專利名稱：用作γ－氨基丁酸腦受體配位體的取代4－氧代－二氮雜萘－3－甲酰胺的制作方法
背景技術(shù)：
發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及取代4-氧代-二氮雜萘-3-甲酰胺，特別涉及與GABAa受體選擇性結(jié)合的這種化合物。本發(fā)明也涉及包含這種化合物的藥物組合物，還涉及這種化合物在提高警覺性和治療焦慮、苯并二氮雜草類藥物過量、唐氏綜合征以及睡眠、癲癇發(fā)作和識(shí)別障礙中的應(yīng)用。相關(guān)技術(shù)的描述γ-氨基丁酸(GABA)被認(rèn)為是哺乳動(dòng)物腦中一種主要的抑制性氨基酸遞質(zhì)。自從證明它在腦中的存在已經(jīng)過去了40多年(Roberts & Frankel，J.Biol.Chem.18755-63，1950；Udenfriend，J.Biol.Chem.18765-69，1950)。從那時(shí)起，已經(jīng)做了大量的努力來將GABA與癲癇、睡眠、焦慮和識(shí)別障礙的病因?qū)W進(jìn)行聯(lián)系(Tallman & Gallager，Ann，Rev.Neuroscience821-44，1985)。GABA廣泛分布在哺乳動(dòng)物的腦中，盡管并不均勻，但仍認(rèn)為它是腦中30％左右的神經(jīng)元突觸的遞質(zhì)。GABA通過位于細(xì)胞體和神經(jīng)末梢的蛋白質(zhì)的復(fù)合來傳遞它的許多作用；這些蛋白質(zhì)稱為GABAa受體。GABA的突觸后反應(yīng)是通過氯化物傳導(dǎo)的改變來傳遞的，這種改變通常引起細(xì)胞的超極化，盡管它不是不變的。與GABAa受體相互作用的藥物可具有一系列藥理學(xué)活性，這依賴于它們改變GABA作用的能力。
1，4-苯并二氮雜草，諸如安定，一直是世界上最廣泛應(yīng)用的抗焦慮藥、鎮(zhèn)靜催眠藥、肌松劑和抗驚厥藥的藥物。許多這些化合物是非常有效力的藥物；這種效力指出對(duì)各個(gè)受體具有高親和性和特異性的作用位點(diǎn)。早期的電生理學(xué)研究表明苯并二氮雜草類的主要作用是增強(qiáng)對(duì)GABA能力的抑制。目前，與苯并二氮雜草類作用相似的那些化合物稱為激動(dòng)劑，與苯并二氮雜草類作用相反的化合物稱為反激動(dòng)劑，而阻斷這兩種類型活性的化合物稱為拮抗劑。
有人已經(jīng)從牛和人cDNA庫(kù)中克隆了GABAa受體的亞單位(Schoenfield等，1988；Duman等，1989)。通過克隆和表達(dá)，將許多獨(dú)特的cDNA辨認(rèn)為GABAa受體復(fù)合物的亞單位。這些分類為α、β、γ、δ、ε，并且它們?yōu)镚ABAa受體的異質(zhì)性和明顯的局部藥理作用提供了一種分子基礎(chǔ)(Shivvers等，1980；Levitan等，1989)。γ亞單位似乎能使苯并二氮雜草這類藥物改變GABA反應(yīng)(Pritchett等，1989)。配位體與GABAa受體結(jié)合的低Hill系數(shù)的存在表明了亞型特異的藥理學(xué)作用獨(dú)特的特征。
隨著苯并二氮雜草類“受體”的發(fā)現(xiàn)和隨后GABA和苯并二氮雜草之間相互作用特性的確定，表現(xiàn)出苯并二氮雜草與不同神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)有相互作用的重要性能，在很大程度上這是由于提高了GABA本身改變這些系統(tǒng)的能力。而每個(gè)被改變的系統(tǒng)又可與一種行為的表達(dá)相關(guān)。根據(jù)相互作用方式的不同，這些化合物能產(chǎn)生一系列活性或是鎮(zhèn)靜、抗焦慮和抗驚厥，或是不眠、癲癇和焦慮)。
已經(jīng)公開了各種不同的1，4-二氫-4-氧代-1，5-二氮雜萘-3-羧酸和酯。例如參見Eur.J.Med.Chem.-Chim.Ther.(1977)，12(6)，549-55。
波蘭專利No.125299公開了式
的化合物，其中N表示一個(gè)在環(huán)的5-或6-位上的氮原子，并且R為CO2H或CO2Et。
已經(jīng)公開了幾種青霉素的1，4-二氫-4-氧代-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺衍生物，它們被認(rèn)為具有抗菌作用。例如德國(guó)專利No.DD 279887公開了一種式
的化合物。
日本專利No.72-45118公開了1，4-二氫-4-氧代-3-二氮雜萘的氨芐青霉素的衍生物。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了新的式I的化合物，它能與GABAa結(jié)合位點(diǎn)相互作用，此位點(diǎn)為苯并二氮雜草的受體。
本發(fā)明提供了包含式I化合物的藥物組合物。本發(fā)明還提供了可應(yīng)用于焦慮癥、唐氏綜合征、失眠、驚厥和癲癇病、和苯并二氮雜草類藥物過量的診斷和治療以及可用于提高警覺性的化合物。因此，本發(fā)明的一種比較廣泛實(shí)施方案是指式I的化合物
I其中X 為氫、鹵素、-OR1、可用至多3個(gè)，各自選自鹵素和羥基的基團(tuán)任意取代的C1-C6烷基，或者-NR2R3；X 為苯基、萘基、1-(5，6，7，8-四氫)萘基或4-(1，2-二氫)茚基、吡啶基、嘧啶基、異喹啉基、1，2，3，4-四氫異喹啉基、苯并呋喃、苯并噻吩，它們每個(gè)都可用至多3個(gè)基團(tuán)任意取代，此基團(tuán)選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C6硫代烷基、羥基、氨基、單或二(C1-C6)烷基氨基、氰基、硝基、三氟甲基或三氟甲氧基；或者X 代表一個(gè)碳環(huán)基團(tuán)(“X碳環(huán)基團(tuán)”)，它含有3-7個(gè)原子，其中至多2個(gè)原子任意為選自氧和氮的雜原子。在此可用一或多個(gè)基團(tuán)任意取代該X碳環(huán)基，該基團(tuán)選自鹵素、烷氧基、單或二烷基氨基、磺酰胺基、氮雜環(huán)烷基、硫代環(huán)烷基、硫代烷基、硫代苯基或一種雜環(huán)基；Y 為具有1-8個(gè)碳原子的低級(jí)烷基，可用至多2個(gè)基團(tuán)任意取代，這些基團(tuán)選自鹵素、烷氧基、單或二烷基氨基、磺酰胺基、氮雜環(huán)烷基、硫代環(huán)烷基、硫代烷基、硫代苯基、一種雜環(huán)基、-OR4、-NR5R6、SR7或芳基；或者Y 為一種碳環(huán)基團(tuán)(“Y碳環(huán)基”)，它含有3-7個(gè)原子，其中至多3個(gè)原子可任意為選自氧和氮的雜原子，該Y碳環(huán)基中的任一原子可用鹵素、-OR4、-NR5R6、SR7、芳基或一種雜環(huán)基任意取代；R1為氫、含1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基或含3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，其中每個(gè)烷基可用-OR4或-NR5R6任意取代；R1為氫、含1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基或含3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，其中每個(gè)烷基可用-OR4或-NR5R6任意取代；R2和R3可是相同或不同的，并且代表氫、任意用烷氧基、芳基、鹵素或者單或二低級(jí)烷基的單或雙取代的低級(jí)烷基；芳基或芳基(C1-C6)烷基，其中每個(gè)芳基可用至多3個(gè)基團(tuán)任意取代，這些基團(tuán)選自鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或單或二(C1-C6)烷基氨基；含3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，可用鹵素、烷氧基或單或二低級(jí)烷基將其任意單或雙取代；或者-SO2R8；R4與R1的定義相同；R5和R6分別與R2和R3的定義相同；R7 為氫、含1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、或含3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基；以及R8 為含1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、含3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基、或可任意取代的苯基。
這些化合物是GABAa腦受體的高度選擇性的激動(dòng)劑、拮抗劑或反激動(dòng)劑，或者是GABAa腦受體的激動(dòng)劑、拮抗劑或反激動(dòng)劑的藥物前體。這些化合物可應(yīng)用于診斷和治療焦慮癥、唐氏綜合征、失眠、驚厥和癲癇病，以及苯并二氮雜草類藥物過量的，并且可用于提高警覺性。
發(fā)明的詳細(xì)描述可通過前面提到的通式I來描述本發(fā)明所包括的新的化合物。
在上面式I中，-NR2R3也可代表一種雜環(huán)基團(tuán)，例如哌啶，在這種情況中R2和R3一起形成一種C5-亞烷基。另外R2和R3可一起代表一種亞烷基或亞鏈烯基，它們可任意包含至多2個(gè)選自氮和氧的雜原子。此所得基團(tuán)包括咪唑基、吡咯烷基、嗎啉基、哌嗪基和哌啶基。
同樣，上面式I中，-NR5R6也可代表一種雜環(huán)基團(tuán)，例如哌啶，在這種情況中R5和R6一起形成一種C5-亞烷基。另外R5和R6可一起代表一種亞烷基或亞鏈烯基，它們可任意包含至多2個(gè)選自氮和氧的雜原子。此所得基團(tuán)包括咪唑基、吡咯烷基、嗎啉基、哌嗪基和哌啶基。
優(yōu)選的式I化合物是那些X代表(C1-C6)烷氧基，更優(yōu)選為(C1-C3)烷氧基。特別優(yōu)選的式I化合物包括X基團(tuán)為甲氧基或乙氧基的化合物。
其它優(yōu)選的式I化合物包括Y為低級(jí)烷基的化合物，低級(jí)烷基例如為甲基或乙基，它們是被苯基、吡啶基或嘧啶基取代。更優(yōu)選的Y基團(tuán)為芐基，它可任意用鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氨基或者單或雙(C1-C6)烷基取代。
式I中的R2和R3任意代表取代芳基或芳基(C1-C6)烷基時(shí)，此芳基優(yōu)選為苯基、吡啶基或嘧啶基，而且此烷基優(yōu)選為甲基和乙基。更優(yōu)選為芐基和苯基。特別優(yōu)選為芐基。
X為任意取代的C1-C6烷基時(shí)，此烷基優(yōu)選為任意取代的甲基、乙基或丙基。更優(yōu)選為全鹵甲基和三鹵乙基。優(yōu)選的鹵素為氟。特別優(yōu)選為2，2，2-三氟乙基。
式I中的X可為一種任意取代的苯基、萘基、1-(5，6，7，8-四氫)萘基、4-(1，2-二氫)茚基、吡啶基、嘧啶基、異喹啉基、苯并呋喃基或苯并噻吩基、或者優(yōu)選1，2，3，4-四氫并喹啉基。
除了式I化合物，本發(fā)明還包括式IA的化合物
其中X為(i)氫、鹵素、單或二烷基氨基、烷氧基，(ii)下式的一種基團(tuán)
在此G為含1-6個(gè)碳原子的低級(jí)亞烷基，或?yàn)橄率降沫h(huán)基團(tuán)
在此n為0、1或2，m為一個(gè)從1至5的整數(shù)，其條件為n+m的和不小于1或大于5；而且R1為氫、低級(jí)烷基或(C3-C7)環(huán)烷基，其中烷基或環(huán)烷基可用鹵素、低級(jí)烷氧基或單或雙(C1-C6)烷基氨基任意取代；(iii)下式的基團(tuán)
在此G與上面ii中的定義相同；而且R2和R3各自代表氫、含1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、含3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基、-SO2R8，在此R8為(C1-C6)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基或任意取代的苯基，或者R2和R3與它們連接的氮原子一起形成一種雜環(huán)部分，諸如咪唑基、吡咯烷基、嗎啉基、哌嗪基和哌啶基；(iv)下式的基團(tuán)
其中R2與上面iii中的定義相同；R4為氫、含1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基或含3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，并且它可用一或多個(gè)(C1-C6)烷氧基或單或雙(C1-C6)烷基氨基任意取代；而且G與上面ii中的定義相同；(v)下式的基團(tuán)
在此R2和G分別與上面iv和ii中的定義相同；而且R5和R6分別代表氫、含1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、含3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基、-SO2R8，在此R8為(C1-C6)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基或任意取代的苯基，或者R5和R6與它們連接的氮原子一起形成一種雜環(huán)部分，諸如咪唑基、吡咯烷基、嗎啉基、哌嗪基和哌啶基；(vi)下式的基團(tuán)
其中G與上面ii中的定義相同；或者(vii)下式的基團(tuán)
其中每個(gè)G與上面ii中的定義相同；而且Y為(viii)含1-8個(gè)碳原子的低級(jí)烷基或含3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，它們中的任一個(gè)都可任意用一或多個(gè)羥基、鹵素、(C1-C6)烷氧基、烷氧烷氧基任意取代，在此每個(gè)烷氧基為(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)硫代烷基、(C3-C7)硫代環(huán)烷基、芳基、雜芳基，或者單或雙(C1-C6)烷基氨基；(ix)下式的基團(tuán)
在此K為含1-6個(gè)碳原子的低級(jí)亞烷基，它可任意用(C1-C6)烷基或亞烷基任意取代，或者為下式的環(huán)基團(tuán)
在此K’獨(dú)立地代表氫或(C1-C6)烷基或亞烷基，n為0、1或2，m為一個(gè)從1至5的整數(shù)，其條件為n+m的和不小于1或大于5；而且R9為氫、低級(jí)烷基或(C3-C7)環(huán)烷基，其中烷基或環(huán)烷基可任意用鹵素、低級(jí)烷氧基、或者單或二烷基氨基取代；
(x)下式的基團(tuán)
其中K與上面ix中的定義相同；(xi)下式的基團(tuán)
其中K與上面ix中的定義相同；并且R13為氫、含1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基或含3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，在此烷基和環(huán)烷基可用一或多個(gè)(C1-C6)烷氧基或單或雙(C1-C6)烷基氨基任意取代；而且(xii)下式的基團(tuán)
其中K與上面ix中的定義相同；而且R7為氫、含1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基或含3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，并且它可用一或多個(gè)(C1-C6)烷氧基或單或雙(C1-C6)烷基氨基任意取代；而且(xiii)下式的基團(tuán)
在此K與上面ix中的定義相同；而且R14和R15分別代表氫、含1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、含3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基、-SO2R8，在此R8與上面的定義相同，或者R14和R15與它們連接的氮原子一起形成一種雜環(huán)部分，諸如咪唑基、吡咯烷基、嗎啉基、哌嗪基和哌啶基；(xiv)下式的基團(tuán)
其中K和R15分別與上面ix和xii中的定義相同；(xv)下式的基團(tuán)
其中K與上面ix中的定義相同；R10和R10’是相同或不同的，并且它們選自氫、(C1-C6)烷基、鹵素、羥基、含1-6個(gè)碳原子的低級(jí)環(huán)烷基，或含3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷氧基；R11、R11’和R12是相同或不同的，并且它們選自氫、(C1-C6)烷基、鹵素、羥基、-OR4、-CR7(R9)NR5R6、-CR9(R16)OR4，或者R11和R12與它們連接的原子一起形成一種(雜)環(huán)；而且R16為氫、含1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基，或者含3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基；(xvi)下式的基團(tuán)
其中K與上面ix中的定義相同；而且W為雜芳基；(xvii)下式的基團(tuán)
其中K與上面ix中的定義相同；R10和R11與上面xv中的定義相同，并且R17為氫、低級(jí)烷基、或(C3-C7)環(huán)烷基，在此烷基或環(huán)烷基可任意用鹵素、低級(jí)烷氧基、或者單或雙(C1-C6)烷基氨基取代；(xviii)下式的基團(tuán)
其中K、R10、R12和R17與上面的定義相同；(xix)下式的基團(tuán)
其中每個(gè)K與上面ix中的定義相同，而且R10與上面的定義相同；(xx)下式的基團(tuán)
其中K、R10、R11、R14和R15與上面的定義相同；(xxi)下式的基團(tuán)
其中K、R10、R12、R14和R15與上面的定義相同；(xxii)嘧啶(C1-C6)烷基或吡啶(C1-C6)烷基；或(xxiii)下式的基團(tuán)
其中R18代表氫、氨基、單或雙(C1-C6)烷基氨基、或者是可用R19任意取代的C1-C6烷基，在此R18代表
其中V和V’分別為CH或氮；A”為C1-C6亞烷基；而且R20為苯基、吡啶基、或嘧啶基，它們每個(gè)都可用鹵素、羥基、C1-C6烷氧基、氨基、或者單或雙(C1-C6)烷基氨基任意進(jìn)行單、二或三取代。
優(yōu)選的嘧啶基(C1-C6)烷基Y基團(tuán)為2-和4-嘧啶甲基。優(yōu)選的吡啶基(C1-C6)烷基Y基團(tuán)為2-和4-吡啶甲基。
優(yōu)選的芐基Y基團(tuán)的R18為氨基或一種取代甲基或乙基。更優(yōu)選的R18取代基為在4-位上由一種鹵代芐基取代的哌嗪-1-基或哌啶-1-基。特別優(yōu)選的芐基Y基團(tuán)為4-[1-[4-(4-氟芐基)哌嗪基]甲基]芐基和4-[1-[4-(4-氟芐基)哌啶基]甲基]芐基。
式IA中優(yōu)選的“X”基團(tuán)為各種喹啉基、異喹啉基、四氫喹啉基或四氫異喹啉基，例如為下面式的基團(tuán)
下面的式是本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方式
其中Y的定義同上。
其中Z代表鹵素，Y的定義同上。
其中R1和Y的定義同上。
其中R2、R3和Y的定義同上。
其中R2、R8和Y的定義同上。
其中R1、G和Y的定義同上。
其中R2、R3、G和Y的定義同上。
其中R2、R4、G和Y的定義同上。
其中R2、R5、R6、G和Y的定義同上。
其中G和Y的定義同上。
其中R2、G和Y的定義同上。
其中X的定義同上，并且U為(C1-C6)低級(jí)烷基或(C1-C6)環(huán)烷基。
其中X、K和R1的定義同上。
其中X和K的定義同上。
其中X、K和R4的定義同上。
其中X、K和R7的定義同上。
其中X、K、R14和R15的定義同上。
其中X、K、和R15的定義同上，
其中R10、R10’是相同或不同的，并且它們選自氫、(C1-C6)烷基、鹵素、羥基、含1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷氧基，或含3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷氧基；R11、R11’和R12是相同或不同的，并且它們選自氫、(C1-C6)烷基、鹵素、羥基、-OR4、-CR7(R9)NR5R6、-CR7(R9)OR4；或者R11和R12與它們連接的原子一起形成一種(雜)環(huán)；而且R9的定義同上。
其中X和K的定義同上；而且W為雜芳基。
其中X、K、R1、R10和R11的定義同上。
其中X、K、R1、R10和R12的定義同上。
其中X、K和R10的定義同上。
其中X、K、R14、R15、R10和R11的定義同上。
下面的式包括優(yōu)選的本發(fā)明的化合物
其中A為C1-C6亞烷基；
Ra為可由鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、或者單或雙C1-C6烷基氨基、或者單或雙C1-C6烷基氨基低級(jí)烷基任意單、二或三取代的苯基；并且Rb為低級(jí)烷基或低級(jí)環(huán)烷基。
更優(yōu)選的式XXVII的化合物的A為亞甲基，Ra為可由甲基或乙基任意取代的苯基，并且Rb為低級(jí)烷基。特別優(yōu)選的式XXVII化合物的A為亞甲基，Ra為苯基，并且Rb為C1-C3烷基。
其中A為C1-C6亞烷基；Ra和Ra’各自為可由鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、或者單或雙C1-C6烷基氨基、或者單或雙C1-C6烷基氨基低級(jí)烷基任意單、二或三取代的苯基；并且Rc為氫或低級(jí)烷基。
更優(yōu)選的式XXVIII的化合物的A為亞甲基，Ra和Ra’各自為可由甲基或乙基任意取代的苯基，并且Rc為低級(jí)烷基。特別優(yōu)選的式XXVIII化合物的A為亞甲基，Ra為在對(duì)位上可由低級(jí)烷基取代的苯基，Ra’為苯基，并且Rc為C1-C3烷基。
其中A為C1-C6亞烷基；Rd和Re各自為低級(jí)烷基。
更優(yōu)選的式XXIX的化合物的A為C2-C4亞甲基。特別優(yōu)選的式XXIX化合物的A為C2-C4亞甲基，Rd為C1-C3烷基，并且Re為C2-C4烷基。
其中A為C1-C6亞烷基；Rd為低級(jí)烷基；并且Rf為式
的基團(tuán)，其中E為氧或氮；而且M為C1-C3亞烷基或氮。
更優(yōu)選的式XXX的化合物的A為C1-C3亞甲基。更優(yōu)選的式XXX化合物的A也可為C2-C4亞烷基，Rd為C1-C3烷基，并且Rf為C2-C4烷基。特別優(yōu)選的式XXX化合物的A為C2-C4亞烷基，Rd為C1-C3烷基，Rf為C2-C4烷基，并且E為氮，M為亞甲基，E為氧，M為亞甲基或亞乙基，或者E和M都為氮。
其它優(yōu)選的式XXX化合物的Rf為呋喃基、四氫呋喃基或咪唑基。
其中A為C1-C6亞烷基；Rd為可由氨基、或者單或雙(C1-C6)烷基氨基任意取代的低級(jí)烷基；并且Ra’為可由鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、或者單或雙C1-C6烷基氨基、或者單或雙C1-C6烷基氨基低級(jí)烷基任意單、二或三取代的苯基。
更優(yōu)選的式XXXI化合物的A為C1-C3亞甲基，Ra’為可由甲基或乙基任意取代的苯基，并且Rd為C1-C3烷基。更優(yōu)選的式XXXI化合物的A也可為亞甲基，Ra’為可由甲基或乙基任意取代的苯基，Rd為C3-C6烷基。特別優(yōu)選的式XXXI的化合物為對(duì)應(yīng)母體化合物的鈉、鉀或銨鹽。
其它優(yōu)選的式XXXI化合物的Ra’為可由單或雙(C1-C6)烷基氨基低級(jí)烷基取代的苯基。
其中A為C1-C6亞烷基；Rd為低級(jí)烷基；并且Ra”為苯基、吡啶基、咪唑基、嘧啶基或吡咯基，它們均可由至多2個(gè)基團(tuán)任意取代，這些基團(tuán)選自鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、或者單或雙(C1-C6)烷基氨基、或者單或雙C1-C6烷基氨基低級(jí)烷基。
更優(yōu)選的式XXXIa化合物的Ra”為咪唑基，并且Rd為C1-C3烷基。更優(yōu)選的式XXXIa化合物的A還可為亞甲基，Ra”為咪唑基，并且Rd為C3-C6烷基。
其中A為C1-C6亞烷基；而且Rd和Re各自為低級(jí)烷基。更優(yōu)選的式XXXII化合物的A為C1-C3亞甲基。特別優(yōu)選的式XXXII化合物的A為C1-C3亞甲基，Rd為C1-C3烷基，并且Re為C1-C3烷基。
其中D為氮或CH；D’為氮或氧；A為C1-C6亞烷基；而且Ra’為苯基、吡啶基、或噻唑基，它們均可由鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、或者單或雙C1-C6烷基氨基、或者單或雙C1-C6烷基氨基低級(jí)烷基任意進(jìn)行單、雙或三取代。
更優(yōu)選的式XXXIII化合物的A為C1-C3亞甲基，Ra’為可由低級(jí)烷基或鹵素任意取代的苯基，并且D為氮。更優(yōu)選的式XXXIII化合物的A也可為亞甲基，Ra’為可由低級(jí)烷基或鹵素任意取代的苯基，D為氮，并且D’為氧。
其中A為C1-C6亞烷基；而且Ra’為氫；Ra’為噻吩基或苯基，它們均可由鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、或者單或雙C1-C6烷基氨基、或者單或雙C1-C6烷基氨基低級(jí)烷基任意進(jìn)行單、二或三取代。
更優(yōu)選的式XXXIV化合物的A為C1-C3亞甲基，Ra’為可由低級(jí)烷基或鹵素任意取代的苯基。更優(yōu)選的式XXXIV化合物的A也可為亞甲基，Ra’為可由低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或鹵素任意取代的苯基。
其中A為C1-C6亞烷基；而且Rd為低級(jí)烷基；A’代表氧或亞甲基；而且
r為一個(gè)從1-3的整數(shù)。
更優(yōu)選的式XXXV化合物的A為C1-C3亞烷基。特別優(yōu)選的式XXXV化合物的A為C1-C3亞烷基，并且Rd為C1-C3烷基。
其中A為C1-C6亞烷基；而且Rh和Rh’各自為氫或低級(jí)烷基，其中每個(gè)烷基都可由低級(jí)烷氧基任意取代；A’代表氧或亞甲基；而且r為一個(gè)從1-3的整數(shù)。
更優(yōu)選的式XXXVa化合物的A為C1-C3亞烷基。特別優(yōu)選的式XXXVa化合物的A為C1-C3亞烷基，并且Rh為C1-C3烷基。
其中A為C1-C6亞烷基；Rg為低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基；而且Ra’為苯基，它可由鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、或者單或雙C1-C6烷基氨基、或者單或雙C1-C6烷基氨基低級(jí)烷基任意進(jìn)行單、二或三取代。
其中Rj為鹵素或低級(jí)烷氧基；并且Rk為低級(jí)烷基或環(huán)烷基，它們均可由羥基、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基任意取代；或者Rk為苯基(C1-C6)烷基，其苯基可由鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、或者單或雙C1-C6烷基氨基、或者單或雙C1-C6烷基氨基低級(jí)烷基任意進(jìn)行單、二或三取代。
其中A為C1-C6亞烷基；R1為低級(jí)烷氧基、芐氧基、低級(jí)烷氧基低級(jí)烷氧基、氨基、或者單或雙(C1-C6)烷基氨基；而且Rm為吡喃基、二氫吡喃基、四氫吡喃基或六氫吡喃基、吡啶、二氫吡啶、四氫吡啶或哌啶。
優(yōu)選的式XXXVIII的R1為低級(jí)烷氧基，并且Rm為四氫吡喃基。
其中A為C1-C6亞烷基；Rn為低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氧基低級(jí)烷氧基、芐基、或者式
的基團(tuán)，其中D為氮或CH；并且D’為氮或氧；而且Ro為吡喃基、2-或3-噻吩基；或者Ro為2-、4-或5-噻唑基，或者2-、4-或5-咪唑基，它們均可由低級(jí)烷基任意取代。
其中A為C1-C6亞烷基；Rh和Rh’分別為氫或低級(jí)烷基，其每個(gè)低級(jí)烷基均可由低級(jí)烷氧基任意取代；并且Ra’為苯基，它可由鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、或者單或雙C1-C6烷基氨基、或者單或雙C1-C6烷基氨基低級(jí)烷基任意進(jìn)行單、二或三取代；或者Ra’為噻吩基，它可由低級(jí)烷基任意取代。
其中A為C1-C6亞烷基；D為氮或CH；D’為氮或氧；而且Rp為低級(jí)烷基或者可由低級(jí)烷氧基任意取代的低級(jí)烷基。
其中A為C1-C6亞烷基；X與上面式I中的定義相同；并且R18為(i)氨基、或者單或雙(C1-C6)烷基氨基；或者(ii)低級(jí)烷基，它可由
任意取代，其中V和V’分別為CH或氮；A”為C1-C6亞烷基；并且R20為苯基、吡啶基、或嘧啶基，它們每個(gè)均可由鹵素、羥基、C1-C6烷氧基、氨基、或者單或雙(C1-C6)烷基氨基任意進(jìn)行單、二或三取代。
更優(yōu)選的式XXXXII化合物的V為氮，而且X為C1-C6烷氧基或C1-C6烷基，它可由至多三個(gè)鹵素原子任意取代。特別優(yōu)選的式XXXXII化合物的V和V’為氮；X為C1-C3烷氧基或C1-C3烷基，它可由至多三個(gè)鹵素原子取代；A”為亞甲基或亞乙基；并且R20為鹵代苯基。優(yōu)選的R20基為4-氟苯基。尤其優(yōu)選的式XXXXII的X為2，2，2-三氟乙基；V和V’為氮；R20為鹵代苯基；并且A和A’為亞甲基或亞乙基。
在某種情況下，式I化合物可包含一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱碳原子，這樣此化合物可有不同的立體異構(gòu)體。例如這些化合物可為外消旋體或旋光活性形式。在這些情況下，可通過不對(duì)稱合成或外消旋體的拆分獲得這種單一對(duì)映體，即旋光活性體。例如可通過常規(guī)方法進(jìn)行外消旋體的拆分，此常規(guī)方法諸如在拆分劑的存在下進(jìn)行結(jié)晶，或者應(yīng)用例如一種手性HPLC柱進(jìn)行色譜法。
本發(fā)明代表性的化合物是式I所包括的，它們包括表I中的化合物以及它們藥物可接受的酸和堿加成鹽，但并不僅僅局限于這些。另外，如果所獲得的本發(fā)明的化合物為一種酸加成鹽，則可通過堿化這種酸鹽的溶液來獲得游離堿。相反，如果此產(chǎn)物為一種游離堿，則按照從堿化合物制備酸加成鹽的常規(guī)方法，可通過將此游離堿溶解在一種適宜的有機(jī)溶劑中，并用一種酸處理此溶液而生產(chǎn)加成鹽，特別是藥物可接受的加成鹽。
無(wú)毒藥物的鹽包括酸的鹽，這些酸諸如鹽酸、磷酸、氫溴酸、硫酸、亞硫酸、甲酸、甲苯磺酸、甲磺酸、硝酸、苯甲酸、檸檬酸、酒石酸、馬來酸、氫碘酸、諸如乙酸、n為0-4的HOOC-(CH2)n-ACOOH的鏈烷酸等等。無(wú)毒藥物的堿加成鹽包括諸如鈉、鉀、鈣、鋁等堿的鹽。本領(lǐng)域技術(shù)人員均了解許多種無(wú)毒的藥用的加成鹽。
本發(fā)明也包括式I化合物的酰化藥物前體。本領(lǐng)域的技術(shù)人員熟知的各種合成工藝可用于制備無(wú)毒的藥物可接受的式I所包括化合物的加成鹽和?；幬锴绑w。
本發(fā)明的低級(jí)烷基指含1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、異戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基和3-甲基戊基。
本發(fā)明的環(huán)烷基指含3-7個(gè)原子的環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。
芳基指一種芳香碳環(huán)基團(tuán)，它含一個(gè)單環(huán)(例如苯基)、多環(huán)(例如聯(lián)苯基)、或者多稠環(huán)，其中至少一個(gè)為芳化的(例如1，2，3，4-四氫萘基、萘基、蒽基或菲基)，它可由例如鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)硫代烷基、三氟甲基、低級(jí)酰氧基、芳基、雜芳基和羥基任意進(jìn)行單、二或三取代。
本發(fā)明的低級(jí)烷氧基指含1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、2-戊基、異戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基和3-甲基戊氧基。
本發(fā)明的環(huán)烷氧基指含3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基烷氧基，其環(huán)烷基的定義同上。
本發(fā)明的鹵素指氟、溴、氯和碘。
本發(fā)明的雜芳基(芳香雜環(huán))指一或多個(gè)5-、6-或7-元環(huán)的芳香環(huán)狀系統(tǒng)，此環(huán)含有至少一個(gè)，至多四個(gè)選自氮、氧或硫的雜原子。這種雜芳基包括例如噻嗯基、呋喃基、噻唑基、咪唑基、(異)噁唑基、吡啶基、嘧啶基、(異)喹啉基、1，5-二氮雜萘基、苯并咪唑基和苯并噁唑基。
雜芳基的特例如下
其中Q為氮或-CR9；T為-NR7、氧或硫；并且R9、R10、R10’、R11、R11’、R12的定義同上。
當(dāng)Y代表一種碳環(huán)基團(tuán)，它通過一個(gè)單鍵與酰胺氮連接。結(jié)果為一種下式的酰胺
在此X的定義同上，并且
代表Y碳環(huán)基團(tuán)。
當(dāng)X為一種碳環(huán)基團(tuán)，這部分或基團(tuán)包括芳香雜環(huán)(雜芳基)、不飽和雜環(huán)系統(tǒng)和飽和雜環(huán)系統(tǒng)。這種基團(tuán)的實(shí)例為咪唑基、吡咯烷基、嗎啉基、哌嗪基或哌啶基。優(yōu)選的X碳環(huán)基團(tuán)是通過該X碳環(huán)基團(tuán)中的一個(gè)氮原子與母體的1，5-二氮雜萘部分連接。因此例如當(dāng)吡咯烷基為該X碳環(huán)基團(tuán)時(shí)，它優(yōu)選為下式的一種1-吡咯烷基基團(tuán)
當(dāng)Y為一種碳環(huán)基團(tuán)時(shí)，這部分或基團(tuán)包括芳香雜環(huán)(雜芳基)、不飽和雜環(huán)系統(tǒng)和飽和雜環(huán)系統(tǒng)。這種基團(tuán)的實(shí)例為咪唑基、吡咯烷基、嗎啉基、哌嗪基或哌啶基。優(yōu)選的Y碳環(huán)基團(tuán)是通過該Y碳環(huán)基團(tuán)中的一個(gè)氮原子與母體的1，5-二氮雜萘甲酰胺基團(tuán)連接。因此例如當(dāng)哌啶基為Y碳環(huán)基團(tuán)時(shí)，它優(yōu)選為下式的一種1-哌啶基基團(tuán)
在此所用的“任意取代苯基”指由至多3個(gè)基團(tuán)未取代或取代的苯基，這些基團(tuán)各自選自鹵素、羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、三氟甲基和單或二低級(jí)烷基氨基。
下面表1中為本發(fā)明代表性的化合物。表1
化合物1
化合物2
化合物3
化合物4
化合物5
化合物6
化合物7
化合物8
化合物9
化合物10通過下面對(duì)GABAa受體活性的測(cè)定表明本發(fā)明化合物的藥物效用。
按照Thomas和Tallman所述的方法進(jìn)行此測(cè)定(J.Bio.Chem.1569838-9842，J.Neurosci.3433-440，1983)。解剖鼠皮質(zhì)組織，并在25體積(w/v)的0.05M Tris HCl緩沖液中均化(PH7.4，4℃)。在冷環(huán)境下(4℃)以20000xg離心此組織均漿20’。倒去上清液，并在相同體積的緩沖液中再均化此小丸，然后以20000xg再次離心。倒去上清液，在-20℃冷凍此小丸過夜。然后融化此小丸，并在25體積(原始wt/vol)的緩沖液中再均化，此步驟進(jìn)行兩遍。最后在50體積(w/vol)的0.05M Tris HCl緩沖液中再懸浮此小丸(PH7.4，40℃)。
孵育包含100ml組織均漿、100ml放射配體0.5nM(3H-Ro15-1788[3H-Flumazenil]放射性比活度80Ci/mmol)、藥物或阻斷劑和緩沖液，其總量為500ml。在4℃孵育30分鐘，然后通過GFB濾器快速過濾以分離游離和結(jié)合配位體。用新鮮0.05M Tris HCl緩沖液(PH7.4，4℃)沖洗2遍濾器，并在液體閃爍計(jì)數(shù)器中計(jì)數(shù)。將1.0mM diazepam加入一些試管中以測(cè)定非特異性結(jié)合。記錄三份測(cè)定數(shù)據(jù)，計(jì)算總特異結(jié)合的平均值和％抑制率?？偺禺惤Y(jié)合＝總數(shù)-非特異結(jié)合。在某些情況下，未標(biāo)記藥物的量是不同的，則產(chǎn)生結(jié)合的總位移曲線。將數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為Ki’S。進(jìn)行上面所述試驗(yàn)的本發(fā)明化合物的Ki’S小于1μM。
另外，可進(jìn)行下面的測(cè)定，以確定本發(fā)明的化合物是否為激動(dòng)劑、拮抗劑或反激動(dòng)劑，并且因此確定它們的特異藥物效用。利用下面的測(cè)定來確定特異GABAa受體的活性。
按照White和Gurley所述的方法(NeuroReport 61313-1316，1995)以及White、Gurley、Hartnett、Stirling和Gregory的改良法(Receptors and Channels 31-5，1995)進(jìn)行這種測(cè)定。酶催離析爪蟾卵母細(xì)胞，并注射與人衍生α、β和γ亞單位混合的非多聚腺苷化cRNA，其混合比率分別為4∶1∶4。對(duì)于每個(gè)亞單位混合物，當(dāng)應(yīng)用1μM GABA時(shí)，注射足量的信息以產(chǎn)生＞10nA的電流放大。
膜電位為-70mV，應(yīng)用二電極箝位電壓技術(shù)進(jìn)行電生理學(xué)記錄。
針對(duì)GABA濃度來評(píng)價(jià)這些化合物，這種GABA濃度可引起＜10％的最大可誘導(dǎo)GABA電流。每個(gè)卵母細(xì)胞都與提高濃度的化合物作用，以評(píng)價(jià)濃度/效應(yīng)關(guān)系。將化合物功效表達(dá)為電流放大的變化百分?jǐn)?shù)100*((Ic/I)-1)，其中Ic為化合物存在下所得的GABA誘導(dǎo)的電流放大，I為無(wú)化合物時(shí)得到的GABA誘導(dǎo)電流放大。
完成濃度/效應(yīng)曲線后則可確定一種化合物對(duì)Ro15-1788位點(diǎn)的特異性。在充分沖洗此卵母細(xì)胞以除去前面所用的化合物后，使此卵母細(xì)胞接受GABA+1μM Ro15-1788，然后接受GABA+1μM Ro15-1788+化合物。按照上面所述計(jì)算由于加入化合物而變化的百分?jǐn)?shù)。無(wú)1μMRo15-1788所得的電流放大的變化百分?jǐn)?shù)減去Ro15-1788存在所得的變化百分?jǐn)?shù)。這些凈值用于計(jì)算平均效率和EC50值。
為了評(píng)價(jià)平均效率和EC50值，需平均整個(gè)細(xì)胞的濃度/效應(yīng)數(shù)據(jù)，并使其符合對(duì)數(shù)方程式。平均值記錄為平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差。
式I的取代4-氧代-二氮雜萘-3-甲酰胺及其鹽適宜于焦慮、唐氏綜合征、睡眠、癲癇和驚厥癥，以及苯并二氮雜卓類藥物過量的診斷和治療，并且可用于提高警覺性，它們可用于人和動(dòng)物及家養(yǎng)寵物，尤其是狗和貓，以及牲畜，諸如羊、豬和牛。
通式I的化合物可通過口服、局部給藥、胃腸外、通過吸入或噴霧、或者通過直腸給藥，其劑量單位制劑包含常用無(wú)毒藥物可接受的載體、輔助劑和賦形劑。在此所用的名詞胃腸外包括皮下注射、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、胸骨內(nèi)注射或輸注技術(shù)。另外，提供了一種藥物制劑，它包括通式I的化合物和藥物可接受的載體。一種或多種通式I的化合物可與一種或多種無(wú)毒藥物可接受的載體和/或稀釋劑和/或輔助劑一起存在，而且如果需要還可有其它活性組分。包含通式I化合物的藥物組合物可為一種適于口服的形式，例如片劑、糖錠劑、錠劑、水性或油性懸浮劑、可分散的粉劑或顆粒劑、乳劑、硬或軟膠囊、或者糖漿或酏劑。
可按照本領(lǐng)域已熟知的生產(chǎn)藥物組合物的方法制備用于口服的組合物，并且此藥物組合物可包含一種或多種試劑以使它具有藥物精致性和良好的口感，這些試劑選自增甜劑、調(diào)味劑、著色劑和防腐劑。片劑包含的活性組分與無(wú)毒藥用賦形劑相混合，這些賦形劑適宜于片劑的生產(chǎn)。例如這些賦形劑可為惰性稀釋劑，如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；成粒劑和崩解劑，如玉米淀粉或藻酸；粘合劑，如淀粉、凝膠或樹膠；以及潤(rùn)滑劑，如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。這種片劑可無(wú)包衣，或者可用已知技術(shù)包衣以延遲其在胃腸道的崩解和吸收，因而使它的作用持續(xù)較長(zhǎng)的時(shí)間。例如可應(yīng)用一種緩釋原料，諸如單硬脂酸甘油或二硬脂酸甘油。
用于口服的制劑也可為硬凝膠膠囊，其中活性組分與惰性固體稀釋劑混合。這種稀釋劑例如為碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土?；蛘叽酥苿檐浤z膠囊，其中活性組分與水或一種油介質(zhì)混合，此油介質(zhì)例如為花生油、石蠟油或橄欖油。
含水懸浮液包含活性原料與適宜于含水懸浮液生產(chǎn)的賦形劑相混合。這種賦形劑為懸浮劑，例如羧基甲基纖維素鈉、甲基纖維素、氫化丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃芪樹膠和阿拉伯樹膠；可為一種天然磷脂的分散劑或浸潤(rùn)劑(例如卵磷脂)、或者一種烯化氧與脂肪酸的縮合產(chǎn)物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、或者環(huán)氧乙烷與長(zhǎng)鏈脂族醇的縮合產(chǎn)物(例如十七碳乙烯氧基十六醇)、或者環(huán)氧乙烷與衍生于脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合產(chǎn)物(聚氧乙烯山梨醇一油酸酯)、或者環(huán)氧乙烷與衍生于脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的縮合產(chǎn)物(例如聚乙烯脫水山梨醇一油酸酯)。此含水懸浮液也可含有一種或多種防腐劑(例如對(duì)羥基苯甲酸乙酯或?qū)αu基苯甲酸正丙酯)、一種或多種著色劑、一種或多種調(diào)味劑和一種或多種增甜劑(諸如蔗糖或糖精)。
油性懸浮液可通過在一種植物油或礦物油中懸浮活性組分而制備，此植物油例如為花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油，或者用礦物油例如為液體石蠟。此油性懸浮液可包含增稠劑，例如蜂蠟、固體石蠟或十六醇?？杉尤肷厦嫠械哪切┰鎏饎┖驼{(diào)味劑以改善制劑的口感。加入諸如維生素C的抗氧化劑可對(duì)這些組合物起到防腐作用。
可分散的粉劑和顆粒劑加入水可制備含水懸浮液，這些粉劑和顆粒劑可使活性組分與一種分散劑或浸潤(rùn)劑、懸浮劑和一種或多種防腐劑相混合。上面列舉了適宜的分散劑或浸潤(rùn)劑和懸浮劑。還可含有其它賦形劑，例如增甜劑、調(diào)味劑和著色劑。
本發(fā)明的藥物組合物也可為水包油型乳液的形式。其油相可為一種植物油(例如橄欖油或花生油)或者礦物油(例如液體石蠟)，或者這些油的混合物。適宜的乳化劑可為天然的樹膠(例如阿拉伯樹膠或黃芪樹膠)、天然磷脂(例如豆油、卵磷脂和衍生于脂肪酸和己糖醇的酯或偏酯)、酐(例如脫水山梨醇一油酸酯)，以及所說偏酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物(例如聚氧乙烯脫水山梨醇一油酸酯)。此乳液也可含有增甜劑和調(diào)味劑。
糖漿和酏劑可用增甜劑配制，這些增甜劑例如為甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖。這種制劑還可包含潤(rùn)藥、防腐劑和調(diào)味劑以及著色劑。此藥物組合物可為無(wú)菌注射用的含水或含油懸浮液。可應(yīng)用上面提到的適宜的分散劑或浸潤(rùn)劑和懸浮劑，按照本領(lǐng)域已知的技術(shù)制備這種懸浮液。此無(wú)菌注射制劑還可為無(wú)毒胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑的無(wú)菌注射溶液或懸浮液，例如1，3-丁二醇的一種溶液?？蓱?yīng)用的這些載體和溶劑為水、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。另外無(wú)菌固定油也常用做溶劑或懸浮介質(zhì)。為達(dá)到此目的，可應(yīng)用刺激性小的各種固定油，包括單甘油酯或二甘油酯。另外注射制劑中還可應(yīng)用諸如油酸的脂肪酸。
通式I的化合物也可以栓劑的形式應(yīng)用，這樣可進(jìn)行直腸給藥。將藥物與適宜的無(wú)刺激性的賦形劑混合可制備這些組合物。此賦形劑在常溫下是固體的，但在直腸溫度下卻是液體，因此它在直腸中會(huì)溶化，并將藥物釋放出來。這種原料為可可油和聚乙二醇。
通式I的化合物可在一種無(wú)菌介質(zhì)中進(jìn)行胃腸外給藥。根據(jù)所用的載體和濃度的不同，藥物可懸浮在載體中，也可溶解在載體中。有利的是，可將諸如局麻劑、防腐劑和緩沖劑溶解在這種載體中。
在治療上面所述疾病時(shí)所用的劑量水平為大約0.1mg至140mg/kg體重/天(大約為0.5mg至7g/人/天)。根據(jù)被治療的宿主動(dòng)物的種類、給藥的具體方式和宿主的體重的不同，與載體原料結(jié)合而生成單個(gè)劑量形式的活性組分的量將有所不同。單位劑量形式通常包含約1mg至500mg的活性組分。
但是每個(gè)特定患者的特定劑量水平依賴于一系列因素，這些因素包括所用具體化合物的活性、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、給藥時(shí)間、給藥途徑，以及排泄率、藥物聯(lián)合和進(jìn)行治療的特定疾病的嚴(yán)重程度。
對(duì)于動(dòng)物的給藥，可將此組合物加入動(dòng)物的飼料或飲用水中。應(yīng)用混合劑量(mullet-dose)的方法將藥物配在這些動(dòng)物飼料和飲用水組合物中較為方便，這樣動(dòng)物在進(jìn)食時(shí)可吸收適宜量的組合物。此組合物為一種加入動(dòng)物飼料或飲用水的預(yù)混物也是方便的。
方案I舉例說明制備本發(fā)明化合物的反應(yīng)式。
方案I
在方案I中，取代基X和Y的定義與上面式I中的定義相同。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員知道這些原料可以是不同的，也知道用于生產(chǎn)本發(fā)明所包括的化合物的附加步驟，如在下面的實(shí)施例中所說。在某些情況下，為獲得上面的一些轉(zhuǎn)化，某種反應(yīng)官能度的保護(hù)是必須的。通常有機(jī)合成領(lǐng)域中的技術(shù)人員可清楚地認(rèn)識(shí)到，需要用這種保護(hù)基，并且還需有必要的結(jié)合和除去這種保護(hù)基的條件。
下面的實(shí)施例是為了對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的說明，而不是要對(duì)本發(fā)明的構(gòu)思和范圍限制在它們所述的特定步驟中。
實(shí)施例1原材料和中間體的制備可從市場(chǎng)上獲得原材料和各種中間產(chǎn)品，也可用市售的有機(jī)化合物制備它們，或者用熟知的合成方法進(jìn)行制備。
下面代表性的實(shí)施例為制備本發(fā)明中間產(chǎn)品的方法。1. 2-芐氨基-5-硝基吡啶將含2-氯-5-硝基吡啶(1.59g，10mmol)和芐胺(2.3ml，21mmol)的乙醇(10ml)溶液回流加熱2小時(shí)。使反應(yīng)混合物達(dá)到室溫，加入1.2N HCl，收集沉淀物，用水漂洗，然后干燥，獲得2.02g為黃色固體的2-芐氨基-5-硝基吡啶。2. 2-芐氨基-5-氨基吡啶將含2-芐氨基-5-硝基吡啶(2.02g)和10％Pd/C(202mg)的乙醇(20ml)混合物置于Paar瓶中，并在氫氣下(50PSI)搖動(dòng)3小時(shí)。通過應(yīng)用二氯甲烷經(jīng)Celite過濾此混合物，并在真空中濃縮，獲得1.76g為紅酒色油的2-芐氨基-5-氨基吡啶。3.(2-芐氨基-5-吡啶氨基亞甲基)丙二酸二乙酯將含2-芐氨基-5-氨基吡啶(1.76g)和乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯(1.78ml，8.82mmol)的混合物在130℃加熱2小時(shí)。將它溫?zé)幔瑫r(shí)抽空此混合物。冷卻后，用2∶1己烷/乙醚研制并收集此產(chǎn)物，獲得2.74g為金色固體的(2-芐氨基-5-吡啶氨基亞甲基)丙二酸二乙酯。4. 6-芐氨基-4-氧代-1，4-二氫-1，5-二氮雜萘-3-羧酸乙酯將(2-芐氨基-5-吡啶氨基亞甲基)丙二酸二乙酯(2.23g)加入預(yù)熱至230℃的二苯醚(10ml)中。繼續(xù)加熱0.5小時(shí)，從油浴中移去反應(yīng)瓶，并將混合物冷卻至室溫。用1∶1乙醚/己烷研制此產(chǎn)物，收集，用乙醚漂洗，然后干燥，獲得1.47g為褐色固體的6-芐氨基-4-氧代-1，4-二氫-1，5-二氮雜萘-3-羧酸乙酯。5. 6-芐氨基-4-氧代-1，4-二氫-1，5-二氮雜萘-3-羧酸將6-芐氨基-4-氧代-1，4-二氫-1，5-二氮雜萘-3-羧酸乙酯(60mg)、1NNaOH(2ml)和乙醇(0.5ml)的混合物回流加熱2小時(shí)。在冰浴中冷卻反應(yīng)混合物，并加入飽和含水氯化銨。收集所得沉淀物，用水和乙醚漂洗，然后干燥，獲得35mg為褐色固體的6-芐氨基-4-氧代-1，4-二氫-1，5-二氮雜萘-3-羧酸。6. 2-乙氧基-5-硝基吡啶在室溫下，將2-氯-5-硝基吡啶加入含氫氧化鉀(3.93g，70mmol)的乙醇(35ml)均勻溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，然后用飽和含水氯化銨稀釋，并在冰浴中冷卻。收集沉淀物，用水漂洗，獲得3.60g為米色固體的2-乙氧基-5-硝基吡啶。7. 2-乙氧基-5-氨基吡啶將含2-乙氧基-5-硝基吡啶(3.60g)和10％Pd/C(360mg)的乙醇(40ml)混合物置于Paar瓶中，并在氫氣下(50PSI)搖動(dòng)16小時(shí)。通過應(yīng)用二氯甲烷經(jīng)Celite過濾此混合物，并濃縮，獲得2.892g為金色固體的2-乙氧基-5-氨基吡啶。8.(2-乙氧基-5-吡啶氨基亞甲基)丙二酸二乙酯將含2-乙氧基-5-氨基吡啶(2.89g，20.9mmol)和乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯(4.23ml，20.9mmol)的混合物在130℃加熱4.5小時(shí)。當(dāng)它變溫后，抽空此混合物。冷卻后，用2∶1己烷/乙醚研制并收集此產(chǎn)物，獲得6.04g為米色固體的(2-乙氧基-5-吡啶氨基亞甲基)丙二酸二乙酯。9. 6-乙氧基-4-氧代-1，4-一氫-1，5-二氮雜萘-3-羧酸乙酯將(2-乙氧基-5-吡啶氨基亞甲基)丙二酸二乙酯(6.04g)加入預(yù)熱至230℃的二苯醚(20ml)。繼續(xù)加熱0.5小時(shí)，從油浴中移去反應(yīng)瓶，并將混合物冷卻至室溫。用1∶1乙醚/己烷研制此產(chǎn)物，收集，用乙醚漂洗，然后干燥，獲得2.98g為棕黃色固體的6-乙氧基-4-氧代-1，4-二氫-1，5-二氮雜萘-3-羧酸乙酯。10. 6-乙氧基-4-氧代-1，4-二氫-1，5-二氮雜萘-3-羧酸將6-乙氧基-4-氧代-1，4-二氫-1，5-二氮雜萘-3-羧酸乙酯(2.98g)、1NNaOH(50ml)和乙醇(10ml)的混合物回流加熱2小時(shí)。在冰浴中冷卻反應(yīng)混合物，酸化，然后收集所得沉淀物，用水漂洗，然后干燥，獲得2.42g為米色固體的6-乙氧基-4-氧代-1，4-二氫-1，5-二氮雜萘-3-羧酸。11.鹽酸4-[(N-叔丁氧基羰基)-甲基氨基甲基]芐胺a)將含α-溴-p-芐基氰(4.90g，25mmol)的乙腈(50ml)溶液逐滴加入0℃正在攪拌的含40％含水甲胺(21.5ml，250mmol)的乙腈(50ml)溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌0.5小時(shí)，然后在真空中濃縮。將水加入殘余物中，并用二氯甲烷提取2遍。通過硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層，過濾，并在真空中濃縮，獲得1.41g為黃色油的4-(甲基氨基甲基)芐腈，它含有～30％的N，N-雙(4-芐腈)甲基-胺。調(diào)節(jié)其水溶液的PH值＞8，并用9∶1的二氯甲烷∶甲醇提取2遍。通過硫酸鈉干燥此合并的提取液，過濾，并在真空中濃縮，獲得1.13g為無(wú)色油的純4-(甲基氨基甲基)芐腈。
b)在室溫下，將碳酸氫二叔丁酯(1.77g，8.1mmol)加入正在攪拌的含4-(甲基氨基甲基)芐腈(1.13g，7.7mmol)和1N NaOH(15ml)的1，4-二噁烷(15ml)的混合物中。將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)，倒入飽和含水氯化鈉中，并用二氯甲烷提取。通過硫酸鈉干燥有機(jī)層，過濾，并在真空中濃縮，獲得1.81g粗4-[N-(叔丁氧基羰基)-甲基氨基甲基]芐腈。通過1”硅膠墊板過濾粗原料，先用己烷洗脫，然后用乙醚洗脫。濃縮乙醚濾液，獲得為無(wú)色油的純4-[N-(叔丁氧基羰基)-甲基氨基甲基]芐腈。在Paar瓶中將10％Pd/C(170mg)和乙醇加入此產(chǎn)物中。在氫氣下(50PSI)搖動(dòng)此混合物4.5小時(shí)，然后通過Celite過濾，并在真空中濃縮。將殘余物溶解在乙醇中，在冰浴中冷卻，并逐滴加入含1.0M HCl的乙醚(10ml)。過濾所得沉淀物，并在真空爐中干燥，獲得1.346g為淡灰色固體的鹽酸4-[(N-叔丁氧基羰基)-甲基氨基甲基]-芐胺。
實(shí)施例21.N-正丁基-6-芐氨基-4-氧代-1，4-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺將氯甲酸乙酯(39ml，0.41mmol)加入0℃的含6-芐氨基-4-氧代-1，4-二氫-1，5-二氮雜萘-3-羧酸(59mg，0.2mmol)和三乙胺(59ml，0.42mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1ml)溶液中。在0℃攪拌1小時(shí)后，加入正丁胺(99ml，1.0mmol)。在0℃攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)，然后將其倒入飽和含水氯化鈉中。在冰浴中冷卻此混合物，收集沉淀物，用水和乙醚漂洗，然后干燥，獲得49mg為褐色固體的N-正丁基-6-芐氨基-4-氧代-1，4-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺。化合物1。此化合物的別名為N-丁基[4-氧代-6-(芐氨基)(3-氫-5-氮雜喹啉)]甲酰胺。2.N-[2-(乙硫基)乙基]6-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺將氯甲酸乙酯(49ml，0.52mmol)加入0℃的含6-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫-1，5-二氮雜萘-3-羧酸(55mg，0.25mmol)和三乙胺(73ml，0.53mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液中。在0℃攪拌0.5小時(shí)后，加入2-(乙硫基)乙胺氫氯酸鹽(172mg，1mmol)和三乙胺(139ml，1mmol)。在0℃攪拌反應(yīng)混合物0.5小時(shí)，然后將其倒入1.2N HCl中，在冰浴中冷卻，收集所得沉淀物，用水漂洗，然后干燥，獲得57mg為米色固體的N-[2-(乙硫基)乙基]6-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；m.p.257-259℃(d)?；衔?。3.N-[4-(甲基氨基甲基)芐基]6-(2-甲氧基乙氧基)-4-氧代-1，4-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺氫氯酸鹽將氯甲酸乙酯(66ml，0.82mmol)加入0℃的含6-(2-甲氧基乙氧基)-4-氧代-1，4-二氫-1，5-二氮雜萘-3-羧酸(106mg，0.4mmol)和三乙胺(117ml，0.84mmol)的4∶1四氫呋喃N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液中。在0℃攪拌1.25小時(shí)后，加入4-[(N-叔丁氧基羰基)-甲基氨基甲基]芐胺氫氯酸鹽(120mg，0.42mmol)和三乙胺(59ml，0.42mmol)。在0℃攪拌反應(yīng)混合物0.75小時(shí)，然后使其回到室溫，并攪拌20小時(shí)。加入N，N-二甲基乙二胺(132ml，1.2mmol)，將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，然后在真空中濃縮。在冰浴中冷卻殘余物，加入飽和含水氯化銨，然后用二氯甲烷提取此混合物。用飽和含水氯化鈉沖洗有機(jī)層，通過硫酸鈉干燥，過濾，然后濃縮，獲得177mg粗N-[4-(N-叔丁氧基羰基)-甲基氨基甲基)芐基]6-(2-甲氧基乙氧基)-4-氧代-1，4-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺。
在室溫下將1∶1三氟乙酸二氯甲烷(2ml)逐滴加入含粗N-[4-(N-叔丁氧基羰基)-甲基氨基甲基)芐基]6-(2-甲氧基乙氧基)-4-氧代-1，4-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺的二氯甲烷(1ml)中。攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)，在真空中濃縮，將殘余物溶解在乙醇中，并加入含1.0M HCl的乙醚(0.8ml)。收集沉淀物，獲得68mg的N-[4-(甲基氨基甲基)芐基]6-(2-甲氧基乙氧基)-4-氧代-1，4-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺氫氯酸鹽。化合物10。4.N-(4-甲氧基芐基)6-吡咯烷-4-氧代-1，4-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺將氯甲酸乙酯(0.09ml，0.9mmol)加入0℃的含6-吡咯烷-4-氧代-1，4-二氫-1，5-二氮雜萘-3-羧酸(80mg，0.3mmol)和三乙胺(0.11ml，0.8mmol)的5∶1四氫呋喃N，N-二甲基甲酰胺(6ml)溶液中。在0℃攪拌0.5小時(shí)后，加入4-甲氧基芐胺(0.1ml，0.8mmol)。使反應(yīng)混合物回到室溫，并攪拌0.5小時(shí)。加入水，并收集所得沉淀物，用水和乙醚沖洗，并干燥。將此固體與1N NaOH(5ml)和乙醇(2ml)反應(yīng)，并回流加熱0.25小時(shí)。在冰浴中冷卻反應(yīng)混合物，加入3N HCl，使其PH值為8，收集沉淀物，用水和乙醚漂洗，然后干燥，獲得69mg的N-(4-甲氧基芐基)6-吡咯烷-4-氧代-1，4-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；m.p.270-272℃?；衔?。5a.N-芐基6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺，鈉鹽將N-芐基6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺(914mg，2.83mmol)懸浮于乙醇中(9ml)，并加入10N NaOH(0.27ml)。加熱此混合物，直至均勻，隨后冷卻并濃縮。用乙酸乙酯(5ml)和乙醇(250ml)處理所得固體，然后攪拌所得混合物22小時(shí)。收集沉淀物，用乙酸乙酯漂洗，然后干燥，獲得棕黃色固體的N-芐基6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺的鈉鹽(960mg)(化合物12)。5b.N-芐基6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺，鉀鹽；(化合物13)m.p.286-288℃。
實(shí)施例3基本上按照實(shí)施例1-2中所述的方法來制備下面的化合物。
(a)N-正丁基6-氯-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；(化合物14)m.p.330℃(d)。
(b)N-丙-3-醇6-甲氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；(化合物15)m.p.271-272℃。
(c)N-正丁基6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；(化合物16)m.p.274-276℃。
(d)N-(2-乙硫基)乙基6-甲氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；(化合物17)m.p.257-259℃。
(e)N-正丁基6-(N-芐氨基)-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；(化合物18)。
(f)N-正戊基6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；(化合物19)m.p.265-265℃。
(g)N-(3-異丙氧基)丙基6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；(化合物20)。
(h)N-芐基6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；(化合物21)m.p.275-278℃。
(i)N-2-戊基6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；(化合物22)。
(j)N-(2-四氫呋喃)甲基6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；m.p.235-237℃(化合物4)。
(k)N-(3-甲氧基)丙-2-醇6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；(化合物23)。
(l)N-(3-甲氧基)丙基6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；(化合物24)。
(m)N-(2-甲氧基)乙基6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；(化合物25)。
(n)N-異戊基6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；(化合物26)m.p.279-281℃。
(o)N-(2-呋喃基)甲基6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；(化合物27)m.p.245(d)℃。
(p)N-(3-甲氧基芐基)6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；m.p.250-253℃(化合物11)。
(q)N-(3-乙氧基)丙基6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；(化合物28)m.p.224-225℃。
(r)N-2-(2-甲基)丁基6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；(化合物29)m.p.282-283℃。
(s)N-2-戊-1-醇6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；(化合物30)m.p.232-234℃。
(t)N-5-戊醇6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；(化合物31)m.p.223-224℃。
(u)N-1-環(huán)己-2-醇6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；(化合物32)m.p.268-270℃。
(v)N-芐基6-甲氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；(化合物33)m.p.273-274℃。
(w)N-(2-氟芐基)6-甲氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；(化合物34)m.p.266-271℃。
(x)N-(3-氟芐基)6-甲氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；(化合物35)m.p.281℃。
(y)N-(4-氟芐基)6-甲氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；(化合物36)m.p.283-286℃。
(z)N-(咪唑-4-基甲基)6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺。(化合物6)。(aa)N-4-四氫吡喃基6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；(化合物37)m.p.303-305℃。
(bb)N-(3-噻吩基)甲基6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；(化合物38)m.p.324-325℃。
(cc)N-2-(6-甲基)庚-6-醇6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；(化合物39)m.p.281℃。
(dd)N-(2-四氫吡喃基)甲基6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；(化合物40)m.p.204-206℃。
(ee)N-(2-氟芐基)6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；(化合物41)m.p.157-162℃。
(ff)N-(3-氟芐基)6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；(化合物42)m.p.297-302℃。
(gg)N-(4-氟芐基)6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺(化合物43)。
(hh)N-(4-甲氧基芐基)6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；(化合物44)m.p.186℃。
(ii)N-(3-氟芐基)6-甲氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；(化合物45)m.p.301℃。
(jj)N-芐基6-(N-甲基，N-甲苯磺酰-氨基)-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺。(化合物2)。[別名(6-(甲基((4-甲基苯基)磺?；?氨基)-4-氧代(3-氫-5-氮雜喹啉))-N-芐基甲酰胺](kk)N-芐基6-(甲氨基)-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺(化合物46)。
(ll)N-胡椒基6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；m.p.190℃(化合物9)。
(mm)N-胡椒基6-甲氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；(化合物47)m.p.186℃。
(nn)N-2-(咪唑-4-基乙基)6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；(化合物48)m.p.268℃。
(oo)N-(4-甲基芐基)6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；(化合物49)m.p.270-271℃。
(pp)N-芐基6-(2-甲氧基乙氧基)-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；(化合物50)m.p.＞300℃。
(qq)N-芐基6-二甲氨基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；(化合物51)m.p.246-249℃。
(rr)N-異戊基6-嗎啉代-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；(化合物52)m.p.295-298℃。
(ss)N-芐基6-嗎啉代-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；(化合物53)m.p.88-90℃。
(tt)N-(2-氟芐基)6-嗎啉代-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；m.p.137-139℃(化合物7)。
(uu)N-(3-乙氧基)丙基6-嗎啉代-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；(化合物54)m.p.150-152℃。
(vv)N-正丁基6-嗎啉代-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；(化合物55)m.p.275-277℃。
(ww)N-(2-吡啶基)甲基6-嗎啉代-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；(化合物56)m.p.125-127℃。
(xx)N-(2-噻吩)甲基6-(2-甲氧基乙氧基)-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；(化合物57)m.p.235-236℃。
(yy)N-異戊基6-二甲氨基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；(化合物58)m.p.254-256℃。
(zz)N-(2-噻吩基)甲基6-嗎啉代-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；(化合物59)m.p.277-279℃。
(aaa)N-(2-噻吩基)甲基6-二甲氨基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；(化合物60)m.p.240℃。
(bbb)N-(2-噻唑基)甲基6-嗎啉代-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；(化合物61)m.p.270-272℃。
(ccc)N-(4-甲氨基甲基)芐基6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺(化合物62)。
(ddd)N-[4-(1-甲氨基)乙基]芐基6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；(化合物63)m.p.259-262℃。
(eee)N-(2-四氫呋喃基)甲基6-二甲氨基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；(化合物64)m.p.285-288℃。
(fff)N-正戊基6-嗎啉代-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；(化合物65)m.p.278-280℃。
(ggg)N-(3-甲氧基芐基)6-嗎啉代-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；(化合物66)m.p.204-205℃。
(hhh)N-(3-氟芐基)6-嗎啉代-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；(化合物67)m.p.263-265℃。
iiii)N-(4-甲氨基甲基)芐基6-(2-甲氧基乙氧基)-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；(化合物68)m.p.275-277℃。
(jjj)N-正丁基6-吡咯烷-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；(化合物69)m.p.57-58℃。
(kkk)N-(4-甲氧基芐基)6-吡咯烷-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；(化合物70)m.p.270-272℃。
(lll)N-(2-噻吩基)甲基6-吡咯烷-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；(化合物71)m.p.265-267℃。
(mmm)N-[4-(1-甲氨基)乙基]芐基6-二甲氨基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺(化合物72)。
(nnn)N-(4-甲氨基甲基)芐基6-正丙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺氫氯酸鹽；(化合物73)m.p.270-271℃。
(ooo)N-[4-(1-甲氨基)乙基]芐基6-氯-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；(化合物74)m.p.260-263℃。
(ppp)N-[4-(1-甲氨基)乙基]芐基6-吡咯烷-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺氫氯酸鹽；(化合物75)m.p.298-302℃。
(qqq)N-(4-乙氧基芐基)6-嗎啉代-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；(化合物76)m.p.278-281℃。
(rrr)N-(4-乙氧基芐基)6-吡咯烷-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；(化合物77)m.p.265-267℃。
(sss)N-(4-氯芐基)6-嗎啉代-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；(化合物78)m.p.295-297℃。
(ttt)N-(3-氯芐基)6-嗎啉代-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；(化合物79)m.p.276-278℃。
(uuu)N-胡椒基6-二甲氨基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺氫氯酸鹽；(化合物80)m.p.246-247℃。
(vvv)N-芐基6-(2-甲氨基)乙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺(化合物81)。
(www)N-芐基6-(2-二甲氨基)乙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；(化合物82)m.p.194-198℃。
(xxx)N-(4-乙氨基甲基)芐基6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；(化合物83)m.p.194℃(d)。
(yyy)N-芐基6-(2-甲氧基)乙氨基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；(化合物84)m.p.254-257℃。
(zzz)N-(3-甲氨基甲基)芐基6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺氫氯酸鹽；(化合物85)m.p.187℃(d)。
(aaaa)N-(4-二甲氨基甲基)芐基6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺氫氯酸鹽；(化合物86)m.p.200℃(d)。
(bbbb)N-(3-甲氨基甲基)芐基6-正丙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺氫氯酸鹽；(化合物87)m.p.184℃(d)。
(cccc)N-[4-(1-咪唑甲基)]芐基6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；(化合物88)m.p.143-145℃。
(dddd)N-[4-(1-嗎啉代甲基)]芐基6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；(化合物89)m.p.215-218℃。
(eeee)N-[3-(1-嗎啉代甲基)]芐基6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；(化合物90)m.p.195-198℃。
(ffff)N-{4-[1-(4-甲基哌嗪甲基)]}芐基6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺(化合物91)。
(gggg)N-[4-(1，2，4-三唑-1-基甲基)]芐基6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；(化合物92)m.p.195-200℃。
(hhhh)N-芐基6-芐基氨基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺(化合物93)。
(iiii)N-環(huán)己基6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺(化合物94)。
(jjjj)N-環(huán)己基甲基6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺(化合物95)。
(kkkk)N-(4-氨基芐基)6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺(化合物96)。
(llll)N-(4-吡啶甲基)6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺(化合物97)。
(mmmm)N-芐基6-四氫異喹啉基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺(化合物98)。
(nnnn)N-{4-[1-[4-(4-氟芐基)哌嗪基]甲基]芐基}6-(2，2，2-三氟乙基)-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；(化合物99)m.p.234-236℃。
(oooo)N-(3-異丙氧基丙基)6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺(化合物3)[別名(6-乙氧基-4-氧代氫吡啶并[3，2-b]吡啶-3-基)-N-[3-(甲基乙氧基)丙基]甲酰胺]。
現(xiàn)已對(duì)本發(fā)明及其實(shí)施和應(yīng)用的方法和過程進(jìn)行了完備、清楚、簡(jiǎn)要和準(zhǔn)確的描述，從而使本領(lǐng)域相關(guān)的技術(shù)人員能同樣地實(shí)施和使用。當(dāng)然，前面描述的只是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例，在不背離權(quán)利要求所述本發(fā)明的構(gòu)思和范圍的情況下，可以對(duì)本發(fā)明進(jìn)行修改。所附的權(quán)利要求對(duì)本說明書做了總結(jié)，具體地指出并清楚地提出了本發(fā)明要求保護(hù)的主題。
權(quán)利要求
1.一種下式的化合物，或其藥物可接受的鹽，
其中X為氫、鹵素、-OR1、可用至多3個(gè)基團(tuán)任意取代的C1-C6烷基，此基團(tuán)各自選自鹵素和羥基，或者-NR2R3；X苯基、萘基、1-(5，6，7，8-四氫)萘基或4-(1，2-二氫)茚基、吡啶基、嘧啶基、異喹啉基、1，2，3，4-四氫異喹啉基、苯并呋喃、苯并噻吩，它們每個(gè)都可用至多3基團(tuán)任意取代，此基團(tuán)選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C6硫代烷基、羥基、氨基、單或二(C1-C6)烷基氨基、氰基、硝基、三氟甲基或三氟甲氧基；或者X代表一個(gè)3-7元的碳環(huán)基團(tuán)，其中至多2原子任意為選自氧和氮的雜原子，在此X碳環(huán)基可任意用一或多個(gè)基團(tuán)取代，這些基團(tuán)選自鹵素、C1-C6烷氧基、單或二(C1-C6)烷基氨基、氨磺酰、氮雜(C3-C7)環(huán)烷基、C3-C7硫代環(huán)烷基、C1-C6硫代烷基、硫代苯基或一種雜環(huán)基；Y為具有1-8個(gè)碳原子的低級(jí)烷基，可用至多2個(gè)基團(tuán)任意取代，這些基團(tuán)選自鹵素、C3-C7環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、單或二(C1-C6)烷基氨基、氨磺酰、氮雜(C3-C7)環(huán)烷基、C3-C7硫代環(huán)烷基、C1-C6硫代烷基、硫代苯基、一種雜環(huán)基、-OR4、-NR5R6、SR7或任意取代的芳基；或者Y為一種3-7元的碳環(huán)基團(tuán)，其中至多3個(gè)原子任意為選自氧和氮的雜原子，在此可用鹵素、-OR4、-NR5R6、SR7、芳基或一種雜環(huán)基任意取代Y碳環(huán)基中的任一原子；R1為氫、含1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基或含3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，在此可用-OR4或-NR5R6任意取代每個(gè)烷基；R2和R3可是相同或不同的，并且代表氫、任意用烷氧基、芳基、鹵素或者單或二低級(jí)烷基的單或雙取代的低級(jí)烷基；芳基或芳基(C1-C6)烷基，在此可由至多3個(gè)基團(tuán)任意取代每個(gè)芳基，這些基團(tuán)選自鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或單或二(C1-C6)烷基氨基；含3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，可由鹵素、烷氧基或單或二低級(jí)烷基將其任意單或雙取代；或者-SO2R8；R4與R1的定義相同；R5和R6分別與R2和R3的定義相同；R7為氫、含1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、或含3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基；并且R8為含1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、含3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基或可任意取代的苯基。
2.一種下式的化合物，或其藥物可接受的鹽，
其中X為(i)氫、鹵素、單或二烷基氨基、烷氧基，(ii)一種式
的基團(tuán)，在此G為含1-6個(gè)碳原子的低級(jí)亞烷基，或?yàn)橐粋€(gè)式
的環(huán)基團(tuán)，在此n為0、1或2，m為一個(gè)從1至5的整數(shù)，其條件為n+m的和不小于1或大于5；而且R1為氫、低級(jí)烷基或(C3-C7)環(huán)烷基，其中烷基或環(huán)烷基可用鹵素、低級(jí)烷氧基或單或雙(C1-C6)烷基氨基任意取代；(iii)一種式
的基團(tuán)，在此G與上面ii中的定義相同；而且R2和R3分別代表氫、含1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、含3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基、-SO2R8，在此R8為(C1-C6)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基或任意取代的苯基，或者R2和R3與它們連接的氮原子一起形成一種雜環(huán)部分，諸如咪唑基、吡咯烷基、嗎啉基、哌嗪基和哌啶基；(iv)一種式
的基團(tuán)，其中R2與上面iii中的定義相同；R4為氫、含1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基或含3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，并且它可用一或多個(gè)(C1-C6)烷氧基或單或雙(C1-C6)烷基氨基任意取代；而且G與上面ii中的定義相同；(v)一種式
的基團(tuán)，在此R2和G分別與上面iv和ii中的定義相同；而且R5和R6各自代表氫、含1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、含3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基、-SO2R8，在此R8為(C1-C6)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基或任意取代的苯基，或者R5和R6與它們連接的氮原子一起形成一種雜環(huán)部分；(vi)一種式
的基團(tuán)，其中G與上面ii中的定義相同；或者(vii)一種式
的基團(tuán)，其中每個(gè)G與上面ii中的定義相同；而且Y為(viii)含1-8個(gè)碳原子的低級(jí)烷基或含3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，它們中的任一個(gè)都可用一或多個(gè)鹵素、(C1-C6)烷氧基、烷氧烷氧基任意取代，在此每個(gè)烷氧基為(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)硫代烷基、(C3-C7)硫代環(huán)烷基、芳基、雜芳基，或者單或雙(C1-C6)烷基氨基；(ix)一種式
的基團(tuán)，在此K為含1-6個(gè)碳原子的低級(jí)亞烷基，它可用(C1-C6)烷基或亞烷基任意取代，或者為一個(gè)式
的環(huán)基團(tuán)，在此K’各自代表氫或(C1-C6)烷基或亞烷基，n為0、1或2，m為一個(gè)從1至5的整數(shù)，其條件為n+m的和不小于1或大于5；而且R9為氫、低級(jí)烷基或(C3-C7)環(huán)烷基，其中烷基或環(huán)烷基可用鹵素、低級(jí)烷氧基、或者單或二烷基氨基任意取代；(x)一種式
的基團(tuán)，其中K與上面ix中的定義相同；(xi)一種式
的基團(tuán)，其中K與上面ix中的定義相同；并且R13為氫、含1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基或含3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，在此烷基和環(huán)烷基可用一或多個(gè)(C1-C6)烷氧基或單或雙(C1-C6)烷基氨基任意取代；而且(xii)一種式
的基團(tuán)，其中K與上面ix中的定義相同；而且R7為氫、含1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基或含3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，并且它可用一或多個(gè)(C1-C6)烷氧基或單或雙(C1-C6)烷基氨基任意取代；而且(xiii)一種式
的基團(tuán)，在此K與上面ix中的定義相同；而且R14和R15各自代表氫、含1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、含3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基、-SO2R8，在此R8與上面的定義相同，或者R14和R15與它們連接的氮原子一起形成一種雜環(huán)部分；(xiv)一種式
的基團(tuán)，其中K和R15分別與上面ix和xii中的定義相同；(xv)一種式
的基團(tuán)，其中K與上面ix中的定義相同；R10和R10’是相同或不同的，并且它們選自氫、鹵素、羥基、含1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷氧基，或含3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷氧基；R11、R11’和R12是相同或不同的，并且它們選自氫、鹵素、羥基、-OR1、-CR7(R9)NR5R6、-CR7(R16)OR4，或者R11和R12與它們連接的原子一起形成一種(雜)環(huán)；而且R16為氫、含1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基，或者含3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基；(xvi)一種式
的基團(tuán)，其中K與上面ix中的定義相同；而且W為雜芳基；(xvii)一種式
的基團(tuán)，其中K與上面ix中的定義相同；R10和R11與上面xv中的定義相同，并且R17為氫、低級(jí)烷基、或(C3-C7)環(huán)烷基，在此烷基或環(huán)烷基可任意用鹵素、低級(jí)烷氧基、或者單或雙(C1-C6)烷基氨基取代；(xviii)一種式
的基團(tuán)，其中K、R10、R12和R17與上面的定義相同；(xix)一種式
的基團(tuán)，其中每個(gè)K與上面ix中的定義相同，而且R10與上面的定義相同；(xx)一種式
的基團(tuán)，其中K、R10、R11、R14和R15與上面的定義相同；和(xxi)一種式
的基團(tuán)，其中K、R10、R12、R14和R15與上面的定義相同；
3.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它為
其中A為C1-C6亞烷基；Ra為可由鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、或者單或雙C1-C6烷基氨基、或者單或雙C1-C6烷基氨基低級(jí)烷基任意單、二或三取代的苯基；并且Rb為低級(jí)烷基或低級(jí)環(huán)烷基。
4.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它為
其中A為C1-C6亞烷基；Ra和Ra’各自為可由鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、或者單或雙C1-C6烷基氨基、或者單或雙C1-C6烷基氨基低級(jí)烷基任意單、二或三取代的苯基；并且Rc為氫或低級(jí)烷基。
5.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它為
其中A為C1-C6亞烷基；Rd和Re各自為低級(jí)烷基。
6.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它為
其中A為C1-C6亞烷基；Rd為低級(jí)烷基；并且Rf為式
的基團(tuán)，其中E為氧或氮；而且M為C1-C3亞烷基或氮。
7.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它為
其中A為C1-C6亞烷基；Rd為低級(jí)烷基；并且Ra’為可由鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、或者單或雙C1-C6烷基氨基、或者單或雙C1-C6烷基氨基低級(jí)烷基任意單、二或三取代的苯基。
8.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它為
其中A為C1-C6亞烷基；而且Rd和Re各自為低級(jí)烷基。
9.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它為
其中D為氮或CH；D’為氮或氧；A為C1-C6亞烷基；而且Ra’為苯基，它可由鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、或者單或雙C1-C6烷基氨基、或者單或雙C1-C6烷基氨基低級(jí)烷基任意進(jìn)行單、雙或三取代。
10.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它為
其中A為C1-C6亞烷基；而且Ra’為苯基，它可由鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、或者單或雙C1-C6烷基氨基、或者單或雙C1-C6烷基氨基低級(jí)烷基任意進(jìn)行單、二或三取代。
11.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它為
其中A為C1-C6亞烷基；而且Rd為低級(jí)烷基；A’代表氧或亞甲基；而且r為一個(gè)從1-3的整數(shù)。
12.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它為
其中A為C1-C6亞烷基；Rg為低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基；而且Ra’為苯基，它可由鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、或者單或雙C1-C6烷基氨基、或者單或雙C1-C6烷基氨基低級(jí)烷基任意進(jìn)行單、二或三取代。
13.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它為N-正丁基-6-芐氨基-4-氧代-1，4-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺。
14.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它為N-[2-(乙硫基)乙基]6-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫-1，5二氮雜萘-3-甲酰胺。
15.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它為N-[4-(甲基氨基甲基)芐基]6-(2-甲氧基乙氧基)-4-氧代-1，4二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺。
16.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它為N-(4-甲氧基芐基)6-吡咯烷-4-氧代-1，4-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺。
17.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它為N-正丁基6-氯-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺。
18.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它為N-丙-3-醇6-甲氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺。
19.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它為N-正丁基6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺。
20.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它為N-(2-乙硫基)乙基6-甲氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺。
21.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它為N-正丁基6-(N-芐氨基)-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺。
22.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它為N-正戊基6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺。
23.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它為N-(3-異丙氧基)丙基6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺。
24.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它為N-芐基6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺。
25.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它為N-2-戊基6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺。
26.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它為N-(2-四氫呋喃)甲基6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺。
27.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它為N-(3-甲氧基)丙-2-醇6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺。
28.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它為N-(3-甲氧基)丙基6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺。
29.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它為N-(2-甲氧基)乙基6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺。
30.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它為N-異戊基6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺。
31.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它為N-(2-呋喃基)甲基6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺。
32.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它為N-(3-甲氧基芐基)6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺。
33.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它為N-(3-乙氧基)丙基6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺。
34.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它為N-2-(2-甲基)丁基6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺。
35.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它為N-2-戊-1-醇6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺。
36.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它為N-5-戊醇6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺。
37.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它為N-1-環(huán)己-2-醇6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺。
38.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它為N-芐基6-甲氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺。
39.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它為N-(2-氟芐基)6-甲氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺。
40.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它為N-(3-氟芐基)6-甲氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺。
41.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它為N-(4-氟芐基)6-甲氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺。
42.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它為N-(4/5-咪唑基)甲基6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺。
43.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它為N-4-四氫吡喃基6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺。
44.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它為N-(3-噻吩基)甲基6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺。
45.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它為N-2-(6-甲基)庚-6-醇6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺。
46.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它為N-(2-四氫吡喃基)甲基6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺。
47.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它為N-(2-氟芐基)6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺。
48.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它為N-(3-氟芐基)6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺。
49.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它為N-(4-氟芐基)6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺。
50.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它為N-(4-甲氧基芐基)6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺。
51.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它為N-(3-氟芐基)6-甲氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺。
52.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它為N-芐基6-(N-甲基，N-甲苯磺酰-氨基)-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺。
53.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它為N-芐基6-(甲氨基)-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺。
54.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它為N-胡椒基6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺。
55.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它為N-胡椒基6-甲氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺。
56.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它為N-2-(4/5-咪唑基)乙基6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺。
57.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它為N-(4-甲基芐基)6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺。
58.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它為N-芐基6-(2-甲氧基乙氧基)-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺。
59.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它為N-芐基6-二甲氨基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺。
60.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它為N-異戊基6-嗎啉代-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺。
61.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它為N-芐基6-嗎啉代-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺。
62.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它為N-(2-氟芐基)6-嗎啉代-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺。
63.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它為N-(3-乙氧基)丙基6-嗎啉代-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺。
64.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它為N-正丁基6-嗎啉代-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺。
65.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它為N-(2-吡啶基)甲基6-嗎啉代-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺。
66.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它為N-(2-噻吩)甲基6-(2-甲氧基乙氧基)-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺。
67.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它為N-異戊基6-二甲氨基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺。
67.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它為N-(2-噻吩基)甲基6-嗎啉代-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺。
68.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它為N-(2-噻吩基)甲基6-二甲氨基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺。
69.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它為N-(2-噻唑基)甲基6-嗎啉代-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺。
70.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它為N-(4-甲氨基甲基)芐基6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺。
71.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它為N-[4-(1-甲氨基)乙基]芐基6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺。
72.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它為N-(2-四氫呋喃基)甲基6-二甲氨基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺。
73.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它為N-正戊基6-嗎啉代-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺。
74.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它為N-(3-甲氧基芐基)6-嗎啉代-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺。
75.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它為N-(3-氟芐基)6-嗎啉代-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺。
76.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它為N-(4-甲氨基甲基)芐基6-(2-甲氧基乙氧基)-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺。
77.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它為N-正丁基6-吡咯烷-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺。
78.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它為N-(4-甲氧基芐基)6-吡咯烷-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺。
79.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它為N-(2-噻吩基)甲基6-吡咯烷-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺。
80.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它為N-[4-(1-甲氨基)乙基]芐基6-二甲氨基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺。
81.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它為N-(4-甲氨基甲基)芐基6-正丙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺氫氯酸鹽。
82.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它為N-[4-(1-甲氨基)乙基]芐基6-氯-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺。
83.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它為N-[4-(1-甲氨基)乙基]芐基6-吡咯烷-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺氫氯酸鹽。
84.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它為N-(4-乙氧基芐基)6-嗎啉代-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺。
85.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它為N-(4-乙氧基芐基)6-吡咯烷-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺。
86.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它為N-(4-氯芐基)6-嗎啉代-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺。
87.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它為N-(3-氯芐基)6-嗎啉代-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺。
88.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它為N-胡椒基6-二甲氨基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺氫氯酸鹽。
89.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它為N-芐基6-(2-甲氨基)乙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺。
90.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它為N-芐基6-(2-二甲氨基)乙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺。
91.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它為N-(4-乙氨基甲基)芐基6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺。
92.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它為N-芐基6-(2-甲氧基)乙氨基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺。
93.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它為N-(3-甲氨基甲基)芐基6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺氫氯酸鹽。
94.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它為N-(4-二甲氨基甲基)芐基6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺氫氯酸鹽。
95.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它為N-(3-甲氨基甲基)芐基6-正丙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺氫氯酸鹽。
96.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它為N-[4-(1-咪唑甲基)]芐基6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺。
97.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Y為嘧啶基甲基、吡啶基甲基或者一種式
的基團(tuán)，其中R18代表氫、氨基、單或雙(C1-C6)烷基氨基、或者是可用R19任意取代的C1-C6烷基，在此R18代表
其中V和V’分別為CH或氮；A”為C1-C6亞烷基；而且R20為苯基、吡啶基、或嘧啶基，它們每個(gè)都可用鹵素、羥基、C1-C6烷氧基、氨基、或者單或雙(C1-C6)烷基氨基任意進(jìn)行單、二或三取代。
98.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它為
其中A為C1-C6亞烷基；X與上面式I中的定義相同；并且R18為(i)氨基、或者單或雙(C1-C6)烷基氨基；或者(ii)低級(jí)烷基，它可由
任意取代，其中V和V’分別為CH或氮；A”為C1-C6亞烷基；并且R20為苯基、吡啶基、或嘧啶基，它們每個(gè)均可由鹵素、羥基、C1-C6烷氧基、氨基、或者單或雙(C1-C6)烷基氨基任意進(jìn)行單、二或三取代。
99.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它為N-芐基6-芐基氨基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺。C1-C6烷氧基、氨基、或者單或雙(C1-C6)烷基氨基任意進(jìn)行單、二或三取代。
100.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它為N-芐基6-芐基氨基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺。
101.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它為N-環(huán)己基6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺。
102.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它為N-環(huán)己基甲基6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺。
103.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它為N-(4-氨基芐基)6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺。
104.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它為N-(4-吡啶甲基)6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺。
105.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它為N-芐基6-四氫并喹啉基-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺。
106.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它為N-{4-[1-[4-(4-氟芐基)哌嗪基]甲基]芐基} 6-(2，2，2-三氟乙基)-4-氧代-1，4-四氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺。
全文摘要
本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)為下式的化合物或其藥物可接受的無(wú)毒的鹽,其中:X為氫、鹵素、(非)取代烷基、(非)取代烷氧基或氨基;并且Y為(非)取代烷基、芳基或雜芳基,這些化合物是GABAa腦受體的高度選擇性的激動(dòng)劑、拮抗劑或反激動(dòng)劑,或者是GABAa腦受體的激動(dòng)劑、拮抗劑或反激動(dòng)劑的藥物前體。這些化合物可應(yīng)用于焦慮癥、唐氏綜合征、失眠、驚厥和癲癇病,以及苯并二氮雜草類藥物過量的診斷和治療,并且可用于提高警覺性。
文檔編號(hào)A61K31/4375GK1268136SQ98808578
公開日2000年9月27日 申請(qǐng)日期1998年8月24日 優(yōu)先權(quán)日1997年8月25日
發(fā)明者帕梅拉·奧爾鮑, 羅伯特·W·德西蒙, 劉剛 申請(qǐng)人:紐羅根公司