專利名稱：使用gaba類似物的前藥治療和/或預(yù)防尿失禁的制作方法
根據(jù)35U.S.Cξ119(e)，本申請要求享受2003年9月11日、2003年9月22日、2003年10月17日和2004年1月22日提交的、序列號為60/502,585、60/505,210、60/512,288和60/538,748的美國臨時申請的優(yōu)先權(quán)。
1.技術(shù)領(lǐng)域本申請公開的方法和組合物一般地涉及治療患者的尿失禁。更具體地說，本申請公開的是使用GABA類似物的前藥及其藥物組合物治療和/或預(yù)防患者尿失禁的方法。
2.背景技術(shù)據(jù)美國泌尿科疾病基金會，超過1700萬的美國人患有膀胱活動過度。失禁在老年人中尤其常見并在大約50％的療養(yǎng)院患者中存在。另外，尿失禁以某些形式幾乎影響所有女性的一生，對那些經(jīng)歷其折磨的人具有重要的醫(yī)學和社會影響。
尿失禁起因于尿道的解剖學和生理學，尿道由膀胱和括約肌組成。在解剖學上，膀胱由稱作逼尿肌的膀胱肌肉組織和三角區(qū)組成。括約肌包括膀胱頸和近端尿道。逼尿肌受骨盆神經(jīng)通過副交感神經(jīng)系統(tǒng)的支配，而膀胱頸和近端尿道受交感神經(jīng)系統(tǒng)的支配(參見″Chapter215-Urinary Incontinence，″The Merck Manual，第17版，M.H.Beers和R.Berkow，著，Merck Research Laboratories，Whitehouse Station，N.J.，1999，第1816-1824頁)。
膀胱的主要功能是儲存和排出尿液。膀胱負責容納低壓下不斷增加體積的尿。通常，膀胱在其充填的過程中保持關(guān)閉，只要膀胱頸和尿道壓力超過膀胱內(nèi)壓，膀胱就能保持自制。當膀胱內(nèi)壓力大于膀胱頸和尿道壓力時，就會出現(xiàn)隨意排泄，而當travesical壓力超過膀胱頸和尿道壓力時，就會出現(xiàn)不隨意的排泄，也被稱作不隨意的失禁。不隨意的失禁(也被稱作欲望性失禁)和膀胱活動過度發(fā)生的同時，喪失大量的尿液，伴隨著因膀胱不穩(wěn)定或逼尿肌不穩(wěn)定性而引起的尿急、尿頻和夜尿的癥狀?；颊呖赡茉谖恢酶淖兓蚵犃Υ碳さ那闆r下喪失尿液。因膀胱被大量殘留尿液導致膨脹過度，通常發(fā)生喪失少量的尿液；這種病況被稱作溢流性失禁。尿失禁也被稱作膀胱活動過度，其表現(xiàn)出尿頻或欲望性失禁的癥狀。
失禁可由多種因素引起，包括懷孕、雌激素缺乏、括約肌或骨盆底部肌肉普遍削弱、沿尿道手術(shù)、位于尿道中的感染和其它疾病。存在多種類型的失禁，包括壓迫性失禁、欲望性失禁和完全失禁。壓迫(應(yīng)激)性失禁是在身體應(yīng)激下出現(xiàn)的，患有此類型失禁的個體在身體應(yīng)激事件的過程中可能經(jīng)歷導致排尿的癥狀。應(yīng)激性事件的實例包括咳嗽、笑、打噴嚏和劇烈運動。欲望性失禁的癥狀特征在于排尿的強烈要求，可能導致膀胱的完全排空。此類型的失禁可在任何時候發(fā)生，但是通常發(fā)生在人突然改變其身體位置的時候。完全失禁的特征在于完全失去對排尿的控制，通常由括約肌完全衰竭引起。
尿失禁是與施用許多治療性藥物有關(guān)的不希望的副作用，這些治療性藥物例如利尿劑(如呋塞米和布美他尼)、抗膽堿能劑(如抗組胺劑和苯扎托品)、精神作用藥物例如三環(huán)類抗抑郁劑、抗精神病藥、阿片類、鈣通道阻斷劑、長春新堿和ACE抑制劑(如卡托普利)(MerckManual，ibid，第1816頁)。
目前對失禁的治療包括保護性內(nèi)衣例如尿布或者收集所排除尿液的導管。這些類型的治療可能不舒服、不美觀地，以及社交上尷尬。也使用骨盆鍛煉來加強薄弱的骨盆肌肉。然而，這種鍛煉具有有限的影響，尤其是在人沒有正確或在規(guī)律基礎(chǔ)上進行鍛煉的情況下。另外，為了加強括約肌，通常進行外科手術(shù)。外科手術(shù)是一種相當嚴重，并且可能是危險的治療，通常在所有的其它治療失敗的情況下作為最后的求助被進行。
藥物治療是對失禁的可替代治療。所使用的藥物的類型可根據(jù)失禁的類型和原因而變化。例如，絕經(jīng)和絕經(jīng)后婦女通常經(jīng)歷雌激素缺乏，其引起多種癥狀，包括尿道和陰道粘膜的變薄。尿道粘膜變薄可能導致尿道壓力的缺乏，從而誘導壓迫性失禁。雌激素替代療法可能有助于控制與絕經(jīng)相關(guān)的失禁，因為部分雌激素將到達并刺激尿道壁中的雌激素受體。雌激素受體的刺激激發(fā)了尿道粘膜厚度的增加，其增大尿道壓力并有助于控制失禁(Merkerj，So.Medical J.2001(9410)952-957)。
在實踐中，雌激素通過陰道、口服、或透皮給藥。這些給藥形式可能引起嚴重的副作用，因為作為期望的治療區(qū)域的泌尿道外面的正常和健康組織被曝露于雌激素下?？赡艿母弊饔玫膶嵗ㄈ橄儆|痛、陰道出血、癌癥例如子宮內(nèi)膜癌、對高血壓的易感性和異常血液凝固的風險。如果雌激素的持續(xù)使用發(fā)生長時間，副作用的風險甚至更大。因此，如果治療的主要目的是治療失禁，雌激素施用可能是沒有保證的。
其它提高內(nèi)和外括約肌的緊張性的藥劑可用于治療失禁。這些藥劑的實例包括擬交感神經(jīng)藥，例如α-腎上腺素能激動劑和煙堿膽堿能激動劑。然而，目前遞送這些藥劑的方法具有類似于用于遞送雌激素的方法的問題。泌尿道外部的區(qū)域被曝露于藥劑下，這增加了副作用的風險。例如，擬交感神經(jīng)藥可能導致血壓升高、刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)導致失眠和焦慮、頭暈、震顫和心律失常。煙堿膽堿能激動劑也可能具有有害的作用，因為在骨骼肌、自主神經(jīng)節(jié)和腎上腺髓質(zhì)中存在煙堿膽堿能受體。因此，使用煙堿膽堿能激動劑的治療也可以引起多種副作用。
γ-氨基丁酸(在本申請中將γ-氨基丁酸縮寫為”GABA”)類似物加巴噴丁(1)在美國已經(jīng)被批準用于治療癲癇發(fā)作和皰疹后神經(jīng)痛。該藥物在治療不同病因的神經(jīng)性疼痛的對照研究中也顯示出功效。加巴噴丁已被用于治療許多其它醫(yī)學障礙(Magnus，Epilepsia 1999，40，S66-72)。
加巴噴丁 普加巴林(1)(2)GABA類似物例如加巴噴丁的廣泛藥學活性激發(fā)了制備具有比GABA更好的藥學性能(例如穿過血腦屏障的能力)的相關(guān)化合物的濃厚興趣，(參見例如Satzinger等人，美國專利號4,024,175；Silverman等人，美國專利號5,563,175；Horwell等人，美國專利號6,020,370；Silverman等人，美國專利號6,028,214；Horwell等人，美國專利號6,103,932；Silverman等人，美國專利號6,117,906；Silverman，國際公開號WO 92/09560；Silverman等人，國際公開號WO 93/23383；Horwell等人，國際公開號WO 97/29101，Horwell等人，國際公開號WO 97/33858；Horwell等人，國際公開號WO 97/33859；Bryans等人，國際公開號WO 98/17627；Guglietta等人，國際公開號WO 99/08671；Bryans等人，國際公開號WO 99/21824；Bryans等人，國際公開號WO 99/31057；Belliotti等人，國際公開號WO 99/31074；Bryans等人，國際公開號WO 99/31075；Bryans等人，國際公開號WO 99/61424；Bryans等人，國際公開號WO 00/15611；Bellioti等人，國際公開號WO 00/31020；Bryans等人，國際公開號WO 00/50027；以及Bryans等人，國際公開號WO 02/00209)。特別感興趣的一個類似物是普加巴林(2)，其在疼痛和癲癇的臨床前模型中可能具有比加巴噴丁更大的效力。GABA類似物例如加巴噴丁和普加巴林已被用于治療尿失禁(Segal等人，國際公開號WO 00/61135)。GABA類似物例如加巴噴丁和普加巴林的前藥也被用于治療頻繁排尿但不具有尿失禁或尿不隨意喪失的患者(Thor等人，美國專利公開號2004/0142034)。
盡管尚未確切了解加巴噴丁在調(diào)節(jié)前述疾病狀態(tài)(包括尿失禁)中的作用機理，但是已知加巴噴丁、普加巴林及相關(guān)的類似物與神經(jīng)元電壓門控性鈣通道的α2δ亞單元相互作用(Gee等人，J.Biol.Chem.1996，271，5768-5776；Bryans等人，J.Med.Chem.1998，41，1838-1845)。已經(jīng)描述過向患者施用化合物例如GABA類似物(如加巴噴丁、普加巴林等)的方法，它們調(diào)節(jié)電壓門控性鈣通道的α2δ亞單元(Guttuso，美國專利號6,310,098；Thor等人，上文)。
與臨床使用包括加巴噴丁和普加巴林在內(nèi)的許多GABA類似物有關(guān)的一個重要問題是快速的系統(tǒng)清除。因此，這些藥物需要頻繁的給藥以在體循環(huán)中維持治療或預(yù)防濃度(Bryans等人，Med.Res.Rev.1999，19，149-177)。例如，每天給藥三次的300-600mg劑量的加巴噴丁的給藥方案通常用于抗驚厥治療。更高的劑量(1800-3600mg/天，分三或四個分劑量)通常用于治療神經(jīng)性疼痛狀態(tài)。
盡管通常使用口服持續(xù)釋放制劑來減少表現(xiàn)出快速系統(tǒng)清除的藥物的給藥頻率，但是尚未開發(fā)出加巴噴丁和普加巴林的口服持續(xù)釋放制劑，因為這些藥物不通過大腸吸收。相反，這些藥物通常在小腸中通過一種或多種氨基酸轉(zhuǎn)運蛋白吸收(例如”large neutral amino acidtransporter，”參見Jezyk等人，Pharm.Res.1999，16，519-526)。常規(guī)和持續(xù)釋放口服劑型在胃腸道的近吸收區(qū)域所具有的有限殘留時間使得必須每天頻繁地服用這些藥物的常規(guī)口服劑型，阻礙了將持續(xù)釋放技術(shù)成功地應(yīng)用至許多GABA類似物上。
克服GABA類似物的快速系統(tǒng)清除的一種方法依靠施用含有GABA類似物前藥的延長釋放制劑(Gallop等人，國際公開號WO02/100347和WO 02/100349)。這類前藥可以在比母藥更廣泛的胃腸道區(qū)域內(nèi)被吸收，同時穿過結(jié)腸壁，在結(jié)腸壁持續(xù)釋放口服劑型通?；ㄙM胃腸通過時間的很大部分。這些前藥在體內(nèi)吸收后被轉(zhuǎn)化為母體GABA類似物。
目前的遞送技術(shù)將期望治療區(qū)域(即泌尿道)外面的組織暴露在失禁藥劑下，其無效地使用藥劑并顯著地增加了副作用的風險。因此，本領(lǐng)域需要一種遞送藥劑例如GABA類似物的前藥的方法，特別是以延長釋放劑型，所述方法可以治療和/或預(yù)防失禁，同時減少副作用的風險。
3.概述本發(fā)明公開了治療和/或預(yù)防尿失禁的方法。所述方法治療和/或預(yù)防雄性和雌性患者，特別是絕經(jīng)和絕經(jīng)后女性尿失禁。所述方法可用于治療和/或預(yù)防其特征在于癥狀為尿頻、混合性失禁、欲望性失禁和壓迫性失禁的尿失禁。
在一方面，提供了一種治療和/或預(yù)防患者尿失禁的方法，所述方法包括對該患者施用治療有效量的GABA類似物的前藥或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或N-氧化物。
在第二方面，提供了一種治療和/或預(yù)防患者尿失禁的方法，所述方法包括對該患者施用含有治療有效量的GABA類似物的前藥或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或N-氧化物和藥學上可接受的媒介物的藥物組合物。
本發(fā)明所公開的方法并不局限于GABA類似物的特定前藥。因此，所公開方法可以用任意的GABA類似物前藥實施。在一些實施方案中，使用結(jié)合電壓門控性鈣通道的α2δ亞單位的GABA類似物前藥例如加巴噴丁和普加巴林的前藥來治療和/或預(yù)防尿失禁。
在其它的實施方案中，所述GABA類似物的前藥具有式(I)的結(jié)構(gòu) 或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或N-氧化物，其中n是0或1；Y是O或S；R16是氫、烴基或被取代的烴基；
R2選自氫、烴基、被取代的烴基、烴氧基、被取代的烴氧基、?；?、被取代的?；N氧羰基、被取代的烴氧羰基、芳基、被取代的芳基、芳烴基、被取代的芳烴基、氨基甲酰基、被取代的氨基甲?；h(huán)烴基、被取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、被取代的環(huán)雜烴基、雜烴基、被取代的雜烴基、雜芳基、被取代的雜芳基、雜芳烴基、被取代的雜芳烴基，或者任選地，R2和R16和與其相連的原子一起形成環(huán)雜烴基或被取代的環(huán)雜烴基環(huán)；R3和R6獨立地選自氫、烴基、被取代的烴基、芳基、被取代的芳基、芳烴基、被取代的芳烴基、環(huán)烴基、被取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、被取代的環(huán)雜烴基、雜芳基、被取代的雜芳基、雜芳烴基和被取代的雜芳烴基；R4和R5獨立地選自氫、烴基、被取代的烴基、酰基、被取代的酰基、芳基、被取代的芳基、芳烴基、被取代的芳烴基、環(huán)烴基、被取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、被取代的環(huán)雜烴基、雜芳基、被取代的雜芳基、雜芳烴基和被取代的雜芳烴基，或者任選地，R4和R5和與其相連的碳原子一起形成環(huán)烴基、被取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、被取代的環(huán)雜烴基或橋接的環(huán)烴基環(huán)；R7選自氫、烴基、被取代的烴基、芳基、被取代的芳基、芳烴基、被取代的芳烴基、環(huán)烴基、被取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、被取代的環(huán)雜烴基、雜烴基、被取代的雜烴基、雜芳基、被取代的雜芳基、雜芳烴基和被取代的雜芳烴基；R13和R14各自獨立地是氫、烴基、被取代的烴基、烴氧羰基、被取代的烴氧羰基、芳基、被取代的芳基、芳烴基、被取代的芳烴基、氨基甲酰基、被取代的氨基甲?；?、環(huán)烴基、被取代的環(huán)烴基、雜芳基、被取代的雜芳基、雜芳烴基或被取代的雜芳烴基，或者任選地，R13和R14和與其相連的碳原子一起形成環(huán)烴基、被取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基或被取代的環(huán)雜烴基環(huán)；以及R25選自酰基、被取代的?；N基、被取代的烴基、芳基、被取代的芳基、芳烴基、被取代的芳烴基、環(huán)烴基、被取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、被取代的環(huán)雜烴基、雜烴基、被取代的雜烴基、雜芳基、被取代的雜芳基、雜芳烴基和被取代的雜芳烴基。
在第三方面，提供了一種用于治療患有尿失禁的患者的藥物組合物。所述藥物組合物含有治療有效量的GABA類似物的前藥或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或N-氧化物和藥學上可接受的媒介物。
在第四方面，提供了一種用于預(yù)防有尿失禁的風險的患者尿失禁的藥物組合物。所述藥物組合物含有治療有效量的GABA類似物的前藥或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或N-氧化物和藥學上可接受的媒介物。
4.詳細描述4.1定義“化合物”是指包括被本發(fā)明所公開的通式所包括的任意化合物的GABA類似物?；衔锟捎猛ㄟ^其化學結(jié)構(gòu)和/或化學名稱加以確定。當化學結(jié)構(gòu)和化學名稱不一致時，化學結(jié)構(gòu)是確定化合物的決定因素。本文所述化合物可以含有一個或多個手性中心和/或雙鍵，因此可以立體異構(gòu)體形式存在，例如雙鍵異構(gòu)體(即幾何異構(gòu)體)、對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體。因此，本發(fā)明所述的化學結(jié)構(gòu)包括示例化合物的所有可能的對映異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括立體異構(gòu)純的形式(如幾何異構(gòu)純的、對映體純的或非對映體純的)以及對映異構(gòu)的混合物和立體異構(gòu)的混合物。對映異構(gòu)的混合物和立體異構(gòu)的混合物可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的分離技術(shù)或手性合成技術(shù)拆分成其組成對映異構(gòu)體或立體異構(gòu)體?；衔镞€可以數(shù)種互變異構(gòu)形式存在，包括烯醇式、酮式及其混合物。因此，本文所述化學結(jié)構(gòu)包括示例化合物的所有可能的互變異構(gòu)形式。本文所述化合物還包括同位素標記的化合物，其中的一個或多個原子具有不同于自然界通常發(fā)現(xiàn)的原子質(zhì)量的原子質(zhì)量?？梢氡疚乃_化合物中的同位素實例包括但并限于2H、H、11C、13C、14C、15N、18O、17O等?；衔锟梢苑侨軇┗问胶腿軇┗问酱嬖冢ㄋ闲问胶蚇-氧化物。通常，化合物可以是水合的、溶劑化的或N-氧化物。某些化合物可以多種結(jié)晶或無定形形式存在。通常，所有物理形式對于本發(fā)明預(yù)期用途而言是等價的，因而均落入本發(fā)明范圍之內(nèi)。另外應(yīng)該理解的是，在對化合物中的部分結(jié)構(gòu)進行示例說明時，括號是指該部分結(jié)構(gòu)與分子其余部分相連的連接點。
“烴基(Alkyl)”本身或作為另一取代基的一部分是指通過從母體烷烴、烯烴或炔烴中的單一碳原子上除去一個氫原子而衍生得到的飽和或不飽和、直鏈、支鏈或環(huán)狀一價烴基。典型的烴基包括但不限于甲基；乙基如乙烷基、乙烯基、乙炔基；丙基如丙烷-1-基、丙烷-2-基、環(huán)丙烷-1-基、丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、環(huán)丙-1-烯-1-基；環(huán)丙-2-烯-1-基、丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等；丁基如丁烷-1-基、丁烷-2-基、2-甲基-丙烷-1-基、2-甲基-丙烷-2-基、環(huán)丁烷-1-基、丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1，3-二烯-1-基、丁-1，3-二烯-2-基、環(huán)丁-1-烯-1-基、環(huán)丁-1-烯-3-基、環(huán)丁-1，3-二烯-1-基、丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等等。
術(shù)語“烴基”特別意指包括具有任何飽和程度或水平的基團，即只具有碳-碳單鍵的基團、具有一個或多個碳-碳雙鍵的基團、具有一個或多個碳-碳叁鍵的基團和具有碳-碳單鍵、雙鍵和叁鍵的混合形式的基團。當意指特定的飽和水平時，使用表述“烷基”、“鏈烯基”和“鏈炔基”。在部分實施方案中，烴基含有1-20個碳原子。在其它實施方案中，烴基含有1-10個碳原子。在進一步的其它實施方案中，烴基含有1-6個碳原子。
“烷基(Alkanvl)”本身或作為另一取代基的一部分是指通過從母體烷烴的單一碳原子上除去一個氫原子而衍生得到的飽和支鏈、直鏈或環(huán)狀烴基。典型的烷基包括但不限于甲烷基、乙烷基、丙烷基如丙烷-1-基、丙烷-2-基(異丙基)、環(huán)丙烷-1-基等；丁基如丁烷-1-基、丁烷-2-基(仲丁基)、2-甲基-丙烷-1-基(異丁基)、2-甲基-丙烷-2-基(叔丁基)、環(huán)丁烷-1-基等。
“鏈烯基”本身或作為另一取代基的一部分是指通過從母體烯烴的單一碳原上除去一個氫原子而衍生得到的具有至少一個碳-碳雙鍵的不飽和支鏈、直鏈或環(huán)狀烴基。所述基團的雙鍵可以是順式或反式構(gòu)象。典型的鏈烯基包括但不限于乙烯基；丙烯基如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、丙-2-烯-2-基、環(huán)丙-1-烯-1-基；環(huán)丙-2-烯-1-基；丁烯基如丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1，3-二烯-1-基、丁-1，3-二烯-2-基、環(huán)丁-1-烯-1-基、環(huán)丁-1-烯-3-基、環(huán)丁-1，3-二烯-1-基等等。
“炔基”本身或作為另一取代基的一部分是指通過從母體炔基的單一碳原子上除去一個氫原子而衍生得到的具有至少一個碳-碳叁鍵的不飽和支鏈、直鏈或環(huán)烴基。典型的炔基包括但不限于乙炔基；丙炔基如丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等；丁炔基如丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等等。
“?；北旧砘蜃鳛榱硪蝗〈囊徊糠质侵富鶊F-C(O)R30，其中R30為如本文中定義的氫、烴基、環(huán)烴基、雜環(huán)烴基、芳基、芳基烴基、雜烴基、雜芳基、雜芳基烴基。代表性實例包括但不限于甲?；?、乙?；h(huán)己基羰基、環(huán)己基甲基羰基、苯甲?；?、芐基羰基等。
“烴氧基”本身或作為另一取代基的一部分是指基團-OR31，其中R31表示如本文中定義的烴基或環(huán)烴基。代表性實例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環(huán)己氧基等。
“烴氧羰基”本身或作為另一取代基的一部分是指基團-OR32，其中R32表示如本文中定義的烴基或環(huán)烴基。代表性實例包括但不限于甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基、環(huán)己氧羰基等。
“芳基”本身或作為另一取代基的一部分是指通過除去母體芳環(huán)系統(tǒng)中的單一碳原上的一個氫原子而衍生得到的一價芳香烴基。典型的芳基包括但不限于由以下衍生的基團醋蒽烯、苊、acephenanthrylene、蒽、薁、苯、_、蔻、熒蒽、芴、并六苯、萘并四并苯、hexalene、不對稱引達省、對稱引達省、茚滿、茚、萘、并八苯、八苯(octaphene)、octalene、卵苯、戊-2，4-二烯、并五苯、并環(huán)戊二烯、戊芬、苝、非那烯、菲、苉、pleiadene、芘、皮蒽、玉紅省、苯并菲、聯(lián)三萘等。在部分實施方案中，芳基含有6-20個碳原子。在其它實施方案中，芳基含有6-12個碳原子。
“芳烴基”身或作為另一取代基的一部分是指非環(huán)狀烴基，其中與碳原子(通常為末端或SP3碳原子)相連的氫原子之一被芳基取代。典型的芳烴基包括但不限于芐基、2-苯基乙烷-1-基、2-苯基乙烯-1-基、萘基甲基、2-萘基乙烷-1-基、2-萘基乙烯-1-基、萘并芐基、2-萘并苯基乙烷-1-基等。其中如果欲指定特定的烴基部分時，使用術(shù)語芳基烷基、芳基鏈烯基和/或芳基鏈炔基。在部分實施方案中，芳烴基為(C6-C30)芳烴基，例如芳烴基中的烷基、鏈烯基或鏈炔基部分為(C1-C10)，而芳基部分為(C6-C20)。在其它實施方案中，芳烴基為(C6-C20)芳烴基，例如芳烴基中的烷基、鏈烯基或鏈炔基部分為(C1-C8)，而芳基部分為(C6-C12)。
“AUC”是零時間至無窮大外推的血漿藥物濃度-對-時間曲線下的面積。
“橋接的環(huán)烴基”指選以下的基團 其中A為(CR38R39)b；R38和R39獨立地選自氫和甲基；R36和R37獨立地選自氫和甲基；
b為1-4的整數(shù)；和c為0-2的整數(shù)。
“氨基甲?；北旧砘蜃鳛榱硪蝗〈囊徊糠质侵富鶊F-C(O)NR40R41，其中R40和R41獨立地是如本文中定義的氫、烴基、環(huán)烴基或芳基。
“Cmax”是在施用血管外劑量的藥物之后在血漿中觀察到的最高藥物濃度。
“環(huán)烴基”本身或作為另一取代基的一部分是指飽和或不飽和的環(huán)烴基。其中如果欲指定特定的飽和水平時，使用術(shù)語“環(huán)烷基”或“環(huán)鏈烯基“。典型的環(huán)烴基包括但不限于由環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷等衍生得到的基團。優(yōu)選環(huán)烴基為(C3-C10)環(huán)烴基，更優(yōu)選(C3-C7)環(huán)烴基。
“環(huán)雜烴基”本身或作為另一取代基的一部分是指飽和或不飽和的環(huán)狀烴基，其中一個或多個碳原子(和任何相連的氫原子)獨立地被相同或不同的雜原子取代。典型的取代碳原子的雜原子包括但不限于N、P、O、S、Si等，其中如果欲指定特定的飽和水平時，使用術(shù)語“環(huán)雜烷基”或“環(huán)雜鏈烯基”。典型的環(huán)雜烴基包括但不限于由環(huán)氧化物、氮雜環(huán)丙烯、硫雜丙烷、咪唑烷、嗎啉、哌嗪、哌啶、吡唑烷、吡咯烷、奎寧環(huán)等衍生得到的基團。
除非另外指出，“GABA類似物”指具有以下結(jié)構(gòu)的化合物 其中R是氫，或者R和R6和與其相連的原子一起形成氮雜環(huán)丁烷、被取代的氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷或被取代的吡咯烷環(huán)；R3和R6獨立地選自氫、烴基、被取代的烴基、芳基、被取代的芳基、芳基烴基、被取代的芳基烴基、環(huán)烴基、被取代的環(huán)烴基、雜環(huán)烴基、被取代的雜環(huán)烴基、雜芳基、被取代的雜芳基、雜芳基烴基和被取代的雜芳基烴基；以及R4和R5獨立地選自氫、烴基、取代的烴基、?；?、被取代的?；⒎蓟?、被取代的芳基、芳烴基、被取代的芳烴基、環(huán)烴基、被取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、被取代的環(huán)雜烴基、雜芳基、被取代的雜芳基、雜芳基烴基和被取代的雜芳基烴基，或者任選地，R4和R5和與其相連的碳原子一起形成環(huán)烴基、被取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、被取代的環(huán)雜烴基或橋接的環(huán)烴基環(huán)。
“雜烴基、雜烷基、雜鏈烯基、雜鏈炔基”本身或作為另一取代基的一部分分別指烴基、烷基、鏈烯基和鏈炔基，其中一個或多個碳原子(和任何相連的氫原子)各自獨立地被相同或不同的雜原子取代?？梢员话ㄔ谶@些基團中的典型的雜原子基團包括但不限于-O-、-S-、-O-O-、-S-S-、-O-S-、-NR42R43、-＝N-N＝-、-N＝N-、-N＝N-NR44R45、-PR46-、-P(O)2-、-FOR47-、-O-P(O)2-、-S(O)-、-S(O)2-、-SnR48R49-等，其中R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48和R49獨立地是氫、烴基、被取代的烴基、芳基、被取代的芳基、芳烴基、被取代的芳烴基、環(huán)烴基、被取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、被取代的環(huán)雜烴基、雜烴基、被取代的雜烴基、雜芳基、被取代的雜芳基、雜芳基、被取代的雜芳基、雜芳烴基或被取代的雜芳烴基。
“雜芳基”本身或作為另一取代基的一部分是指通過除去母體雜芳香環(huán)系中的單一原子上的一個氫原子而衍生得到的一價雜芳香基團。典型的雜芳基包括但不限于由以下衍生得到的基團吖啶、砷雜茚、-咔唑、β-咔啉、苯并二氫吡喃、苯并吡喃、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、二氫吲哚、中氮茚、異苯并呋喃、異苯并吡喃、異吲哚、異二氫吲哚、異喹啉、異噻唑、異_唑、萘啶、_二唑、_唑、萘嵌間二氮雜苯、菲啶、菲咯啉、吩嗪、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、噠嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯嗪(pyrrolizine)、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、呫噸等。在部分實施方案中，雜芳基為5-20元雜芳基。在其它實施方案中，雜芳基為5-10元雜芳基。優(yōu)選的雜芳基是由噻吩、吡咯、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚、吡啶、喹啉、咪唑、_唑和吡嗪衍生得到的雜芳基。
“雜芳基烴基”本身或作為另一取代基的一部分是指無環(huán)烴基，其中與碳原子，通常為末端或SP3碳原子結(jié)合的氫原子之一被雜芳基取代。其中如果欲指定特定的烴基部分時，使用術(shù)語雜芳基烷基、雜芳基鏈烯基和/或雜芳基鏈炔基。在部分實施方案中，雜芳基烴基為6-30元雜芳基烴基，例如雜芳基烴基中的烷基、鏈烯基或鏈炔基部分為1-10元，而雜芳基部分為5-20元雜芳基。在部分實施方案中，雜芳基烴基為6-20元雜芳基烴基，例如雜芳基烴基中的烷基、鏈烯基或鏈炔基部分為1-8元，而雜芳基部分為5-12元雜芳基。
“母體芳香環(huán)系“是指具有共軛π電子體系的不飽和環(huán)狀或多環(huán)環(huán)系。具體被包括在該“母體芳香環(huán)系”定義范圍內(nèi)的是其中一個或多個環(huán)為芳香環(huán)且一個或多個環(huán)為飽和或不飽和的稠合環(huán)系，例如芴、茚滿、茚、非那烯等。典型的母體芳香環(huán)系包括但不限于醋蒽烯、苊烯、acephenanthrylene、蒽、薁、苯、_、蔻、熒蒽、芴、并六苯、萘并四并苯、hexalene、不對稱引達省、對稱引達省、茚滿、茚、萘、并八苯、八苯(octaphene)、octalene、卵苯、戊-2，4-二烯、并五苯、并環(huán)戊二烯、戊芬、苝、非那烯、菲、苉、pleiadene、芘、皮蒽、玉紅省、苯并菲、聯(lián)三萘等。
“母體雜芳香環(huán)系“是指其中一個或多個碳原子(以及任意的相關(guān)氫原子)被相同或不同雜原子獨立替代的母體雜芳香環(huán)系。替代碳原子的典型雜原子包括但不限于N、P、O、S、Si等。具體落入該“母體雜芳香環(huán)系”定義范圍內(nèi)的是其中一個或多個環(huán)具有芳香性且一個或多個環(huán)是飽和或不飽和的稠合環(huán)系，例如砷雜茚、苯并二_烷、苯并呋喃、色滿、色烯、吲哚、二氫吲哚、呫噸等。典型的母體雜芳香環(huán)系包括但不限于砷雜茚、咔唑、β-咔啉、苯并二氫吡喃、苯并吡喃、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、二氫吲哚、中氮茚、異苯并呋喃、異苯并吡喃、異吲哚、異二氫吲哚、異喹啉、異噻唑、異_唑、萘啶、_二唑、_唑、萘嵌間二氮雜苯、菲啶、菲咯啉、吩嗪、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、噠嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯嗪(pyrrolizine)、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、呫噸等。
“患者”指哺乳動物，優(yōu)選為人。
“藥學上可接受的鹽”是指具有所期望的母體化合物的藥理活性的化合物的鹽。這些鹽包括(1)與例如下述無機酸形成的酸加成鹽鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或者與例如下述有機酸形成的酸加成鹽乙酸、丙酸、己酸、環(huán)戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環(huán)[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、己二烯二酸等；或者(2)當存在于母體化合物中的酸性質(zhì)子被金屬離子例如堿金屬離子、堿土離子、或鋁離子替代時形成的鹽；或者與有機堿例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺等配位時形成的鹽。
“藥學上可接受的媒介物”是指與本發(fā)明化合物一起施用的稀釋劑、助劑、賦形劑或載體。
“患者”包括人。在本文中交互使用術(shù)語“人”和“患者”。
“預(yù)防”是指降低獲得疾病或障礙的風險(也就是使所述疾病的至少一種臨床癥狀不在可能暴露于或易患該疾病但尚未經(jīng)歷或表現(xiàn)出該疾病的癥狀的患者中發(fā)生)。
“前藥”是指需要在體內(nèi)轉(zhuǎn)化釋出活性藥物的藥物分子的衍生物。前藥通常(盡管不一定必需)在轉(zhuǎn)化成母體藥物之前無藥理活性?？梢詫⒑u基藥物轉(zhuǎn)化為例如磺酸酯、酯或碳酸酯前藥，它們在體內(nèi)水解得到該羥基化合物?？梢詫⒑被幬镛D(zhuǎn)化為例如氨基甲酸酯、酰胺、烯胺、亞胺、N-膦酰基、N-磷?；騈-亞磺酰基前藥，它們在體內(nèi)水解得到該氨基化合物?？梢詫Ⅳ人崴幬镛D(zhuǎn)化為酯(包括甲硅烷基酯和硫酯)、酰胺或酰肼前藥，它們在體內(nèi)水解得到該羧酸化合物。具有不同于上述官能團的藥物的前藥是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。
“前體部分(promoiety)”指當用于掩蓋藥物分子中的官能團時將藥物轉(zhuǎn)化為前藥的保護基形式。典型地，前體部分通過(一種或多種)鍵與藥物相連，所述鍵在體內(nèi)通過酶促或非酶促方式裂解。
“保護基”是指當與分子中的反應(yīng)活性官能團相連時掩蓋、降低或阻止官能團反應(yīng)活性的原子集合。保護基的實例可見于Green等人，″Protective Groups in Organic Chemistry″，(Wiley，第二版.1991)和Harrison等人，″Compendium of Synthetic Organic Methods″，第1-8卷(John Wiley and Sons，1971-1996)。代表性的氨基保護基包括但不限于甲?；?、乙?；?、三氟乙?；?、芐基、芐氧基羰基(″CBZ″)、叔丁氧基羰基(″Boc″)、三甲基甲硅烷基(″TMS″)、2-三甲基甲硅烷基-乙磺?；?″SES″)、三苯甲基和被取代的三苯甲基、烯丙基氧羰基、9-芴基甲基氧基羰基(″FMOC″)、硝基-藜蘆氧基羰基(″NVOC″)等。代表性的羥基保護基包括但不限于其中的羥基被?；驘N基化的基團，例如芐基、和三苯甲基醚以及烴基醚、四氫吡喃基醚、三烴基甲硅烴基醚和烯丙基醚。
“被取代的”是指其中的一個或多個氫原子獨立地被(一個或多個)相同或不同的取代基取代的基團。典型的取代基包括但不限于-M、-R60、-O-、=O、-OR60、-SR60、-S-、＝S、-NR60R61、＝NR60、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-S(O)2O-、-S(O)2OH、-S(O)2R60、-OS(O2)O-、-OS(O)2R60、-P(O)(O-)2、-P(O)(OR60)(O-)、-OP(O)(OR60)(OR61)、-C(O)R60、-C(S)R60、-C(O)OR60、-C(O)NR60R61、-C(O)O-、-C(S)OR60、-NR62C(O)NR60R61、-NR62C(S)NR60R61、-NR62C(NR63)NR60R61以及-C(NR62)NR60R61，其中M獨立地是鹵素；R60、R61、R62和R63獨立地是氫、烴基、被取代的烴基、烴氧基、被取代的烴氧基、環(huán)烴基、被取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、被取代的環(huán)雜烴基、芳基、被取代的芳基、雜芳基或被取代的雜芳基，或者任選地，R60和R61和與其相連的氮原子一起形成環(huán)雜烴基或被取代的環(huán)雜烴基環(huán)；R64和R65獨立地是氫、烴基、被取代的烴基、芳基、環(huán)烴基、被取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、被取代的環(huán)雜烴基、芳基、被取代的芳基、雜芳基或被取代的雜芳基，或者任選地，R64和R65和與其相連的氮原子一起形成環(huán)雜烴基或被取代的環(huán)雜烴基環(huán)。優(yōu)選地，取代基包括-M、-R60、＝O、-OR60、-SR60、-S-、＝S、-NR60R61、＝NR60、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-S(O)2R60、-OS(O2)O-、-OS(O)2R60、-P(O)(O-)2、-P(O)(OR60)(O-)、-OP(O)(OR60)(OR61)、-C(O)R60、-C(S)R60、-C(O)OR60、-C(O)NR60R61、-C(O)O-、-NR62C(O)NR60R61，更優(yōu)選地，-M、-R60、＝O、-OR60、-SR60、-NR60R61、-CF3、-CN、-NO2、-S(O)2R60、-P(O)(OR60)(O-)、-OP(O)(OR60)(OR61)、-C(O)R60、-C(O)OR60、-C(O)NR60R61、-C(O)O-，最優(yōu)選地，-M、-R60、＝O、-OR60、-SR60、-NR60R61、-CF3、-CN、-NO2、-S(O)2R60、-OP(O)(OR60)(OR61)、-C(O)R60、-C(O)OR60、-C(O)O-，其中R60、R61和R62定義同上。
“持續(xù)釋放”是指在相對于口服該藥劑的常規(guī)制劑所獲得的，在長時間段內(nèi)從劑型中以在系統(tǒng)血液循環(huán)中有效獲得治療或預(yù)防量的藥劑、或其活性代謝物的速率從劑型中釋放藥劑。在部分實施方案中，藥劑的釋放發(fā)生至少6小時。在其它實施方案中，藥劑的釋放發(fā)生至少8小時。在進一步的其它實施方案中，藥劑的釋放發(fā)生至少12小時。
在部分實施方案中，任意疾病或障礙的“治療(treating)”或“治療(treatment)”是指使該疾病或障礙獲得緩解(即停止或減輕疾病或其至少一種臨床癥狀的發(fā)展)。在其它實施方案中，“治療”指使至少一種由患者可能辨別不出的身體參數(shù)得以改善。在進一步的其它實施方案中，“治療”指在身體上(例如使可辨別的癥狀穩(wěn)定)、生理上(例如穩(wěn)定身體參數(shù))或兩者上抑制疾病或障礙。在進一步的其它實施方案中，“治療”指延遲疾病或障礙的發(fā)生。
“治療有效量”意指當向患者給藥進行治療疾病時，對于該疾病而言足夠?qū)崿F(xiàn)該治療的化合物的量?！爸委熡行Я俊睂⒏鶕?jù)化合物、疾病及其嚴重程度以及待治療患者的年齡、體重等變化而變化。
“尿失禁”是指從膀胱中不隨意地喪失尿。
下面將更詳細地參照本發(fā)明的優(yōu)選實施方案。盡管將結(jié)合所述優(yōu)選實施方案對本發(fā)明進行描述，但是應(yīng)該理解這并不意味著將本發(fā)明限定于這些優(yōu)選實施方案中。相反，本申請旨在覆蓋任何可以包括在如所附權(quán)利要求定義的本發(fā)明主旨和范圍之內(nèi)的替代、變型和等價方案。
4.2 GABA類似物前藥在部分實施方案中，GABA類似物的前藥具有下(I)的結(jié)構(gòu) 或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或N-氧化物，其中n是0或1；Y是O或S；R16是氫、烴基或被取代的烴基；R2選自氫、烴基、被取代的烴基、烴氧基、被取代的烴氧基、?；⒈蝗〈孽；?、烴氧羰基、被取代的烴氧羰基、芳基、被取代的芳基、芳烴基、被取代的芳烴基、氨基甲?；?、被取代的氨基甲?；?、環(huán)烴基、被取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、被取代的環(huán)雜烴基、雜烴基、被取代的雜烴基、雜芳基、被取代的雜芳基、雜芳烴基、被取代的雜芳烴基，或者任選地，R2和R16和與其相連的原子一起形成環(huán)雜烴基或被取代的環(huán)雜烴基環(huán)；R3和R6獨立地選自氫、烴基、被取代的烴基、芳基、被取代的芳基、芳烴基、被取代的芳烴基、環(huán)烴基、被取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、被取代的環(huán)雜烴基、雜芳基、被取代的雜芳基、雜芳烴基和被取代的雜芳烴基；
R4和R5獨立地選自氫、烴基、被取代的烴基，?；⒈蝗〈孽；⒎蓟?、被取代的芳基、芳烴基、被取代的芳烴基、環(huán)烴基、被取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、被取代的環(huán)雜烴基、雜芳基、被取代的雜芳基、雜芳烴基和被取代的雜芳烴基，或者任選地，R4和R5和與其相連的碳原子一起形成環(huán)烴基、被取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、被取代的環(huán)雜烴基或橋接的環(huán)烴基環(huán)；R7選自氫、烴基、被取代的烴基、芳基、被取代的芳基、芳烴基、被取代的芳烴基、環(huán)烴基、被取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、被取代的環(huán)雜烴基、雜烴基、被取代的雜烴基、雜芳基、被取代的雜芳基、雜芳烴基和被取代的雜芳烴基；R13和R14各自獨立地是氫、烴基、被取代的烴基、烴氧羰基、被取代的烴氧羰基、芳基、被取代的芳基、芳烴基、被取代的芳烴基、氨基甲?；⒈蝗〈陌被柞；h(huán)烴基、被取代的環(huán)烴基、雜芳基、被取代的雜芳基、雜芳烴基或被取代的雜芳烴基，或者任選地，R13和R14和與其相連的碳原子一起形成環(huán)烴基、被取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基或被取代的環(huán)雜烴基環(huán)；以及R25選自?；?、被取代的?；?、烴基、被取代的烴基、芳基、被取代的芳基、芳烴基、被取代的芳烴基、環(huán)烴基、被取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、被取代的環(huán)雜烴基、雜烴基、被取代的雜烴基、雜芳基、被取代的雜芳基、雜芳烴基和被取代的雜芳烴基。
在部分實施方案中，R13和R14獨立地是氫、烴基、被取代的烴基、烴氧羰基、芳基、芳烴基、氨基甲?；h(huán)烴基、被取代的環(huán)烴基、或雜芳基(優(yōu)選地，當R13是烴氧羰基或氨基甲酰基時，R14是甲基)。在其它實施方案中，R13和R14獨立地是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、環(huán)己氧羰基、苯基、芐基、苯乙基或3-吡啶基。
在進一步的其它實施方案中，R13和R14獨立地是氫、烷基、被取代的烷基、環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基。在進一步的其它實施方案中，R13和R14是氫、烷基或環(huán)烷基。在進一步的其它實施方案中，R13和R14獨立地是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。在進一步的其它實施方案中，R13甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，同時R14是氫，或者R13是甲基，并且R14是甲基。
在進一步的其它實施方案中，R13和R14獨立地是氫、芳基、芳烴基或雜芳基。在進一步的其它實施方案中，R13和R14獨立地是氫、苯基、芐基、苯乙基或3-吡啶基。在進一步的其它實施方案中，R13是苯基、芐基、苯乙基或3-吡啶基，并且R14是氫。
在進一步的其它實施方案中，R13和R14獨立地是氫、烴基、被取代的烴基，烴氧羰基或氨基甲?；?。在進一步的其它實施方案中，R13是烴氧羰基或氨基甲?；?，并且R14是甲基。在進一步的其它實施方案中，R13是甲氧羰基、乙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基或環(huán)己氧羰基，并且R14是甲基。
在進一步的其它實施方案中，R13和R14和與其相連的碳原子一起形成環(huán)烴基、被取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基或被取代的環(huán)雜烴基環(huán)。在進一步的其它實施方案中，R13和R14和與其相連的碳原子一起形成環(huán)烴基環(huán)。在進一步的其它實施方案中，R13和R14和與其相連的碳原子一起形成環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基環(huán)。
在式(I)化合物進一步的其它實施方案中，R25是?；?、被取代的酰基、烴基、被取代的烴基、芳基、芳烴基、環(huán)烴基或雜芳基。在進一步的其它實施方案中，R25是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧芐基、1，1-二乙氧芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二_烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙?；?、丁酰基、苯甲?；?、苯乙?；⒈交?、4-甲氧苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或3-吡啶基。
在進一步的其它實施方案中，R25是?；虮蝗〈孽；Ｔ谶M一步的其它實施方案中，R25是乙?；?、丙?；?、丁?；?、苯甲?；虮揭阴；?br> 在進一步的其它實施方案中，R25是烷基或被取代的烷基。在進一步的其它實施方案中，R25是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧芐基、1，1-二乙氧芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二_烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基或者1-(1，3-二_烷-2-基)-2-苯乙基。在進一步的其它實施方案中，R25是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、1，1-二甲氧乙基或1，1-二乙氧乙基。
在進一步的其它實施方案中，R25是芳基、芳烴基或雜芳基。在進一步的其它實施方案中，R25是苯基、4-甲氧苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基或3-吡啶基。
在進一步的其它實施方案中，R25是環(huán)烴基或被取代的環(huán)烴基。在進一步的其它實施方案中，R25是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。
在進一步的其它實施方案中，R25是?；⒈蝗〈孽；?、烴基、被取代的烴基、芳基、芳烴基、環(huán)烴基或雜芳基，并且R13和R14獨立地是氫、烴基、被取代的烴基、烴氧羰基、芳基、芳烴基、氨基甲酰基、環(huán)烴基、或雜芳基(優(yōu)選R13是烴氧羰基或氨基甲酰基，并且R14是甲基)。在進一步的其它實施方案中，R25是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1，1-(1，3-二_烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧芐基、1，1-二乙氧芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1，1-(1，3-二_烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-2-苯乙基、乙?；?、丙?；□；?、苯甲?；?、苯乙?；⒈交?、4-甲氧苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或3-吡啶基，同時R13和R14獨立地是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、環(huán)己氧羰基、苯基、芐基、苯乙基或3-吡啶基。在進一步的其它實施方案中，R25是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1，1-二甲氧芐基、1，1-二乙氧芐基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、乙酰基、丙?；⒍□；?、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧苯基、芐基、苯乙基、環(huán)己基或3-吡啶基，并且R13和R14獨立地是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、甲氧羰基、乙氧羰基、異丙氧羰基、環(huán)己氧羰基、苯基、芐基、苯乙基或3-吡啶基。
在進一步的其它實施方案中，R25是?；?、被取代的?；N基、被取代的烴基、芳基、被取代的芳基、芳烴基、被取代的芳烴基、環(huán)烴基、被取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、被取代的環(huán)雜烴基、雜烴基、被取代的雜烴基、雜芳基、被取代的雜芳基、雜芳烴基或被取代的雜芳烴基，同時R13和R14和與其相連的原子一起形成環(huán)烴基、被取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基或被取代的環(huán)雜烴基環(huán)。在進一步的其它實施方案中，R25是?；⒈蝗〈孽；N基、被取代的烴基、芳基、芳烴基、環(huán)烴基或雜芳基，并且R13和R14和與其相連的原子一起形成環(huán)烴基或被取代的環(huán)烴基環(huán)。在進一步的其它實施方案中，R25是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧芐基、1，1-二乙氧芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二_烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁?；⒈郊柞；?、苯乙?；?、苯基、4-甲氧苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或3-吡啶基，同時R13和R14和與其相連的原子一起形成環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基環(huán)。
在進一步的其它實施方案中，R25是酰基或被取代的?；?，并且R13和R14獨立地是氫、烴基、被取代的烴基、烴氧羰基、被取代的烴氧羰基、芳基、被取代的芳基、芳烴基、被取代的芳烴基、氨基甲酰基、被取代的氨基甲酰基、環(huán)烴基、被取代的環(huán)烴基、雜芳基或被取代的雜芳基(優(yōu)選地，當R13是烴氧羰基、被取代的烴氧羰基、氨基甲?；虮蝗〈陌被柞；鶗r，R14是甲基)。在進一步的其它實施方案中，R25是乙酰基、丙?；?、丁?；⒈郊柞；虮揭阴；?，并且R13和R14獨立地是氫、烴基、被取代的烴基、烴氧羰基、被取代的烴氧羰基、芳基、被取代的芳基、芳烴基、被取代的芳烴基、氨基甲?；?、被取代的氨基甲?；?、環(huán)烴基、被取代的環(huán)烴基、雜芳基或被取代的雜芳基(優(yōu)選地，當R13是烴氧羰基、或氨基甲?；鶗r，R14是甲基)。
在進一步的其它實施方案中，R25是烷基或被取代的烷基，并且R13和R14獨立地是氫、烴基、被取代的烴基、烴氧羰基、被取代的烴氧羰基、芳基、被取代的芳基、芳烴基、被取代的芳烴基、氨基甲?；?、被取代的氨基甲酰基、環(huán)烴基、被取代的環(huán)烴基、雜芳基或被取代的雜芳基(優(yōu)選地，當R13是烴氧羰基、被取代的烴氧羰基、氨基甲酰基或被取代的氨基甲?；鶗r，R14是甲基)。在進一步的其它實施方案中，R25是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧芐基、1，1-二乙氧芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二_烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基或1-(1，3-二_烷-2-基)-2-苯乙基，并且R13和R14獨立地是氫、烴基、被取代的烴基、烴氧羰基、被取代的烴氧羰基、芳基、被取代的芳基、芳烴基、被取代的芳烴基、氨基甲?；⒈蝗〈陌被柞；?、環(huán)烴基、被取代的環(huán)烴基、雜芳基或被取代的雜芳基(優(yōu)選地，當R13是烴氧羰基或氨基甲?；鶗r，R14是甲基)。
在進一步的其它實施方案中，R25是芳基、被取代的芳基、芳烴基、被取代的芳烴基、雜芳基或被取代的雜芳基，并且R13和R14獨立地是氫、烴基、被取代的烴基、烴氧羰基、被取代的烴氧羰基、芳基、被取代的芳基、芳烴基、被取代的芳烴基、氨基甲?；?、環(huán)烴基、被取代的環(huán)烴基、雜芳基或被取代的雜芳基(優(yōu)選地，當R13是烴氧羰基、被取代的烴氧羰基、氨基甲?；虮蝗〈陌被柞；鶗r，R14是甲基)。在進一步的其它實施方案中，R25是苯基、4-甲氧苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基或3-吡啶基，并且R13和R14獨立地是氫、烴基、被取代的烴基、烴氧羰基、被取代的烴氧羰基、芳基、被取代的芳基、芳烴基、被取代的芳烴基、氨基甲酰基、環(huán)烴基、被取代的環(huán)烴基、雜芳基或被取代的雜芳基(優(yōu)選地，當R13是烴氧羰基或氨基甲?；鶗r，R14是甲基)。
在進一步的其它實施方案中，R25是環(huán)烴基或被取代的環(huán)烴基，并且R13和R14獨立地是氫、烴基、被取代的烴基、烴氧羰基、被取代的烴氧羰基、芳基、被取代的芳基、芳烴基、被取代的芳烴基、氨基甲?；?、環(huán)烴基、被取代的環(huán)烴基、雜芳基或被取代的雜芳基(優(yōu)選地，當R13是烴氧羰基、被取代的烴氧羰基、氨基甲酰基或被取代的氨基甲?；鶗r，R14是甲基)。優(yōu)選地，R25是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，并且R13和R14獨立地是氫、烴基、被取代的烴基、烴氧羰基、被取代的烴氧羰基、芳基、被取代的芳基、芳烴基、被取代的芳烴基、氨基甲酰基、環(huán)烴基、被取代的環(huán)烴基、雜芳基或被取代的雜芳基(優(yōu)選地，當R13是烴氧羰基或氨基甲酰基時，R14是甲基)。
在進一步的其它實施方案中，R25是?；?、被取代的酰基、烴基、被取代的烴基、芳基、被取代的芳基、芳烴基、被取代的芳烴基、環(huán)烴基、被取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、被取代的環(huán)雜烴基、雜烴基、被取代的雜烴基、雜芳基、被取代的雜芳基、雜芳烴基或被取代的雜芳烴基，R13和R14獨立地是氫、烴基、被取代的烴基、芳基、芳烴基、環(huán)烴基或雜芳基。在進一步的其它實施方案中，R25是酰基、被取代的酰基、烴基、被取代的烴基、芳基、芳烴基、環(huán)烴基或雜芳基，R13和R14獨立地是氫、烷基、被取代的烷基、環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基。在進一步的其它實施方案中，R25是?；?、被取代的?；?、烴基、被取代的烴基、芳基、芳烴基、環(huán)烴基或雜芳基，并且R13和R14獨立地是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。在上述實施方案中，R25優(yōu)選是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧芐基、1，1-二乙氧芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二_烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-2-苯乙基、乙?；⒈；?、丁?；⒈郊柞；⒈揭阴；?、苯基、4-甲氧苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或3-吡啶基。
在進一步的其它實施方案中，R25是酰基、被取代的?；N基、被取代的烴基、芳基、芳烴基、環(huán)烴基或雜芳基，并且R13和R14獨立地是氫、烴基、被取代的烴基、芳基、芳烴基、環(huán)烴基或雜芳基。在進一步的其它實施方案中，R25是?；⒈蝗〈孽；N基、被取代的烴基、芳基、芳烴基、環(huán)烴基或雜芳基，并且R13和R14獨立地是氫、芳基、芳烴基或雜芳基。在進一步的其它實施方案中，R25是酰基、被取代的?；N基、被取代的烴基、芳基、芳烴基、環(huán)烴基或雜芳基，并且R13和R14獨立地是氫、苯基、芐基、苯乙基或3-吡啶基。在進一步的其它實施方案中，R25優(yōu)選是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧芐基、1，1-二乙氧芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二_烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-2-苯乙基、乙?；?、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙?；?、苯基、4-甲氧苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或3-吡啶基。
在進一步的其它實施方案中，R25是?；⒈蝗〈孽；N基、被取代的烴基、芳基、芳烴基、環(huán)烴基或雜芳基，并且R13和R14獨立地是氫、烴基、被取代的烴基、芳基、芳烴基、環(huán)烴基或雜芳基。在進一步的其它實施方案中，R25是?；?、被取代的?；N基、被取代的烴基、芳基、芳烴基、環(huán)烴基或雜芳基，并且R13和R14獨立地是氫、烴基、被取代的烴基、烷氧羰基、被取代的烷氧羰基、氨基甲?；⒈蝗〈陌被柞；?優(yōu)選地，當R13是烷氧羰基、被取代的烷氧羰基、氨基甲酰基或被取代的氨基甲?；鶗r，R14是甲基；更優(yōu)選地，當R13是甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基或環(huán)己氧羰基，并且R14是甲基)。在上述實施方案中，R25優(yōu)選是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧芐基、1，1-二乙氧芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二_烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙?；?、丁酰基、苯甲?；?、苯乙酰基、苯基、4-甲氧苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或3-吡啶基。
在進一步的其它實施方案中，R25是?；?、被取代的酰基、烴基、被取代的烴基、芳基、芳烴基、環(huán)烴基或雜芳基，并且R13和R14和與其相連的原子一起形成環(huán)烴基、被取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基或被取代的環(huán)雜烴基環(huán)。在進一步的其它實施方案中，R25是?；?、被取代的?；?、烴基、被取代的烴基、芳基、芳烴基、環(huán)烴基或雜芳基，并且R13和R14和與其相連的原子一起形成環(huán)烴基或被取代的環(huán)烴基環(huán)。在進一步的其它實施方案中，R25是?；?、被取代的?；N基、被取代的烴基、芳基、芳烴基、環(huán)烴基或雜芳基，并且R13和R14和與其相連的原子一起形成環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基環(huán)。在進一步的其它實施方案中，R25優(yōu)選是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧芐基、1，1-二乙氧芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二_烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-2-苯乙基、乙?；?、丙酰基、丁酰基、苯甲?；⒈揭阴；?、苯基、4-甲氧苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或3-吡啶基。
在式(I)化合物進一步的其它實施方案中，R4和R5和與其相連的碳原子一起形成環(huán)丁基或被取代的環(huán)丁基環(huán)。在進一步的其它實施方案中，所述被取代的環(huán)丁基環(huán)被一個或多個選自下述的取代基取代烷基、被取代的烷基、鹵素、羥基、羧基和烴氧羰基。
在式(I)化合物進一步的其它實施方案中，R4和R5和與其相連的碳原子一起形成環(huán)戊基或被取代的環(huán)戊基環(huán)。在進一步的其它實施方案中，所述被取代的環(huán)戊基環(huán)被烷基、被取代的烷基、鹵素、羥基、羧基或烴氧羰基取代。在進一步的其它實施方案中，所述環(huán)戊基環(huán)被烷基取代。在進一步的其它實施方案中，所述環(huán)戊基環(huán)選自 在上述實施方案的更具體情形中，R7是氫。
在式(I)化合物進一步的其它實施方案中，R4和R5和與其相連的碳原子一起形成環(huán)己基或被取代的環(huán)己基環(huán)。在進一步的其它實施方案中，所述環(huán)己基環(huán)被烷基、被取代的烷基、鹵素、羥基、羧基或烴氧羰基取代。在進一步的其它實施方案中，所述環(huán)己基環(huán)被烷基取代。在進一步的其它實施方案中，所述環(huán)己基環(huán)選自
在上述實施方案的更具體情形中，R7是氫。
在式(I)化合物進一步的其它實施方案中，R4和R5和與其相連的碳原子一起形成環(huán)雜烴基或被取代的環(huán)雜烴基環(huán)。在部分實施方案中，n是0。在其它實施方案中，n是1，同時R2是氫、甲基、2-丙基、2-丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、芐基、4-羥基芐基、4-咪唑基甲基、3-吲哚基甲基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2或者-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2。在進一步的其它實施方案中，n是1，同時R2和R16和與其相連的原子一起形成吡咯烷環(huán)。優(yōu)選地，R4和R5和與其相連的碳原子一起形成環(huán)雜烷基環(huán)。更優(yōu)選地，所述環(huán)雜烷基環(huán)選自 其中Z是O、S(O)p或NR18；P是0、1或2；以及R18選自氫、烴基、被取代的烴基、酰基和烴氧羰基。更優(yōu)選地，所述環(huán)雜烷基環(huán)選自
在上述實施方案的更具體情形中，R7是氫。
在式(I)化合物進一步的其它實施方案中，R4和R5和與其相連的碳原子一起形成橋接的環(huán)烴基環(huán)，在部分實施方案中，n是0。在其它實施方案中，n是1，同時R2是氫、甲基、2-丙基、2-丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、芐基、4-羥基芐基、4-咪唑基甲基、3-吲哚基甲基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2或者-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2。在其它實施方案中，n是1，同時R2和R16和與其相連的原子一起形成吡咯烷環(huán)。優(yōu)選地，所述橋接的環(huán)烴基是 在上述實施方案的更具體情形中，R7是氫。
在式(I)化合物進一步的其它實施方案中，Y是O，R6和R7是氫，R4是烴基或環(huán)烴基，R5是氫或烴基，同時R3是氫或烴基。在部分實施方案中，n是0。在其它實施方案中，n是1，同時R2是氫、甲基、2-丙基、2-丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、芐基、4-羥基芐基、4-咪唑基甲基、3-吲哚基甲基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2或者-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2。在進一步的其它實施方案中，n是1，同時R2和R16與其相連的原子一起形成吡咯烷環(huán)。優(yōu)選地，R4是環(huán)烴基，R5是氫或甲基，同時R3是氫或甲基。優(yōu)選地，R3是氫，R4是異丁基，同時R5是氫。
在式(I)化合物進一步的其它實施方案中，Y是O，R5和R7是氫或烷基，R3和R6是氫，同時R4是被取代的雜烴基。優(yōu)選R4是
A是NR19、O或S；B是烴基、被取代的烴基、烴氧基、鹵素、羥基、羧基、烴氧羰基或氨基；R19是氫、烴基、環(huán)烴基或芳基；j是0-4的整數(shù)；k是1-4的整數(shù)；以及l(fā)是0-3的整數(shù)。
更優(yōu)選k是1。
在式(I)化合物進一步的其它實施方案中，Y是O，R5和R7是氫或烷基、R3和R6是氫，同時R4是被取代的烷基、環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基。優(yōu)選R4選自 優(yōu)選R4是
h是1-6的整數(shù)；以及i是0-6的整數(shù)。
更優(yōu)選地，h是1、2、3或4，同時i是0或1。進一步更優(yōu)選R4選自 優(yōu)選式(I)化合物是由下式(IV)的GABA類似物衍生得到的 其中式(IV)的GABA類似物選自1-氨甲基-1-環(huán)己烷乙酸(即加巴噴丁)；1-氨甲基-1-(3-甲基環(huán)己烷)乙酸；1-氨甲基-1-(4-甲基環(huán)己烷)乙酸；1-氨甲基-1-(4-異丙基環(huán)己烷)乙酸；1-氨甲基-1-(4-叔丁基環(huán)己烷)乙酸；1-氨甲基-1-(3，3-二甲基環(huán)己烷)乙酸；1-氨甲基-1-(3，3，5，5-四甲基環(huán)己烷)乙酸；1-氨甲基-1-環(huán)戊烷乙酸；1-氨甲基-1-(3-甲基環(huán)戊烷)乙酸；1-氨甲基-1-(3，4-二甲基環(huán)戊烷)乙酸；7-氨甲基-雙環(huán)[2.2.1]庚-7-基乙酸；9-氨甲基-雙環(huán)[3.3.1]壬-9-基乙酸；4-氨甲基-4-(四氫吡喃-4-基)乙酸；
3-氨甲基-3-(四氫吡喃-3-基)乙酸；4-氨甲基-4-(四氫硫代吡喃-4-基)乙酸；3-氨甲基-3-(四氫硫代吡喃-3-基)乙酸；(S)-3-氨甲基-5-甲基-己酸(即普加巴林)；3-氨甲基-5-甲基-庚酸；3-氨甲基-5-甲基-辛酸；3-氨甲基-5-甲基-壬酸；3-氨甲基-5-甲基-癸酸；3-氨甲基-5-環(huán)丙基-己酸；3-氨甲基-5-環(huán)丁基-己酸；3-氨甲基-5-環(huán)戊基-己酸；3-氨甲基-5-環(huán)己基-己酸；3-氨甲基-5-苯基-己酸；3-氨甲基-5-苯基-戊酸；3-氨甲基-4-環(huán)丁基-丁酸；3-氨甲基-4-環(huán)戊基-丁酸；3-氨甲基-4-環(huán)己基-丁酸；3-氨甲基-4-苯氧基-丁酸；3-氨甲基-5-苯氧基-己酸；以及3-氨甲基-5-芐硫基-戊酸。
在進一步的其它實施方案中，式(I)化合物具有式(II)和(III)的結(jié)構(gòu)
其中，n、R2、R7、R13、R14、R16和R25定義同上。
在式(II)和(III)化合物的部分實施方案中，n是0。在其它實施方案中，n是10當n是1時，優(yōu)選所述α-氨基酸具有L-立體化學構(gòu)型。
在式(II)和(III)化合物進一步的其它實施方案中，n是1，R16是氫，同時R2是氫、甲基、2-丙基、2-丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、芐基、4-羥基芐基、4-咪唑基甲基、3-吲哚基甲基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2或者-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2。在進一步的其它實施方案中，R16是氫，同時R2是氫、甲基、2-丙基、2-丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)己基、苯基或芐基。在進一步的其它實施方案中，n是1，同時R2和R16和與其相連的原子一起形成吡咯烷環(huán)。
在式(II)和(III)化合物進一步的其它實施方案中，R25選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧芐基、1，1-二乙氧芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二_烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙?；⒍□；⒈郊柞；⒈揭阴；?、苯基、4-甲氧苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基，R13是氫，同時R14是氫。
在式(II)和(III)化合物進一步的其它實施方案中，R25選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧芐基、1，1-二乙氧芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二_烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙?；⒍□；⒈郊柞；⒈揭阴；?、苯基、4-甲氧苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基，R13是甲基，同時R14是氫。
在式(II)和(III)化合物進一步的其它實施方案中，R25選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧芐基、1，1-二乙氧芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二_烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-2-苯乙基、乙?；?、丙酰基、丁?；?、苯甲?；?、苯乙?；⒈交?、4-甲氧苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基，R13是乙基，同時R14是氫。
在式(II)和(III)化合物進一步的其它實施方案中，R25選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧芐基、1，1-二乙氧芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二_烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁?；?、苯甲酰基、苯乙?；?、苯基、4-甲氧苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基，R13是丙基，同時R14是氫。
在式(II)和(III)化合物進一步的其它實施方案中，R25選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧芐基、1，1-二乙氧芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二_烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-2-苯乙基、乙?；?、丙?；?、丁?；⒈郊柞；⒈揭阴；?、苯基、4-甲氧苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基，R13是異丙基，同時R14是氫。
在式(II)和(III)化合物進一步的其它實施方案中，R25選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧芐基、1，1-二乙氧芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二_烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-2-苯乙基、乙?；⒈；?、丁?；?、苯甲?；?、苯乙?；?、苯基、4-甲氧苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基，R13是丁基，同時R14是氫。
在式(II)和(III)化合物進一步的其它實施方案中，R25選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧芐基、1，1-二乙氧芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二_烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙?；?、丁?；⒈郊柞；⒈揭阴；?、苯基、4-甲氧苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基，R13是異丁基，同時R14是氫。
在式(II)和(III)化合物進一步的其它實施方案中，R25選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧芐基、1，1-二乙氧芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二_烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁?；⒈郊柞；⒈揭阴；⒈交?、4-甲氧苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基，R13是仲丁基，同時R14是氫。
在式(II)和(III)化合物進一步的其它實施方案中，R25選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧芐基、1，1-二乙氧芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二_烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-2-苯乙基、乙?；?、丙?；⒍□；?、苯甲?；?、苯乙酰基、苯基、4-甲氧苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基，R13是叔丁基，同時R14是氫。
在式(II)和(III)化合物進一步的其它實施方案中，R25選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧芐基、1，1-二乙氧芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二_烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-2-苯乙基、乙?；⒈；⒍□；?、苯甲酰基、苯乙?；?、苯基、4-甲氧苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基，R13是環(huán)戊基，同時R14是氫。
在式(II)和(III)化合物進一步的其它實施方案中，R25選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧芐基、1，1-二乙氧芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二_烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-2-苯乙基、乙?；?、丙?；?、丁?；?、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基，R13是環(huán)己基，同時R14是氫。
在式(II)和(III)化合物進一步的其它實施方案中，R25選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧芐基、1，1-二乙氧芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二_烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-2-苯乙基、乙?；?、丙酰基、丁?；?、苯甲?；⒈揭阴；?、苯基、4-甲氧苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基，R13是甲基，同時R14是甲基。
在式(II)和(III)化合物進一步的其它實施方案中，R25選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧芐基、1，1-二乙氧芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二_烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-2-苯乙基、乙?；?、丙?；⒍□；?、苯甲?；?、苯乙?；?、苯基、4-甲氧苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基，R13是甲氧羰基，同時R14是甲基。
在式(II)和(III)化合物進一步的其它實施方案中，R25選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧芐基、1，1-二乙氧芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二_烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-2-苯乙基、乙?；?、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙?；?、苯基、4-甲氧苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基，R13是乙氧羰基，同時R14是甲基。
在式(II)和(III)化合物進一步的其它實施方案中，R25選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧芐基、1，1-二乙氧芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二_烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-2-苯乙基、乙?；?、丙?；?、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基，R13是丙氧羰基，同時R14是甲基。
在式(II)和(III)化合物進一步的其它實施方案中，R25選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧芐基、1，1-二乙氧芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二_烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙?；?、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基，R13是異丙氧羰基，同時R14是甲基。
在式(II)和(III)化合物進一步的其它實施方案中，R25選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧芐基、1，1-二乙氧芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二_烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-2-苯乙基、乙?；?、丙酰基、丁?；?、苯甲?；?、苯乙?；⒈交?、4-甲氧苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基，R13是丁氧羰基，同時R14是甲基。
在式(II)和(III)化合物進一步的其它實施方案中，R25選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧芐基、1，1-二乙氧芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二_烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-2-苯乙基、乙?；⒈；⒍□；⒈郊柞；?、苯乙?；?、苯基、4-甲氧苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基，R13是異丁氧羰基，同時R14是甲基。
在式(II)和(III)化合物進一步的其它實施方案中，R25選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧芐基、1，1-二乙氧芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二_烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-2-苯乙基、乙?；⒈；⒍□；?、苯甲?；⒈揭阴；⒈交?、4-甲氧苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基，R13是仲丁氧羰基，同時R14是甲基。
在式(II)和(III)化合物進一步的其它實施方案中，R25選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧芐基、1，1-二乙氧芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二_烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-2-苯乙基、乙?；⒈；?、丁?；⒈郊柞；?、苯乙?；⒈交?、4-甲氧苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基，R13是叔丁氧羰基，同時R14是甲基。
在式(II)和(III)化合物進一步的其它實施方案中，R25選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧芐基、1，1-二乙氧芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二_烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁?；?、苯甲?；⒈揭阴；?、苯基、4-甲氧苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基，R13是環(huán)己氧羰基，同時R14是甲基。
在式(II)和(III)化合物進一步的其它實施方案中，R25選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧芐基、1，1-二乙氧芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二_烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-2-苯乙基、乙?；?、丙酰基、丁?；?、苯甲?；?、苯乙?；⒈交?、4-甲氧苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基，R13是苯基，同時R14是氫。
在式(II)和(III)化合物進一步的其它實施方案中，R25選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧芐基、1，1-二乙氧芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二_烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-2-苯乙基、乙?；?、丙?；⒍□；?、苯甲?；?、苯乙?；⒈交?、4-甲氧苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基，R13是芐基，同時R14是氫。
在式(II)和(III)化合物進一步的其它實施方案中，R25選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧芐基、1，1-二乙氧芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二_烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁?；?、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基，R13是苯乙基，同時R14是氫。
在式(II)和(III)化合物進一步的其它實施方案中，R25選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧芐基、1，1-二乙氧芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二_烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙?；?、丁?；?、苯甲酰基、苯乙?；?、苯基、4-甲氧苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基，R13是3-吡啶基，同時R14是氫。
在部分前述關(guān)于式(II)和(III)化合物的R13、R14和R25的實施方案中，R7是氫。
在進一步的其它實施方案中，式(II)和(III)化合物分別具有式(V)和(VI)的結(jié)構(gòu)
或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或N-氧化物，其中R13、R14和R25定義同上。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解的是，前述關(guān)于式(II)和(III)化合物的R13、R14和R25的實施方案同樣也適用式(V)和(VI)化合物的實施方案。在部分上述實施方案中，R7是氫。
在式(V)和(VI)化合物的部分實施方案中，R7和R14各自是氫，R13是C1-C6烴基，同時R25是C1-C6烴基或C1-C6被取代的烴基。在部分實施方案中，R13選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基和仲丁基，同時R25選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、正戊基、異戊基、仲戊基、新戊基和1，1-二乙氧乙基。
在式(V)和(VI)化合物的部分實施方案中，R13是甲基。在式(V)和(VI)化合物的其它實施方案中，R25是甲基、乙基、正丙基或異丙基。在式(V)和(VI)化合物進一步的其它實施方案中，R13是甲基，同時R25是甲基、乙基、正丙基或正丁基。在式(V)和(VI)化合物進一步的其它實施方案中，R13是乙基，同時R25是甲基、正丙基或異丙基。在式(V)和(VI)化合物進一步的其它實施方案中，R13是正丙基，同時R25是甲基、乙基、正丙基、異丙基或正丁基。在式(V)和(VI)化合物進一步的其它實施方案中，R13是異丙基，同時R25是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基或異丁基。在式(V)和(VI)化合物進一步的其它實施方案中，R13是正丙基，同時R25是正丙基。在式(V)和(VI)化合物進一步的其它實施方案中，R13是甲基，同時R25是乙基。在式(V)和(VI)化合物進一步的其它實施方案中，R13是甲基同時R25是異丙基。在式(V)和(VI)化合物進一步的其它實施方案中，R13是異丙基，同時R25是異丙基。在式(V)和(VI)化合物進一步的其它實施方案中，R13是異丙基，同時R25是1，1-二乙氧乙基。在式(V)和(VI)化合物進一步的其它實施方案中，R13是丙基，同時R25是異丙基。在式(V)和(VI)化合物進一步的其它實施方案中，R13是丙基，同時R25是乙基。
在部分實施方案中，其中R25是異丙基，R13是甲基，同時R14是氫的式(V)化合物是1-{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸的結(jié)晶形式，其公開在Estrada等人，美國專利申請序列號＿＿，其要求享受2003年10月14日提交的美國臨時申請序列號60/511,287的權(quán)益。
式(V)化合物的具體實例包括1-{[(α-乙酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸、1-{[(α-丙酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸、1-{[(α-丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸、1-{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸、1-{[(α-新戊酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸、1-{[(α-乙酰氧基甲氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸、1-{[(α-丙酰氧基甲氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸、1-{[(α-丁酰氧基甲氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸、1-{[(α-異丁酰氧基甲氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸、1-{[(α-新戊酰氧基甲氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸、1-{[(α-乙酰氧基丙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸、1-{[(α-丙酰氧基丙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸、1-{[(α-丁酰氧基丙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸、1-{[(α-異丁酰氧基丙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸、1-{[(α-新戊酰氧基丙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸、1-{[(α-乙酰氧基異丙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸、
1-{[(α-丙酰氧基異丙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸、1-{[(α-丁酰氧基異丙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸、1-{[(α-異丁酰氧基異丙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸、1-{[(α-新戊酰氧基異丙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸、1-{[(α-乙酰氧基丁氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸、1-{[(α-丙酰氧基丁氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸、1-{[(α-丁酰氧基丁氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸、1-{[(α-異丁酰氧基丁氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸和1-{[(α-新戊酰氧基丁氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸。
式(VI)化合物的具體實例包括3-{[(α-乙酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-5-甲基己酸、3-{[(α-丙酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-5-甲基己酸、3-{[(α-丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-5-甲基己酸、3-{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-5-甲基己酸、3-{[(α-新戊酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-5-甲基己酸、3-{[(α-乙酰氧基甲氧基)羰基]氨甲基}-5-甲基己酸、3-{[(α-丙酰氧基甲氧基)羰基]氨甲基}-5-甲基己酸、3-{[(α-丁酰氧基甲氧基)羰基]氨甲基}-5-甲基己酸、3-{[(α-異丁酰氧基甲氧基)羰基]氨甲基}-5-甲基己酸、3-{[(α-新戊酰氧基甲氧基)羰基]氨甲基}-5-甲基己酸、3-{[(α-乙酰氧基丙氧基)羰基]氨甲基}-5-甲基己酸、3-{[(α-丙酰氧基丙氧基)羰基]氨甲基}-5-甲基己酸、3-{[(α-丁酰氧基丙氧基)羰基]氨甲基}-5-甲基己酸、3-{[(α-異丁酰氧基丙氧基)羰基]氨甲基}-5-甲基己酸、3-{[(α-新戊酰氧基丙氧基)羰基]氨甲基}-5-甲基己酸、3-{[(α-乙酰氧基異丙氧基)羰基]氨甲基}-5-甲基己酸、3-{[(α-丙酰氧基異丙氧基)羰基]氨甲基}-5-甲基己酸、3-{[(α-丁酰氧基異丙氧基)羰基]氨甲基}-5-甲基己酸、3-{[(α-異丁酰氧基異丙氧基)羰基]氨甲基}-5-甲基己酸、
3-{[(α-新戊酰氧基異丙氧基)羰基]氨甲基}-5-甲基己酸、3-{[(α-乙酰氧基丁氧基)羰基]氨甲基}-5-甲基己酸、3-{[(α-丙酰氧基丁氧基)羰基]氨甲基}-5-甲基己酸、3-{[(α-丁酰氧基丁氧基)羰基]氨甲基}-5-甲基己酸、3-{[(α-異丁酰氧基丁氧基)羰基]氨甲基}-5-甲基己酸和3-{[(α-新戊酰氧基丁氧基)羰基]氨甲基}-5-甲基己酸。
4.3 GABA類似物的前藥的合成方法GABA類似物的前藥的合成方法，包括合成結(jié)構(gòu)式(I)、(II)、(III)、(V)和(VI)的化合物的方法公開在Gallop等人，國際公開號WO02/100347、2002年12月6日提交的Gallop等人，美國申請序列號10/313,825和2004年7月15日提交的美國專利申請序列號10/893,130中。還公開了合成GABA類似物的前藥的其它方法(參見Bryans等人，國際公開號WO01/90052；U.K.申請GB 2,362,646；歐洲申請EP1,201,240和1,178,034；Yatvin等人，美國專利號6,024,977；Gallop等人，國際公開號WO 02/28881；Gallop等人，國際公開號WO 02/28883；Gallop等人，國際公開號WO 02/28411；Gallop等人，國際公開號WO02/32376；Gallop等人，國際公開號WO 02/42414)。
4.4治療性/預(yù)防性給藥含有GABA類似物的前藥的劑型可以有利地用于治療和/或預(yù)防尿失禁。這些劑型可以單獨地或者與其它藥劑聯(lián)合施用或應(yīng)用。所述劑型還可以將GABA類似物的前藥與其它的藥學活性劑，包括另一種GABA類似物的前藥一起遞送至患者。所述患者是哺乳動物，優(yōu)選人。
當用于本發(fā)明的治療方法中時，優(yōu)選在體內(nèi)釋出GABA類似物前藥后劑型在患者體循環(huán)中提供GABA類似物(例如加巴噴丁或普加巴林)。盡管不希望局限于任何理論，但是該前藥的一種或多種前體部分可以通過化學和/或酶裂解。存在于胃、腸腔、腸組織、血液、肝臟、大腦或哺乳動物任何其它適宜組織中的一種或多種酶能夠裂解所述前藥的一種或多種前體部分。裂解機理對于本發(fā)明方法并不重要。優(yōu)選地，因為Augart等人在美國專利號6,054,482中描述的理由，所述通過從前藥裂解前體部分形成的GABA類似物不含實質(zhì)量的內(nèi)酰胺污染物(優(yōu)選少于大約0.5重量％，更優(yōu)選少于大約0.2重量％，最優(yōu)選少于大約0.1重量％)。從前藥中釋出內(nèi)酰胺污染物的程度可以采用標準的體外分析方法評價。
某些治療有效的GABA類似物例如加巴噴丁和普加巴林具有較差的透過胃腸粘膜的被動滲透性，這可能是因為它們在生理pH下具有兩性特征。加巴噴丁、普加巴林以及其它GABA類似物通過一種或多種氨基酸轉(zhuǎn)運蛋白(如“大中性氨基酸轉(zhuǎn)運蛋白”)主動轉(zhuǎn)運透過胃腸道。然而，所述大中性氨基酸轉(zhuǎn)運蛋白主要表達在排列在小腸有限區(qū)域的內(nèi)腔的細胞中，這為藥物吸收提供了有限的窗口，從而導致獲得隨劑量增加而降低的總劑量依賴性藥物生物利用度。
由于本發(fā)明所公開的化合物可以被配制成持續(xù)釋放的制劑，該制劑可以向數(shù)小時內(nèi)在胃腸道尤其是在結(jié)腸內(nèi)提供持續(xù)釋放，因此所述化合物(特別是加巴噴丁前藥1-{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸)在尿失禁的治療和/或預(yù)防中還可能比其相應(yīng)的母體藥物(例如加巴噴丁或者其它GABA類似物)更有效。本發(fā)明所公開化合物用于持續(xù)釋放口服劑型中的能力還可以減少為維持血液中治療有效藥物濃度所必需的給藥頻率。
4.5藥物組合物本發(fā)明所公開的藥物組合物含有治療有效量的一種或多種優(yōu)選呈純凈形式的GABA類似物前藥和適宜量的藥學上可接受的媒介物，以便提供適宜向患者給藥的形式。在向患者給藥時，所述前藥和藥學上可接受的媒介物優(yōu)選是無菌的。適宜的藥物媒介物包括賦形劑例如淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽糖、大米、面粉、白堊、硅膠、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、滑石粉、氯化鈉、脫脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。如果需要的話，本發(fā)明的藥物組合物還可以含有少量的潤濕或乳化劑、或pH緩沖劑。另外，可以使用輔劑、穩(wěn)定劑、增稠劑、潤滑劑和著色劑。
藥物組合物可以通過常規(guī)的混合、溶解、制粒、制糖衣(dragee-making)、磨粉、乳化、包囊、包封(entrapping)或凍干方法制備。藥物組合物可以使用一種或多種生理學上可接受的載體、稀釋劑、賦形劑或輔劑按照常規(guī)方式配制成制劑，所述載體、稀釋劑、賦形劑或輔劑可以促進將本發(fā)明所公開化合物加工成在藥學上使用的制劑。適宜的制劑取決于所選擇的給藥途徑。
本發(fā)明的藥物組合物可以采取溶液劑、混懸劑、乳劑、片劑、丸劑、小丸劑、膠囊劑、含有液體的膠囊劑、散劑、持續(xù)釋放制劑、栓劑、乳液、氣霧劑、噴霧劑、混懸劑或者任何其它適宜使用的形式。在部分實施方案中，所述藥學上可接受的媒介物是膠囊(參見Grosswald等人，美國專利號5,698,155)。適宜藥物媒介物的其它實例在現(xiàn)有技術(shù)中已有描述(參見Remington′s Pharmaceutical Sciences，Philadelphia College of Pharmacy and Science，第19版，1995)。優(yōu)選的藥物組合物被配制成供口服給藥，尤其是口服持續(xù)釋放給藥。
用于口服給藥的藥物組合物可以為例如片劑、錠劑、含水或油性混懸劑、顆粒劑、散劑、乳劑、膠囊劑、糖漿劑、或酏劑的形式。為了提供藥學上可口的制劑，口服給藥的組合物可以含有一種或多種任選物質(zhì)，例如甜味劑如果糖、阿司帕坦或糖精，嬌味劑如薄荷、冬青油，或櫻桃著色劑和防腐劑。另外，當組合物為片劑或丸劑形式時，可以將其包衣以延遲在胃腸道中的崩解和吸收，從而在長時間內(nèi)提供持續(xù)作用?？诜M合物可以含有標準媒介物，例如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、纖維素、碳酸鎂等。這類媒介物優(yōu)選具有藥物級別。
對于口服液體制劑例如混懸劑、酏劑和溶液劑，適宜的載體、賦形劑或稀釋劑包括水、鹽水、烷撐二醇(如丙二醇)、聚烷撐二醇(如聚乙二醇)油、醇、pH4-pH6的弱酸性緩沖液(如大約5mM至大約50mM的乙酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽)等。另外，可以加入嬌味劑、防腐劑、著色劑、膽汁鹽、?；舛緣A等。
當GABA類似物前藥為酸性時，可以將其以游離酸、藥學上可接受的鹽、溶劑化物或水合物的形式包含在任意一種上述制劑中。藥學上可接受的鹽基本上保留了游離酸的活性，它可以通過與堿反應(yīng)而制備得到，并且在含水溶劑和其它質(zhì)子溶劑中比相應(yīng)的游離酸形式更可溶。
藥物組合物優(yōu)選不含或僅僅含有低水平的由GABA類似物和/或GABA類似物前藥分子內(nèi)環(huán)化形成的內(nèi)酰胺副產(chǎn)物。在優(yōu)選實施方案中，所述組合物對于長期儲存(優(yōu)選超過一年)是穩(wěn)定的而基本上不形成內(nèi)酰胺(優(yōu)選少于大約0.5重量％的內(nèi)酰胺，更優(yōu)選少于大約0.2重量％的內(nèi)酰胺，最優(yōu)選少于大約0.1重量％的內(nèi)酰胺)。
4.6持續(xù)釋放口服劑型對于涉及口服GABA類似物前藥以治療和/或預(yù)防尿失禁的那些方法而言，所述方法可以使用許多不同的劑型實施，這些劑型在口服后提供前藥的持續(xù)釋放。這類持續(xù)釋放口服劑型尤其優(yōu)選用于給予通過襯在大腸內(nèi)的細胞吸收的GABA類似物前藥，這是因為這些劑型通常很好地適合于將前藥遞送至胃腸道的所述部位。
在本發(fā)明的部分實施方案中，所述劑型含有在延長的數(shù)小時內(nèi)，優(yōu)選至少6小時，更優(yōu)選至少8小時，最優(yōu)選至少12小時內(nèi)溶解或擴散釋出前藥的珠。該釋出前藥的珠可以具有含有前藥和藥學上可接受的媒介物(包括任選的潤滑劑、抗氧化劑和緩沖劑)的中心組合物或核心。所述珠可以是直徑為大約1至大約2mm的藥物制劑。單個珠可以含有一定劑量的前藥，例如劑量為至多大約40mg的前藥。在部分實施方案中，為了增強珠從胃腸道中的排出，其由非交聯(lián)材料形成。所述珠可以用產(chǎn)生定時釋放特征的控制釋出速率的聚合物包衣。
對于治療有效的前藥給藥而言，可以將該時間釋放珠制成片劑。通過將多個用例如丙烯酸樹脂包衣并與賦形劑例如羥丙基甲基纖維素混合的珠直接壓片，可以將珠制成骨架片。現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)公開了珠的制備方法(Lu，Int.J.Pharm.1994，112，117-124；PharmaceuticalSciences by Remington，第14版，第1626-1628頁(1970)；Fincher，J.Pharm.Sci.1968，57，1825-1835；Benedikt，美國專利號4,083,949)以及片劑的制備方法(Pharmaceutical Sciences，Remington著，第17版，Ch.90，第1603-1625頁(1985))。
在其它實施方案中，可以使用口服持續(xù)釋放泵(Langer，上文；Sefton，1987，CRC Crit Ref Biomed.Eng.14201；Saudek等人，1989，N.Engl.J Med.321574)。
在其它實施方案中，可以使用聚合材料(參見″MedicalApplications of Controlled Release，″Langer和Wise(編)，CRC Press，Boca Raton，F(xiàn)lorida(1974)；″Controlled Drug Bioavailability″，DrugProduct Design and Performance，Smolen和Ball(編)，Wiley，NewYork(1984)；Langer等人，1983，J Macromol.Sci.Rev.MacromolChem.2361；Levy等人，1985，Science 228190；During等人，1989，Ann.Neurol.25351；Howard等人，1989，J.Neurosurg 71105)。在優(yōu)選實施方案中，使用聚合材料進行口服持續(xù)釋放遞送。優(yōu)選的聚合物包括羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和羥乙基纖維素(最優(yōu)選羥丙基甲基纖維素)。其它優(yōu)選的纖維素醚已有描述(Alderman，Int.J.Pharm.Tech.& Prod.Mfr.1984，5(3)1-9)。影響藥物釋出的因素是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員眾所周知的，并且已在現(xiàn)有技術(shù)中有過描述(Bamba等人，Int.，J.Charm.1979，2，307)。
在其它實施方案中，可以使用腸包衣制劑進行口服持續(xù)釋放給藥。優(yōu)選的包衣材料包括具有pH依賴溶解性的聚合物(也就是pH控制釋出)、具有緩慢的或pH依賴性膨脹速率、溶出速率或侵蝕速率的聚合物(也就是時間控制釋出)、通過酶降解的聚合物(也就是酶控制釋出)以及形成通過提高壓力而導致破壞的堅實薄層的聚合物(也就是壓力控制釋出)。
在又一其它的實施方案中，可以使用釋藥脂質(zhì)基質(zhì)進行口服持續(xù)釋放給藥。特別優(yōu)選的實例是如Farah等人，美國專利號6,375,987和Joachim等人，美國專利號6,379,700中所公開的那樣，當將前藥的固體微粒用脂質(zhì)(例如甘油二十二烷酸酯和/或棕櫚酰硬脂酸甘油酯)的薄控釋層包衣。所述脂質(zhì)包衣的顆?？梢匀芜x被壓制成片劑。另一適合持續(xù)釋放口服給藥的控釋基于脂質(zhì)的基質(zhì)材料包括如Roussin等人在美國專利號6,171,615中公開的聚乙二醇化的甘油酯。
在又一其它的實施方案中，可以使用釋出前藥的蠟進行口服持續(xù)釋放給藥。適合持續(xù)釋放前藥的蠟的實例公開在Cain等人的美國專利號3,402,240(巴西棕櫚蠟、燭木蠟、西班牙草蠟和小冠椰子(ouricury)蠟)；Shtohryn等人，美國專利號4,820,523(氫化植物油、蜂蠟、巴西棕櫚蠟、石蠟、燭木蠟、地蠟及其混合物)；以及Walters，美國專利號4,421,736(石蠟和蓖麻蠟的混合物)。
在再一其它實施方案中，使用滲透性遞送系統(tǒng)進行口服持續(xù)釋放給藥(Verma等人，Drug Dev.Ind.Pharm.2000，26695-708)。在優(yōu)選實施方案中，使用由Alza Corporation，Mountain View，CA生產(chǎn)的OROS_系統(tǒng)作為口服持續(xù)釋放遞送裝置(Theeuwes等人，美國專利號3,845,770；Theeuwes等人.美國專利號3,916,899)。
在又一其它實施方案中，可以將控釋體系置于GABA類似物前藥的目標附近，這樣的話就僅僅需要部分的系統(tǒng)劑量(參見例如Goodson，″Medical Applications of Controlled Release，″上文，vol.2，第115-138頁(1984))。還可以使用在Langer，1990，Science 2491527-1533中討論的其它控釋體系。
在其它實施方案中，該劑型含有包衣在聚合物底物上的GABA類似物的前藥。所述聚合物可以是可侵蝕、或不可侵蝕的聚合物。包衣底物可以自身折疊得到雙層聚合物藥物劑型。例如，可以將GABA類似物的前藥包衣在聚合物如多肽、膠原、明膠、聚乙烯醇、聚原酸酯、聚乙?；⒒蚓墼妓狨ド?，同時該包衣聚合物自身折疊得雙層劑型。在操作中，該生物可侵蝕的劑型以控制的速率侵蝕，從而在持續(xù)釋放的時間段內(nèi)分散出前藥。代表性的可生物降解的聚合物包括選自可生物降解的聚(酰胺)、聚(氨基酸)、聚(酯)、聚(乳酸)、聚(羥乙酸)、聚(碳水化合物)、聚(原酸酯)、聚(原碳酸酯)、聚(乙酰基)、聚(酐)、可生物降解的聚(二氫吡喃)、以及聚(dioxinones)，這些均是現(xiàn)有技術(shù)中已知的(Rosoff，Controlled Release of Drugs，第2章，第53-95頁(1989)；Heller等人，美國專利號3,811,444；Michaels，美國專利號3,962,414；Capozza，美國專利號4,066,747；Schmitt，美國專利號4,070,347；Choi等人，美國專利號4,079,038；Choi等人，美國專利號4,093,709)。
在其它實施方案中，所述劑型含有裝載在聚合物中的前藥，其通過聚合物擴散、或通過孔隙流出或者通過聚合物基質(zhì)破裂而釋放出前藥。該藥物遞送聚合劑型含有10mg至2500mg均勻包含在聚合物內(nèi)部或表面上的濃度。這種劑型在開始劑量遞送時含有至少一個暴露的表面。當存在非暴露表面的話，將其用前藥不能透過的藥學上可接受的材料包衣。所述劑型可以通過本領(lǐng)域已知的方法制備。提供這種劑型的實例包括將藥學上可接受的載體如聚乙二醇與已知劑量的前藥在升高的溫度(如37℃)下混合，然后將其與交聯(lián)劑例如辛酸鹽一起加入至硅橡膠醫(yī)學級別的高彈體中，接著在模型中鑄造。對于任選的連續(xù)層重復(fù)上述步驟。允許該體系放置大約1小時得到上述劑型。用于制備這種劑型的代表性聚合物包括選自烯烴、和乙烯基聚合物的成員、加成聚合物、縮合聚合物、碳水化合物聚合物、和硅氧烷聚合物，譬如聚乙烯、聚丙烯、聚乙酸乙烯酯、聚甲基丙烯酸酯、聚異丁基甲基丙烯酸酯、聚藻酸鹽、聚酰胺和聚硅氧烷。這些聚合物及其制備方法已經(jīng)在現(xiàn)有技術(shù)中有過描述(Coleman等人，Polymers 1990，31，1187-1231；Roerdink等人，Drug Carrier Systems 1989，9，57-10；Leong等人，Adv.Drug Delivery Rev.1987，1，199-233；Roff等人，Handbook of Common Polymers 1971，CRC Press；Chien等人，美國專利號3,992,518)。
在其它實施方案中，所述劑型含有多個微丸。所述微小時間釋放丸提供了許多用于提供不同時間劑量的單個劑量，從而在直到24小時的長時間內(nèi)獲得持續(xù)釋放前藥遞送特征。該基質(zhì)含有選自多糖、瓊脂、瓊脂糖、天然樹膠、堿式藻酸鹽包括藻酸鈉、角叉菜膠、巖藻依聚糖、紅藻膠、海帶多糖(laminaran)、hypnea、阿拉伯膠、印度膠、刺梧酮膠、黃蓍樹膠、刺槐豆膠、果膠、支鏈淀粉、明膠、以及親水膠體的親水聚合物。該親水基質(zhì)含有4-50個微丸，每個微丸包含10ng、0.5mg、1mg、1.2mg、1.4mg、1.6mg、5.0mg等的劑量群。微丸含有厚度為0.001mm直到10mm的釋放速率控制壁以提供隨時間釋出前藥。代表性壁形成材料包括選自甘油基三硬脂酸酯、甘油基單硬脂酸酯、甘油基二棕櫚酸酯、甘油基月桂酸酯、甘油基二癸烯酸酯和甘油基三芥酸酯(tridenoate)的甘油酯。其它的壁形成材料包括聚乙烯乙酸酯、鄰苯二甲酸酯、甲基纖維素鄰苯二甲酸酯和微孔烯烴。制備微丸的方法公開在Urquhart等人，美國專利號4,434,153；Urquhart等人，美國專利號4,721,613；Theeuwes，美國專利號4,853,229；Barry，美國專利號2,996,431；Neville，美國專利號3,139,383；Mehta，美國專利號4,752,470中。
在其它實施方案中，該劑型含有滲透性劑型，其包括包圍含有前藥的治療性組合物的半透性壁。在患者中使用時，該含有勻質(zhì)組合物的滲透性劑型在半透性壁兩側(cè)的濃度梯度作用下通過半透性壁將流體吸入劑型中。劑型中的治療性組合物形成了滲透壓差異，其導致治療性組合物通過劑型中的出口進行給藥長時間24小時(或者甚至在某些情形中直到30小時)，從而提供控制并持續(xù)的前藥釋放。與即時釋出制劑的尖峰曲線相反，這些遞送平臺可以提供基本上零級遞送曲線。
在其它實施方案中，該劑型含有另外一種含環(huán)繞隔室的壁的滲透性劑型，所述壁含有對流體的通過可滲透并對隔室中所存在前藥的通過基本上不可滲透的半透性聚合組合物、隔室中的含前藥層組合物、隔室中的水凝膠推出層組合物，所述推出層組合物含有吸進并吸收流體以使體積膨脹從而將前藥組合物層從該劑型中推出的滲透性制劑、以及至少一種釋出前藥組合物的壁上通道。所述方法通過半透性壁以流體吸進速率吸進液體而遞送前藥，該流體吸進速率由半透性壁的滲透性和跨半透性壁的滲透壓，其引起推出層膨脹從而通過出口通道將前藥從該劑型中在延直到時間內(nèi)(長達24或者甚至30小時)遞送至患者。該水凝膠層組合物可以含有10mg至1000mg水凝膠，所述水凝膠例如為選自1,000,000-8,000,000的聚環(huán)氧烷的成員，其選自重均分子量為1,000,000的聚環(huán)氧乙烷、分子量為2,000,000的聚環(huán)氧乙烷、分子量為4,000,000的的聚環(huán)氧乙烷、分子量為5,000,000的聚環(huán)氧乙烷、分子量為7,000,000的聚環(huán)氧乙烷以及重均分子量為1,000,000-8,000,000的聚環(huán)氧乙烷；或者10mg至1000mg重均分子量為10,000-6,000,000的堿金屬羧甲基纖維素，例如羧甲基纖維素鈉或羧甲基纖維素鉀。水凝膠膨脹層在本產(chǎn)品中含有0.0mg至350mg；在本產(chǎn)品中含有0.1mg至250mg重均分子量為7,500-4,500,00的羥烴基纖維素(例如羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丁基纖維素或羥戊基纖維素)；在本產(chǎn)品中含有1mg至50mg選自氯化鈉、氯化鉀、磷酸氫鉀、酒石酸、檸檬酸、棉子糖、硫酸鎂、氯化鎂、尿素、肌醇、蔗糖、葡萄糖和山梨糖醇的滲透劑(osmagent)；0-5mg著色劑，例如氧化鐵；在本產(chǎn)品中含有0mg至30mg，0.1mg至30mg平均分子量為9,000-225,000的羥丙基烴基纖維素，其選自羥丙基乙基纖維素、羥丙基戊基纖維素、羥丙基甲基纖維素、和羥丙基丁基纖維素；0.00-1.5mg選自抗壞血酸、丁羥茴醚、丁羥醌、丁基羥基茴香醚、羥基香豆素、丁羥甲苯、cephalm、沒食子酸乙酯、沒食子酸丙酯、沒食子酸辛酯、沒食子酸十二酯、羥苯甲酸丙酯、三羥基丁酮、二甲基苯酚、二丁基苯酚、維生素E、卵磷脂和乙醇胺的抗氧化劑；以及0.0-7mg選自硬脂酸鈣，硬脂酸鎂，硬脂酸鋅，油酸鎂，棕櫚酸鈣，辛二酸鈉，月桂酸鉀，脂肪酸鹽，脂環(huán)酸鹽，芳香酸鹽，硬脂酸，油酸，棕櫚酸，脂肪酸、脂環(huán)酸或芳香酸的鹽和脂肪酸、脂環(huán)酸、或芳香酸的混合物的潤滑劑。
在所述滲透性劑型中，半透性壁含有對流體的穿過可滲透并對前藥的穿過不可滲透的組合物。所述壁無毒性，且含有選自纖維素?；铩⒗w維素二?；?、纖維素三酰化物、纖維素乙酸酯、纖維素二乙酸酯和纖維素三乙酸酯中的聚合物。所述壁含有75重量％(重量百分比)至100重量％的纖維素成壁聚合物；或者所述壁可以另外含有0.01重量％至80重量％的聚乙二醇、或1重量％至25重量％的選自羥丙基纖維素或羥丙基烴基纖維素如羥丙基甲基纖維素中的纖維素醚。包含所述壁的各組分的總重量百分比等于100重量％。其內(nèi)部隔室單獨含有含前藥組合物或者在分層的位置具有可膨脹水凝膠組合物。隔室中的可膨脹水凝膠組合物通過半透性壁吸進流體而體積變大，導致水凝膠膨脹并占據(jù)隔室中空間，從而將前藥組合物擠壓出劑型。治療層和可膨脹層在劑型作用期間共同起作用，隨時間向患者釋放出前藥。所述劑型在壁中含有通道，其將劑型的外部和內(nèi)部隔室相連?？梢灾苽錆B透壓動力的劑型以將前藥以零級釋放速率在直到大約24小時的時間內(nèi)從劑型中遞送至患者。
本文中所使用的表術(shù)“通道”包括適合將前藥從所述劑型的隔室中計量釋出的方式和方法。出口裝置包括至少一個通道，包括口、孔、孔穴、孔隙、多孔元件、空心纖維、毛細管、槽、多孔覆蓋物或者提供前藥滲透控釋出的多孔元件。所述通道包括在使用的流體環(huán)境中從壁中侵蝕或浸出，以產(chǎn)生至少一個控釋空間通道的材料。適合于形成一個或多個通道的代表性材料包括壁中的可濾取聚(乙醇酸)或聚(乳酸)聚合物、凝膠狀細絲、聚(乙烯醇)、可濾取多糖、鹽、以及氧化物?？紫锻ǖ阑蛞粋€以上的孔隙通道可以通過從壁中浸出可浸出的化合物例如山梨糖醇而形成。為了將前藥從劑型中計量釋出，通道具有控制釋出的空間，例如圓形、三角形、正方形和橢圓形。所述劑型可以被構(gòu)建成具有一個或多個通道，后者在壁的一個表面或多個表面上空間分開。術(shù)語“流體環(huán)境”是指如在人患者中的水性或生物流體，包括胃腸道。用于形成通道的通道和裝置公開在Theeuwes等人，美國專利號3,845,770；Theeuwes等人，美國專利號3,916,899；Saunders等人，美國專利號4,063,064；Theeuwes等人，美國專利號4,088,864以及Ayer等人，美國專利號4,816,263中。通過浸出形成的通道公開在Ayer等人，美國專利號4,200,098和Ayer等人，美國專利號4,285,987中。
不論所采用的持續(xù)釋放口服劑型的具體形式，前藥優(yōu)選在至少大約6小時、更優(yōu)選在至少大約8小時、最優(yōu)選在至少大約12小時的時間內(nèi)從劑型中釋放出來。另外，所述劑型優(yōu)選在0-2小時內(nèi)釋出0-20％的前藥，在2-12小時內(nèi)釋出20-50％的前藥，在3-20小時內(nèi)釋出50-85％的前藥，在5-18小時釋出多于75％的前藥。所述持續(xù)釋放口服劑型進一步隨時間在患者血漿中提供一定濃度的GABA類似物，其曲線具有與所施用GABA類似物前藥的劑量成正比的曲線下面積(AUC)、和最大濃度Cmax。Cmax低于從施用來自即時釋出口服劑型的相同劑量的前藥所得到的Cmax的75％，優(yōu)選低于后者Cmax的60％，同時AUC基本上與從施用來自即時釋出口服劑型的相同劑量的前藥所得到的AUC相同。
優(yōu)選，每天施用本發(fā)明的劑型兩次(更優(yōu)選每天一次)。
4.7治療性應(yīng)用方法在部分實施方案中，將GABA類似物的前藥和/或其藥物組合物施用至患有尿失禁(不管是由激素、手術(shù)、藥物或其它因素誘導的)的患者。在其它實施方案中，將GABA類似物的前藥和/其藥物組合物作為預(yù)防尿失禁(不管是由激素、手術(shù)、藥物或其它因素誘導的)的預(yù)防性措施施用至患者。
本發(fā)明方法包括減少出現(xiàn)尿失禁的次數(shù)和/或頻率、降低尿失禁的嚴重程度或者兩方面均包括。本發(fā)明方法被用于治療和/或預(yù)防欲望性失禁和壓迫性失禁。本發(fā)明方法還可以用于治療和/或預(yù)防聯(lián)合有其它膀胱/泌尿問題的尿失禁，例如失禁(即不隨意的尿液喪失)與尿頻/膀胱活動過度的組合，尤其是在雌性中。
患者為哺乳動物，優(yōu)選人。盡管本領(lǐng)域技術(shù)人員將認為引起尿失禁的原因隨性別的不同而顯著有別，但是這里的患者可以是雌性或雄性(參見B.D.Weiss，″Diagnostic Evaluation of incontinence inGeriatric Patients，″Am.Family Physician，1998(六月)2675-2694.)。
女性中的壓迫性失禁通常歸因于下述兩種情形尿道過度可動性或內(nèi)源性括約肌缺陷(它們可能分別或同時出現(xiàn))。尿道過度可運性通常是對骨盆底部肌肉受損的最終結(jié)果。骨盆底部肌肉弱化和伸展使得膀胱朝腹部內(nèi)下垂。通過陰道分娩生育過數(shù)個小孩的婦女尤其有壓迫性失禁的風險，這是因為懷孕和分娩拉緊了盆骨底部肌肉。子宮切除術(shù)(可能損害到盆骨底部肌肉，括約肌自身、或者使括約肌收縮的神經(jīng))是女性中壓迫性失禁的常見原因。絕經(jīng)后或者在絕經(jīng)前使用使雌激素喪失的藥物進行治療，雌激素的減少，使得尿道變薄以至于可能不能適當?shù)亻]合。內(nèi)源性括約肌缺陷是女性中壓迫性失禁的另一主要原因，并且在括約肌受到傷害或減弱時出現(xiàn)。
前列腺治療，包括對癌的手術(shù)或放射或者對良性前列腺增生的手術(shù)，是男性中壓迫性失禁的主要原因，其通常是通過損害括約肌而引起的。經(jīng)歷上述操作之后出現(xiàn)的尿失禁通常是欲望和壓迫的組合，不能清楚確定哪種類型為主。在進行根本性前列腺切除術(shù)之后的首先第3-6個月的幾乎所有的患者都會出現(xiàn)失禁；然而，一年后，經(jīng)歷這種手術(shù)的大部分男性仍然表現(xiàn)出失禁，盡管其仍然可能出現(xiàn)漏出。經(jīng)尿道的前列腺切除術(shù)(TURP)(重性良性前列腺增生的標準治療)的男性中有1％-5％出現(xiàn)壓迫性失禁。在男性和女性中，衰老過程會使這些肌肉普遍減弱，同時減少膀胱容量。高沖擊性的運動也可能引起兩種性別的壓迫性失禁。
在很多情形中，欲望性失禁是由于逼尿肌不穩(wěn)定性引起的，它是一種其中膀胱外層即逼尿肌變得不穩(wěn)定且在充盈期不能適當?shù)厥湛s的病況。大約75％的患有良性前列腺增生的男性會出現(xiàn)逼尿肌不穩(wěn)定性，導致出現(xiàn)尿頻、尿急和晚間排尿，盡管僅在非常嚴重的情形下才出現(xiàn)失禁。包括前列腺切除術(shù)和TURP在內(nèi)的前列腺外科手術(shù)可能引起逼尿肌不穩(wěn)定性。TURP中的失禁比率非常低(大約1％)，但是他們在前列腺切除術(shù)之后可能非常明顯(在后面的情形中，逼尿肌不穩(wěn)定性通常僅僅是涉及失禁的諸多原因中的一種)。由中風、多發(fā)性硬化、脊髓或脊柱盤損傷、或帕金森氏病引起的對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷可能干擾泌尿和中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間神經(jīng)信息的正常流動，導致逼尿肌活動過度。感染、焦慮和正常的衰老過程可能引起膀胱變得活動過度。然而，通常欲望性失禁的原因尚未知曉。一些證據(jù)表明，在某些情形中它可能是由局部缺血(血管堵塞)，即導致冠狀動脈病的相同原因引起的。
一類GABA類似物前藥是那些適合口服給藥的前藥。一種或多種前體部分優(yōu)選在胃腸道(例如腸組織、血液、肝臟或患者的其它適宜組織)吸收口服施用的GABA類似物前藥后裂解。所述的一種或多種前體部分可以使得前藥成為適合于一種或多種表達在大腸(即結(jié)腸)中的轉(zhuǎn)運蛋白的底物，和/或?qū)τ诖┻^胃腸道粘膜吸收差的GABA類似物(例如加巴噴丁和普加巴林)，可以使前藥被動穿過粘膜吸收。
在尿失禁的治療和/或預(yù)防中，本發(fā)明所公開的化合物特別是加巴噴丁前藥1-{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸可能比其母藥分子(例如加巴噴丁或者其它GABA類似物)更有效，這是因為所公開化合物在血液中需要更少的時間即可達到治療濃度，也就是說在口服時，本發(fā)明所公開化合物相對于其母藥而言具有更短的Tmax。不希望局限于任何理論，據(jù)信本發(fā)明所公開化合物特別是加巴噴丁前藥1-{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸是通過不同于吸收加巴噴丁以及其它已知GABA類似物的機理的機理從胃腸道內(nèi)腔中吸收入血液中的。例如，據(jù)信加巴噴丁是通過位于人小腸中的載體轉(zhuǎn)運蛋白主動轉(zhuǎn)運通過腸壁的。加巴噴丁轉(zhuǎn)運蛋白很容易飽和，這表明吸入血液中的加巴噴丁的量可能不與口服施用的加巴噴丁的量成正比，這是因為一旦轉(zhuǎn)運蛋白被飽和，就不會在任何顯著程度上進一步吸收加巴噴丁了。與加巴噴丁相比，本發(fā)明所公開的化合物特別是加巴噴丁前藥1-{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸是沿著更大部分的包括結(jié)腸在內(nèi)的胃腸道穿過腸壁吸收的。
由于本發(fā)明所公開化合物可以被制劑成持續(xù)釋放制劑，而后者可以在數(shù)小時時間內(nèi)向胃腸道內(nèi)持續(xù)釋放特別是在結(jié)腸中釋放，因此在尿失禁的治療和/或預(yù)防中，所述化合物(特別是加巴噴丁前藥1-{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸可能比其相應(yīng)的母藥(例如加巴噴丁或者其它的GABA類似物)更有效。將本發(fā)明所公開的化合物用于持續(xù)釋放口服劑型中的能力降低了維持血液中治療有效的藥物濃度所需要的給藥頻率。
4.8施用方法和劑量本發(fā)明所述用于治療和/或預(yù)防尿失禁的方法需要向需要該治療和/或預(yù)防的患者施用GABA類似物前藥、或其藥物組合物。所述化合物和/或其藥物組合物優(yōu)選口服給藥。所述化合物和/或其藥物組合物還可以通過其它常規(guī)途徑給藥，例如輸注或快速推注、通過上皮或粘膜皮膚內(nèi)襯(如口腔粘膜、直腸和腸粘膜等)吸收。給藥可以是全身或局部給藥。各種遞送系統(tǒng)均是已知的(例如脂質(zhì)體中包囊、微粒、微囊、膠囊等)，它們均可用于施用所述化合物和/或其藥物組合物。施用方法包括但不限于皮內(nèi)給藥、肌內(nèi)給藥、腹膜內(nèi)給藥、靜脈內(nèi)給藥、皮下給藥、鼻內(nèi)給藥、硬膜外給藥、口服給藥、舌下給藥、鼻內(nèi)給藥、腦內(nèi)給藥、陰道內(nèi)給藥、透皮給藥、直腸給藥、吸入給藥、或者局部給藥，尤其是對耳、鼻、眼、或皮膚局部給藥。優(yōu)選，將所述化合物和/或其藥物組合物通過持續(xù)釋放劑型、更優(yōu)選通過口服持續(xù)釋放劑型進行遞送。
將有效治療和/或預(yù)防患者中尿失禁(不管是由激素、手術(shù)、藥物或其它因素誘導的)的GABA類似物前藥的量將取決于所患病況的具體性質(zhì)，可以通過本領(lǐng)域已知的標準臨床技術(shù)加以確定。另外，還可以任選地使用體外或體內(nèi)測定法來幫助確定最佳的劑量范圍。當然，所施用前藥的量將取決于，在其它因素中，待治療的對象、對象體重、病情的嚴重程度、給藥方式以及主治醫(yī)生的判斷。
優(yōu)選，將劑型適于每天向患者給藥不超過兩次，更優(yōu)選每天僅一次。可以單獨給藥，也可以聯(lián)合其它的藥物給藥，并且只要有效治療和/或預(yù)防尿失禁需要，就可以繼續(xù)給藥。
口服給藥的適宜劑量范圍取決于具體的GABA類似物藥物(一旦從前體部分裂解)的效能，但是通常為每天大約0.1mg至大約200mg藥物/千克體重，更優(yōu)選為大約1至大約100mg/kg-體重。優(yōu)選，所述GABA類似物前藥為加巴噴丁或普加巴林的前藥。當所述GABA類似物是加巴噴丁時，所述藥物在成人患者中的典型日劑量為300mg/天至3600mg/天，并且可以調(diào)節(jié)加巴噴丁前藥的劑量以提供等價摩爾量的加巴噴丁。其它的GABA類似物可能比加巴噴丁更有效，因此對于裂解的藥物和任意前藥而言，更低的劑量可能是適宜的(在同等摩爾基礎(chǔ)上測定)。例如，對于普加巴林而言，100mg/天至1200mg/天的典型劑量是適宜的。劑量范圍可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法輕易地加以確定。
4.9聯(lián)合治療在某些實施方案中，GABA類似物前藥和/或其藥物組合物可以與至少一種不能是不同的GABA類似物前藥的其它治療性藥物一起應(yīng)用。所述GABA類似物前藥和/或其藥物組合物和治療性藥物可能加和地起作用，更優(yōu)選協(xié)同地起作用。在部分實施方案中，將GABA類似物前藥和/或其藥物組合物與施用其它治療性藥物同時施用。在其它實施方案中，將GABA類似物前藥和/或其藥物組合物在施用其它治療性藥物之前或之后施用。
5.實施例參照下面的實施例進一步對本發(fā)明進行說明，這些實施例詳細描述了持續(xù)釋放劑型的制備和使用GABA類似物前藥治療和/或預(yù)防尿失禁的方法。對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員顯而易見的是，只要不偏離本發(fā)明的范圍，可以對其中的材料和方法進行諸多變型。
5.1實施例1制備1-{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸的持續(xù)釋放口服劑型按照Ayer等人在美國專利號5,707,663中描述的方法，制備了含有加巴噴丁前藥1-{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸的持續(xù)釋放口服滲透性遞送劑型。因此，將660克1-{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸和30克藥學上可接受的聚環(huán)氧乙烷(分子量為5,000,000)加入至流化床制粒機的進料斗中。用計算機控制微囊化過程，同時循環(huán)霧化。通過首先將干燥藥物和聚合物粉末液化3分鐘啟動上述步驟，然后用羥丙基甲基纖維素水溶液將混合后的顆粒微囊化。聚合物溶液通過將35克羥丙基甲基纖維素(分子量為11,200)溶解于400克水中制備得到。操作條件如下噴霧速率為50克/分鐘/噴嘴(使用2個噴嘴)、進口溫度為50℃；出口溫度為37℃，過程空氣流量為400ft3/分鐘。在包衣過程中，在溶液每隔15秒鐘噴霧一次后，將過濾袋振搖10秒鐘以除去未包衣的物質(zhì)。使用了總共270克溶液。溶液噴霧后，將微囊化粉末在制粒機中干燥，達到含水量為0.25％。干燥顆粒隨后通過16目篩。接下來，稱量取出總共5.3克硬脂酸鎂，通過40目篩過篩，使用V-攪拌器摻入顆粒2分鐘。所得顆粒儲存在含有干燥劑的密閉袋中。
然后按照下述方法制備滲透性置換-推壓組合物首先，將3.7kg氯化鈉、和150克紅氧化鐵分別使用Quadro comil過8目篩。然后過篩后的成分加上7.6kg藥學上可接受級的聚環(huán)氧乙烷(分子量為7,500,000)和250克羥丙基甲基纖維素(分子量為11,200)分散于Glatt流化床制粒機進料斗中。接下來，將干燥粉末在空氣中進行混懸并混合3分鐘。為了制得粘合劑溶液，將420克羥丙基甲基纖維素(分子量為11,200)溶解于4.85kg水中，將9.4克丁羥甲苯溶解于60克變性乙醇中。將兩種溶液合并混合形成最終的粘合劑溶液。該過程中的監(jiān)測條件如下溶液噴霧速率為400g/分鐘(使用三個噴嘴)；進口溫度為45℃；出口溫度為24℃，過程空氣流量為1,500ft3/分鐘。制粒過程用計算機控制并自動循環(huán)。每個循環(huán)包括溶液噴霧1.5分鐘，接著搖動袋子10秒鐘以除去任何可能的粉末堆積。噴霧了總共4.4kg溶液。溶液噴霧之后，將制粒后的顆粒于21℃下在制粒機中干燥50分鐘，使得含濕量達到0.3％。除去顆粒并通過8目篩定徑。然后，將通過16目篩過篩的28克硬脂酸鎂，使用轉(zhuǎn)臂(tumbler)在8rpm下混合到顆粒中3分鐘。
接下來，將1-{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸藥物組合物和推壓組合物按照下述方法用壓片機壓制成具有片劑形狀的雙層核心首先將700mg 1-{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸藥物組合物加入至沖頭中，輕微預(yù)壓，然后加入421mg推壓組合物，所得各層在1.5噸(3000lbs)的壓力頭下壓成0.75″長度的改良膠囊接觸分層排列。壓制過程在濕度受控制的環(huán)境下完成。該過程中的相對濕度為35％ RH(相對濕度)或者更低。將壓制的核心儲存在含有干燥劑的密閉袋中。
接下來將該雙層排列用半透性壁包衣。成壁組合物含有100％乙酸纖維素，其中乙?；繛椤?0％。將聚合物溶解于100％丙酮中，得到4％固體溶液。將成壁組合物以26克/分鐘噴霧在片劑包衣中的雙層核心上或其周圍，直到得到90mg/核心的干燥重量。
接下來，機械打孔出一10毫寸(0.254mm)通過半透性壁的出口通道，以將藥物層和劑量系統(tǒng)的外部連接起來。殘余溶劑通過先在50℃和30％相對濕度下干燥120小時除去、再在50℃下干燥2小時除去過量的濕氣。通過上述步驟制得的藥物劑型在藥物層中提供～90重量％的1-{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸、4重量％的羥丙基甲基纖維素(分子量為11,200)、4重量％的分子量為5,000,000的聚環(huán)氧乙烷以及1重量％的硬脂酸鎂。推壓組合物含有63.7重量％聚環(huán)氧乙烷(分子量為7,500,000)、30重量％氯化鈉、5重量％羥丙基甲基纖維素(分子量為11,200)、1重量％紅氧化鐵、0.25重量％硬脂酸鎂、以及0.075重量％丁羥甲苯。所述壁含有100重量％的乙酸纖維素，其乙?；繛椤?0％。所述劑型具有一個10毫寸(0.254mm)的通道，并且它具有＞20mg/小時的1-{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸在人工胃液中的釋出速率和在人工胃液中＞8小時的藥物釋出半衰期。
5.2實施例2測試化合物對麻醉大鼠體積誘導的節(jié)律性膀胱排泄性收縮的影響使用重量為225-275g的雌性斯普拉-道來氏大鼠。這些動物在可隨意獲得食物和水的條件下飼養(yǎng)，在22-24℃下、12小時交替變化的亮-暗周期中保持至少一周，除了試驗期間之外。按照Dray，J.Pharmacol.Methods 13157，1985)的方法，對其進行如Guarneri，Pharmacol.Res.27173，1993所述的改進，評價對節(jié)律性膀胱排泄性收縮的作用。簡單地說，將大鼠通過皮下注射1.25g/kg(5ml/kg)烏拉坦進行麻醉，然后使用填充有生理鹽水的PE 50聚乙烯管通過尿道向泌尿膀胱中插入導管。導管隨后用結(jié)扎線圍繞外尿道口的適當位置扎緊，并與常規(guī)壓力傳感器相連。膀胱內(nèi)壓連續(xù)顯示在圖標記錄器上。然后通過記錄導管向膀胱中充入增加體積的溫(37℃)鹽水，直到出現(xiàn)反射性膀胱排泄性收縮。15分鐘后，向頸靜脈中通過靜脈內(nèi)(i.v.)途徑施用本發(fā)明測試化合物的溶液。
通過測量60分鐘內(nèi)的膀胱靜止期(也就是不發(fā)生收縮的持續(xù)時間)，評價個體動物中的生物活性(使用6-10大鼠/劑量)。通過線性回歸分析評價阻止膀胱收縮10分鐘的有效劑量，以比較測試化合物在抑制膀胱排泄性收縮中的效能。在本試驗中，將測試化合物的效能和與排泄性收縮的已知抑制劑例如嗎啡(其被用作陽性對照)進行對照。
5.3實施例3向絕經(jīng)后婦女施用1-{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸以治療尿失禁為了開放式標記臨床研究施用加巴噴丁前藥對于尿失禁癥狀嚴重性的效果，招募20位絕經(jīng)后婦女，這些婦女通過膀胱內(nèi)壓測量法陽性診斷，一直經(jīng)歷欲望性失禁，且在過去兩個月內(nèi)沒有使用激素療法進行治療(也就是沒有使用雌激素、黃體酮、他莫西芬或醋酸亮丙瑞林治療)。通過向膀胱中插入French非氣囊泌尿?qū)Ч艿?2號至第14號，進行膀胱內(nèi)壓測量法。膀胱排空后，除去頂端槍刺狀50-mL注射器上的柱塞，頂部插入導管末端。醫(yī)生握住注射器中心高于尿道大約15cm，將50mL無菌水傾入注射器的開口端，使其流入膀胱。記錄下所用水的總量，醫(yī)生繼續(xù)以50-mL的增量緩慢注入水，直到患者有排尿沖動。此時，以25-mL的增量緩慢注入水，直到患者有嚴重尿急(″我不能再忍受″)或者出現(xiàn)膀胱收縮。通過監(jiān)測注入數(shù)份水后出現(xiàn)在注射器中的流體水平來檢測收縮。流體水平的升和降表明膀胱內(nèi)的壓力變化(也就是收縮)。小于300mL的膀胱體積的嚴重尿急或膀胱收縮構(gòu)成了欲望性失禁的預(yù)定診斷。
前藥1-{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸(按照Gallop等人在國際公開號WO 02/100347中描述的方法合成)，被配制成含有700mg藥物的滲透性持續(xù)釋放膠囊劑(持續(xù)釋放膠囊劑的制備描述在前面的5.1部分中)，施用兩枚膠囊劑，每天兩次(2800mg/天，相當于～1400mg加巴噴丁等效體/天)，持續(xù)兩周。完成藥物治療之后，對每名患者再次進行膀胱內(nèi)壓測量。在嚴重尿急或膀胱收縮出現(xiàn)之前患者膀胱保持至少20％的水量增加，則表明這種加巴噴丁前藥在治療絕經(jīng)后婦女的尿失禁中具有一定療效。
5.4實施例4經(jīng)由持續(xù)釋放口服劑型通過施用1-{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸的治療男性和女性尿失禁為了開放式標記臨床研究施用加巴噴丁前藥對于尿失禁癥狀的嚴重性的效果，招募一直經(jīng)歷尿失禁的20位女性和20位男性。前藥1-{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸，被配制成含有700mg藥物的滲透性持續(xù)釋放膠囊劑(持續(xù)釋放膠囊劑的制備描述在前面5.1部分中)，以每個劑量一枚或兩枚膠囊給藥，每個劑量每天給藥兩次(1400mg/天或2800mg/天，分別等于～700mg加巴噴丁等效體/天或～1400mg加巴噴丁等效體/天)，持續(xù)兩周。通過患者問卷評價該前藥的治療效果，這些問卷用于確定，例如尿失禁事件、尿頻、夜尿、尿急或排尿困難的發(fā)生和性質(zhì)。以按照相同方案施用安慰劑的對照患者組相比較，測定該前藥在緩解與尿失禁相關(guān)的任何癥狀中的效果。
5.5實施例5通過施用1-{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸治療男性和女性尿失禁為了開放式標記臨床研究施用加巴噴丁前藥對尿失禁癥狀的嚴重性的效果，招募一直經(jīng)歷尿失禁的20位女性和20位男性。前藥1-{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸，被配制成300mg膠囊劑形式的即時釋出劑型，以每個劑量兩枚、三枚或四枚膠囊給藥，每個劑量每天給藥三次(1200mg/天；1800mg/天；或2400mg/天，分別等于～600mg加巴噴丁等效體/天；～900mg加巴噴丁等效體/天；或～1200mg加巴噴丁等效體/天)，持續(xù)兩周。通過患者問卷評價該前藥的治療效果，這些問卷用于確定，例如尿失禁事件、尿頻、夜尿、尿急或排尿困難的發(fā)生和性質(zhì)。以按照相同方案施用安慰劑的對照患者組相比較，測定該前藥在緩解與尿失禁相關(guān)的任何癥狀中的效果。
對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言顯而易見的是，可以對本發(fā)明包括其材料和方法進行各種變型，只要這些變型不偏離本發(fā)明范圍。因此，本發(fā)明的實施方案應(yīng)當被看作示例性而非限制性的實施方案，本發(fā)明并不受本文所指出的各細節(jié)限制，而是可以在附錄權(quán)利要求書的范圍及其等價范圍內(nèi)進行各種變型。
在此將本文中所引用的所有出版物的全部內(nèi)容引入作為參考。
權(quán)利要求
1.一種治療或預(yù)防需要該治療或預(yù)防的患者中尿失禁的方法，所述方法包括對該患者施用治療有效量的GABA類似物的前藥、或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物。
2.一種治療或預(yù)防需要該治療或預(yù)防的患者中尿失禁的方法，所述方法包括對該患者施用含有治療有效量的GABA類似物的前藥、或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物和藥學上可接受的載體的藥物組合物。
3.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的方法，其中所述GABA類似物是加巴噴丁或普加巴林。
4.權(quán)利要求3的方法，其中所述GABA類似物以大約10mg至大約5000mg/天的量施用。
5.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的方法，其中所述患者是雌性患者。
6.權(quán)利要求5的方法，其中所述雌性患者是絕經(jīng)后患者。
7.權(quán)利要求6的方法，其中所述絕經(jīng)是藥物誘導或手術(shù)誘導的。
8.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的方法，其中所述患者是雄性患者。
9.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的方法，其中所述尿失禁是藥物誘導的。
10.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的方法，其中所述前藥通過口服、胃腸道外、皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、鼻內(nèi)、滴注、腔內(nèi)或膀胱內(nèi)滴注、眼內(nèi)、動脈內(nèi)、損害內(nèi)、植入或施用至粘膜給藥。
11.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的方法，其中所述前藥通過口服給藥。
12.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的方法，所述方法包括施用持續(xù)釋放口服劑型的前藥。
13.權(quán)利要求12的方法，其中所述劑型在吞咽所述劑型后至少大約6小時期間逐漸釋放出所述前藥，從而在患者血漿中提供治療濃度的GABA類似物。
14.權(quán)利要求12的方法，其中所述劑型是滲透性劑型、釋放前藥的聚合物、釋放前藥的脂質(zhì)、釋放前藥的蠟、微小的定時釋放丸或者釋放前藥的珠。
15.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的方法，其中所述GABA類似物的前藥具有式(I)的結(jié)構(gòu) 或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中n是0或1；Y是O或S；R16是氫、烴基或被取代的烴基；R2選自氫、烴基、被取代的烴基、烴氧基、被取代的烴氧基、?；?、被取代的?；?、烴氧羰基、被取代的烴氧羰基、芳基、被取代的芳基、芳烴基、被取代的芳烴基、氨基甲?；⒈蝗〈陌被柞；?、環(huán)烴基、被取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、被取代的環(huán)雜烴基、雜烴基、被取代的雜烴基、雜芳基、被取代的雜芳基、雜芳烴基、被取代的雜芳烴基，或者任選地，R2和R16和與其相連的原子一起形成環(huán)雜烴基或被取代的環(huán)雜烴基環(huán)；R3和R6獨立地選自氫、烴基、被取代的烴基、芳基、被取代的芳基、芳烴基、被取代的芳烴基、環(huán)烴基、被取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、被取代的環(huán)雜烴基、雜芳基、被取代的雜芳基、雜芳烴基和被取代的雜芳烴基；R4和R5獨立地選自氫、烴基、被取代的烴基、?；?、被取代的?；?、芳基、被取代的芳基、芳烴基、被取代的芳烴基、環(huán)烴基、被取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、被取代的環(huán)雜烴基、雜芳基、被取代的雜芳基、雜芳烴基和被取代的雜芳烴基，或者任選地，R4和R5和與其相連的碳原子一起形成環(huán)烴基、被取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、被取代的環(huán)雜烴基或橋接的環(huán)烴基環(huán)；R7選自氫、烴基、被取代的烴基、芳基、被取代的芳基、芳烴基、被取代的芳烴基、環(huán)烴基、被取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、被取代的環(huán)雜烴基、雜烴基、被取代的雜烴基、雜芳基、被取代的雜芳基、雜芳烴基和被取代的雜芳烴基；R13和R14各自獨立地是氫、烴基、被取代的烴基、烴氧羰基、被取代的烴氧羰基、芳基、被取代的芳基、芳烴基、被取代的芳烴基、氨基甲酰基、被取代的氨基甲?；h(huán)烴基、被取代的環(huán)烴基、雜芳基、被取代的雜芳基、雜芳烴基或被取代的雜芳烴基，或者任選地，R13和R14和與其相連的碳原子一起形成環(huán)烴基、被取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基或被取代的環(huán)雜烴基環(huán)；以及R25選自?；?、被取代的?；?、烴基、被取代的烴基、芳基、被取代的芳基、芳烴基、被取代的芳烴基、環(huán)烴基、被取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、被取代的環(huán)雜烴基、雜烴基、被取代的雜烴基、雜芳基、被取代的雜芳基、雜芳烴基和被取代的雜芳烴基。
16.權(quán)利要求15的方法，其中所述GABA類似物的前藥具有式(II)或(III)的結(jié)構(gòu)
17.權(quán)利要求16的方法，其中n是0。
18.權(quán)利要求16的方法，其中n是1，R16是氫，并且R2選自氫、甲基、2-丙基、2-丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、芐基、4-羥基芐基、4-咪唑基甲基、3-吲哚基甲基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2和-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2。
19.權(quán)利要求17的方法，其中R25選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基和仲丁基，R13是甲基，并且R14是氫。
20.權(quán)利要求17的方法，其中R25是異丙基，R13是甲基，并且R14是氫。
21.一種治療患有尿失禁的患者的藥物組合物，所述藥物組合物含有治療有效量的GABA類似物的前藥或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物和藥學上可接受的媒介物。
22.一種適合于預(yù)防有尿失禁風險的患者尿失禁的藥物組合物，所述藥物組合物含有治療有效量的GABA類似物的前藥或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物和藥學上可接受的媒介物。
23.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的方法，其中所述尿失禁的特征在于欲望性失禁的癥狀。
24.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的方法，其中所述尿失禁的特征在于壓迫性失禁的癥狀。
全文摘要
本發(fā)明公開了使用GABA類似物的前藥及其藥物組合物治療和/或預(yù)防人尿失禁的方法、以及適用于治療和/或預(yù)防尿失禁的GABA類似物的前藥的藥物組合物。
文檔編號A61K31/195GK1867327SQ200480029818
公開日2006年11月22日 申請日期2004年9月13日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月11日
發(fā)明者R·W·巴雷特 申請人:什諾波特有限公司