專利名稱：治療制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療物質(zhì)的制劑和遞送。更具體地，本發(fā)明涉及治療超增生性(hyperproliferative)疾病尤其是癌癥的制劑和方法。本發(fā)明涉及藥理學(xué)和藥物化學(xué)領(lǐng)域。
背景作為埃坡霉素(epothilone)而為人知曉的聚酮類(polyketide)已顯現(xiàn)出可作為潛在的治療化合物來源，其具有與紫杉醇相似的作用模式(Bollag等，1995；Service1996；Winkler和Axelsen 1996；Bollag 1997；Cowden和Paterson 1997)。隨著發(fā)現(xiàn)某些埃坡霉素對已對紫杉醇產(chǎn)生抗性的腫瘤有活性(Harris等，1999a)，而且不良副作用可能性下降(Muhlradt和Sasse 1997)，對埃坡霉素以及埃坡霉素類似物的關(guān)注就越來越多了。在治療效果被研究的埃坡霉素和埃坡霉素類似物中，有埃坡霉素B1(0za等，2000)和半合成埃坡霉素B類似物BMS-2475502，也稱為“氮雜埃坡霉素B(azaepothilone B)”(Colevas等2001；Lee等2001；McDaid等2002；Yamaguchi等2002)，以及BMS-310705 3。

脫氧埃坡霉素(Desoxyepothilone)B4，也稱為“埃坡霉素D”，是另一種埃坡霉素衍生物，與紫杉醇相比它具有有前景的抗腫瘤特性，并且正在研究其治療效果(Su等，1997；Chou等，1998a；Chou等，1998b；Harris等，1999b；Chou等，2001；Danishefsky等，2001b；Martin和Thomas 2001；Danishefsky等，2002)。已表明，該化合物比含有12，13-環(huán)氧基的埃坡霉素(如埃坡霉素B或BMS-247550)的毒性更低，這可能是由于缺失了高反應(yīng)性的環(huán)氧部分。
通常，藥理學(xué)家和醫(yī)生更喜歡具有良好口服利用率的治療制劑，以提高患者的順應(yīng)性以及易于給藥(DeMario和Ratain 1998)。BMS-247550和BMS-310705(Lee 2002a；b)已經(jīng)描述了在小鼠中顯示出口服活性的制劑；然而，這些化合物缺乏在埃坡霉素D中發(fā)現(xiàn)的內(nèi)酯氧和烯烴的結(jié)構(gòu)組合。
一份關(guān)于口服給予小鼠(劑量為50mg/kg)埃坡霉素D的聚乙二醇-400∶乙醇(10∶1)制劑的報告顯示對腫瘤大小沒有可辨別的作用(Chou等，1998b)。不幸的是，埃坡霉素D的水溶性弱；目前的埃坡霉素D制劑包括以商品名CREMOPHOR(BASFAktiengesellschaft)出售的蓖麻油衍生的增溶劑，以提高溶解度。這些制劑僅適合靜脈給藥。盡管目前的埃坡霉素D制劑被接受用于臨床和治療用途，但CREMOPHOR與患者的不適和毒性有關(guān)。已經(jīng)描述了供靜脈給藥的不含CREMAPHOR的埃坡霉素B的制劑(Van Hoogevest 1999)。因此，宜提供不需要CREMAPHOR且更好可口服給藥的埃坡霉素D的增強(qiáng)制劑。
發(fā)明概述一方面，本發(fā)明提供了用于治療通常，但不必是，哺乳動物，優(yōu)選人類的超增生性疾病的藥物組合物。在一個實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了含有埃坡霉素和藥學(xué)上可接受的運(yùn)載體的藥物組合物，所述運(yùn)載體的實(shí)施方案將在下文詳細(xì)描述。所述埃坡霉素以治療有效濃度提供，且所述藥物組合物可通過口服給藥有效遞送治療有效量的埃坡霉素。
在本發(fā)明提供的藥物組合物的一個具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物含有至少一種環(huán)糊精，且在一更加具體的實(shí)施方案中，所述環(huán)糊精是羥烷基-β-環(huán)糊精，且在一更加具體的實(shí)施方案中，是羥丙基-β-環(huán)糊精。在本發(fā)明的其它實(shí)施方案中，所述環(huán)糊精是磺烷基(sulfoalkyl)環(huán)糊精，且在更加具體的實(shí)施方案中，所述磺烷基環(huán)糊精是磺丙基-β-環(huán)糊精。
在本發(fā)明的其它實(shí)施方案中，所述埃坡霉素和環(huán)糊精以凍干形式提供，其中，在一些實(shí)施方案中，是凍干的“餅”。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物和組合物與其它治療劑或治療方法聯(lián)用。在具體實(shí)施方案中，所述其它治療劑包括其它抗增生藥、提高抗增生化合物(例如，Hsp90抑制劑)抗增生活性的藥物以及減輕抗增生藥不良副作用的藥物。
在本發(fā)明的另一方面，所述藥物組合物被用來治療癌癥。在具體實(shí)施方案中，所述含有埃坡霉素的組合物被用來在治療對埃坡霉素敏感的癌癥。
在其它實(shí)施方案中，所述藥物組合物被用來治療以細(xì)胞超增生為特征的非癌癥類疾病(例如，銀屑病、再狹窄、多發(fā)性硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、動脈粥樣硬化等)。
另一方面，本發(fā)明提供了給需要這種治療的患者有效提供治療有效劑量水平的埃坡霉素的藥物組合物。在具體實(shí)施方案中，所述組合物可有效提供約0.1mg/m2至約200mg/m2的劑量水平。
發(fā)明詳述一方面，本發(fā)明提供了治療通常，但不必是，哺乳動物，優(yōu)選人類的超增生性疾病的藥物組合物(也簡稱為″組合物″)。在一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了含有埃坡霉素和藥學(xué)上可接受的運(yùn)載體的藥物組合物，所述運(yùn)載體的實(shí)施方案將在下文詳細(xì)描述。所述埃坡霉素以治療有效濃度提供，且所述藥物組合物可通過口服給藥有效遞送治療有效量的埃坡霉素。某些實(shí)施方案中，所述藥物組合物以適合口服給藥的外形提供，例如軟凝膠膠囊。
文中，術(shù)語″埃坡霉素″用來表示任何埃坡霉素，例如，但不限于，埃坡霉素A、埃坡霉素B、埃坡霉素C、埃坡霉素D、埃坡霉素E、埃坡霉素F、4-去甲基(desmethyl)埃坡霉素D、氮雜埃坡霉素B、21-氨基埃坡霉素B、9，10-脫氫埃坡霉素D、9，10-脫氫-26-三氟-埃坡霉素D、11-羥基埃坡霉素D、19-唑基埃坡霉素D、10，11-脫氫-埃坡霉素D、19-唑基-10，11-脫氫-埃坡霉素D、9，10-脫氫埃坡霉素B、9，10-脫氫埃坡霉素D、26-三氟-9，10-脫氫埃坡霉素B或D，以及其類似物和衍生物。用于本發(fā)明的藥物組合物的埃坡霉素可以是任何埃坡霉素，更具體是具有有用治療特性的任何埃坡霉素(Hoefle等，1993；Nicolaou等，1998；Reichenbach等，1998；Danishefsky等，1999a；Danishefsky等，1999b；Hoefle等，1999；Nicolaou等，1999a；Nicolaou等，1999b；Vite等，1999a；Vite等，1999b；Vite等，1999d；c；Hoefle等，2000a；Hoefle等，2000b；Danishefsky等，2001a；Danishefsky等，2001b；Santi等，2001；Avery 2002；Danishefsky等，2002；Nicolaou等，2002a；Nicolaou等，2002b；Wessjohann和Scheid 2002；White等，2002)。這種埃坡霉素可用完全化學(xué)合成法、部分化學(xué)合成法或化學(xué)生物合成法以及精通有機(jī)化學(xué)、藥物化學(xué)和生物技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的物質(zhì)的任何組合獲得(Hoefle等，1993；Hoefle和Kiffe 1997；Hofle和Kiffe 1997；Schinzer等，1997；1998；Hofle和Sefkow 1998；Mulzer和Mantoulidis 1998；Nicolaou等，1998；Reichenbach等，1998；Schinzer等，1998；Wessjohann和Gabriel 1998；Wessjohann和Kalesse 1998；Altmann等，1999；Danishefsky等，1999a；Danishefsky等，1999b；Hoefle等，1999；Hofmann等，1999；Kim和Borzilleri 1999；Kim和Johnson 1999；Klar等，1999a；b；Mulzer和Mantoulidis 1999；Nicolaou等，1999a；Nicolaou等，1999b；Schupp等，1999；Vite等，1999a；Vite等，1999b；Vite等，1999d；c；Beyer和Mueller 2000；Borzilleri等，2000；Buchmann等，2000；Cabral2000；Georg等，2000；Gustafsson和Betlach 2000；Hoefle等，2000a；Hoefle等，2000b；Hofle等，2000；Julien等，2000；Kim和Johnson 2000；Li等，2000；Mulzer等，2000；Arslanian等，2001；Danishefsky等，2001a；Danishefsky等，2001b；Kim和Johnson 2001；Klar等，2001；Kumar等，2001；Lee 2001；Li等，2001)；(Mulzer和Martin 2001；Santi等，2001；Strohhaecker 2001；Vite等，2001；Avery 2002；Danishefsky等，2002；Dimarco等，2002；Hoefle ana blaser zuuz；Julien等，2002；Khosla和Pfeifer 2002；Koch ana Oiseleur 2002；Kuesters和Unternaehrer 2002；Li等，2002；Nicolaou等，2002a；Nicolaou等，2002b；Santi等，2002a；Santi等，2002b；Santi等，2002c；Smith等，2002；Wessjohann和Scheid 2002；Wessjohann等，2002；White等，2002)。具有治療特性的埃坡霉素的具體例子包括，但不限于，埃坡霉素A、埃坡霉素B、埃坡霉素C、埃坡霉素D、4-去甲基埃坡霉素D、氮雜埃坡霉素B、21-氨基埃坡霉素B、9，10-脫氫埃坡霉素D、9，10-脫氫-26-三氟-埃坡霉素D、11-羥基埃坡霉素D、19-唑基埃坡霉素D、10，11-脫氫-埃坡霉素D、19-唑基-10，11-脫氫-埃坡霉素D、9，10-脫氫埃坡霉素B、9，10-脫氫埃坡霉素D，以及其類似物和衍生物。
在本發(fā)明提供的藥物組合物更加具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物包含至少一種環(huán)糊精。術(shù)語″環(huán)糊精″在文中包括天然環(huán)糊精(例如，α、β、γ-環(huán)糊精等)，天然環(huán)糊精的衍生形式，如羥烷基化的環(huán)糊精(例如，羥乙基化和羥丙基化的環(huán)糊精)、磺烷基化的環(huán)糊精(例如，磺丙基化和磺丁基化的環(huán)糊精)，以及其它通過化學(xué)方法衍生的環(huán)糊精。在具體實(shí)施方案中，所述環(huán)糊精是羥烷基-β-環(huán)糊精，且在一更加具體的實(shí)施方案中，是羥丙基-β-環(huán)糊精。更優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述運(yùn)載體包括羥丙基-β-環(huán)糊精，其中所述羥丙基-β-環(huán)糊精的取代程度至少約4.6％，且更具體地，取代程度至少約6.5％。更具體的本發(fā)明的藥物組合物的實(shí)施方案是，其中所述運(yùn)載體包括取代程度在約4.6％和約6.5％之間的羥丙基-β-環(huán)糊精。在本發(fā)明的其它實(shí)施方案中，所述環(huán)糊精是磺丙基-β-環(huán)糊精。
在一實(shí)施方案中，用于所述藥物組合物的埃坡霉素是埃坡霉素D。在更具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物包含埃坡霉素D和羥烷基-β-環(huán)糊精，且在更具體的實(shí)施方案中是羥丙基-β-環(huán)糊精。在包含埃坡霉素D和羥丙基-β-環(huán)糊精的藥物組合物更具體的實(shí)施方案中，所述羥丙基-β-環(huán)糊精的取代程度至少約4.6％，且更具體地，所述取代程度至少約6.5％。更具體的本發(fā)明的藥物組合物的實(shí)施方案是，其中所述埃坡霉素是埃坡霉素D且所述運(yùn)載體包括取代程度在約4.6％和約6.5％之間的羥丙基-β-環(huán)糊精。在包含埃坡霉素D和羥丙基-β-環(huán)糊精的本發(fā)明的藥物組合物中，更具體的實(shí)施方案包括，其中所述埃坡霉素D和羥丙基-β-環(huán)糊精以約10毫克埃坡霉素D比約0.4克羥丙基-β-環(huán)糊精的重量比組合。
在本發(fā)明的其它實(shí)施方案中，所述埃坡霉素和環(huán)糊精是以凍干形式提供的，其中，在一些實(shí)施方案中，是凍干″餅″。這種實(shí)施方案可用精通藥學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員熟悉的材料和技術(shù)來制造(Gennaro 2000)。在一具體實(shí)施方案中，埃坡霉素和羥烷基-β-環(huán)糊精是在醇-水溶液中混合，所述溶液進(jìn)行凍干。更具體的實(shí)施方案包括，其中埃坡霉素D和羥丙基-β-環(huán)糊精是在醇-水溶液中混合，然后進(jìn)行凍干。在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，將約10毫克埃坡霉素D和約0.4克羥丙基-β-環(huán)糊精在60％的叔丁醇-水溶液中混合，然后進(jìn)行凍干。在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，將約10毫克埃坡霉素D和約0.4克羥丙基-β-環(huán)糊精在60％的叔丁醇-水溶液中混合，然后凍干形成“餅”。
奇怪的是，如上所述，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明提供的凍干物(lyophilate)在藥學(xué)上有用的運(yùn)載體，尤其是預(yù)計比含有CREMAPHOR的運(yùn)載體能被更好耐受的藥學(xué)上有用的運(yùn)載體中具有良好溶解度。因此，另一方面，本發(fā)明提供了在藥學(xué)上可接受的基本上不含CREMAPHOR的運(yùn)載體中的含有上述埃坡霉素和羥烷基-β-環(huán)糊精的有用的藥物組合物。更具體的本發(fā)明的實(shí)施方案包括用含有水、乙醇和至少一種二醇的混合物重建上述凍干物得到的藥物組合物。文中，術(shù)語″二醇″是指包括諸如丙二醇、聚乙二醇400、聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯(以商品名吐溫80出售)以及相關(guān)的氧合烴類的分子。應(yīng)理解為，各種鏈長和分子量的二醇(例如，聚乙二醇1000、其它吐溫類化合物)都包括在該定義內(nèi)。出于治療用途，用于重建混合物的水是純度適合注射的水。
在一些實(shí)施方案中，用來重建凍干物的混合物包括水、乙醇和聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯(吐溫80)。在更具體的實(shí)施方案中，所述混合物包括至少約10％水(％體積/體積(v/v))，更具體為至少約40％水(％體積/體積)，更具體為至少約60％水(％體積/體積)。在一些實(shí)施方案中，用于重建凍干物的混合物包括約60％至約70％的水(％體積/體積)，更具體為約60％至約65％的水(％體積/體積)，在一具體實(shí)施方案中為約62.5％的水(％體積/體積)。
在一些含有剛才描述濃度的水的重建混合物的實(shí)施方案中，所述混合物還含有濃度約25％(％體積/體積)至約10％(％體積/體積)的吐溫80，更具體為約20％(％體積/體積)至約15％(％體積/體積)。在一具體實(shí)施方案中，吐溫80的濃度為約15％(％體積/體積)。
在一些實(shí)施方案中，剛才描述的重建混合物含有剛才所述濃度的水和吐溫80，并用乙醇補(bǔ)足所述混合物。合適的重建混合物的例子包括水/乙醇/吐溫80濃縮物(％體積/體積)為10/65/25、20/55/25、40/35/25、62.5/12.5/25、60/20/20和60/25/15。在另一實(shí)施方案中，所述重建混合物是比例為40/10/50(％體積/體積)的丙二醇/乙醇/水。
上述重建混合物適合與任何用上述埃坡霉素與羥烷基-β-環(huán)糊精或磺烷基-β-環(huán)糊精的任何組合形成的凍干物一起使用。更具體的實(shí)施方案包括通過重建含有埃坡霉素D的凍干物得到的組合物。再具體的實(shí)施方案包括通過重建那些其中埃坡霉素是埃坡霉素D且所述羥烷基-β-環(huán)糊精是羥丙基-β-環(huán)糊精的凍干物得到的組合物。再具體的實(shí)施方案包括通過重建那些埃坡霉素是埃坡霉素D且所述磺烷基-β-環(huán)糊精是磺丙基-β-環(huán)糊精的凍干物得到的組合物。
本發(fā)明的一些實(shí)施方案包括通過重建從混合在60％的叔丁醇-水溶液中的約10毫克埃坡霉素D和約0.4克羥丙基-β-環(huán)糊精形成的凍干物得到的組合物，且該重建混合物中水/乙醇/吐溫80的濃度(％體積/體積)為10/65/25、20/55/25、40/35/25、62.5/12.5/25、60/20/20或60/25/15。在更具體的實(shí)施方案中，所述凍干物是從已經(jīng)混合在60％的叔丁醇-水溶液中的約10毫克埃坡霉素D和約0.4克羥丙基-β-環(huán)糊精形成的，且所述重建混合物的水/乙醇/吐溫80濃度(％體積/體積)為62.5/12.5/25、60/20/20或60/25/15。再具體的實(shí)施方案是通過重建從已經(jīng)混合在60％的叔丁醇-水溶液中的約10毫克埃坡霉素D和約0.4克羥丙基-β-環(huán)糊精形成的凍干物得到的組合物，且所述重建混合物的水/乙醇/吐溫80濃度(％體積/體積)為62.5/12.5/25。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，用于所述藥物組合物的埃坡霉素是9，10-脫氫埃坡霉素D。在更具體的本發(fā)明的實(shí)施方案中，所述藥物組合物包含9，10-脫氫埃坡霉素D和羥烷基-β-環(huán)糊精，在更具體的實(shí)施方案中為羥丙基-β-環(huán)糊精。在更優(yōu)選的含有9，10-脫氫埃坡霉素D和羥丙基-β-環(huán)糊精的藥物組合物的實(shí)施方案中，羥丙基-β-環(huán)糊精的取代程度至少約4.6％，更具體地，取代程度至少約6.5％。更具體的本發(fā)明的藥物組合物的實(shí)施方案是，其中所述埃坡霉素是9，10-脫氫埃坡霉素D且所述運(yùn)載體包含取代程度在約4.6％和約6.5％之間的羥丙基-β-環(huán)糊精。
在本發(fā)明的其它實(shí)施方案中，所述埃坡霉素是以注射濃縮物提供的，包含溶解在藥學(xué)上可接受的運(yùn)載體中的埃坡霉素，且該注射濃縮物在給藥前被稀釋。在本發(fā)明的具體實(shí)施方案中，用來制造注射濃縮物的藥學(xué)上可接受的運(yùn)載體包括醇，例如乙醇。在本發(fā)明的具體實(shí)施方案中，用來制造注射濃縮物的藥學(xué)上可接受的運(yùn)載體包括醇和二醇，例如丙二醇。在具體實(shí)施方案中，所述注射濃縮物含有溶于濃度為約0.1mg/mL至約50mg/mL的含有乙醇和丙二醇的藥學(xué)上可接受的運(yùn)載體中的9，10-脫氫埃坡霉素D。在更具體的實(shí)施方案中，所述注射濃縮物含有溶于濃度為約0.1mg/mL至約50mg/mL的含有約50-90％(體積/體積)乙醇和約10-50％(體積/體積)丙二醇的藥學(xué)上可接受的運(yùn)載體中的9，10-脫氫埃坡霉素D。在更具體的實(shí)施方案中，所述注射濃縮物含有溶于濃度為約0.1mg/mL至約50mg/mL的含有約70％(體積/體積)乙醇和約30％(體積/體積)丙二醇的藥學(xué)上可接受的運(yùn)載體中的9，10-脫氫埃坡霉素D。再更加具體的實(shí)施方案中，所述注射濃縮物含有溶于濃度為約1mg/mL至約10mg/mL的含有約70％(體積/體積)乙醇和約30％(體積/體積)丙二醇的藥學(xué)上可接受的運(yùn)載體中的9，10-脫氫埃坡霉素D。在更具體的實(shí)施方案中，所述注射濃縮物含有溶于濃度為約5mg/mL的含有約70％(體積/體積)乙醇和約30％(體積/體積)丙二醇的藥學(xué)上可接受的運(yùn)載體中的9，10-脫氫埃坡霉素D。
上述注射濃縮物在給藥之前被稀釋到合適的稀釋劑中。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，這些稀釋劑包括一種或多種環(huán)糊精，所述環(huán)糊精選自上述那些，并溶于注射用水。在具體的實(shí)施方案中，所述稀釋劑包括溶于注射用水的羥烷基-β-環(huán)糊精。在更具體的本發(fā)明的實(shí)施方案中，所述稀釋劑包括溶于注射用水，濃度在約10mg/mL和約1000mg/mL之間的羥丙基-β-環(huán)糊精。在更具體的本發(fā)明的實(shí)施方案中，所述稀釋劑包括溶于注射用水，濃度在約50mg/mL和約500mg/mL之間的羥丙基-β-環(huán)糊精。在更具體的本發(fā)明的實(shí)施方案中，所述稀釋劑包括溶于注射用水，濃度在約50mg/mL和約250mg/mL之間的羥丙基-β-環(huán)糊精。在更具體的本發(fā)明的實(shí)施方案中，所述稀釋劑包括溶于注射用水，濃度約133mg/mL的羥丙基-β-環(huán)糊精。本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，所述注射濃縮物以約2倍(體積/體積)至約20倍(體積/體積)稀釋在所述稀釋劑中。在本發(fā)明的具體實(shí)施方案中，所述注射濃縮物以約5倍(體積/體積)至約15倍(體積/體積)稀釋在所述稀釋劑中。在更具體的本發(fā)明的實(shí)施方案中，所述注射濃縮物以約10倍(體積/體積)稀釋在所述稀釋劑中。
因此，本發(fā)明的某些實(shí)施方案提供了含有溶于藥學(xué)上可接受的運(yùn)載體的埃坡霉素的藥物組合物，其中，所述運(yùn)載體包括醇、二醇和環(huán)糊精。在具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了含有溶于藥學(xué)上可接受的運(yùn)載體的9，10-脫氫埃坡霉素的藥物組合物，其中，所述運(yùn)載體包括醇、二醇和環(huán)糊精。在更具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了含有溶于藥學(xué)上可接受的運(yùn)載體的9，10-脫氫埃坡霉素的藥物組合物，其中，所述運(yùn)載體包括乙醇、丙二醇和羥丙基-β-環(huán)糊精。在更具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了由溶于藥學(xué)上可接受的運(yùn)載體的9，10-脫氫埃坡霉素構(gòu)成的藥物組合物，其中，所述運(yùn)載體基本上由乙醇、丙二醇和羥丙基-β-環(huán)糊精構(gòu)成。在更具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了由以約0.5mg/mL溶于藥學(xué)上可接受的運(yùn)載體的9，10-脫氫埃坡霉素構(gòu)成的藥物組合物，其中，所述運(yùn)載體基本上由占注射用水約7％(體積/體積)的乙醇、約3％(體積/體積)的丙二醇和約12％(重量/體積(w/v))的羥丙基-β-環(huán)糊精構(gòu)成。
不希望局限于任何特定作用理論，這里描述的一種含水重建混合物中的羥烷基-β-環(huán)糊精凍干物組合形成治療有效組合物的效力與在凍干物中形成羥烷基-β-環(huán)糊精和埃坡霉素復(fù)合物，更具體的說是在凍干物中形成羥烷基-β-環(huán)糊精和埃坡霉素的包含復(fù)合物(inclusion complexe)一致。因此，一些實(shí)施方案中，本申請包括埃坡霉素D-羥丙基-β-環(huán)糊精復(fù)合物，更具體說是埃坡霉素D-羥丙基-β-環(huán)糊精包含復(fù)合物。上述復(fù)合物和包含復(fù)合物可被制成凍干物混合重建的溶液。
本發(fā)明組合物的治療用途這里描述的組合物可有效輸送治療有效量的埃坡霉素給患者，如哺乳動物，尤其是人，以治療埃坡霉素-介導(dǎo)的疾病，即有利響應(yīng)埃坡霉素給藥的疾病，以實(shí)現(xiàn)埃坡霉素給藥。因此，本發(fā)明還包括治療埃坡霉素介導(dǎo)的疾病的方法。埃坡霉素介導(dǎo)的疾病的例子包括，但不限于，超增生性疾病，如癌癥，包括頭頸癌，其中包括頭、頸、鼻腔、鼻旁竇、鼻咽、口腔、口咽、喉、下咽、唾液腺的腫瘤和神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤；肝臟和膽道系統(tǒng)的癌癥，尤其是肝細(xì)胞癌；腸癌，尤其是結(jié)腸直腸癌；治療卵巢癌；小細(xì)胞和非小細(xì)胞肺癌；乳腺癌肉瘤，如纖維肉瘤、惡性纖維組織細(xì)胞瘤、環(huán)胎性橫紋肌肉瘤(embryonal rhabdomysocarcoma)、平滑肌肉瘤(leiomysosarcoma)、神經(jīng)纖維肉瘤、骨肉瘤、滑膜肉瘤、脂肪肉瘤和軟組織腺泡狀肉瘤；中央神經(jīng)系統(tǒng)瘤、尤其是腦癌；淋巴瘤、如霍奇金淋巴瘤、淋巴漿細(xì)胞樣淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、粘膜相關(guān)淋巴樣組織淋巴瘤、外套細(xì)胞淋巴瘤、B-系大細(xì)胞淋巴瘤(B-lineage large celllymphoma)、伯基特淋巴瘤和T細(xì)胞間變性大細(xì)胞淋巴瘤。臨床上，該方法的實(shí)踐和這里所述組合物的應(yīng)用將導(dǎo)致癌生長的大小和數(shù)量減小和/或相關(guān)癥狀減輕(當(dāng)適用時)。病理學(xué)上，該方法的實(shí)踐和這里所述組合物的應(yīng)用將產(chǎn)生病理學(xué)上有關(guān)的反應(yīng)，諸如癌細(xì)胞增殖的抑制、癌癥或腫瘤大小的減小、進(jìn)一步轉(zhuǎn)移的預(yù)防以及腫瘤血管發(fā)生的抑制。
本發(fā)明的方法和組合物可用于聯(lián)合療法。換句話說，本發(fā)明的方法和組合物可與一種或多種其它所需治療或醫(yī)學(xué)方法同時、在這之前或之后給予。聯(lián)合方案中療法和方法的具體組合將考慮到療法和/或方法的相容性以及需要達(dá)到的治療效果。因此，這里描述的組合物可與其它治療方法，如手術(shù)和/或放療，聯(lián)合。這里描述的組合物也可與其它溶瘤劑聯(lián)合使用，如5-氟尿嘧啶或5′-脫氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]-胞苷(以商品名ZELODA出售(Roche))。其它抗癌藥的例子包括但不限于(i)烷基化藥，如氮芥，苯丁酸氮芥，環(huán)磷酰胺，美法侖，異磷酰胺；(ii)抗代謝物，如甲氨喋呤；(iii)微管穩(wěn)定劑，如長春堿，紫衫醇，紫杉萜和discodermolide；(iv)血管生成抑制劑；(v)和細(xì)胞毒抗生素，如阿霉素(亞德里亞霉素)、博來霉素和絲裂霉素。其它抗癌方法包括(i)手術(shù)；(ii)放射療法；和(iii)光療。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物和組合物可與緩和本發(fā)明化合物或組合物可能副作用的藥物或方法聯(lián)用，所述副作用如腹瀉、惡心和嘔吐。腹瀉可用止瀉藥治療，如阿片類藥物(例如可待因、地芬諾酯，地芬諾辛和loeramide)、堿式水楊酸鉍和奧曲肽。惡心和嘔吐可用止吐藥治療，如地塞米松、甲氧氯普胺、二苯羥胺(diphenyhydramine)、勞拉西泮、昂丹司瓊、丙氯拉嗪、硫乙拉嗪和屈大麻酚。
本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明的組合物被用來治療以細(xì)胞超增生為特征的非癌疾病。這種疾病的例子包括但不限于萎縮性胃炎、炎性溶血性貧血、移植排斥、炎性中性白細(xì)胞減少、大皰性類天皰瘡、腹部疾病、脫髓鞘性神經(jīng)病變、皮肌炎、炎性腸病(潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病)、多發(fā)性硬化、心肌炎、肌炎、鼻息肉、慢性(鼻)竇炎、尋常天皰瘡、原發(fā)性腎小球腎炎、銀屑病、外科粘連(surgical adhesion)、狹窄或再狹窄、鞏膜炎、硬皮病、濕疹(包括特應(yīng)性皮炎、刺激性皮炎、變應(yīng)性皮炎)、牙周病(即牙周炎)、多囊性腎病和I型糖尿病。其它例子包括血管炎(例如，巨細(xì)胞動脈炎(顳動脈炎、大動脈炎)、結(jié)節(jié)性多動脈炎、過敏性脈管炎和肉芽腫病(丘-施二氏病)、小血管炎重疊綜合征、高敏感性脈管炎(亨-舍二氏紫癜)、血清病、藥物引起的血管炎、傳染性血管炎，瘤性血管炎，與結(jié)締組織疾病有關(guān)的血管炎，與先天性補(bǔ)體系統(tǒng)缺陷有關(guān)的血管炎、韋氏肉芽腫病、川崎病、中央神經(jīng)系統(tǒng)的血管炎、伯格病和系統(tǒng)性硬化病)；胃腸道疾病(例如，胰腺炎、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、潰瘍性直腸炎、原發(fā)性硬化性膽管炎、包括特發(fā)性(idiopathic)狹窄在內(nèi)的任何原因造成的良性狹窄(例如，膽管、食道、十二指腸、小腸和結(jié)腸狹窄)；呼吸道疾病(例如，哮喘、超敏感性肺炎、石棉沉著病、硅沉著病和其它形式的肺塵埃沉著病、慢性支氣管炎和慢性阻塞性氣道疾病)；鼻淚管疾病(例如，包括特發(fā)性狹窄在內(nèi)的任何原因造成的狹窄)；以及咽鼓管(eustachean tube)疾病(例如，包括特發(fā)性狹窄在內(nèi)的任何原因造成的狹窄)。
治療此類疾病的方法包括給予患有此類疾病的對象治療有效量的本發(fā)明的化合物。需要的話該方法可被重復(fù)。下面將參考三個例舉性的非癌疾病更加詳細(xì)地描述本發(fā)明的方法。
在一實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物被用來治療銀屑病，銀屑病是一種以角質(zhì)形成細(xì)胞的細(xì)胞超增生為特征的病癥，它累積在皮膚上形成隆起的鱗狀損傷。該方法包括給予銀屑病患者治療有效量的本發(fā)明的化合物。需要的話該方法可被重復(fù)以減輕損傷的數(shù)量或嚴(yán)重性或消除損傷。臨床上，該方法的實(shí)踐將導(dǎo)致皮膚損傷大小和數(shù)量減小，減少皮膚癥狀(受感染皮膚的疼痛、灼燒和出血)和/或相關(guān)癥狀減輕(例如，關(guān)節(jié)發(fā)紅、發(fā)熱、腫脹、腹瀉、腹部疼痛)。病理學(xué)上，該方法的實(shí)踐將導(dǎo)致至少一種以下結(jié)果抑制角質(zhì)形成細(xì)胞增生、皮膚炎癥減輕(例如，通過以下方法吸引生長因子、抗原呈遞、制造反應(yīng)性氧類型和基質(zhì)金屬蛋白酶)以及抑制真皮血管生成。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物被用來治療多發(fā)性硬化，多發(fā)性硬化是一種以腦中的進(jìn)行性脫髓鞘為特征的癥狀。盡管與髓磷脂流失有關(guān)的確切機(jī)制還不清楚，但髓磷脂破壞區(qū)域存在星形膠質(zhì)細(xì)胞增生增加和累積。在這些部位存在巨噬細(xì)胞樣活性和增強(qiáng)的蛋白酶活性，這至少造成了髓磷脂鞘的降解。該方法包括給予多發(fā)性硬化患者治療有效量的本發(fā)明的化合物。需要的話該方法可被重復(fù)以抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞增生和/或減輕運(yùn)動功能損失的嚴(yán)重性和/或防止或減緩疾病的慢性進(jìn)展。臨床上，該方法的實(shí)踐將改善視覺癥狀(視力喪失、復(fù)視)、步態(tài)障礙(無力、軸向不穩(wěn)定、感覺缺失、痙攣狀態(tài)、反射亢進(jìn)、喪失靈活性)、上肢功能障礙(無力、痙攣狀態(tài)、感覺缺失)、膀胱功能障礙(尿急、失禁、排尿猶豫、排空不完全)、抑郁、情緒不穩(wěn)和認(rèn)知缺損。病理學(xué)上，該方法的實(shí)踐將導(dǎo)致以下一種或多種癥狀的減輕，如髓磷脂損失、血腦屏障崩潰、單核細(xì)胞血管周圍浸潤、免疫異常、膠質(zhì)瘢痕(gliotic scar)形成和星形膠質(zhì)細(xì)胞增生、產(chǎn)生金屬蛋白酶和受損的傳導(dǎo)速率。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物被用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是一種多系統(tǒng)的慢性復(fù)發(fā)性炎性疾病，有時會導(dǎo)致受影響關(guān)節(jié)被破壞和關(guān)節(jié)強(qiáng)直(ankyiosis)。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的特征有，滑膜顯著增厚形成延伸到關(guān)節(jié)空間的絨毛狀芽枝、滑膜細(xì)胞襯多層化(滑膜細(xì)胞增生)、滑膜被白血細(xì)胞(巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、血漿細(xì)胞和淋巴樣濾泡；稱為″炎性滑膜炎″)浸潤以及纖連蛋白沉積和滑膜內(nèi)細(xì)胞壞死。作為這種過程的結(jié)果形成的組織被稱為血管翳，且最終血管翳生長到填充關(guān)節(jié)空間。血管翳通過血管發(fā)生過程發(fā)展一廣闊的新生血管網(wǎng)絡(luò)，這是演變成滑膜炎的實(shí)質(zhì)。從血管翳組織的細(xì)胞中釋放消化酶類(基質(zhì)金屬蛋白酶類(例如，膠原酶、溶基質(zhì)素))和其它炎癥過程介質(zhì)(例如，過氧化氫、超氧化物、溶酶體酶和花生四烯酸(arachadonic acid)代謝產(chǎn)物)導(dǎo)致軟骨組織進(jìn)行性破壞。血管翳侵入關(guān)節(jié)軟骨導(dǎo)致軟骨組織糜爛和碎裂。最后軟骨下骨糜爛同時纖維性關(guān)節(jié)強(qiáng)硬并最終導(dǎo)致有關(guān)關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)強(qiáng)直。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物被用來治療動脈粥樣硬化和/或再狹窄，尤其是對于阻塞可用血管內(nèi)支架(stent)治療的患者。動脈粥樣硬化是一種慢性血管損傷，其中動脈壁內(nèi)通?？刂蒲芫o張度調(diào)節(jié)血流的一些正常的血管平滑肌細(xì)胞(″VSMC″)的性質(zhì)發(fā)生變化并發(fā)展成“癌樣”行為。這些VSMC變得異常增生，分泌能使它們侵入并擴(kuò)展到內(nèi)血管襯、阻塞血流并使血管異常易于被局部凝血完全阻塞的物質(zhì)(生長因子、組織降解酶類和其它蛋白質(zhì))。再狹窄，矯正過程后狹窄或動脈狹窄的復(fù)發(fā)，是動脈粥樣硬化的加速形式。另一方面，本發(fā)明的組合物可用于在支架上提供含有治療有效量埃坡霉素的涂層并將支架運(yùn)送到動脈粥樣硬化患者的患病動脈。用化合物涂布支架的方法描述在例如美國專利Nos.6,156,373和6,120,847中。臨床上，本發(fā)明的實(shí)踐將導(dǎo)致以下一種或多種結(jié)果(i)增加的動脈血流；(ii)減輕疾病臨床癥狀的嚴(yán)重性；(iii)降低再狹窄速度；或(iv)防止/減輕動脈粥樣硬化的慢性進(jìn)展。病理學(xué)上，本發(fā)明的實(shí)踐將在支架植入部位產(chǎn)生至少一種以下結(jié)果(i)炎癥反應(yīng)減少，(ii)抑制基質(zhì)金屬蛋白酶的VSMC分泌；(iii)抑制平滑肌細(xì)胞累積；和(iv)抑制VSMC表型去分化。
劑量水平和給藥在一實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物可有效提供埃坡霉素(尤其是埃坡霉素D或選自以下的埃坡霉素埃坡霉素A、埃坡霉素B、埃坡霉素C、4-去甲基埃坡霉素D、氮雜埃坡霉素B、21-氨基埃坡霉素B、9，10-脫氫埃坡霉素D、9，10-脫氫-26-三氟-埃坡霉素D、11-羥基埃坡霉素D、19-唑基埃坡霉素D、10，11-脫氫-埃坡霉素D、19-唑基-10，11-脫氫-埃坡霉素D、9，10-脫氫埃坡霉素B、9，10-脫氫埃坡霉素D、26-三氟-9，10-脫氫(dehydo)埃坡霉素D和26-三氟-9，10-脫氫埃坡霉素B)的劑量水平，被給予患有癌癥或以細(xì)胞超增生為特征的非癌疾病的患者的劑量級別為約0.1mg/m2至約200mg/m2，它可按需每周、每兩周或每三周通過推注(以任何合適的給藥途徑，包括口服或靜脈內(nèi)給藥)或連續(xù)輸注(例如，1小時、3小時、6小時、24小時。48小時或72小時)給予。然而還應(yīng)理解，任何特定患者的有效劑量水平取決于許多因素。這些因素包括所用特定化合物的活性；對象的年齡、體重、綜合健康度、性別和飲食；給藥時間和途徑以及藥物排除速度；治療時是否使用藥物組合物；以及被治療癥狀的嚴(yán)重性。
在另一實(shí)施方案中，劑量水平為從約10mg/m2至約150mg/m2，優(yōu)選從約10mg/m2至約75mg/m2且更優(yōu)選從約15mg/m2至約50mg/m2，按照需要和耐受性每三周一次。在另一實(shí)施方案中，劑量水平為從約1毫克至約150mg/m2，優(yōu)選從約10mg/m2至約75mg/m2且更優(yōu)選從約25mg/m2至約50mg/m2，按照需要和耐受性每兩周一次。在另一實(shí)施方案中，劑量水平為從約1mg/m2至約100mg/m2，優(yōu)選從約5mg/m2至約50mg/m2且更優(yōu)選從約10mg/m2至約25mg/m2，按照需要和耐受性每周一次。在另一實(shí)施方案中，劑量水平為從約0.1mg/m2至約25mg/m，優(yōu)選從約0.5mg/m2至約15mg/m2且更優(yōu)選從約1mg/m2至約10mg/m2，按照需要和耐受性每天一次。
在另一實(shí)施方案中，劑量水平為從約0.1mg/m2至約50mg/m2，優(yōu)選從約0.1mg/m2至約25mg/m2，且更優(yōu)選從約0.5mg/m2至約25mg/m2，按照需要和耐受性每三周一次。
為確保未超出毒性界限，監(jiān)測包括外周神經(jīng)病在內(nèi)的副作用，外周神經(jīng)病本身可表現(xiàn)為四肢麻木、頭暈等。監(jiān)測應(yīng)在輸注后的相應(yīng)時間開始；通常，劑量越低則治療和監(jiān)測之間的間隔就越長。例如，在每次輸注的劑量水平為9-60mg/m2時監(jiān)測將在第5天開始并持續(xù)至第15天；然而，在較高劑量時，如90-120mg/m2，監(jiān)測應(yīng)在輸注結(jié)束的那天開始。其它副作用可能包括惡心和嘔吐、疲勞、發(fā)疹、脫發(fā)和生命體征的改變，例如直立性低血壓。骨髓抑制也應(yīng)被監(jiān)測，盡管該藥物通常不會造成骨髓抑制。骨髓抑制本身可表現(xiàn)為貧血、嗜中性白細(xì)胞減少、血小板減少等。
總之，藥代動力學(xué)是令人滿意的。藥代動力學(xué)不是劑量依賴性的，在9-150mg/m2時曲線下面積(AUC)對劑量的相關(guān)性是線性的。埃坡霉素D的半衰期的平均值為9.6±2.2小時，分布體積(Vz)為172±74l，顯示了良好的藥物滲透性。平均而言，該值高于紫杉醇的值(其為140±70l)。與第一次輸注相比，第二次輸注時這些藥代動力學(xué)參數(shù)未改變。
藥物的功效可以通過測量間期細(xì)胞中微管的成束情況來監(jiān)測。這被認(rèn)為是微管穩(wěn)定劑(如紫杉醇或埃坡霉素)功效的合理指標(biāo)。微管束的形成可以通過免疫熒光或Western印跡方便地檢測。在一種典型測定法中，從患者中采集全血，并且分離單核細(xì)胞(PBMC)，以評估微管束的形成。當(dāng)劑量低至18mg/m2時就觀察到微管束形成的實(shí)質(zhì)量，且該量隨劑量增加。當(dāng)劑量在120mg/m2時大多數(shù)微管成束。
實(shí)施例以下提供的實(shí)施例用于闡述本發(fā)明的某些方面，以及用于協(xié)助本領(lǐng)域技術(shù)人員實(shí)施本發(fā)明。這些實(shí)施例并非用于以任何方式限定本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例1形成埃坡霉素D-羥丙基-β-環(huán)糊精凍干物將10毫克(″mg″)埃坡霉素D和0.4克(″g″)羥丙基-β-環(huán)糊精(″HPβCD″)的混合物溶于60％的叔丁醇-水以制成1毫升(″mL″)溶液。制備溶于60％叔丁醇-水的含有10毫克埃坡霉素D和10毫克甘露醇的第二溶液。制備在60％叔丁醇-水中的10毫克埃坡霉素D和10毫克甘露醇的第三溶液。將含有10mg/mL埃坡霉素D的制劑溶液倒入8mL玻璃瓶進(jìn)行凍干。
用可通過商業(yè)獲得的凍干設(shè)備冷凍干燥三種溶液中的每一種以形成極好的凍干餅。含有羥丙基-β-環(huán)糊精的餅相比其它兩種餅較硬且不太光滑。
實(shí)施例2重建埃坡霉素D-羥丙基-β-環(huán)糊精凍干物及其在生理鹽水中的溶解度在室溫(即約20℃-25℃)下用多種重建溶劑測定按第0段的描述制造的凍干物的溶解度。將約1毫克埃坡霉素D置于玻璃試管中。連續(xù)加入重建溶劑以在試管中制成體積為100微升(″μL″)-、900μL-和9.0mL的溶液。每次加入重建組合物后將溶液劇烈振蕩30秒鐘。在凍干物溶解后確定用生理鹽水稀釋的溶解度。
只有用羥丙基-β-環(huán)糊精制造的凍干物顯示出理想的溶解度(即溶解度大于約1mg/mL)。各種重建溶劑的結(jié)果示于表1。(″WfI″是水，″PG″是丙二醇，″EtOH″是乙醇，″PEG400″是聚乙二醇400。符號″D″表示溶解；字母″P″表示沉淀)表1
結(jié)果表明，用三組分溶劑系統(tǒng)WfI/EtOH/吐溫80＝60/25/15(％體積/體積)獲得了最佳結(jié)果，它可用生理鹽水稀釋高達(dá)100倍而未出現(xiàn)沉淀。吐溫80的量超過約20％體積或小于約10％體積的組合物顯示出不太好的稀釋特性。
實(shí)施例3埃坡霉素D的口服活性3組每組5只大鼠接受了靜脈注射(i.v.)埃坡霉素D劑量(10mg/kg)、20mg/kg的口服埃坡霉素D劑量或40mg/kg的口服埃坡霉素D劑量。給藥后24小時收集大鼠的血樣。20mg/kg和40mg/kg口服劑量的絕對生物利用度分別為7-10％和10-20％。半衰期為i.v.組8小時，口服組5.6-6小時。如所預(yù)計的，i.v.給藥的Cmax明顯較高且清除較快。
在類似的研究中，3只小獵犬接受了單次2mg/kg的i.v.埃坡霉素D劑量，1周后通過管飼法給予以1∶10稀釋的與i.v.給藥相同載體(30％丙二醇、20％Chremophor和50％乙醇)的2mg/kg和4mg/kg的口服埃坡霉素D劑量。在給藥前、輸注結(jié)束時或在口服給藥后給藥后立即到給藥后48小時時采集血樣。監(jiān)測Hetamology和血液化學(xué)以確保動物在每次給藥之前已經(jīng)恢復(fù)。接受i.v.埃坡霉素D的狗出現(xiàn)了顯著的超敏反應(yīng)，但口服給藥可良好耐受。
狗的血漿樣品用LC/MS/MS測定分析，校準(zhǔn)范圍在2ng/ml-500ng/ml，數(shù)據(jù)用Kinetica版本4.1.1(InnaPhase Corporation，Philadelphia，PA)分析。藥代動力學(xué)參數(shù)用非區(qū)室(non-compartmental)分析計算并用二-區(qū)室血管外模型(two-compartmentextravascular model)建模。對2mg/kg和4mg/kg口服劑量計算出的AUC分別為9,856±3,879ng*h/mL和15,486±8,060ng*h/mL，且口服生物利用度＞50％?？诜o藥的平均半衰期為9.13小時，且4mg/kg劑量的半衰期較長(10.9小時，2mg/kg劑量為6.4小時)?？诜o藥的平均清除率為0.27L/h/kg，Vss＝2.57L/kg，MRT＝9.81小時。i.v.給藥觀察到的清除率、Vss、MRT和半衰期基本相同。
這些數(shù)據(jù)證實(shí)，埃坡霉素D有良好的口服生物利用度，說明對癌癥患者和其它超增生癥狀患者進(jìn)行口服給藥是可行的。
實(shí)施例49，10-脫氫埃坡霉素D的制劑將反-9，10-脫氫埃坡霉素(peothilone)D以5mg/mL的濃度溶于70％(體積/體積)乙醇和30％(體積/體積)丙二醇來制備注射濃縮物。將此注射濃縮物(2mL+0.2mL漫溢)無菌填裝到5-mL的I型玻璃血清管(頸徑22毫米)，用20-mm涂有Teflon的塞子蓋住，并用涂有白漆的按鈕密封。在將注射濃縮物裝入每個瓶子的過程中用無菌的干燥氮?dú)獯婵諝狻?br> 將羥丙基-β-環(huán)糊精以133mg/mL的濃度溶于注射用水來制造稀釋液。將稀釋液(18mL)無菌填裝到20-mL的I型玻璃血清管(頸徑22毫米)，用20-mm涂有Teflon的塞子蓋住，并用涂有白漆的按鈕密封。
取出2mL注射濃縮物并將其加入含有18mL稀釋劑的小瓶中以制造反-9，10-脫氫埃坡霉素D的腸胃外劑型。溫和混合含有0.5mg/mL反-9，10-脫氫埃坡霉素D的所得溶液。該腸胃外劑型還可用鹽水(0.9％重量/體積的NaCl)進(jìn)一步稀釋以提供反-9，10-脫氫埃坡霉素D濃度降低的注射溶液。這些稀釋液的范圍通常從約0.05mg/mL到約0.1mg/mL，但也可根據(jù)治療需要而變。
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權(quán)利要求
1.一種含有9，10-脫氫埃坡霉素以及藥學(xué)上可接受的運(yùn)載體的藥物組合物，其特征在于，所述9，10-脫氫埃坡霉素在給予患者時以治療上可接受的濃度提供。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述9，10-脫氫埃坡霉素是9，10-脫氫-12，13-脫氧埃坡霉素。
3.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述9，10-脫氫埃坡霉素是9，10-脫氫埃坡霉素D。
4.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述9，10-脫氫埃坡霉素是反-9，10-脫氫-埃坡霉素D。
5.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述組合物包含至少一種環(huán)糊精。
6.如權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其特征在于，所述環(huán)糊精選自β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精和磺丙基-β-環(huán)糊精。
7.如權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其特征在于，所述環(huán)糊精是羥丙基-β-環(huán)糊精。
8.如權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其特征在于，所述組合物還包含二醇。
9.如權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其特征在于，所述二醇是丙二醇。
10.如權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其特征在于，所述組合物還包含乙醇。
11.如權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其特征在于，所述組合物還包含乙醇。
12.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥學(xué)上可接受的運(yùn)載體包括環(huán)糊精、乙醇，丙二醇。
13.一種含有在藥學(xué)上可接受的運(yùn)載體中的反-9，10-脫氫埃坡霉素D的藥物組合物，其特征在于，所述藥學(xué)上可接受的運(yùn)載體包括羥丙基-β-環(huán)糊精、乙醇和丙二醇。
14.如權(quán)利要求13所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥學(xué)上可接受的運(yùn)載體包括約5％重量/體積至約20％重量/體積的羥丙基-β-環(huán)糊精、約5％體積/體積至約20％體積/體積的乙醇和約1％體積/體積至約10％體積/體積的丙二醇。
15.如權(quán)利要求13所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥學(xué)上可接受的運(yùn)載體包括約12％重量/體積的羥丙基-β-環(huán)糊精，約7％體積/體積的乙醇和約3％體積/體積的丙二醇。
16.如權(quán)利要求13所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥學(xué)上可接受的運(yùn)載體基本上由溶于水的約12％重量/體積的羥丙基-β-環(huán)糊精、約7％體積/體積的乙醇和約3％體積/體積的丙二醇構(gòu)成。
17.一種含有在藥學(xué)上可接受的運(yùn)載體中的9，10-脫氫埃坡霉素的注射濃縮物，其特征在于，在稀釋所述注射濃縮物后給予患者時所述9，10-脫氫埃坡霉素以治療上可接受的濃度提供。
18.如權(quán)利要求17所述的注射濃縮物，其特征在于，所述藥學(xué)上可接受的運(yùn)載體包括乙醇和丙二醇。
19.如權(quán)利要求17所述的注射濃縮物，其特征在于，所述藥學(xué)上可接受的運(yùn)載體包括約50％體積/體積至約90％體積/體積的乙醇以及約10％體積/體積至約50％體積/體積的丙二醇。
20.如權(quán)利要求17所述的注射濃縮物，其特征在于，所述藥學(xué)上可接受的運(yùn)載體包括約70％體積/體積的乙醇和約30％體積/體積的丙二醇。
全文摘要
含有一種或多種埃坡霉素以及藥學(xué)上可接受的運(yùn)載體的制劑。
文檔編號A61K31/715GK1867343SQ200480029613
公開日2006年11月22日 申請日期2004年10月8日 優(yōu)先權(quán)日2003年10月9日
發(fā)明者M·謝里爾, R·G·小約翰遜 申請人:高山生物科學(xué)股份有限公司