)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮。將HCl的乙醚溶液加入粗產(chǎn)物的丙酮溶液而制備鹽酸鹽。濾出沉淀的物質(zhì)，真空干燥，得到1.20g(49％)標題化合物，為白色結(jié)晶物質(zhì)。
LC/MS(m/z)237.0(M+H+).1H NMR(DMSO-d6)1.82(m，4H)；2.07(s，3H)；2.95(m，2H)；3.03(m，1H)；3.36(m，2H)；7.00(dd，1H)；7.05(dd，1H)；7.28(dd，1H)；8.75-8.91(bd，1H，NH，HCl)；9.48(s，1H，NH).
實施例10 (4-苯基-哌啶-4-基)-哌啶-1-基-甲酮在氮氣流下，依次將N，N′-羰基二咪唑(3.62g，22.3mmol)、哌啶(3.74g，43.9mmol)加入到1-(叔丁氧羰基)-4-苯基-4-哌啶甲酸(3.40g，11.1mmol)的無水THF(50ml)溶液中。將混合物加熱至回流18h，然后冷卻至室溫，蒸發(fā)濃縮。將殘余物重新溶于乙酸乙酯(150ml)中，依次用NaHCO3(50ml，水溶液，飽和)、稀HCl(50ml，pH 3)、鹽水(50ml)洗滌，然后經(jīng)硫酸鎂干燥，蒸發(fā)至干。該中間體用硅膠色譜法純化，用乙酸乙酯-庚烷-三乙胺(40∶50∶10)洗脫，得到1.01g(24％)4-苯基-4-(哌啶-1-羰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，為白色結(jié)晶固體。將其溶于MeOH(10ml)和THF(10ml)的混合物中，然后加入2M HCl的MeOH溶液(5ml)，室溫下攪拌混合物2h。加入水(20ml)，加入2M NaOH將pH調(diào)節(jié)至pH 12。分離出有機相，水相用乙酸乙酯(30ml)萃取。合并的有機餾分經(jīng)硫酸鎂干燥，真空濃縮，得到0.47g(63％)(4-苯基-哌啶-4-基)-哌啶-1-基-甲酮。LC/MS(m/z)273.1(M+H+)；tR＝1.65min。
實施例11 式III哌啶，其中Q為(iii)，R12為苯基，R13為-CONR25R26這些哌啶用適當?shù)陌稨NR25R26按照實施例9使用的方法制備。
實施例12 式III哌啶，其中Q為(iii)，R12為苯基，R13為-NR14COR15將1-芐基-4-苯基-哌啶-4-基胺(Bioorg.Med.Chem.Lett.1996；2307；Collect.Czech.Chem.Commun.1987；52，2095；Synthesis 2000，1709)(1mmol)溶于無水乙腈和乙基二異丙基胺(1mmol)的混合物中。在0℃加入酰氯ClCOR15(1mmol)，將混合物在0℃攪拌60分鐘。真空蒸發(fā)混合物，溶于乙酸乙酯(50ml)，用飽和碳酸氫鈉水溶液(25ml)、鹽水(25ml)洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物溶于乙醇(50ml)中，加入5％碳載鈀(50mg)，將混合物在帕爾氫化裝置中(3巴)氫化24小時。過濾混合物，真空蒸發(fā)，得到最終產(chǎn)物哌啶。
實施例13 式III哌啶，其中Q為(iii)，R12為苯基，R13為-NR16COCONR17R18將1-芐基-4-苯基-哌啶-4-基胺(Bioorg.Med.Chem.Lett.1996；2307；Collect.Czech.Chem.Commun.1987；52，2095；Synthesis 2000，1709)(1mmol)溶于無水乙腈和乙基二異丙基胺(1mmol)的混合物中。在0℃加入酰氯ClCOCONR17R18(1mmol)，將混合物在0℃攪拌60分鐘。真空蒸發(fā)混合物，溶于乙酸乙酯(50ml)，用飽和碳酸氫鈉水溶液(25ml)、鹽水(25ml)洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物溶于乙醇(50ml)，加入5％碳載鈀(50mg)，將混合物在帕爾氫化裝置中(3巴)氫化24小時。過濾混合物，真空蒸發(fā)，得到最終產(chǎn)物哌啶。
實施例14 式III哌啶，其中Q為(iii)，R12為苯基，R13為-NR22SO2R23將1-芐基-4-苯基-哌啶-4-基胺(Bioorg.Med.Chem.Lett.1996；2307；Collect.Czech.Chem.Commun.1987；52，2095；Synthesis 2000，1709)(1mmol)溶于無水乙腈和乙基二異丙基胺(1mmol)的混合物中。在0℃加入磺酰氯ClSO2R23(1mmol)，將混合物在0℃攪拌60分鐘。真空蒸發(fā)混合物，溶于乙酸乙酯(50ml)，用飽和碳酸氫鈉水溶液(25ml)、鹽水(25ml)洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物溶于乙醇(50ml)，加入5％碳載鈀(50mg)，將混合物在帕爾氫化裝置中(3巴)氫化24小時。過濾混合物，真空蒸發(fā)，得到最終產(chǎn)物哌啶。
實施例15 式IV醛試劑對于n＝0(1S，2R)-1-(3，4-二氯-苯基)-2-甲?；?環(huán)丙烷-N-(4-氟-芐基)-N-甲基-甲酰胺將(1S，2R)-1-(3，4-二氯-苯基)-2-羥基甲基-環(huán)丙烷-N-(4-氟-芐基)-N-甲基-甲酰胺(4.60g，12.0mmol)溶于丙酮(240ml)中，加入IBX(10.1g，36.1mmol)(IBX濃度0.15M)。將混合物加熱至回流2小時，然后冷卻至環(huán)境溫度。濾出固體，真空濃縮濾液。粗產(chǎn)物通過短硅膠柱洗脫(乙酸乙酯∶庚烷50∶50)。得到3.57g(78％)高粘性淺黃色油狀產(chǎn)物。LC/MS(m/z)380.0(M+H+)。
對于n＝2(1S，2S)-1-(3，4-二氯-苯基)-2-((E)-3-氧代-丙烯基)-環(huán)丙烷-N-(4-氟-芐基)-N-甲基-甲酰胺將異構體混合物(1S，2S)-1-(3，4-二氯-苯基)-2-((Z/E)-2-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基-乙烯基)-環(huán)丙烷-N-(4-氟-芐基)-N-甲基-甲酰胺(845mg，1.88mmol)溶于丙酮(20ml)中，加入p＇-甲苯磺酸(162mg，0.94mmol)，室溫下攪拌混合物1.5小時。蒸發(fā)除去溶劑，粗制的混合物用硅膠色譜法純化，用乙酸乙酯∶庚烷(40∶60)洗脫，得到所需油狀產(chǎn)物。得到480mg，63％。LC/MS(m/z)406.0(M+H+)。
實施例16 式II烷基化試劑對于n＝0將適當取代的(1S，2R)-2-羥基甲基-1-苯基-環(huán)丙烷甲酰胺(R1-R36和n如本文中定義，按照實施例3制備)(1mmol)溶于二氯甲烷(20ml)中，加入三溴化磷(3mmol)，室溫下攪拌混合物3小時。加入水(10ml)，在攪拌10分鐘后，分離出二氯甲烷相，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)，得到透明油狀物，將其直接使用無需再純化。
對于n＝1(1S，2S)-2-(2-氯-乙基)-1-(3，4-二氯-苯基)-環(huán)丙烷-N-(4-氟-芐基)-N-甲基-甲酰胺將(1S，2R)-1-(3，4-二氯-苯基)-2-羥基甲基-環(huán)丙烷-N-(4-氟芐基)-N-甲基-甲酰胺(4.60g，12.0mmol)溶于丙酮(240ml)中，加入IBX(10.1g，36.1mmol)(IBX濃度0.15M)。將混合物加熱至回流2小時，然后冷卻至環(huán)境溫度。濾出固體，真空濃縮濾液。粗產(chǎn)物通過短硅膠柱洗脫(乙酸乙酯∶庚烷50∶50)。得到3.57g(78％)高粘性淺黃色油狀產(chǎn)物。LC/MS(m/z)380.0(M+H+)。
氬氣氛下，將氯甲基三苯基氯化(2.74g，7.89mmol)懸浮于無水THF(30ml)中，在0℃分批加入KHMDS(1.57g，7.89mmol)。在0℃攪拌混合物30分鐘，然后使其升至環(huán)境溫度。滴加(1S，2R)-1-(3，4-二氯-苯基)-2-甲?；?環(huán)丙烷-N-(4-氟-芐基)-N-甲基-甲酰胺(1.0g，2.63mmol)的無水THF(10ml)溶液，室溫下攪拌混合物2.5小時。然后將反應混合物倒在冰冷水(30ml)中，分離各層。水相用乙酸乙酯(2×30ml)萃取，合并的有機餾分用鹽水(飽和)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮。粗產(chǎn)物用硅膠色譜法純化，用乙酸乙酯∶庚烷(0∶100)→(50∶50)梯度洗脫。產(chǎn)物分離為Z/E異構體混合物。得到630mg(57％)。LC/MS(m/z)412.1(M+H+)。
將異構體混合物(1S，2S)-2-((Z/E)-2-氯-乙烯基)-1-(3，4-二氯-苯基)-環(huán)丙烷-N-(4-氟-芐基)-N-甲基-甲酰胺(170mg，0.41mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中。向溶液中通入氮氣15分鐘，然后加入Crabtree催化劑(66.4mg，0.082mmol，[六氟磷酸(1，5-環(huán)辛二烯)(吡啶)(三環(huán)己基膦)合銥(I)])。將反應混合物在帕爾裝置(環(huán)境溫度，3atm.H2)氫化4小時。蒸發(fā)除去溶劑，將殘余物用硅膠色譜法處理，用乙酸乙酯∶庚烷(20∶80)洗脫。分離出91mg(53％)油狀標題化合物。LC/MS(m/z)415.9(M+H+)。
實施例17 (1S，2S)-1-(3，4-二氯-苯基)-2-((Z/E)-2-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基-乙烯基)環(huán)丙烷-N-(4-氟-芐基)-N-甲基-甲酰胺氬氣氛下，將(1，3-二氧戊環(huán)-2-基甲基)三苯基溴化(3.39g，7.89mmol)懸浮于無水THF(50ml)中，在0℃分批加入KHMDS(1.57g，7.89mmol)。在0℃攪拌混合物30分鐘，然后使其升至環(huán)境溫度。滴加(1S，2R)-1-(3，4-二氯-苯基)-2-甲?；?環(huán)丙烷-N-(4-氟-芐基)-N-甲基-甲酰胺(1.0g，2.63mmol)的無水THF(10ml)溶液，環(huán)境溫度下攪拌混合物2小時。然后將反應混合物倒在冰冷水(30ml)中，分離各層。水相用乙酸乙酯(3×30ml)萃取，合并的有機餾分用鹽水(飽和)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮。粗產(chǎn)物用硅膠色譜法純化，用乙酸乙酯∶庚烷(20∶80)→(50∶50)梯度洗脫。產(chǎn)物分離為Z/E異構體混合物。得到1.07g(91％)。LC/MS(m/z)450.1(M+H+)。
實施例18 (1S，2S)-2-[(E)-3-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基)-丙烯基]-1-(3，4-二氯-苯基)-環(huán)丙烷-N-(4-氟-芐基)-N-甲基-甲酰胺將N-(4-苯基-哌啶-4-基)-乙酰胺(140mg，0.64mmol)的乙醇(3ml)溶液加入到(1S，2S)-1-(3，4-二氯-苯基)-2-((E)-3-氧代-丙烯基)-環(huán)丙烷-N-(4-氟-芐基)-N-甲基-甲酰胺的乙醇(5ml)溶液中，然后在0℃滴加氰基硼氫化鈉(1.0M THF溶液，1.97ml，1.97mmol)。在加入完畢后，將混合物在環(huán)境溫度下保持2小時。加入碳酸氫鈉(3ml，飽和)猝滅反應物，蒸發(fā)除去乙醇。向殘余物中加入乙酸乙酯(30ml)。有機部分依次用碳酸氫鈉(10ml，飽和)和鹽水(10ml，飽和)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，真空濃縮。殘余物用硅膠色譜法純化，用乙酸乙酯∶乙醇∶三乙胺(95∶0∶5)→(90∶5∶5)洗脫，得到油狀標題化合物。得到81mg(27％)。LC/MS(m/z)610.3(M+H+)。
實施例19 本發(fā)明化合物的制備本發(fā)明化合物按照兩種通用方法之一制備方法A用式II烷基化衍生物烷基化式III哌啶對于n＝0將適當取代的(1S，2R)-2-羥基甲基-1-苯基-環(huán)丙烷甲酰胺(1mmol)溶于二氯甲烷(20ml)中，加入三溴化磷(3mmol)，室溫下攪拌混合物3小時。加入水(10ml)，在攪拌10分鐘后，分離出二氯甲烷相，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)至透明油狀物，無需再純化，直接將其溶于無水乙腈(10ml)，加入到式III哌啶(1mmol)、乙基二異丙基胺(1.3mmol)和乙腈(10ml)的混合物中，將混合物加熱至85℃達3小時。冷卻混合物至室溫，真空蒸發(fā)。產(chǎn)物用硅膠色譜法純化(洗脫液∶乙酸乙酯/三乙胺(99∶1))或用HPLC純化。
合并含產(chǎn)物的流分，真空蒸發(fā)，用HPLC-UV-ELSD-MS表征。表1列出了測量的HPLC-保留時間、測量的分子質(zhì)量以及UV-純度和ELSD-純度。
對于n＝1(1S，2S)-2-[2-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基)-乙基]-1-(3，4-二氯-苯基)-環(huán)丙烷-N-(4-氟-芐基)-N-甲基-甲酰胺將(1S，2S)-2-(2-氯-乙基)-1-(3，4-二氯-苯基)-環(huán)丙烷-N-(4-氟-芐基)-N-甲基-甲酰胺(91mg，0.22mmol)溶于乙腈(10ml)中。加入碘化鉀(73mg，0.44mmol)、碳酸鉀(91mg，0.66mmol)和N-(4-苯基-哌啶-4-基)-乙酰胺鹽酸鹽(67mg，0.26mmol)。將反應混合物加熱至回流72小時，然后冷卻至環(huán)境溫度，真空濃縮。將殘余物溶于乙酸乙酯(15ml)，用水(10ml)、鹽水(10ml)洗滌，然后經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，濃縮至油狀物。通過硅膠墊過濾產(chǎn)物，依次用乙酸乙酯∶庚烷∶三乙胺(50∶50∶5)、乙酸乙酯∶乙醇∶三乙胺(80∶20∶5)洗脫，得到70mg(54％)標題化合物。LC/MS(m/z)596.3(M+H+)。
方法B利用活化劑或偶聯(lián)劑使式VI胺與式VIII酸反應將(1S，2R)-2-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氯苯基)環(huán)丙烷甲酸鹽酸鹽(0.05mmol)溶于無水DMF中。加入乙基二異丙基胺(0.15mmol)、芐基胺(0.075mmol)、二甲氨基吡啶(0.05mmol)和BOP六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)(0.1mmol)，室溫下攪拌混合物2小時。真空蒸發(fā)反應混合物，產(chǎn)物用HPLC純化。合并含產(chǎn)物的流分，真空蒸發(fā)，用HPLC-UV-ELSD-MS表征。表1列出了測量的HPLC-保留時間、測量的分子質(zhì)量以及UV-純度和ELSD-純度。
方法C還原式IX胺對于n＝2(1S，2R)-2-[3-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基)-丙基]-1-(3，4-二氯-苯基)-環(huán)丙烷-N-(4-氟-芐基)-N-甲基-甲酰胺將(1S，2S)-2-[(E)-3-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基)-丙烯基]-1-(3，4-二氯-苯基)-環(huán)丙烷-N-(4-氟-芐基)-N-甲基-甲酰胺(65mg，0.11mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中。向溶液中通入氮氣15分鐘，然后加入Crabtree催化劑(17.7mg，0.022mmol，[六氟磷酸(1，5-環(huán)辛二烯)(吡啶)(三環(huán)己基膦)合銥(I)])。將反應混合物在帕爾裝置氫化(室溫，3atm.H2)3小時。蒸發(fā)除去溶劑，將殘余物用硅膠色譜法處理，用乙酸乙酯∶乙醇∶三乙胺(95∶0∶5)→(85∶10∶5)洗脫。從庚烷蒸發(fā)，得到為白色固體的標題化合物。得到25mg(38％)。LC/MS(m/z)610.3(M+H+)。
下列化合物按照表中給出的方法制備。表1列出了分析數(shù)據(jù)。
實施例20 受體結(jié)合試驗(Ki)結(jié)合試驗基于以前介紹的方法(Chung FZ等Mol Pharmacol.1995，48，第711-6頁和Sarau HM等J Pharmacol Exp Ther.1997，281，第1303-11頁)。
細胞膜制備從穩(wěn)定表達人NK1或NK3受體的幼倉鼠腎(BHK)細胞或穩(wěn)定表達人NK2受體的中國倉鼠卵巢(CHO)細胞中分離出細胞膜。收獲前24小時，BHK細胞用曲古抑菌素A(TSA)處理以增加表達。細胞用冰冷磷酸緩沖鹽溶液(不含Mg2+、Ca2+和碳酸氫鈉)(PBS)洗滌兩次。刮出細胞加到10ml PBS中，于4℃以1500g離心3分鐘。棄去上清液，將沉淀重懸于含2mM MgCl2、0.3mM EDTA、1mM EGTA的10ml15mM Tris-HCl(pH 7.5)緩沖液(緩沖液A)中，隨后進行杜恩斯(Dounce)勻漿。(對于含NK1受體的細胞膜，包括一個額外的步驟于4℃以1500g離心5分鐘，然后將沉淀重懸于10ml緩沖液A中，從而富集膜制備物)。懸液于4℃以40000g離心25分鐘。棄去上清液，沉淀用10ml緩沖液A洗滌，懸液于4℃以40000g離心25分鐘。棄去上清液，將沉淀重懸于含12.5mM MgCl2、0.3mM EDTA、1mM EGTA和250nM蔗糖的7.5mM Tris-HCl(pH 7.5)中，在液氮中冷凍，并儲存于-80℃。
競爭性結(jié)合試驗
對于NK3結(jié)合試驗，將細胞膜與含0.1nM125I-章魚素(eledoisin)的50mM Tris(pH 7.4)緩沖液(含3mM MnCl2、40μg/ml桿菌肽、2μg/ml胰凝乳蛋白酶抑制劑、2μM磷酰二肽(phosphoramidon)、4μg/ml亮抑酶肽、0.02％牛血清白蛋白(BSA)和所選濃度的化合物)一起于25℃孵育60分鐘。
對于NK1和NK2結(jié)合試驗，將細胞膜與分別含0.1nM125I-P物質(zhì)或0.1nM125I-NKA的50mM Tris(pH 7.4)緩沖液(含3mM MnCl2和0.02％BSA和所選濃度的化合物)一起于25℃孵育60分鐘。這種試驗通過1％BSA(NK3結(jié)合試驗)或0.1％聚乙烯亞胺(NK1和NK2結(jié)合試驗)預浸泡的GF/C UniFilter快速過濾而終止，使用Tomtec收集器。濾器用冰冷50mM Tris(pH 7.4)洗滌3次，干燥，加入閃爍體，然后用Wallac閃爍計數(shù)器計數(shù)。
對于各化合物，根據(jù)濃度-反應曲線求出IC50值(抑制50％放射性配體所必需的濃度)，運用所獲得的IC50值及方程Ki＝IC50/(1+L/Kd)計算表觀親和力Ki，其中L是放射性配體濃度。Kd是放射性配體的解離常數(shù)，并且用飽和結(jié)合實驗進行測定。
按照上述方法測試時，化合物1a-56a的表觀NK3親和力(Ki)全都小于50nM，化合物57a-64a的表觀NK3親和力(Ki)全都小于1000nM，化合物65a-85a的表觀NK3親和力(Ki)全都小于200nM，化合物86a-132a的表觀NK3親和力(Ki)全都小于1000nM。
實施例21 熒光成像讀板儀(FLIPR)試驗各化合物的功效特征用類似于以下文獻介紹的FLIPR試驗進行分析Jerman，JC等Eur J Pharmacol.2001，414，第23-30頁。將穩(wěn)定表達人NK3受體的BHK細胞(參考實施例20)接種到黑壁透明底96孔板(Costar)中的100μl培養(yǎng)基中，其目的在于試驗當天達到95-100％匯合。此試驗根據(jù)鈣測定試劑盒(Molecular Devices)進行。簡單地講，將鈣測定試劑溶于含20mM Hepes和2.5mM probinicid的Hanks BSS(HBSS)緩沖液(pH 7.4)中。將等體積(100μl)鈣測定試劑溶液加入到各孔中，各板于37℃孵育60分鐘。隨后將各板放入FLIPR檢測熒光強度。
測試前，將各化合物用含20mM Hepes的HBSS緩沖液稀釋。對于測試激動劑活性，向各孔中加入50μl化合物，各板在FLIPR中分析3分鐘。對于測試拮抗劑活性，向各孔中加入25μl化合物，將各板分析5分鐘。隨后，各孔中加入25μl EC85(終濃度)NKB(約1nM)(預先用NKB的劑量-反應曲線確定)。隨后讀板3分鐘，然后終止。作為對照，在所有板上選出的孔中只加入100nM NK3受體激動劑NKB或2μM鈣離子通道離子霉素。在加入各配體后，測定并分析熒光強度相對背景的最大增量。
化合物1a-7a、11a-21a、23a、25a、27a-30a、32a、33a、35a-39a、42a、44a、45a、51a-53a、62a、63a用上述FLIPR試驗進行了測試，并且它們抑制BHK細胞表達的NK3受體的NKB介導的活化作用。
結(jié)果表明，本發(fā)明化合物是NK3受體拮抗劑。
權利要求
1.一種下式I的化合物或其鹽，例如藥物可接受的鹽 其中-R1-R5獨立選自氫、鹵素、氰基、硝基、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、氨基、C1-6-烷(烯/炔)基氨基、二-(C1-6-烷(烯/炔)基)氨基、C1-6-烷(烯/炔)基羰基、氨基羰基、C1-6-烷(烯/炔)基氨基羰基、二-(C1-6-烷(烯)基)氨基羰基、羥基、C1-6-烷(烯/炔)基氧基、C1-6-烷(烯/炔)基硫基、鹵代-C1-6-烷(烯/炔)基、鹵代-C1-6-烷(烯/炔)基磺?；Ⅺu代-C1-6-烷(烯/炔)基硫基和C1-6-烷(烯/炔)基磺?；?；-R6選自氫、鹵代-C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基和C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基；-R7為芳基或雜芳基；或者R7為芳基-CR8R9-，其中R8和R9獨立選自氫、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基和C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基；-n為0、1或2；Q選自(i)-(vii)，箭頭指示連接點 其中R10為芳基；其中R11選自芳基或芐基、鹵代-C1-6-烷(烯/炔)基磺?；?、C1-6-烷(烯/炔)基磺?；⒎蓟酋；?、芳基酰基、C1-6-烷(烯/炔)基羰基、氨基羰基、C1-6-烷(烯/炔)基氨基羰基和二-(C1-6-烷(烯)基)氨基羰基；其中R12為芳基；其中R13為氫、羥基、氰基或氨基，或為下列基團之一-NHC1-6-烷(烯/炔)基；-N(C1-6-烷(烯/炔)基)2；-NR14COR15，其中R14為氫或C1-6-烷(烯/炔)基，R15為C1-6-烷(烯/炔)基或C3-8-環(huán)烷(烯)基；-NR16COCONR17R18，其中R16為氫或C1-6-烷(烯/炔)基，R17和R18獨立選自氫、C1-6-烷(烯/炔)基和C3-8-環(huán)烷基；或者R17和R18與它們所連接的氮原子一起構成哌啶基、哌嗪基或嗎啉基，其中所述哌啶基、哌嗪基和嗎啉基任選被C1-6-烷(烯/炔)基取代；-NR19CONR20R21，其中R19為氫或C1-6-烷(烯/炔)基，R20和R21獨立選自氫和C1-6-烷(烯/炔)基或C3-8-環(huán)烷基；或者R20和R21與它們所連接的氮原子一起構成哌啶基、哌嗪基或嗎啉基，其中所述哌啶基、哌嗪基和嗎啉基任選被C1-6-烷(烯/炔)基取代；-NR22SO2R23，其中R22為氫、C1-6-烷(烯/炔)基或C3-8-環(huán)烷基，R23為氨基、C1-6-烷(烯/炔)基或C3-8-環(huán)烷基；-COR24，其中R24為C1-6-烷(烯/炔)基或C3-8-環(huán)烷基；-CONR25R26，其中R25和R26獨立選自氫、C1-6-烷(烯/炔)基和C3-8-環(huán)烷基；或者R25和R26與它們所連接的氮原子一起構成哌啶基、哌嗪基或嗎啉基，其中所述哌啶基、哌嗪基和嗎啉基任選被C1-6-烷基取代；-NHCOOR42，其中R42為C1-6-烷(烯/炔)基或C3-8-環(huán)烷(烯)基；其中X、Y和Z獨立選自化學鍵；O；NR27；CR28R29和S(O)m，其中m為0、1或2；其中R27選自氫、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-環(huán)烷基、C3-8-環(huán)烷基-C1-6-烷基、三氟甲基、酰基、硫代?；腿谆酋；?；或者R27為R30SO2-、R30OCO-或R30SCO-，其中R30為C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-環(huán)烷基或C3-8-環(huán)烷基-C1-6-烷基；或者R27為R31R32NCO-或R31R32NCS-，其中R31和R32獨立選自氫、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-環(huán)烷基、C3-8-環(huán)烷基-C1-6-烷基和芳基；或者R31和R32與它們所連接的氮原子一起構成吡咯烷基、哌啶基或全氫氮雜?；黄渲蠷28和R29獨立選自氫、氟、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-環(huán)烷基和C3-8-環(huán)烷基-C1-6-烷基；其中R33-R36獨立選自氫、鹵素、氰基、硝基、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-環(huán)烷基、C3-8-環(huán)烷基-烷基、氨基、C1-6-烷基氨基、二-(C1-6-烷基)氨基、C1-6-烷基羰基、氨基羰基、C1-6-烷基氨基羰基、二-(C1-6-烷基)氨基羰基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、羥基、三氟甲基、三氟甲基磺酰基和C1-6-烷基磺?；?；其中R37-R38均為氫，或者合并在一起為亞乙基鏈-CH2-CH2-，形成氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-基；其中R39-R41獨立選自氫和鹵素；前提條件是X、Y和Z中僅僅一個為化學鍵，并且兩個相鄰的X、Y或Z不可以同時選自O和S。
2.權利要求1的化合物或鹽，其中R1-R5獨立選自氫、鹵素、氰基、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)基氧基、C1-6-烷(烯/炔)基硫基和鹵代-C1-6-烷基，例如三氟甲基。
3.權利要求1的化合物或鹽，其中R1-R5為氫。
4.權利要求1的化合物或鹽，其中R1-R5獨立選自氫和鹵素。
5.權利要求1的化合物或鹽，其中R1-R5獨立選自氫和氯。
6.權利要求1的化合物或鹽，其中R1-R5獨立選自氫和氟。
7.權利要求5的化合物或鹽，其中R2為氯，R3為氫。
8.權利要求5的化合物或鹽，其中R2和R3為氯。
9.權利要求6的化合物或鹽，其中R2為氟，R3為氫。
10.權利要求6的化合物或鹽，其中R2和R3為氟。
11.權利要求7-10中任一項的化合物或鹽，其中R1、R4和R5為氫。
12.權利要求1-11中任一項的化合物或鹽，其中R6選自氫、C1-6-烷基、C3-8-環(huán)烷基和C3-8-環(huán)烷基-C1-6-烷基。
13權利要求1-11中任一項的化合物或鹽，其中R6選自氫和C1-6-烷(烯/炔)基。
14.權利要求1-11中任一項的化合物或鹽，其中R6為氫。
15.權利要求1-11中任一項的化合物或鹽，其中R6為C1-6-烷基。
16.權利要求15的化合物或鹽，其中R6為甲基。
17.權利要求1-16中任一項的化合物或鹽，其中R7為芳基-CR8R9-。
18.權利要求17的化合物或鹽，其中R8和R9獨立選自氫、C1-6-烷基、C3-8-環(huán)烷基和C3-8-環(huán)烷基-C1-6-烷基。
19.權利要求17的化合物或鹽，其中R8和R9獨立選自氫和C1-6-烷基。
20.權利要求17的化合物或鹽，其中R8和R9獨立選自氫和甲基。
21.權利要求17的化合物或鹽，其中R8和R9為氫。
22.權利要求17的化合物或鹽，其中R8為氫，R9為甲基。
23.權利要求1-16中任一項的化合物，其中R7為芳基或雜芳基。
24.權利要求17-23中任一項的化合物或鹽，其中所述芳基或雜芳基為單環(huán)或雙環(huán)。
25.權利要求17-24中任一項的化合物或鹽，其中所述芳基或雜芳基是未被取代的。
26.權利要求17-24中任一項的化合物或鹽，其中所述芳基或雜芳基被一個或多個取代基取代。
27.權利要求26的化合物或鹽，其中所述芳基或雜芳基被一個或多個選自以下的取代基取代鹵素、氰基、硝基、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-8-環(huán)烷基、C3-8-環(huán)烷基-C1-6-烷基、氨基、C1-6-烷基氨基、二-(C1-6-烷基)氨基、C1-6-烷基羰基、氨基羰基、C1-6-烷基氨基羰基、二-(C1-6-烷基)氨基羰基、C1-6-烷基羰基氨基、C1-6-烷基羰基C1-6-烷基氨基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、羥基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基和三氟甲基磺?；?br> 28.權利要求24-27中任一項的化合物或鹽，其中R7為權利要求17-22中任一項定義的芳基-CR8R9-，所述芳基-CR8R9-的芳基是權利要求24-27中任一項定義的芳基。
29.權利要求28的化合物或鹽，其中所述芳基是任選取代的苯基。
30.權利要求28或29的化合物或鹽，其中所述芳基是被鹵素(例如氟或氯)單取代或多取代的，例如二取代的。
31.權利要求17的化合物，其中R7為芳基-CR8R9-，R7選自芐基或鹵代芐基，例如4-鹵代芐基，例如4-氟芐基，或者2-鹵代芐基例如2-氯-芐基。
32.權利要求1-31中任一項的化合物或鹽，其中Q為(i)。
33.權利要求32的化合物或鹽，其中R10是權利要求24-30中任一項定義的芳基。
34.權利要求1-31中任一項的化合物或鹽，其中Q為(ii)。
35.權利要求34的化合物或鹽，其中R11選自任選取代的芳基、任選取代的芐基、三氟甲基磺?；?、C1-6-烷基磺?；?、芳基磺?；?、芳基酰基、C1-6-烷基羰基、氨基羰基、C1-6-烷基氨基羰基和二-(C1-6-烷基)氨基羰基。
36.權利要求34或35的化合物或鹽，其中R11是權利要求24-30中任一項定義的芳基。
37.權利要求34的化合物或鹽，其中R11為芳基磺酰基或芳基羰基，其中所述芳基磺酰基或芳基?；姆蓟糠譃闄嗬?4-30中任一項定義的芳基。
38權利要求1-31中任一項的化合物或鹽，其中Q選自(iii-vii)。
39.權利要求38的化合物或鹽，其中Q為(iii)。
40.權利要求39的化合物或鹽，其中R12是權利要求24-30中任一項定義的芳基。
41.權利要求39的化合物或鹽，其中R12為苯基。
42.權利要求39的化合物或鹽，其中R12是被一個或多個取代基取代的苯基。
43.權利要求40或42的化合物或鹽，其中R12的所述芳基被一個或多個選自鹵素和三氟甲基的取代基取代。
44.權利要求39的化合物或鹽，其中R12為4-氯-3-三氟甲基-苯基。
45.權利要求39-44中任一項的化合物或鹽，其中R13選自羥基、-NR14COR15、-NR16COCONR17R18、-NR19CONR20R21、-NR22SO2R23、-COR24和-CONR25R26。
46.權利要求39-44中任一項的化合物或鹽，其中R13為羥基。
47.權利要求46的化合物或鹽，其中R12如權利要求44中定義。
48.權利要求39-44中任一項的化合物或鹽，其中R13為-NR14COR15。
49.權利要求48的化合物或鹽，其中R14為氫或C1-6-烷基，R15為C1-6-烷基或C3-8-環(huán)烷基。
50.權利要求48或49的化合物或鹽，其中R14為氫或甲基。
51.權利要求48-50中任一項的化合物或鹽，其中R15為甲基。
52.權利要求48的化合物或鹽，其中R14為氫，R15為甲基；或者R14和R15為甲基。
53.權利要求39-44中任一項的化合物或鹽，其中R13為-NR16COCONR17R18。
54.權利要求53的化合物或鹽，其中R16為氫或C1-6-烷基，R17和R18獨立選自氫、C1-6-烷基和C3-8-環(huán)烷基。
55.權利要求53的化合物或鹽，其中R16為氫或C1-6-烷基，R17和R18與它們所連接的氮原子一起構成哌啶基、哌嗪基或嗎啉基，其中所述哌啶基、哌嗪基和嗎啉基任選被C1-6-烷基取代。
56.權利要求53的化合物或鹽，其中所述R16、R17和R18為氫；R16為C1-6-烷基，R17和R18為氫；R16和R17為氫，R18為C1-6-烷基；R16和R17為C1-6-烷基，R18為氫；R16為氫，R17和R18為C1-6-烷基；或者R16、R17和R18為C1-6-烷基。
57.權利要求39-44中任一項的化合物或鹽，其中R13為-NR19CONR20R21。
58.權利要求57的化合物或鹽，其中R19、R20和R21獨立選自氫、C1-6-烷基和C3-8-環(huán)烷基。
59.權利要求57的化合物或鹽，其中R19、R20和R21獨立選自氫和C1-6-烷基。
60.權利要求57的化合物或鹽，其中R19為C1-6-烷基，R20和R21為氫；R19和R20為氫，R21為C1-6-烷基；R19和R20獨立選自C1-6-烷基，R21為H；R19為H，R20和R21獨立選自C1-6-烷基；或者R19、R20和R21獨立選自C1-6-烷基。
61.權利要求59的化合物或鹽，其中R19、R20和R21為氫。
62.權利要求57-60中任一項的化合物或鹽，其中R19為H。
63.權利要求57-60中任一項的化合物或鹽，其中R20和R21獨立選自氫、Me、Et、Bu和i-Pr。
64.權利要求63的化合物或鹽，其中R19為H。
65.權利要求39-44中任一項的化合物或鹽，其中R13為-NR22SO2R23。
66.權利要求65的化合物或鹽，其中R22為氫、C1-6-烷基或C3-8-環(huán)烷基，R23為氨基、C1-6-烷基或C3-8-環(huán)烷基。
67.權利要求65或66的化合物或鹽，其中R22為氫，R23為C1-6-烷基，或者R22和R23獨立選自C1-6-烷基。
68.權利要求65-66中任一項的化合物或鹽，其中R22為氫。
69.權利要求65-68中任一項的化合物或鹽，其中R23為甲基。
70.權利要求65-67中任一項的化合物或鹽，其中R22和R23為甲基。
71.權利要求65-67中任一項的化合物或鹽，其中R22為氫，R23為甲基。
72.權利要求39-44中任一項的化合物或鹽，其中R13為-COR24。
73.權利要求73的化合物或鹽，其中R24為C1-6-烷基。
74.權利要求72的化合物或鹽，其中R24為甲基。
75.權利要求39-44中任一項的化合物或鹽，其中R13為-CONR25R26。
76權利要求75的化合物或鹽，其中R25和R26獨立選自氫、C1-6-烷基和C3-8-環(huán)烷基。
77.權利要求75的化合物或鹽，其中R25和R26獨立選自氫和甲基。
78.權利要求75的化合物或鹽，其中R25和R26與它們所連接的氮原子一起構成哌啶基、哌嗪基或嗎啉基，其中所述哌啶基、哌嗪基和嗎啉基任選被C1-6-烷基取代。
79.權利要求75的化合物或鹽，其中R25和R26與它們所連接的氮原子一起構成哌啶基，其中所述哌啶基任選被C1-6-烷基取代。
80.權利要求1-31中任一項的化合物或鹽，其中Q為(vii)。
81.權利要求80的化合物或鹽，其中Y為化學鍵，X和Z獨立選自O；NR27；CR28R29和S(O)m，前提條件是X和Z不可以同時選自O和S。
82.權利要求80的化合物或鹽，其中Y為化學鍵，所述X和Z獨立選自CR28R29和NR27。
83.權利要求80的化合物或鹽，其中X為CR28R29，Y為化學鍵，Z為NR27。
84.權利要求83的化合物或鹽，其中R28和R29為氫。
85.權利要求81的化合物或鹽，其中X為CR28R29，所述R28和R29為氫。
86.權利要求80的化合物或鹽，其中X為CR28R29，Y為化學鍵，Z為O。
87.權利要求86的化合物或鹽，其中R28和R29為氫。
88.權利要求80的化合物或鹽，其中X為O，Y為化學鍵，Z為CR28R29。
89.權利要求88的化合物或鹽，其中R28和R29為氫。
90.權利要求80-89中任一項的化合物或鹽，其中所述R27為?；?。
91.權利要求90的化合物或鹽，其中所述R27為C1-6-烷基羰基。
92.權利要求83的化合物或鹽，其中Z為NR27，所述R27為C1-6-烷基羰基。
93.權利要求92的化合物或鹽，其中所述R27為-COCH3。
94.權利要求83的化合物或鹽，其中X為CR28R29，所述R28和R29為氫；Y為化學鍵；Z為-NR27，所述R27為-COCH3。
95.權利要求80-89中任一項的化合物或鹽，其中所述R27選自R30SO2-、R30OCO-和R30SCO-。
96.權利要求80-89中任一項的化合物或鹽，其中R27為R30SO2。
97.權利要求96的化合物或鹽，其中R30為C1-6-烷基。
98.權利要求96的化合物或鹽，其中R30為甲基。
99.權利要求96-98中任一項的化合物或鹽，其中X為CR28R29，Y為化學鍵，Z為NR27。
100.權利要求99的化合物或鹽，其中R28和R29為氫。
101.權利要求80-89中任一項的化合物或鹽，其中R27為R31R32NCO-或R30R31NCS-。
102.權利要求80-102中任一項的化合物或鹽，其中Y為化學鍵。
103.權利要求80-102中任一項的化合物或鹽，其中R33-R36獨立選自氫和鹵素。
103a.權利要求80-103中任一項的化合物或鹽，其中R37-R38均為氫。
104.權利要求1的化合物或鹽，其中R1-5如權利要求3-11中任一項中定義，R6如權利要求13中定義。
105.權利要求1的化合物或鹽，其中R1-5如權利要求3-11中任一項中定義，R6如權利要求15中定義，例如R6為甲基。
106.權利要求1的化合物或鹽，其中R6如權利要求14或15中定義，例如R6為甲基，R7如權利要求31中定義。
107.權利要求102-106中任一項的化合物或鹽，其中Q為(iii)，所述R12如權利要求41中定義。
108.權利要求1-107中任一項的化合物或鹽，其中n＝0。
109.前述權利要求中任一項的化合物或鹽，其中所述式I化合物為(1S，2R)-異構體，即所述化合物具有式IA所示的絕對構型。
110.權利要求1-108中任一項的化合物或鹽，其中所述式I化合物是包含權利要求109定義的(1S，2R)-異構體的外消旋混合物。
111.權利要求1-108中任一項的化合物或鹽，其中所述式I化合物是所述化合物的立體異構體混合物，該混合物包含權利要求109定義的(1S，2R)-異構體。
112.權利要求1的化合物或鹽，其選自1a.(1S，2R)-2-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氯苯基)-環(huán)丙烷-N-芐基-N-甲基-甲酰胺；2a.(1S，2R)-2-[4-(乙?；?甲基-氨基)-4-苯基-哌啶-1-基甲基]-1-(3，4-二氯苯基)-環(huán)丙烷-N-芐基-N-甲基-甲酰胺；3a.(1S，2R)-2-[1-乙?；?螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(3，4-二氯苯基)-環(huán)丙烷-N-芐基-N-甲基-甲酰胺；4a.(1S，2R)-2-[1-乙?；?5-氟螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(3，4-二氯苯基)-環(huán)丙烷-N-芐基-N-甲基-甲酰胺；5a.(1S，2R)-2-[1-乙?；?螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(3，4-二氯苯基)-環(huán)丙烷-N-甲基-N-([S]-1-苯基-乙基)-甲酰胺；6a.(1S，2R)-2-[1-乙?；?5-氟螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(3，4-二氯苯基)-環(huán)丙烷-N-甲基-N-([S]-1-苯基-乙基)-甲酰胺；7a.(1S，2R)-1-苯基-2-[4-苯基-4-(哌啶-1-羰基)-哌啶-1-基甲基]-環(huán)丙烷-N-芐基-N-甲基-甲酰胺；8a.(1S，2R)-2-[1-甲磺?；?螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-苯基-環(huán)丙烷-N-芐基-N-甲基-甲酰胺；9a.(1S，2R)-2-(4-乙?；?4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-苯基-環(huán)丙烷-N-芐基-N-甲基-甲酰胺；10a.(1S，2R)-2-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-4-羥基-哌啶-1-基甲基]-1-苯基-環(huán)丙烷-N-芐基-N-甲基-甲酰胺；11a.(1S，2R)-2-[1-乙?；?5-氟螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-苯基-環(huán)丙烷-N-芐基-N-甲基-甲酰胺；12a.(1S，2R)-2-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(4-氯-苯基)-環(huán)丙烷-N-芐基-N-甲基-甲酰胺；13a.(1S，2R)-1-(4-氯-苯基)-2-[4-苯基-4-(哌啶-1-羰基)-哌啶-1-基甲基]-環(huán)丙烷-N-芐基-N-甲基-甲酰胺；14a.(1S，2R)-2-[4-(乙酰基-甲基-氨基)-4-苯基-哌啶-1-基甲基]-1-(4-氯-苯基)-環(huán)丙烷-N-芐基-N-甲基-甲酰胺；15a.(1S，2R)-2-(4-乙?；?4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(4-氯-苯基)-環(huán)丙烷-N-芐基-N-甲基-甲酰胺；16a.(1S，2R)-2-[1-乙?；?螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(4-氯苯基)-環(huán)丙烷-N-芐基-N-甲基-甲酰胺；17a.(1S，2R)-2-[1-乙?；?5-氟螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(4-氯苯基)-環(huán)丙烷-N-芐基-N-甲基-甲酰胺；18a.(1S，2R)-2-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氟-苯基)-環(huán)丙烷-N-甲基-N-(1-苯基-乙基)-甲酰胺；19a.(1S，2R)-2-[4-(乙?；?甲基-氨基)-4-苯基-哌啶-1-基甲基]-1-(3，4-二氟-苯基)-環(huán)丙烷-N-甲基-N-([S]-1-苯基-乙基)-甲酰胺；20a.(1S，2R)-2-[1-乙?；?5-氟螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(3，4-二氟苯基)-環(huán)丙烷-N-甲基-N-([S]-1-苯基-乙基)-甲酰胺；21a.(1S，2R)-2-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-苯基-環(huán)丙烷-N-(4-氟-芐基)-N-甲基-甲酰胺；22a.(1S，2R)-2-[4-(乙?；?甲基-氨基)-4-苯基-哌啶-1-基甲基]-1-苯基-環(huán)丙烷-N-(4-氟-芐基)-N-甲基-甲酰胺；23a.(1S，2R)-2-[1-乙酰基-螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-苯基-環(huán)丙烷-N-(4-氟-芐基)-N-甲基-甲酰胺；24a.(1S，2R)-2-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-4-羥基-哌啶-1-基甲基]-1-苯基-環(huán)丙烷-N-(4-氟-芐基)-N-甲基-甲酰胺；25a.(1S，2R)-2-[1-乙?；?5-氟螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-苯基-環(huán)丙烷-N-(4-氟-芐基)-N-甲基-甲酰胺；26a.(1S，2R)-2-[4-(乙?；?甲基-氨基)-4-苯基-哌啶-1-基甲基]-1-(4-氯-苯基)-環(huán)丙烷-N-(4-氟-芐基)-N-甲基-甲酰胺；27a.(1S，2R)-2-[1-乙?；?5-氟-螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3，3′-(8′-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8′-基)]-1-(4-氯苯基)-環(huán)丙烷-N-(4-氟-芐基)-N-甲基-甲酰胺；28a.(1S，2R)-2-(4-乙酰基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(4-氯-苯基)-環(huán)丙烷-N-(4-氟-芐基)-N-甲基-甲酰胺；29a.(1S，2R)-2-[1-乙?；?螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(4-氯苯基)-環(huán)丙烷-N-(4-氟-芐基)-N-甲基-甲酰胺；30a.(1S，2R)-2-[1-乙?；?5-氟螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(4-氯苯基)-環(huán)丙烷-N-(4-氟-芐基)-N-甲基-甲酰胺；31a.(1S，2R)-1-(4-氟-苯基)-2-[4-苯基-4-(哌啶-1-羰基)-哌啶-1-基甲基]-環(huán)丙烷-N-(4-氟-芐基)-N-甲基-甲酰胺；32a.(1S，2R)-2-[1-乙?；?5-氟螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(4-氟苯基)-環(huán)丙烷-N-(4-氟-芐基)-N-甲基-甲酰胺；33a.(1S，2R)-1-(3，4-二氟-苯基)-2-[4-苯基-4-(哌啶-1-羰基)-哌啶-1-基甲基]-環(huán)丙烷-N-甲基-甲酰胺；34a.(1S，2R)-2-[1-乙?；?5-氟-螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3，3′-(8′-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8′-基)]-1-(3，4-二氟苯基)-環(huán)丙烷-N-(4-氟-芐基)-N-甲基-甲酰胺；35a.(1S，2R)-2-[1-乙?；?5-氟螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(3，4-氟苯基)-環(huán)丙烷-N-(4-氟-芐基)-N-甲基-甲酰胺；36a.(1S，2R)-1-(3，4-二氯苯基)-2-[4-苯基-4-(哌啶-1-羰基)-哌啶-1-基甲基]-環(huán)丙烷-N-芐基-N-甲基-甲酰胺；37a.(1S，2R)-2-(4-乙?；?4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氯苯基)-環(huán)丙烷-N-芐基-N-甲基-甲酰胺；38a.(1S，2R)-2-[1-乙?；?5-氟螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(4-氟苯基)-環(huán)丙烷-N-甲基-N-([S]-1-苯基-乙基)-甲酰胺；39a.(1S，2R)-2-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氯苯基)-環(huán)丙烷-N-甲基-N-(1-苯基-乙基)-甲酰胺；40a.(1S，2R)-1-(3，4-二氯-苯基)-2-[4-苯基-4-(哌啶-1-羰基)-哌啶-1-基甲基]-環(huán)丙烷-N-甲基-N-([S]-1-苯基-乙基)-甲酰胺；41a.(1S，2R)-2-[4-(乙?；?甲基-氨基)-4-苯基-哌啶-1-基甲基]-1-(3，4-二氯苯基)-環(huán)丙烷-N-甲基-N-([S]-1-苯基-乙基)-甲酰胺；42a.(1S，2R)-1-苯基-2-[4-苯基-4-(哌啶-1-羰基)-哌啶-1-基甲基]-環(huán)丙烷-N-(4-氟-芐基)-N-甲基-甲酰胺；43a.(1S，2R)-1-(4-氯-苯基)-2-[4-苯基-4-(哌啶-1-羰基)-哌啶-1-基甲基]-環(huán)丙烷-N-(4-氟-芐基)-N-甲基-甲酰胺；44a.(1S，2R)-2-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(4-氯-苯基)-環(huán)丙烷-N-(4-氟-芐基)-N-甲基-甲酰胺；45a.(1S，2R)-2-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(4-氯-苯基)-環(huán)丙烷-N-(2-氯-芐基)-N-甲基-甲酰胺；46a.(1S，2R)-1-(4-氯-苯基)-2-[4-苯基-4-(哌啶-1-羰基)-哌啶-1-基甲基]-環(huán)丙烷-N-(2-氯-芐基)-N-甲基-甲酰胺；47a.(1S，2R)-2-[4-(乙?；?甲基-氨基)-4-苯基-哌啶-1-基甲基]-1-(4-氯-苯基)-環(huán)丙烷-N-(2-氯-芐基)-N-甲基-甲酰胺；48a.(1S，2R)-2-[1-乙酰基-5-氟螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(4-氯苯基)-環(huán)丙烷-N-(2-氯-芐基)-N-甲基-甲酰胺；49a.(1S，2R)-2-[4-(乙酰基-甲基-氨基)-4-苯基-哌啶-1-基甲基]-1-(4-氟-苯基)-環(huán)丙烷-N-(2-氯-芐基)-N-甲基-甲酰胺；50a.(1S，2R)-2-[4-(乙?；?甲基-氨基)-4-苯基-哌啶-1-基甲基]-1-(3，4-二氟-苯基)-環(huán)丙烷-N-(2-氯-芐基)-N-甲基-甲酰胺；51a.(1S，2R)-2-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氯苯基)-環(huán)丙烷-N-(2-氯-芐基)-N-甲基-甲酰胺；52a.(1S，2R)-1-(3，4-二氯苯基)-2-[4-苯基-4-(哌啶-1-羰基)-哌啶-1-基甲基]-環(huán)丙烷-N-(2-氯-芐基)-N-甲基-甲酰胺；53a.(1S，2R)-2-[4-(乙?；?甲基-氨基)-4-苯基-哌啶-1-基甲基]-1-(3，4-二氯苯基)-環(huán)丙烷-N-(2-氯-芐基)-N-甲基-甲酰胺；54a.(1S，2R)-2-[1-乙酰基-螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(3，4-二氯苯基)-環(huán)丙烷-N-(2-氯-芐基)-N-甲基-甲酰胺；55a.(1S，2R)-1-(3，4-二氯苯基)-2-(4-苯基-哌啶-1-基甲基)-環(huán)丙烷-N-芐基-N-甲基-甲酰胺；56a.(1S，2R)-2-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氯苯基)-環(huán)丙烷-N-(1-甲基-1-苯基-乙基)-甲酰胺；57a.(1S，2R)-2-(4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氯苯基)-環(huán)丙烷-N-芐基-N-乙基-甲酰胺；58a.(1S，2R)-2-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氯苯基)-環(huán)丙烷甲酸芐基-甲基-酰胺-([R]-1-苯基-乙基)酰胺；59a.(1R，2S)-2-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氯苯基)-環(huán)丙烷-N-芐基-N-甲基-甲酰胺；60a.(1S，2R)-2-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氯苯基)-環(huán)丙烷-N-芐基-N-甲基-甲酰胺；61a.(1S，2S)-2-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氯苯基)-環(huán)丙烷-N-芐基-N-甲基-甲酰胺；62a.(1S，2R)-2-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氯苯基)-環(huán)丙烷-N-甲基-N-([R]-1-苯基-乙基)-甲酰胺；63a.(1S，2R)-2-[4-(乙?；?甲基-氨基)-4-苯基-哌啶-1-基甲基]-1-(3，4-二氯苯基)-環(huán)丙烷-N-甲基-N-([R]-1-苯基-乙基)-甲酰胺；64a.(1S，2R)-2-[1-乙?；?螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(3，4-二氯苯基)-環(huán)丙烷-N-甲基-N-([R]-1-苯基-乙基)-甲酰胺；65a.(1S，2R)-2-[1-乙酰基-5-氟-螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(3，4-二氯苯基)-環(huán)丙烷-N-甲基-N-([R]-1-苯基-乙基)-甲酰胺；66a.(1S，2R)-2-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-苯基-環(huán)丙烷-N-芐基-N-甲基-甲酰胺；67a.(1S，2R)-1-(3，4-二氯苯基)-2-[4-苯基-4-(哌啶-1-羰基)-哌啶-1-基甲基]-環(huán)丙烷-N-甲基-N-([S]-1-苯基-乙基)-甲酰胺；68a.(1S，2R)-2-[1-乙?；?5-氟-螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(3，4-二氯苯基)-環(huán)丙烷-N-甲基-N-([S]-1-苯基-乙基)-甲酰胺；69a.(1S，2R)-1-苯基-2-[4-苯基-4-(哌啶-1-羰基)-哌啶-1-基甲基]-環(huán)丙烷-N-(4-氟-芐基)-N-甲基-甲酰胺；70a.(1S，2R)-2-(4-乙?；?4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-苯基-環(huán)丙烷-N-(4-氟-芐基)-N-甲基-甲酰胺；71a.(1S，2R)-2-[1-甲磺?；?螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(4-氟苯基)-環(huán)丙烷-N-(4-氟-芐基)-N-甲基-甲酰胺；72a.(1S，2R)-2-[4-(乙?；?甲基-氨基)-4-苯基-哌啶-1-基甲基]-1-(4-氟苯基)-環(huán)丙烷-N-(4-氟-芐基)-N-甲基-甲酰胺；73a.(1S，2R)-2-(4-乙?；?4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(4-氟苯基)-環(huán)丙烷-N-(4-氟-芐基)-N-甲基-甲酰胺；74a.(1S，2R)-2-[1-乙?；?螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(4-氟苯基)-環(huán)丙烷-N-(4-氟-芐基)-N-甲基-甲酰胺；75a.(1S，2R)-2-(4-乙?；?4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氟苯基)-環(huán)丙烷-N-(4-氟-芐基)-N-甲基-甲酰胺；76a.(1S，2R)-2-[1-乙?；?螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(3，4-二氟苯基)-環(huán)丙烷-N-(4-氟-芐基)-N-甲基-甲酰胺；77a.(1S，2R)-1-(4-氟-苯基)-2-[4-苯基-4-(哌啶-1-羰基)-哌啶-1-基甲基]-環(huán)丙烷-N-甲基-N-([S]-1-苯基-乙基)-甲酰胺；78a.(1S，2R)-2-(4-乙?；?4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(4-氯苯基)-環(huán)丙烷-N-(2-氯-芐基)-N-甲基-甲酰胺；79a.(1S，2R)-2-[1-乙?；?螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(4-氯苯基)-環(huán)丙烷-N-(2-氯-芐基)-N-甲基-甲酰胺；80a.(1S，2R)-2-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(4-氟苯基)-環(huán)丙烷-N-(2-氯-芐基)-N-甲基-甲酰胺；81a.(1S，2R)-1-(4-氟-苯基)-2-[4-苯基-4-(哌啶-1-羰基)-哌啶-1-基甲基]-環(huán)丙烷-N-(2-氯-芐基)-N-甲基-甲酰胺；82a.(1S，2R)-2-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氟苯基)-環(huán)丙烷-N-(2-氯-芐基)-N-甲基-甲酰胺；83a.(1S，2R)-1-(3，4-二氟苯基)-2-[4-苯基-4-(哌啶-1-羰基)-哌啶-1-基甲基]-環(huán)丙烷-N-(2-氯-芐基)-N-甲基-甲酰胺；84a.(1S，2R)-2-[1-乙酰基-螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(3，4-二氟苯基)-環(huán)丙烷-N-(2-氯-芐基)-N-甲基-甲酰胺；85a.(1S，2R)-2-[1-乙?；?5-氟-螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(3，4-二氟苯基)-環(huán)丙烷-N-(2-氯-芐基)-N-甲基-甲酰胺；86a.(1S，2R)-1-(3，4-二氯苯基)-2-(4-苯基-哌啶-1-基甲基)-環(huán)丙烷-N-(3，4-二氯-芐基)-甲酰胺；87a.(1S，2R)-1-(3，4-二氯苯基)-2-(4-苯基-哌啶-1-基甲基)-環(huán)丙烷-N-(3，4-二甲氧基-芐基)-甲酰胺；88a.(1S，2R)-2-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氯苯基)-環(huán)丙烷-N-苯基-甲酰胺；89a.(1S，2R)-2-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氯苯基)-環(huán)丙烷-N-(1-甲基-1-苯基-乙基)-甲酰胺；90a.(1S，2R)-1-苯基-2-[4-(3-三氟甲基苯基)-哌嗪-1-基甲基]-環(huán)丙烷-N-芐基-N-甲基-甲酰胺；91a.(1S，2R)-2-(4-芐基-哌嗪-1-基甲基)-1-(4-氯苯基)-環(huán)丙烷-N-(4-氟-芐基)-N-甲基-甲酰胺；92a.(1S，2R)-1-(4-氯苯基)-2-[4-(3-三氟甲基苯基)-哌嗪-1-基甲基]-環(huán)丙烷-N-(4-氟芐基)-N-甲基-甲酰胺；93a.(1S，2R)-2-(4-芐基-哌嗪-1-基甲基)-1-(4-氯苯基)-環(huán)丙烷-N-芐基-N-甲基-甲酰胺；94a.(1S，2R)-2-(4-芐基-哌嗪-1-基甲基)-1-苯基-環(huán)丙烷-N-芐基-N-甲基-甲酰胺；95a.(1S，2R)-1-(4-氯苯基)-2-[4-(3-三氟甲基苯基)-哌嗪-1-基甲基]-環(huán)丙烷-N-芐基-N-甲基-甲酰胺；96a.(1S，2R)-1-苯基-2-[4-(3-三氟甲基苯基)-哌嗪-1-基甲基]-環(huán)丙烷-N-(4-氟芐基)-N-甲基-甲酰胺；97a.(1S，2R)-2-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氯-苯基)-環(huán)丙烷-N-芐基-甲酰胺；98a.(1S，2R)-2-[1-乙?；?5-氟-螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-1-(3，4-二氟苯基)-環(huán)丙烷-N-(2-氟-芐基)-甲酰胺；99a.(1S，2R)-2-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氯苯基)-環(huán)丙烷-N-甲基-N-[1-(4-甲氧基苯基)-乙基]-甲酰胺；100a.(1S，2R)-2-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氯-苯基)-環(huán)丙烷-N-(2-氯芐基)-甲酰胺；101a.(1S，2R)-2-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氯-苯基)-環(huán)丙烷-N-(3，4-二氯芐基)-甲酰胺；102a.(1S，2R)-2-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氯-苯基)-環(huán)丙烷-N-甲基-N-苯基-甲酰胺；103a.(1S，2R)-2-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(4-甲氧基-苯基)-環(huán)丙烷-N-(4-氟-芐基)-N-甲基-甲酰胺；104a.(1S，2R)-2-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-對甲苯基-環(huán)丙烷-N-(4-氟-芐基)-N-甲基-甲酰胺；105a.(1S，2R)-2-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-間甲苯基-環(huán)丙烷-N-芐基-N-甲基-甲酰胺；106a.(1S，2R)-2-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-間甲苯基-環(huán)丙烷-N-(4-氟-芐基)-N-甲基-甲酰胺；107a.(1S，2R)-2-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)丙烷-N-(4-氟-芐基)-N-甲基-甲酰胺；108a.(1S，2R)-2-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(4-甲氧基-苯基)-環(huán)丙烷-N-芐基-N-甲基-甲酰胺；109a.(1S，2R)-2-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-對甲苯基-環(huán)丙烷-N-芐基-N-甲基-甲酰胺；110a.(1S，2R)-2-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)丙烷-N-芐基-N-甲基-甲酰胺；111a.(1S，2R)-1-苯基-2-(4-苯基-4-脲基-哌啶-1-基甲基)-環(huán)丙烷-N-(4-氟-芐基)-N-甲基-甲酰胺；112a.(1S，2R)-1-(3，4-二氯苯基)-2-(4-苯基-4-脲基-哌啶-1-基甲基)-環(huán)丙烷-N-芐基-N-甲基-甲酰胺；113a.(1S，2R)-1-苯基-2-[4-(3-甲基-脲基)-4-苯基-哌啶-1-基甲基]-環(huán)丙烷-N-(4-氟芐基)-N-甲基-甲酰胺；114a.(1S，2R)-2-[4-(3-甲基-脲基)-4-苯基-哌啶-1-基甲基]-1-(3，4-二氯苯基)-環(huán)丙烷-N-芐基-N-甲基-甲酰胺；115a.(1S，2R)-N-(1-{2-[(4-氟-芐基)-甲基-氨基甲?；鵠-2-苯基-環(huán)丙基基}-4-苯基-哌啶-4-基)-乙二酰胺；116a.(1S，2R)-N-(1-{2-[芐基-甲基-氨基甲?；鵠-2-(3，4-二氯苯基)-環(huán)丙基甲基}-4-苯基-哌啶-4-基)-乙二酰胺；117a.(1S，2R)-1-苯基-2-(4-甲烷磺酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-環(huán)丙烷-N-(4-氟芐基)-N-甲基-甲酰胺；118a.(1S，2R)-2-(4-甲烷磺酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氯苯基)-環(huán)丙烷-N-芐基-N-甲基-甲酰胺；119a.(1S，2R)-{1-[2-((4-氟-芐基)-甲基-氨基甲?；?-2-苯基-環(huán)丙基甲基]-4-苯基-哌啶-4-基}-氨基甲酸甲酯；120a.(1S，2R)-(1-{2-[芐基-甲基-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)-環(huán)丙基甲基}-4-苯基-哌啶-4-基)-氨基甲酸甲酯；121a.(1S，2R)-1-(3，4-二氯-苯基)-2-[4-(3，3-二甲基-脲基)-4-苯基-哌啶-1-基甲基]-環(huán)丙烷-N-芐基-N-甲基-甲酰胺；122a.(1S，2R)-1-苯基-2-[4-(3，3-二甲基-脲基)-4-苯基-哌啶-1-基甲基]-環(huán)丙烷-N-(4-氟芐基)-N-甲基-甲酰胺；123a.(1S，2R)-2-[2-(4-乙酰氨基-4-苯基-1-哌啶-1-基)-乙基]-1-(3，4-二氯苯基)-環(huán)丙烷-N-(4-氟-芐基)-N-甲基-甲酰胺；124a.(1S，2R)-2-[3-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基)-丙基]-1-(3，4-二氯苯基)-環(huán)丙烷-N-(4-氟-芐基)-N-甲基-甲酰胺；125a.(1S，2R)-2-[4-(2-乙酰氨基-5-氟苯基)-哌啶-1-基甲基]-1-(3，4-二氯苯基)-環(huán)丙烷-N-(4-氟-芐基)-N-甲基-甲酰胺；126a.(1S，2R)-2-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二甲基苯基)-環(huán)丙烷-N-(4-氟-芐基)-N-甲基-甲酰胺；127a.(1S，2R)-2-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3，4-二氯苯基)-環(huán)丙烷-N-(4-氟-芐基)-N-甲基-甲酰胺；128a.(1S，2R)-2-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3-氯苯基)-環(huán)丙烷-N-(4-氟-芐基)-N-甲基-甲酰胺；129a.(1S，2R)-2-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-(3-氟苯基)-環(huán)丙烷-N-(4-氟-芐基)-N-甲基-甲酰胺；130a.(1S，2R)-1-(3，4-二氯苯基)-2-(4-苯基-哌啶-1-基甲基)-環(huán)丙烷-N-甲基-N-(萘-1-基甲基)-甲酰胺；131a.(1S，2R)-1-(3，4-二氯苯基)-2-[1-乙?；?5-氟-螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-3，4′-哌啶-1′-基-甲基]-環(huán)丙烷-N-甲基-N-(萘-1-基甲基)-甲酰胺；132a.(1S，2R)-1-(3，4-二氯苯基)-2-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-環(huán)丙烷-N-甲基-N-(萘-1-基甲基)-甲酰胺；或它們的鹽。
113.一種藥物組合物，該組合物包含權利要求1-112中任一項定義的化合物。
114.權利要求1-112中任一項定義的化合物或其藥物可接受的鹽在制備用于治療選自以下的疾病的藥物中的用途精神病、精神分裂癥、抑郁癥、焦慮癥、帕金森病、疼痛、驚厥、咳嗽、哮喘、氣道高反應性、微脈管超敏反應、支氣管收縮、腸道炎癥、炎性腸病、高血壓、水和電解質(zhì)內(nèi)環(huán)境不平衡、局部缺血、水腫、血漿外滲和肥胖癥。
115.權利要求1-112中任一項定義的化合物或其鹽在制備用于治療精神分裂癥的藥物中的用途。
116.權利要求115的用途，所述藥物用于治療精神分裂癥陽性癥狀。
117.權利要求1-112中任一項定義的化合物或其鹽在制備用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物制劑中的用途。
118.一種治療選自以下的疾病的方法精神病、精神分裂癥、抑郁癥、焦慮癥、帕金森病、疼痛、驚厥、咳嗽、哮喘、氣道高反應性、微脈管超敏反應、支氣管收縮、腸道炎癥、炎性腸病、高血壓、水和電解質(zhì)內(nèi)環(huán)境不平衡、局部缺血、水腫、血漿外滲和肥胖癥，所述方法包括給予治療有效量的權利要求1-112中任一項定義的化合物或其藥物可接受的鹽。
119.前述權利要求的方法，其中所述疾病是精神分裂癥。
120.一種治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的方法，該方法包括給予治療有效量的權利要求1-112中任一項定義的化合物或其鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)環(huán)丙基衍生物及其鹽。這些化合物是NK3受體拮抗劑，因此可用于治療涉及NK3受體的疾病，例如精神病。
文檔編號A61K31/495GK1867549SQ200480029691
公開日2006年11月22日 申請日期2004年8月13日 優(yōu)先權日2003年8月15日
發(fā)明者J·克勒, T·漢森, A·普爾森, B·比約恩霍爾姆, T·魯蘭, M·B·諾爾加德, S·M·尼爾森 申請人:H.隆德貝克有限公司