專利名稱：作為激酶抑制劑的2－氨基苯基－4－苯基嘧啶的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及取代的嘧啶衍生物。具體地，本發(fā)明涉及[4-(3-取代的苯基)-嘧啶-2-基]-苯胺和[4-(3-取代的苯基)-嘧啶-2-基]-(吡啶-3-基)-胺及其治療用途。更具體地，但是非限定地，本發(fā)明涉及能夠抑制一種或多種蛋白激酶的化合物。
背景技術(shù)：
在真核細胞中，所有的生物功能，包括DNA復(fù)制、細胞周期進程、能量代謝以及細胞生長以及分化，都是通過蛋白的可逆性磷酸化調(diào)節(jié)的。蛋白的磷酸化狀態(tài)不僅決定其功能、亞細胞分布以及穩(wěn)定性，以及其結(jié)合的其它蛋白或細胞成分的種類。因此，生化通路中的作為整體的蛋白質(zhì)組，以及單個成員的特定磷酸化的平衡被生物體用作響應(yīng)于不斷變化的環(huán)境而保持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的策略。執(zhí)行這些磷酸化以及去磷酸化步驟的酶分別為蛋白激酶以及磷酸酶。
真核蛋白激酶家族為人基因組最大的成員之一，包括約500種基因[1，2]。多數(shù)激酶包含帶有保守的核心結(jié)構(gòu)的250-300氨基酸殘基催化結(jié)構(gòu)域。這種結(jié)構(gòu)域包括ATP(較少情形下GTP)的結(jié)合袋(binding pocket)，其末端磷酸被激酶共價轉(zhuǎn)移至其大分子底物上。磷酸供體總是與二價離子(通常為Mg2+或Mn2+)結(jié)合成復(fù)合物。催化結(jié)構(gòu)域的另一種重要功能是大分子底物的磷酸轉(zhuǎn)移的結(jié)合以及定位。在絕大多數(shù)激酶中存在的催化結(jié)構(gòu)域具有或多或少的同源性。
本領(lǐng)域已知有許多通過拮抗ATP結(jié)合能抑制蛋白激酶功能的分子[3-7]。例如，申請人以前公開了具有激酶抑制特性特別地具有對周期蛋白-依賴性激酶(CDKs)具有抑制特性的2-苯胺基-4-雜芳基-嘧啶化合物[8-12]。CDKs是與多種周期蛋白亞基結(jié)合的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶。這些復(fù)合物對調(diào)節(jié)真核細胞周期進程以及對轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié)非常重要[13，14]。
本發(fā)明尋求提供[4-(3-取代的苯基)-嘧啶-2-基]-苯基-胺和[4-(3-取代的苯基)-嘧啶-2-基]-(吡啶-3-基)-胺。更具體地，本發(fā)明涉及下面的化合物，其在治療多種不同疾病中具有廣泛治療應(yīng)用和/或能夠抑制一種或多種蛋白激酶。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的第一方面涉及式I的化合物，或其藥用鹽， 其中Z為CR10或N；R1和R2之一選自(CH2)mR11、(CH2)mR12、(CH2)mNR12R13、(CH2)mOR12、(CH2)mNR13CO(CH2)nR11、(CH2)mNR13COR12、(CH2)mCONR13(CH2)nR11、(CH2)mCONR12R13、(CH2)mCO(CH2)nR11和(CH2)mCOR12；其中m為0、1、2、3或4，且n為1、2、3或4；R1和R2中的另一個為H或R11；R3和R5都是H；R4為H或R11；R6為H或(CH2)pR11，其中p為0或1；R7、R9和R10各自獨立地為H或R11；R8選自H、鹵素、NO2、CN、OR13、NR13R14、HCOR13、CF3、COR13、R13、CONR13R15、SO2NR13R14、SO2R13、NR13SO2R14、OCH2CH2OH、OCH2CH2OMe、嗎啉代(morpholino)、哌啶基和哌嗪基；R11各自獨立地為鹵素、NO2、CN、(CH2)qOR13、(CH2)rNR13R14、NHCOR13、CF3、COR13、R13、CONR13R14、SO2NR13R14、SO2R13、OR12、NR13SO2R14、OCH2CH2OH、OCH2CH2OMe、NR13SO2R12、(CH2)sNR12R13、嗎啉代、哌啶基或哌嗪基，其中q、r和s各自獨立地為0、1、2、3或4；R12各自獨立地為烴基，其任選含有一個或多個雜原子，并且任選地被一個或多個R11基團取代；
每個R13和每個R14獨立地為H或烷基；和R15為烷基；條件是當-Z為CR10和R9為H，R7、R8和R10至少之一不是OMe；和-Z為CR10和R7-9全部為H，R10不是OCF2CHF2。
在本發(fā)明中，Me為甲基；Et為乙基；iPr為異丙基；和Ph為苯基。
本發(fā)明的第二方面涉及藥物組合物，其包括上述式I化合物并混合有藥用稀釋劑、賦形劑或載體。
本發(fā)明的另一方面涉及上述式I化合物在制備用于治療下述中的一種或多種疾病的藥物中的用途增殖性疾病(proliferative disorder)；病毒性疾??；CNS疾病；中風(fēng)；脫毛癥；和糖尿病。
本發(fā)明的另一發(fā)明涉及上述式I化合物在用于鑒別能抑制周期蛋白依賴性激酶、aurora激酶、GSK和PLK酶中的一或多種的其它候選化合物的測定中的用途。
發(fā)明詳述本文中使用的術(shù)語″烴基″指包含至少C和H的基團。如果烴基包含不止一個C，那么這些碳并不是必需地彼此連接。例如，至少兩個碳可以通過合適的元素或基團連接。因此，烴基可以含有雜原子。合適的雜原子對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是明顯的，并包括例如硫、氮、氧、磷和硅。當烴基含有一個或多個雜原子時，該基團可以通過碳原子或者通過雜原子與其它基團連接，即連接原子可以為碳或雜原子。優(yōu)選地，烴基為芳基、雜芳基、烷基、環(huán)烷基、芳烷基、脂環(huán)族基、雜脂環(huán)族基(heteroalicyclic)或鏈烯基。更優(yōu)選地，烴基為芳基、雜芳基、烷基、環(huán)烷基、芳烷基或鏈烯基。烴基可以任選地被一個或多個R11基團取代。
本文使用的術(shù)語″烷基″包括飽和直鏈和支鏈烷基，其可以為取代的(單-或多-)或未取代的。優(yōu)選地，烷基為C1-20烷基，更優(yōu)選為C1-15，更優(yōu)選C1-12烷基，更優(yōu)選C1-6烷基，更優(yōu)選C1-3烷基。特別優(yōu)選的烷基包括例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基和己基。合適的取代基包括例如一個或多個R11基團。優(yōu)選烷基是未取代的。
本文使用的術(shù)語″環(huán)烷基″指環(huán)狀烷基，其可以為取代的(單-或多-)或未取代的。優(yōu)選地，環(huán)烷基為C3-12環(huán)烷基。合適的取代基包括例如一個或多個R11基團。
本文使用的術(shù)語″鏈烯基″指含有一個或多個碳-碳雙鍵的基團，其可以為支鏈或非支鏈的、取代的(單-或多-)或未取代的。優(yōu)選鏈烯基為C2-20鏈烯基，更優(yōu)選C2-15鏈烯基，更優(yōu)選C2-12鏈烯基，或優(yōu)選C2-5鏈烯基，更優(yōu)選C2-3鏈烯基。合適的取代基包括例如一個或多個上述R11基團。
本文使用的術(shù)語″芳基″指C6-12芳族基團，其可以是取代的(單-或多-)或未取代的。通常的實例包括苯基和萘基等。合適的取代基包括例如一個或多個R11基團。
本文使用的術(shù)語″雜芳基″指C2-12芳族取代(單-或多-)或未取代的基團。其包括一個或多個雜原子。優(yōu)選，雜芳基為含有一個或多個選自N、O和S的雜原子的C4-12芳族基團。合適的雜芳基包括吡咯、吡唑、嘧啶、吡嗪、吡啶、喹啉、噻吩、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、噻唑、異噻唑、唑、異唑、咪唑、呋喃等等。同樣地，合適的取代基包括例如一個或多個R11基團。
本文使用的術(shù)語″脂環(huán)族基″指環(huán)狀脂族基團，其任選地含有一個或多個雜原子。優(yōu)選的脂環(huán)族基團包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基和嗎啉代。更優(yōu)選地，脂環(huán)族基團選自N-哌啶基、N-吡咯烷基、N-哌嗪基和N-嗎啉基。
本文使用的術(shù)語″芳烷基″包括但不限于具有芳基和烷基官能度的基團。例如，該術(shù)語包括其中烷基的一個氫原子被芳基(例如苯基)取代的基團，任選地具有一個或多個取代基，例如鹵素、烷基、烷氧基、羥基等等。典型的芳烷基包括芐基、苯乙基等等。
本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方式涉及式Ia的化合物，或其藥用鹽，
Z為CR10或N；R1選自(CH2)mR11、(CH2)mR12、(CH2)mNR12R13、(CH2)mOR12、(CH2)mNR13CO(CH2)nR11、(CH2)mNR13COR12、(CH2)mCONR13(CH2)nR11、(CH2)mCONR12R13、(CH2)mCO(CH2)nR11和(CH2)mCOR12；其中m為0、1、2、3或4和n為1、2、3或4；R3和R5都是H；R2和R4各自獨立地為H或R11；R6為H或(CH2)pR11，其中p為0或1；R7、R9和R10各自獨立地為H或R11；R8選自H、鹵素、NO2、CN、OR13、NR13R14、NHCOR13、CF3、COR13、R13、CONR13R15、SO2NR13R14、SO2R13、NR13SO2R14、OCH2CH2OH、OCH2CH2OMe、嗎啉、哌啶和哌嗪；R11各自獨立地為鹵素、NO2、CN、OR13、NR13R14、NHCOR13、CF3、COR13、R13、CONR13R14、SO2NR13R14、SO2R13、OR12、NR13SO2R14、OCH2CH2OH、OCH2CH2OMe、嗎啉、哌啶或哌嗪；R12各自獨立地為烴基，其任選含有一個或多個雜原子，并且任選地被一個或多個R11基團取代；每個R13和每個R14獨立地為H或烷基；和R15為烷基；條件是當-Z為CR10和R9為H，R7、R8和R10至少之一不是OMe；和-Z為CR10和R7-9全部為H，R10不是OCF2CHF2。
本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方式中，R1和R2之一選自(CH2)mR11、(CH2)mR12、(CH2)mNR12R13、(CH2)mNR13COR12和(CH2)mCOR12。
本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方式中，R1選自(CH2)mR11、(CH2)mR12、(CH2)mNR12R13、(CH2)mNR13COR12，和(CH2)mOR12。
在一個優(yōu)選實施方式中，R1和R2之一選自NO2、CN、鹵素、CH2R11、CH2R12、OR12、NR12R13、NR13COR12、CH2NR12R13、CH2NHSO2R14、CF3、NR13R14、R13、CH2NR13COR12和NR13SO2R12。
在另一優(yōu)選實施方式中，R1選自NO2、CN、鹵素、CH2R11、CH2R12、OR12、NR12R13、NR13COR12、CH2NR12R13、CH2NHSO2R14、CF3、NR13R14、R13、CH2NR13COR12和NR13SO2R12。
在本發(fā)明一個特別優(yōu)選實施方式中，R1選自NO2、CN、鹵素、(CH2)mR11、(CH2)mR12、(CH2)mNR12R13、(CH2)mNR13COR12和(CH2)mOR12。
在另一個優(yōu)選實施方式中，R1選自NO2、CN、鹵素、CH2R11、CH2R12、OR12、NR12R13、NR13COR12、CH2NR12R13和CH2NHSO2R14。
在一個優(yōu)選實施方式中，R4為H、OR13、鹵素或R13。
在更優(yōu)選的實施方式中，R4為H、OMe、Me或F。
在一個特別優(yōu)選的實施方式中，每個R12獨立地選自烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、環(huán)狀基團、飽和或不飽和脂環(huán)族基團和芳基，其各自可以任選地含有選自O(shè)、S和N的1-4個雜原子，其各自可以任選地被一個、兩個或三個R11基團取代。
在一個特別優(yōu)選的實施方式中，R12各自獨立地選自烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、雜芳基、飽和或不飽和脂環(huán)族基團，任選地含有選自O(shè)、S和N的1-4個雜原子，其各自可以任選地被一個、兩個或三個R11基團取代。
在一個優(yōu)選的實施方式中，R12選自芳基、芳烷基、雜芳基、飽和脂環(huán)族基團和芳基，任選地含有選自O(shè)、S和N的1-4個雜原子，其各自可以任選地被一個、兩個或三個R11基團取代。
在一個更優(yōu)選的實施方式中，R12選自苯基、芐基、1，2，4-三唑基、N-哌啶基、N-嗎啉基、N-吡咯烷基和N-哌嗪基，其各自可以任選地被一個、兩個或三個R11基團取代。
在甚至更優(yōu)選的實施方式中，R12選自苯基、芐基、1，2，4-三唑基、N-哌啶基、N-嗎啉基、N-吡咯烷基和N-哌嗪基，其各自可以被一個、兩個或多個選自NO2、CONR13R14、(CH2)qOR13和R13的取代基取代。
在另一優(yōu)選實施方式中，R12選自苯基、芐基、1，2，4-三唑基、N-哌啶基、N-嗎啉基、N-吡咯烷基和N-哌嗪基，其各自可以被一個、兩個或多個選自NO2、CONH2、CH2CH2OH、CH2OH和Me基團的取代基取代。
優(yōu)選地，R15為C1-5烷基。
優(yōu)選地，每個R13和每個R14獨立地為H或C1-5烷基。
更優(yōu)選地，每個R13和R14獨立地為H或未取代的C1-5烷基。
在本發(fā)明特別優(yōu)選的一個實施方式中，每個R12獨立選自烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、環(huán)狀基團、飽和或不飽和脂環(huán)族基團和芳基，其每個可以任選地含有1-4個選自O(shè)、S和N的雜原子，并且其每個可以任選地被一個、兩個或三個R11基團取代。
每個R13和每個R14獨立地為H或C1-5烷基；和R15為C1-5烷基。
優(yōu)選地R15為未取代的C1-5烷基。
在優(yōu)選實施方式中，每個R11獨立地為鹵素、NO2、CN、(CH2)qOR13、(CH2)rNR13R14、NHCOR13、CF3、COR13、R13、CONR13R14、SO2NR13R14、SO2R13、NR13SO2R14、OCH2CH2OH、OCH2CH2OMe、NR13SO2R12、(CH2)sNR12R13、嗎啉代、哌啶基或哌嗪基，其中q、r和s各自獨立地為0、1、2、3或4。
在另一特別優(yōu)選的實施方式中，每個R11選自鹵素、NO2、CN、OH、NH2、NHCOMe、CF3、COMe、Me、Et、iPr、NHMe、NMe2、CONH2、CONHMe、CONMe2、SO2NH2、SO2NHMe、SO2NMe2、SO2Me、OMe、OEt、OCH2CH2OH、OCH2CH2OMe、嗎啉代、哌啶基和哌嗪基。
在另一特別優(yōu)選的實施方式中，R11選自鹵素、NO2、CN、OH、NH2、NHCOMe、CF3、COMe、Me、Et、iPr、NHMe、NMe2、CONH2、CONHMe、CONMe2、SO2NH2、SO2NHMe、SO2NMe2、SO2Me、OMe、OEt、OCH2CH2OH、OCH2CH2OMe、嗎啉代、哌啶基和哌嗪基。
在更優(yōu)選的實施方式中，R1和R2之一選自NO2、NH2、N(Et)COMe、NHCOMe、N(Me)COMe、N(iPr)COMe、NHMe、Cl、F、CN、CH2NHSO2Me、OMe、CH2N(iPr)(Et)、NHEt、CH2NHCH2Ph、NHEt、Me、CH2NMe2、OH、CF3、NMeSO2Me、CH2N(iPr)COMe、CH2OH、CH2NEt2
在更優(yōu)選實施方式中，R1選自NO2、NH2、N(Et)COMe、NHCOMe、N(Me)COMe、N(iPr)COMe、NHMe、Cl、F、CN、CH2NHSO2Me、OMe、CH2N(iPr)(Et)、NHEt、CH2NHCH2Ph、NHEt、Me、CH2NMe2、OH、CF3、NMeSO2Me、CH2N(iPr)COMe、CH2OH、CH2NEt2 在一個優(yōu)選實施方式中，R2為H、鹵素、OR13或(CH2)mR12。
更優(yōu)選地，R2選自H、Cl、OMe、OEt 在一個特別優(yōu)選的實施方式中，R1選自NO2、NH2、N(Et)COMe、NHCOMe、N(Me)COMe、N(iPr)COMe、NHMe、Cl、F、CN、CH2NHSO2Me、OMe、CH2N(iPr)(Et)、NHEt、CH2NHCH2Ph、
在一個優(yōu)選實施方式中，R7、R8、R9和R10各自獨立地為H、鹵素、NO2、CN、OH、NH2、NHCOMe、CF3、COMe、Me、Et、iPr、NHMe、NMe2、CONHMe、CONMe2、SO2NH2、SO2NHMe、SO2NMe2、SO2Me、OMe、OEt、OCH2CH2OH、OCH2CH2OMe、CH2OH、嗎啉代、哌啶基和哌嗪基。
在一優(yōu)選實施方式中，R6和R9都是H。
在一個優(yōu)選實施方式中，R7選自H、NO2、NR13R14、OR13、CN、CF3、CH2OR13、SO2R13和鹵素。
在更優(yōu)選實施方式中，R7選自H、NO2、NH2、OH、OMe、CN、CH2OH、F、CF3和SO2Me。
在一個優(yōu)選實施方式中，R8選自H、OR13、NO2、OCH2CH2OMe、鹵素、NR13R14、N-嗎啉基和OR13。
在更優(yōu)選實施方式中，R8選自H、OH、NO2、OCH2CH2OMe、Cl、F、NMe2、N-嗎啉基、Me和OMe。
在特別優(yōu)選的實施方式中，R7、R8、R9，和R10各自獨立地選自H、鹵素、NO2、CN、OH、NH2、NHCOMe、CF3、COMe、Me、Et、iPr、NHMe、NMe2、CONHMe、CONMe2、SO2NH2、SO2NHMe、SO2NMe2、SO2Me、OMe、OEt、OCH2CH2OH、OCH2CH2OMe、CH2OH、嗎啉代、哌啶基和哌嗪基。
優(yōu)選地，R7、R8和R9各自獨立地選自H、鹵素、NO2、CN、OR13、NR13R14、NHCOR13、CF3、COR13、R13、CONR13R14、SO2NR13R14、SO2R13、OR13、NR13SO2R14、OCH2CH2OH、OCH2CH2OMe、嗎啉代、哌啶基和哌嗪基。
優(yōu)選地，R2為H或鹵素；R14為H或OR13；R6和R9都是H；R7選自H、NO2、NR13R14、OR13和CN；R8選自H、OR13、NO2、OCH2CH2OMe、鹵素、NR13R14、N-嗎啉基和OMe。
優(yōu)選地，當Z為CR10和R9為H時，R7、R8和R10中的至少兩個不是OMe。
在特別優(yōu)選的實施方式中，R2為H或Cl；R14為H或OMe；R7選自H、NO2、NH2、OH、OMe和CN；和R8選自H、OH、NO2、OCH2CH2OMe、Cl、F、NMe2、N-嗎啉基。
在一優(yōu)選實施方式中，Z為CR10。
優(yōu)選地，R10選自H、鹵素、NO2、CN、OR13、NR13R14、NHCOR13、CF3、COR13、R13、CONR13R14、SO2NR13R14、SO2R13、NR13SO2R14、OCH2CH2OH、OCH2CH2OMe、嗎啉代、哌啶基和哌嗪基。
更優(yōu)選地，R10選自NO2、NH2、H、OH、OMe、CN、F、CH2OH、CF2和SO2Me。
更優(yōu)選地，R10為H。
在另一優(yōu)選實施方式中，Z為N。
本發(fā)明的另一方面涉及選自下面的化合物4-[4-(3-硝基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[1]；(4-硝基-苯基)-[4-(3-硝基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺[2]；[4-(3-氨基-苯基)-嘧啶-2-基]-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-胺[3]；[4-(3-氨基-苯基)-嘧啶-2-基]-(4-硝基-苯基)-胺[4]；(3-硝基-苯基)-[4-(3-硝基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺[5]；(4-氟-苯基)-[4-(3-硝基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺[6]；[4-(3-氨基-苯基)-嘧啶-2-基]-(4-氟-苯基)-胺[7]；N-[4-(3-氨基-苯基)-嘧啶-2-基]-苯-1，3-二胺[8]；N，N-二甲基-N′-[4-(3-硝基-苯基)-嘧啶-2-基]-苯-1，4-二胺[9]；N-乙基-N-{3-[2-(4-羥基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-乙酰胺[10]；N-{3-[2-(4-羥基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-乙酰胺[11]；N-{3-[2-(4-羥基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-N-甲基-乙酰胺[12]；N-{3-[2-(4-羥基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-N-異丁基-乙酰胺[13]；4-[4-(3-甲基氨基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[14]；4-[4-(3-氨基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[15]；(4-氯-苯基)-[4-(3-氯-苯基)-嘧啶-2-基]-胺[16]；4-[4-(3-氯-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[17]；
3-[4-(3-氯-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[18]；[4-(3-氨基-苯基)-嘧啶-2-基]-(3-硝基-苯基)-胺[19]；N-[4-(3，4-二氯-苯基)-嘧啶-2-基]-N′，N′-二甲基-苯-1，4-二胺[20]；4-[4-(3，4-二氯-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[21]；3-[4-(3，4-二氯-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[22]；N-乙基-N-{3-[2-(4-甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-乙酰胺[23]；N-乙基-N-{3-[2-(4-硝基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-乙酰胺[24]；[4-(3-乙基氨基-苯基)-嘧啶-2-基]-(4-甲氧基-苯基)-胺[25]；[4-(3-乙基氨基-苯基)-嘧啶-2-基]-(4-硝基-苯基)-胺[26]；{4-[3-(芐基氨基-甲基)-苯基]-嘧啶-2-基}-(3-硝基-苯基)-胺[27]；3-{4-[3-(芐基氨基-甲基)-苯基]-嘧啶-2-基氨基}-苯酚[28]；[4-(3-咪唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-(3-硝基-苯基)-胺[29]；(3-硝基-苯基)-[4-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺[30]；[4-(3，4-二氯-苯基)-嘧啶-2-基]-(3-硝基-苯基)-胺[31]；(4-嗎啉-4-基-苯基)-[4-(3-[1，2，3]三唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺[32]；4-[4-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[33]；3-[4-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[34]；(3-甲氧基-苯基)-[4-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺[35]；3-[4-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-芐腈[36]；苯基-(4-苯基-嘧啶-2-基)-胺[37]；[4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-苯胺[38]；[4-(3-嗎啉-4-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-(3-硝基-苯基)-胺[39]；N-{3-[2-(3-硝基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-芐基}-甲磺酰胺[40]；(4-硝基-苯基)-[4-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺[41]；(4-甲氧基-苯基)-[4-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺[42]；N，N-二甲基-N′-[4-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-苯-1，4-二胺[43]；[4-(2，5-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-(3-硝基-苯基)-胺[44]；4-[4-(2，5-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[45]；(4-{3-[(乙基-異丙基-氨基)-甲基]-苯基}-嘧啶-2-基)-(3-硝基-苯基)-胺[46]； 三唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-(3-硝基-苯基)-胺[47]；{4-[3-(芐基氨基-甲基)-苯基]-嘧啶-2-基}-(6-氯-吡啶-3-基-胺[48]；[4-(3，4-二氯-苯基)-嘧啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺[49]；(6-甲氧基-吡啶-3-基)-[4-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺[50]；3-[2-(6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-芐腈[51]；[4-(2，5-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺[52]；(4-{3-[(乙基-異丙基-氨基)-甲基]-苯基}-嘧啶-2-基)-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺[53]；{4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-嘧啶-2-基}-(3-硝基-苯基)-胺[54]；3-[2-(3-硝基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯酚[55]；[3-[2-(3-羥基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯酚[56]；3-[2-(3-氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯酚[57]；(6-甲氧基-吡啶-3-基)-{4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-嘧啶-2-基}-胺[58]；[4-(3-咪唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺[59]；N-{3-[2-(3-羥基甲基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-乙酰胺[60]；[4-(2，5-二甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-(3-硝基-苯基)-胺[61]；3-[4-(2，5-二甲基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[62]；[4-(2，5-二甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-(3-氟-苯基)-胺[63]；3-[4-(3-硝基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[64]；(3-氟-苯基)-[4-(3-硝基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺[65]；N-[3-(2-苯基氨基-嘧啶-4-基)-苯基]-乙酰胺[66]；N-{3-[2-(3-羥基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-乙酰胺[67]；N-{3-[2-(3，5-二甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-乙酰胺[68]；N-{3-[2-(3-硝基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-乙酰胺[69]；N-{3-[2-(吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-乙酰胺[70]；[4-(3-二甲基氨基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-(3-硝基-苯基)-胺[71]；3-[2-(3-羥基甲基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯酚[72]；3-[2-(吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-苯酚[73]；3-[2-(6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-苯酚[74]；
3-[2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯酚[75]；3-[4-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[76]；[4-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺[77]；N-異丙基-N-{3-[2-(3-硝基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-芐基}-乙酰胺[78]；(1-{3-[2-(3-硝基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-芐基}-哌啶-2-基)-甲醇[79]；3-[4-(3-二甲基氨基甲基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[80]；4-[4-(3-二甲基氨基甲基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[81]；[4-(3-二甲基氨基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-(4-嗎啉-4-基-苯基)-胺[82]；[4-(3-二甲基氨基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺[83]；[4-(3-二乙基氨基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-(3-硝基-苯基)-胺[84]；N-甲基-3-硝基-N-{3-[2-(3-硝基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-芐基}-苯磺酰胺[85]；(3-硝基-苯基)-{4-[3-(2-苯基氨基甲基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-嘧啶-2-基}-胺[86]；[4-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-(3-硝基-苯基)-胺[87]；3-[4-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[88]；4-[4-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[89]；[4-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-(3-硝基-苯基)-胺[90]；{3-[2-(3-硝基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-甲醇[91]；3-[2-(3-羥基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-芐腈[92]；3-[2-(4-羥基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-芐腈[93]；[4-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-(3-硝基-苯基)-胺[94]；3-[4-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[95]；4-[4-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[96]；(3-硝基-苯基)-[4-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺[97]；4-[4-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[98]；1-{3-[2-(3-硝基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-芐基}-哌啶-3-羧酸酰胺[99]；2-(1-{3-[2-(3-硝基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-芐基}-哌啶-3-基)-乙醇[100]；(1-{3-[2-(4-嗎啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-芐基}-哌啶-2-基)-甲醇[101]；
(1-{3-[2-(6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-芐基}-哌啶-2-基)-甲醇[102]；3-{4-[3-(2-羥基甲基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-嘧啶-2-基氨基}-苯酚[103]；(3-甲磺酰基-苯基)-[4-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺[104]；(1-{3-[2-(3-硝基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-芐基}-哌啶-3-基)-甲醇[105]；4-{4-[3-(2-羥基甲基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-嘧啶-2-基氨基}-苯酚[106]；(1-{3-[2-(3，5-雙-羥基甲基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-芐基}-哌啶-2-基)-甲醇[107]；(1-{3-[2-(4-甲基-3-硝基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-芐基}-哌啶-2-基)-甲醇[108]；3-[4-(4-乙氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[109]；4-[4-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[110]；[4-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-(4-嗎啉-4-基-苯基)-胺[111]；[4-(3-氯-苯基)-嘧啶-2-基]-(3-硝基-苯基)-胺[112]；4-[4-(3-氟-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[113]；3-[4-(2，5-二氟-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[114]；3-[4-(3-羥基甲基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[115]；{3-[2-(3-氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-甲醇[116]；{3-[2-(3，5-二硝基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-甲醇[117]；(3-氟-苯基)-[4-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺[118]；(3-氟-苯基)-[4-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺[119]；3-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯酚[120]；3-[2-(3，5-二甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯酚[121]；3-[2-(4-羥基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯酚[122]；[4-(2，5-二氟-苯基)-嘧啶-2-基]-(3-硝基-苯基)-胺[123]；[4-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺[124]；{3-[2-(6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-甲醇[125]；(3-硝基-苯基)-{4-[4-(2-[1，2，4]三唑-1-基-乙基)-苯基]-嘧啶-2-基}-胺[126]；(1-{4-[2-(3-硝基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-芐基}-哌啶-2-基)-甲醇[127]； -(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺[128]；N-甲基-N-{3-[2-(3-硝基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-甲磺酰胺[129]；N-{3-[2-(3-羥基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-N-甲基-甲磺酰胺[130]；N-{3-[2-(4-羥基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-N-甲基-甲磺酰胺[131]；和N-{3-[2-(6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-N-甲基-甲磺酰胺[132]。
在一個實施方式中，本發(fā)明涉及選自下面的化合物4-[4-(3-硝基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[1]；(4-硝基-苯基)-[4-(3-硝基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺[2]；[4-(3-氨基-苯基)-嘧啶-2-基]-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-胺[3]；[4-(3-氨基-苯基)-嘧啶-2-基]-(4-硝基-苯基)-胺[4]；(3-硝基-苯基)-[4-(3-硝基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺[5]；(4-氟-苯基)-[4-(3-硝基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺[6]；[4-(3-氨基-苯基)-嘧啶-2-基]-(4-氟-苯基)-胺[7]；N-[4-(3-氨基-苯基)-嘧啶-2-基]-苯-1，3-二胺[8]；N，N-二甲基-N′-[4-(3-硝基-苯基)-嘧啶-2-基]-苯-1，4-二胺[9]；N-乙基-N-{3-[2-(4-羥基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-乙酰胺[10]；N-{3-[2-(4-羥基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-乙酰胺[11]；N-{3-[2-(4-羥基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-N-甲基-乙酰胺[12]；N-{3-[2-(4-羥基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-N-異丁基-乙酰胺[13]；4-[4-(3-甲基氨基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[14]；4-[4-(3-氨基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[15]；(4-氯-苯基)-[4-(3-氯-苯基)-嘧啶-2-基]-胺[16]；4-[4-(3-氯-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[17]；3-[4-(3-氯-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[18]；[4-(3-氨基-苯基)-嘧啶-2-基]-(3-硝基-苯基)-胺[19]；N-[4-(3，4-二氯-苯基)-嘧啶-2-基]-N′，N′-二甲基-苯-1，4-二胺[20]；4-[4-(3，4-二氯-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[21]；3-[4-(3，4-二氯-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[22]；N-乙基-N-3-[2-(4-甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-乙酰胺[23]；
N-乙基-N-{3-[2-(4-硝基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-乙酰胺[24]；[4-(3-乙基氨基-苯基)-嘧啶-2-基]-(4-甲氧基-苯基)-胺[25]；[4-(3-乙基氨基-苯基)-嘧啶-2-基]-(4-硝基-苯基)-胺[26]；{4-[3-(芐基氨基-甲基)-苯基]-嘧啶-2-基}-(3-硝基-苯基)-胺[27]；3-{4-[3-(芐基氨基-甲基)-苯基]-嘧啶-2-基氨基}-苯酚[28]；[4-(3-咪唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-(3-硝基-苯基)-胺[29]；(3-硝基-苯基)-[4-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺[30]；[4-(3，4-二氯-苯基)-嘧啶-2-基]-(3-硝基-苯基)-胺[31]；(4-嗎啉-4-基-苯基)-[4-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺[32]；4-[4-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[33]；3-[4-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[34]；(3-甲氧基-苯基)-[4-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺[35]；3-[4-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基苯基)-嘧啶-2-基氨基]-芐腈[36]；苯基-(4-苯基-嘧啶-2-基)-胺[37]；[4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-苯胺[38]；[4-(3-嗎啉-4-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-(3-硝基-苯基)-胺[39]；N-{3-[2-(3-硝基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-芐基}-甲磺酰胺[40]；(4-硝基-苯基)-[4-(3-[1，2，4]三唑-1-甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺[41]；(4-甲氧基-苯基)-[4-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺[42]；N，N-二甲基-N′-[4-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-苯-1，4-二胺[43]；[4-(2，5-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-(3-硝基-苯基)-胺[44]；4-[4-(2，5-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[45]；(4-{3-[(乙基-異丙基-氨基)-甲基]-苯基}-嘧啶-2-基)-(3-硝基-苯基)-胺[46]；[4-(4-氯-3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-(3-硝基-苯基)-胺[47]；{4-[3-(芐基氨基-甲基)-苯基]-嘧啶-2-基}-(6-氯-吡啶-3-基)-胺[48]；[4-(3，4-二氯-苯基)-嘧啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺[49]；(6-甲氧基-吡啶-3-基)-[4-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺[50]；3-[2-(6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-芐腈[51]； -(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺[52]；和(4-{3-[(乙基-異丙基-氨基)-甲基]-苯基}-嘧啶-2-基)-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺[53]。
在本發(fā)明另一特別優(yōu)選的實施方式中，所述化合物選自[3]、[10]、[11]、[26]、[29]、[30]、[34]、[39]、[40]、[44]、[46]、[53]、[54]、[58]、[78]、[79]、[80]、[81]、[82]、[83]、[99]、[100]和[103]。
在本發(fā)明另一特別優(yōu)選的實施方式中，所述化合物選自[3]、[26]、[29]、[40]、[44]、[46]、[53]、[54]、[78]、[79]、[80]、[81]、[83]、[99]和[100]。
在本發(fā)明另一特別優(yōu)選的實施方式中，所述化合物選自[26]、[44]、[46]、[54]、[79]、[83]和[100]。
在本發(fā)明另一特別優(yōu)選的實施方式中，所述化合物選自[46]、[79]和[100]。
在一優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明的化合物能夠抑制選自以下的一種或多種蛋白激酶CDK1/細胞周期蛋白B、CDK2/細胞周期蛋白A、CDK2/細胞周期蛋白E、CDK4/細胞周期蛋白D1、CDK7/細胞周期蛋白H、CDK9/細胞周期蛋白T1、GSK3β、aurora激酶和PLK1，如用適當?shù)臏y定測量的。在特別優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明的化合物對激酶抑制顯示出小于10μM，更優(yōu)選小于1μM，甚至更優(yōu)選小于0.1μM的IC50值。落在這些優(yōu)選實施方式每個中的化合物可以從表1鑒別，該表顯示了化合物[1]-[134]的IC50值。各種激酶測定的詳細情況披露于所附的實施例部分。在一優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明涉及在體外對一種或多種轉(zhuǎn)化的人細胞系顯示出抗增殖活性的化合物，如用72小時MTT(72-h MTT)細胞毒性確定測量的。在特別優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明的化合物在體外對一種或多種轉(zhuǎn)化的人細胞系顯示出小于10μM的IC50值(平均值)，如用72-h MTT細胞毒性測定測量的。更優(yōu)選地，該化合物顯示出的IC50值(平均值)小于5uM，更優(yōu)選小于1uM。落在這些優(yōu)選實施方式每一個中的化合物可以從表2鑒別，該表顯示對于本發(fā)明所選化合物的IC50值。各種細胞毒性測定的詳細情況披露于所附實施例部分。
在優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明涉及能夠在體外對一種或多種轉(zhuǎn)化的人細胞系顯示出抗增殖活性的化合物，其中所述化合物選自[4-(3-氨基-苯基)-嘧啶-2-基]-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-胺[3]；N-乙基-N-{3-[2-(4-羥基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-乙酰胺[10]；
N-{3-[2-(4-羥基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-乙酰胺[11]；3-{4-[3-(芐基氨基-甲基)-苯基]-嘧啶-2-基氨基}-苯酚[28]；[4-(3-咪唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-(3-硝基-苯基)-胺[29]；(3-硝基-苯基)-[4-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺[30]；(4-嗎啉-4-基-苯基)-[4-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺[32]；4-[4-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[33]；3-[4-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[34]；(3-甲氧基-苯基)-[4-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺[35]；和(6-甲氧基-吡啶-3-基)-[4-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺[50]。
更優(yōu)選地，本發(fā)明的化合物在體外能夠?qū)σ环N或多種轉(zhuǎn)化的人細胞系顯示出小于10μM的IC50值(平均值)，如用72-h MTT細胞毒性測定測量的。優(yōu)選，該化合物選自[4-(3-氨基-苯基)-嘧啶-2-基]-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-胺[3]；N-乙基-N-{3-[2-(4-羥基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-乙酰胺[10]；N-{3-[2-(4-羥基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-乙酰胺[11]；[4-(3-咪唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-(3-硝基-苯基)-胺[29]；(3-硝基-苯基)-[4-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺[30]；和3-[4-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[34]。
更優(yōu)選地，本發(fā)明的化合物在體外能夠?qū)σ环N或多種轉(zhuǎn)化的人細胞系顯示出小于5μM的IC50值(平均值)，如用72-h MTT細胞毒性測定測量的。優(yōu)選地，該化合物選自[4-(3-氨基-苯基)-嘧啶-2-基]-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-胺[3]；和[4-(3-咪唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-(3-硝基-苯基)-胺[29]。
在另一優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明的化合物能夠抑制選自下面的一種或多種蛋白激酶CDK1/細胞周期蛋白B、CDK2/細胞周期蛋白A、CDK2/細胞周期蛋白E、CDK4/細胞周期蛋白D1、CDK7/細胞周期蛋白H、CDK9/細胞周期蛋白T1、GSK3β、aurora激酶和PLK1，如用適當測定測量的。
優(yōu)選，該化合物選自4-[4-(3-硝基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[1]； -[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-胺[3]；N-乙基-N-{3-[2-(4-羥基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-乙酰胺[10]；N-{3-[2-(4-羥基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-乙酰胺[11]；N-{3-[2-(4-羥基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-N-甲基-乙酰胺[12]；N-{3-[2-(4-羥基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-N-異丁基-乙酰胺[13]；4-[4-(3-甲基氨基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[14]；4-[4-(3-氨基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[15]；4-[4-(3-氯-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[17]；3-[4-(3-氯-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[18]；4-[4-(3，4-二氯-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[21]；{4-[3-(芐基氨基-甲基)-苯基]-嘧啶-2-基}-(3-硝基-苯基)-胺[27]；3-{4-[3-(芐基氨基-甲基)-苯基]-嘧啶-2-基氨基}-苯酚[28]；[4-(3-咪唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-(3-硝基-苯基)-胺[29]；(3-硝基-苯基)-[4-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺[30]；(4-嗎啉-4-基-苯基)-[4-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺[32]；4-[4-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[33]；3-[4-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[34]；(3-甲氧基-苯基)-[4-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺[35]；3-[4-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-芐腈[36]；{4-[3-(芐基氨基-甲基)-苯基]-嘧啶-2-基}-(6-氯-吡啶-3-基)-胺[48]；和(6-甲氧基-吡啶-3-基)-[4-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺[50]。
更優(yōu)選地，該化合物顯示出小于10μM的IC50值(對于激酶抑制)。優(yōu)選該化合物選自[4-(3-氨基-苯基)-嘧啶-2-基]-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-胺[3]；N-乙基-N-{3-[2-(4-羥基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-乙酰胺[10]；N-{3-[2-(4-羥基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-乙酰胺[11]；N-{3-[2-(4-羥基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-N-甲基-乙酰胺[12]；4-[4-(3-甲基氨基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[14]；3-{4-[3-(芐基氨基-甲基)-苯基]-嘧啶-2-基氨基}-苯酚[28]；[4-(3-咪唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-(3-硝基-苯基)-胺[29]；
(3-硝基-苯基)-[4-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺[30]；4-[4-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[33]；3-[4-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[34]；(3-甲氧基-苯基)-[4-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺[35]；3-[4-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-芐腈[36]；和(6-甲氧基-吡啶-3-基)-[4-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺[50]。
更優(yōu)選，所述第二方面的化合物顯示出小于0.1μM的IC50值(對于激酶抑制)。優(yōu)選，該化合物選自[4-(3-氨基-苯基)-嘧啶-2-基]-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-胺[3]；4-[4-(3-甲基氨基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[14]；(3-硝基-苯基)-[4-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺[30]；和3-[4-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-芐腈[36]。
治療用途已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物具有抗增殖活性并因此相信可用于治療增殖性疾病例如癌癥、白血病和其它與失控細胞增殖有關(guān)的疾病，例如牛皮癬和再狹窄。如本發(fā)明所定義的，在本發(fā)明的范圍內(nèi)抗增殖活性可以由在體外全細胞測定法中抑制細胞增殖的能力得到證明，例如使用A549、HT29、Saos-2中的任何一種細胞系。利用這些測定法，可以確定一種化合物在本發(fā)明的意義上是否具有抗增殖性。
因此一種優(yōu)選的本發(fā)明實施方案涉及一或多種本發(fā)明化合物在制備用于治療增殖性疾病的藥物中的用途。
這里使用的術(shù)語“藥物的制備”包括本發(fā)明的化合物直接用作藥物的用途，還包括其在篩選其它治療劑的方案中的用途或者其在制備這種藥物的任何階段中的用途。
優(yōu)選地，增殖性疾病是癌癥或白血病。本文所用的術(shù)語增殖性疾病在廣義上包括任何需要控制細胞周期的疾病，例如，心血管疾病，例如再狹窄和心臟病和心肌梗塞；自體免疫性疾病，例如腎小球腎炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；皮膚病，例如牛皮癬；抗炎、抗真菌、抗寄生蟲性疾病，例如瘧疾、肺氣腫和脫發(fā)癥和慢性阻塞性肺病。在這些疾病中，本發(fā)明的化合物可以根據(jù)需要在所需細胞內(nèi)誘導(dǎo)細胞凋亡或者維持停滯。
本發(fā)明的化合物可以抑制細胞周期中的任意步驟或階段，例如核被膜的形成、從細胞周期的靜止期(G0)退出、G1進展、染色體解聚、核被膜破裂、START、DNA復(fù)制的引發(fā)、DNA復(fù)制的進展、DNA復(fù)制的終止、中心體復(fù)制、G2進展、有絲分裂或減數(shù)分裂功能的激活、染色體聚集、中心體分離、微管成核、紡錘體生成與功能、與微管動力蛋白的相互作用、染色單體分離(separation)與隔開(segregation)、有絲分裂功能的失活、收縮環(huán)的生成和胞質(zhì)分裂活動。確切而言，本發(fā)明的化合物可以影響某些基因功能，例如染色質(zhì)結(jié)合、復(fù)制復(fù)合體的生成、復(fù)制許可、磷酸化或其它二次修飾活性、蛋白水解性降解、微管結(jié)合、肌動蛋白結(jié)合、septin結(jié)合、微管組織中心成核活性和與細胞周期發(fā)信號通路成分的結(jié)合。
在一種本發(fā)明的實施方案中，本發(fā)明化合物以足以抑制至少一種CDK酶的量給藥。
優(yōu)選地，本發(fā)明化合物以足以抑制CDK2和/或CDK4中至少一種的量給藥。
本發(fā)明的另一方面涉及本發(fā)明化合物在制備用于治療病毒性疾病如人巨細胞病毒(HCMV)、1型單純皰疹病毒(HSV-1)、1型人免疫缺陷病毒(HIV-1)和水痘-帶狀皰疹病毒(VZV)的藥物中的用途。
在本發(fā)明更優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明化合物以足以抑制一或多種與病毒復(fù)制相關(guān)的宿主細胞CDKs即CDK2、CDK7、CDK8和CDK9[23]的量給藥。
如本發(fā)明所定義的，在本發(fā)明范圍的抗病毒活性可通過抑制CDK2、CDK7、CDK8或CDK9的能力而得到證實。
在特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及一種或多種本發(fā)明化合物在治療CDK依賴性或敏感性的病毒性疾病中的用途。CDK依賴性疾病與一種或多種CDK酶的超過正?；钚运接嘘P(guān)。這類疾病優(yōu)選與CDK2、CDK7、CDK8和/或CDK9的異?；钚运接嘘P(guān)。CDK敏感性疾病為CDK水平的失常不是主因而是下游初級異謝失常導(dǎo)致的疾病。在這種情況下，CDK2、CDK7、CDK8和/或CDK9被認為是敏感性代謝途徑的一部分，并且CDK抑制劑因此可在治療這類疾病中有活性。
本發(fā)明的另一方面涉及一種治療CDK-依賴性疾病的方法，所述的方法包括對需要該治療的患者以足以抑制周期蛋白依賴性激酶的量給藥如上定義的本發(fā)明化合物，或其藥用鹽。
優(yōu)選地，CDK-依賴性疾病為病毒性疾病，或增殖性疾病，更優(yōu)選為癌癥。
本發(fā)明另一方面涉及本發(fā)明化合物或其藥用鹽，在制備用于治療糖尿病的藥物中的用途。
在特別優(yōu)選的實施方案中，所述的糖尿病為II型糖尿病。
GSK3為磷酸化糖原合成酶(GS)的數(shù)種蛋白激酶之一。骨骼肌中胰島素對糖原合成的刺激源自GS的去磷酸化以及活化。因此，GSK3對GS的作用導(dǎo)致后者的失活并因此抑制肌肉中葡萄糖向糖原的轉(zhuǎn)化。
II型糖尿病(非-胰島素依賴性糖尿病)是一種多因素疾病。高血糖癥是由于肝臟、肌肉以及其它組織中的胰島素耐受性以及受損的胰島素分泌導(dǎo)致的。骨骼肌是胰島素-刺激的葡萄糖攝取的主要部位，在那里其離開循環(huán)或轉(zhuǎn)化成糖原。肌肉糖原沉積是葡萄糖調(diào)節(jié)平衡作用中的主要決定環(huán)節(jié)，并且II型糖尿病具有缺損的肌肉糖原貯存。有證據(jù)表明GSK3活性的增加在II型糖尿病中很重要[24]。此外，已經(jīng)證實GSK3在II型糖尿病的肌肉細胞中被過表達并且在骨骼肌GSK3活性和胰島素作用之間存在逆相關(guān)[25]。
因此，GSK3的抑制在治療糖尿病尤其是II型糖尿病以及糖尿病神經(jīng)病變中有治療意義。
值得注意的是，已知GSK3磷酸化除GS以外的許多底物，并因此參與多種生化通路的調(diào)節(jié)。例如，GSK在中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)中高表達。
優(yōu)選地，以足以意指GSK，更優(yōu)選為GSK3，甚至更優(yōu)選為GSK3β的量給藥本發(fā)明的化合物。
因此本發(fā)明另一方面涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽，在制備用于治療CNS疾病例如神經(jīng)退行性疾病的藥物中的用途。
優(yōu)選地，所述的CNS疾病為阿耳茨海默氏病。
Tau為參與阿耳茨海默氏病的病因?qū)W的GSK-3底物。在健康的神經(jīng)細胞中，Tau與微管蛋白共聚成微管。但是，在阿耳茨海默氏病中，tau形成了大的絲狀纏結(jié)，破壞了神經(jīng)細胞中的微管結(jié)構(gòu)，從而損壞營養(yǎng)的傳輸以及神經(jīng)信息的傳遞。
希望不被理論所局限，相信GSK3抑制劑能預(yù)防和/或逆轉(zhuǎn)微管-相關(guān)蛋白tau的異常高度磷酸化，后者是阿耳茨海默氏病以及許多其它的神經(jīng)退行性疾病如進行性核上性麻痹、皮質(zhì)基質(zhì)變性以及皮克氏病的不變特征。tau基因中的突變引起額顳癡呆(fronto-temporal dementia)的遺傳形式，進一步支持tau蛋白功能障礙與神經(jīng)退行性變化之間的關(guān)系[26]。
本發(fā)明另一方面涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽，在制備用于治療雙相性精神障礙(bipolar disorder)的藥物中的用途。
另一方面，本發(fā)明涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽，在制備用于治療中風(fēng)的藥物中的用途。
降低神經(jīng)元細胞凋亡是頭外傷、中風(fēng)、癲癇癥以及運動神經(jīng)元疾病中的一個重要的治療目標[27]。因此，作為神經(jīng)元細胞中的促細胞凋亡因子，GSK3使該蛋白激酶成為設(shè)計用于治療這些疾病的抑制性藥物中有吸引力的治療靶標。
本發(fā)明另一方面涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽，在制備用于治療脫發(fā)癥(alopecia)的藥物中的用途。
毛發(fā)生長受Wnt信號通路尤其是Wnt-3信號通路的控制。在皮膚的組織培養(yǎng)模型體系中，β-聯(lián)蛋白(catenin)的不可降解的突變體的表達導(dǎo)致推定的干細胞的數(shù)量顯著增加，所述干細胞具有更大的增殖活性(proliferativepotential)[28]。這種干細胞群體表達高水平的非-鈣粘蛋白-相關(guān)的β-聯(lián)蛋白[29]，其可促進高的增殖活性。此外，皮膚中過量表達截短的β-聯(lián)蛋白的轉(zhuǎn)基因小鼠發(fā)生全新的發(fā)-囊形態(tài)發(fā)生，正常情況下只在胚胎形成中才發(fā)生。因此GSK3抑制劑的異常使用可用于治療光禿并可用于化療誘導(dǎo)的脫發(fā)癥的頭發(fā)生長的恢復(fù)。
在優(yōu)選的本發(fā)明的實施方案中，本發(fā)明化合物，或其藥用鹽，以足以抑制GSK3β的量給藥。
更優(yōu)選地，本發(fā)明化合物，或其藥用鹽，以足以抑制GSK3β的量給藥。
本發(fā)明另一方面涉及一種治療GSK3-依賴性疾病的方法，所述的方法包括對需要該治療的患者以足以抑制GSK3的量給藥如上定義的本發(fā)明化合物或其藥用鹽。優(yōu)選地，GSK3-依賴性疾病為糖尿病。優(yōu)選地，本發(fā)明化合物或其藥用鹽，以足以抑制GSK3β的量給藥。
在本發(fā)明的一實施方案中，本發(fā)明化合物以足以抑制至少一種PLK酶的量給予。
polo樣激酶(PLKs)由絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶家族組成。在polo位點的有絲分裂果蠅melanogaster突變顯示出紡錘體異常[30]，并且發(fā)現(xiàn)polo編碼有絲分裂激酶[31]。在人體中，存在三種高度相關(guān)的PLKs[32]。它們包含高度同源的氨基-端催化性激酶結(jié)構(gòu)域并且其羧基端包含兩個或三個保守區(qū)域，polo盒。目前不完全了解polo盒的功能，但是其參與將PLKs靶向亞細胞區(qū)[33，34]、調(diào)節(jié)與其它蛋白的相互作用[35]或可構(gòu)成自調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域部分[36]。此外，polo盒-依賴性PLK1活性對正確的中期/后期轉(zhuǎn)換以及胞質(zhì)分裂是必須的[37，38]。
研究表明人PLKs調(diào)節(jié)有絲分裂的一些基本方面[39，40]。具體地，據(jù)信PLK1活性對G2后期/前期早期中的中心體的功能性成熟以及隨后的雙極紡錘體的形成是必需的。通過小的干擾RNA(siRNA)技術(shù)消耗細胞內(nèi)PLK1已經(jīng)證實，該蛋白對多重有絲分裂過程以及胞質(zhì)分裂的完成是必需的[41]。
在本發(fā)明更優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明化合物以足以抑制PLK1的量給藥。
在三種人PLK中，PLK1得到最好的表征；其調(diào)節(jié)多種細胞裂分周期活性(cell division cycle effect)包括有絲分裂的起始[42，43]、DNA-損害關(guān)卡激活[44，45]、后期促進復(fù)合物的調(diào)節(jié)[46-48]、蛋白酶體的磷酸化[49]以及中心體的復(fù)制以及成熟[50]。
具體地，有絲分裂的啟動要求活化M-期促進因子(MPF)，細胞周期蛋白依賴性激酶CDK1和B-型細胞周期蛋白之間的復(fù)合物[51]。后者在細胞周期的S和G2期聚集并由WEE1、MIK1和MYT1激酶促進對MPF復(fù)合物的磷酸化抑制作用。在G2期末期，由雙重-特異性磷酸酶CDC25C導(dǎo)致的相應(yīng)脫磷酸作用引發(fā)MPF的活化[52]。在分裂間期，細胞周期蛋白B定位至細胞質(zhì)[53]，然后在前期磷酸化并且該事件引起核易位[54，55]。在前期的活性MPF的核聚集被認為對啟動M-期事件是重要的[56]。但是，由于WEE1，核MPF保持無活性，除非被CDC25C中和。磷酸酶CDC25C自身在分裂間期定位至細胞質(zhì)，并在前期在核中聚集[57-59]。周期蛋白B[60]和CDC25C[61]二者的核進入可被PLK1的磷酸化促進[43]。這種激酶是M-期啟動的重要調(diào)節(jié)因子。
在一種特別地優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明化合物為PLK1的ATP-拮抗抑制劑。
在本發(fā)明中，ATP拮抗性指通過削弱或破壞ATP結(jié)合的方式可逆地或不可逆地在酶活性位點結(jié)合，抑制劑化合物減少或防止PLK催化活性，即從ATP磷酸轉(zhuǎn)移至大分子PLK底物的能力。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明化合物以足以抑制PLK2和/或PLK3的量給藥。
哺乳動物PLK2(也稱為SNK)和PLK3(也稱為PRK和FNK)最初顯示為直接的早期基因產(chǎn)物。PLK3激酶活性似乎在S后期和G2期達到高峰。其也在DNA損害關(guān)卡活化以及嚴重的氧化應(yīng)激期間活化。PLK3也在細胞中微管動力學(xué)和中心體功能的調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用，并且PLK3表達下調(diào)導(dǎo)致細胞周期停滯和細胞凋亡[62]。PLK2是三種PLKs中了解最少的。PLK2和PLK3二者可能還具有其它重要的有絲分裂后功能[35]。
本發(fā)明的另一方面涉及一種治療PLK-依賴性疾病的方法，所述的方法包括對需要該治療的患者以足以抑制PLK的量給藥如上定義的本發(fā)明化合物，或其藥用鹽。
優(yōu)選地，PLK-依賴性疾病為增殖性疾病，更優(yōu)選地為癌癥。
在另一種優(yōu)選的本發(fā)明的實施方案中，本發(fā)明化合物以足以抑制aurora激酶的量給藥。
本發(fā)明另一方面涉及一種治療aurora激酶-依賴性疾病的方法，所述的方法包括對需要該治療的患者以足以抑制aurora激酶的量給藥如上定義的本發(fā)明化合物，或其藥用鹽。
優(yōu)選地，aurora激酶依賴性疾病為如上定義的病毒性疾病。
藥物組合物本發(fā)明的其它方面涉及一種藥物組合物，包括如上定義的本發(fā)明化合物與一種或多種可藥用稀釋劑、賦形劑或載體混合。甚至盡管本發(fā)明的化合物(包括其可藥用鹽、酯以及可藥用溶劑化物)可單獨給藥，通常它們與可藥用載體、賦形劑或稀釋劑一起給藥，尤其是用于對人治療的時候。藥物組合物可用于人和獸醫(yī)中人或動物使用。
用于本文所述的各種不同形式的藥物組合物的合適賦形劑的實例可見于“Handbook of Pharmaceutical Excipients，2ndEdition，(1994)，由A Wade和PJ Weller編著。
治療用途的可接受的載體或稀釋劑是制藥領(lǐng)域中公知的，并且例如，描述于Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.(A.R.Gennaro edit.1985)中。
合適的載體的實例包括乳糖、淀粉、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、甘露醇、山梨醇等。合適的稀釋劑的實例包括乙醇、甘油和水。
藥用載體、賦形劑或稀釋劑可根據(jù)將要使用的給藥途徑以及標準的制藥規(guī)范進行選擇。藥物組合物可包含作為或除了載體、賦形劑或稀釋劑以外的任何合適的粘合劑、潤滑劑、助懸劑、包衣劑、助溶劑。
合適的粘合劑的實例包括淀粉、明膠、天然糖類如葡萄糖、無水乳糖、自由流動的乳糖、β-乳糖、玉米甜料、天然和合成的樹膠，如阿拉伯樹膠、黃蓍樹膠或藻酸鈉、羧基甲基纖維素和聚乙二醇。
合適的潤滑劑的實例包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。
防腐劑、穩(wěn)定劑、染料以及甚至調(diào)味劑可提供在藥物組合物中。防腐劑的實例包括苯甲酸鈉、山梨酸以及對羥基苯甲酸的酯類。也可使用抗氧化劑以及助懸劑。
鹽/酯本發(fā)明的化合物可以鹽或酯尤其是藥物可接受的鹽或酯的形式提供。
本發(fā)明化合物的藥用鹽包括它們合適的酸加成鹽或堿加成鹽。合適藥物鹽的綜述可見Berge等人的J.Pharm Sci，66，1-19(1977)。例如，鹽為與以下酸形成的鹽無機強酸，如礦物酸，例如硫酸、磷酸或氫鹵酸；強有機羧酸，如未取代或取代(如被鹵代)的1至4個碳原子的鏈烷羧酸，例如乙酸；飽和或不飽和的二元羧酸，例如草酸、丙二酸、丁二酸、馬來酸、富馬酸、鄰苯二甲酸或?qū)Ρ蕉姿?tetraphthalic)；羥基羧酸，例如抗壞血酸、羥基乙酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸或檸檬酸；氨基酸，例如天冬氨酸或谷氨酸；苯甲酸；或有機磺酸，如未取代或取代(如被鹵代)的(C1-C4)烷基磺酸或芳基磺酸，如甲磺酸或?qū)妆交撬帷?br> 取決于被酯化的官能團，使用有機酸或醇/氫氧化物形成酯。有機酸包括羧酸，如未取代或取代(如被鹵代)的1至12個碳原子的鏈烷羧酸，例如乙酸；飽和或不飽和的二元羧酸，例如草酸、丙二酸、丁二酸、馬來酸、富馬酸、鄰苯二甲酸或?qū)Ρ蕉姿?；羥基羧酸，例如抗壞血酸、羥基乙酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸或檸檬酸；氨基酸，例如天冬氨酸或谷氨酸；苯甲酸；或有機磺酸，如未取代或取代(如被鹵代)的(C1-C4)烷基磺酸或芳基磺酸，如甲磺酸或?qū)妆交撬帷：线m的氫氧化物包括無機氫氧化物，如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鋁。醇包括未取代或取代(如被鹵代)的1至12個碳原子的鏈烷醇。
對映異構(gòu)體/互變異構(gòu)體在前述的本發(fā)明的所有方面中，本發(fā)明還適當?shù)匕ū景l(fā)明化合物的全部對映異構(gòu)體和互變異構(gòu)體。本領(lǐng)域的技術(shù)人員能認識到具有光學(xué)性質(zhì)(一個或多個手性碳原子)或互變異構(gòu)特征的化合物?？赏ㄟ^本領(lǐng)域中已知的方法分離/制備相應(yīng)的對映異構(gòu)體和/或互變異構(gòu)體。
立體異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體一些本發(fā)明的化合物可以立體異構(gòu)體和/或幾何異構(gòu)體的形式存在，例如其可具有一個或多個不對稱和/或幾何中心，并因此可以二種或多種立體異構(gòu)和/或幾何形式存在。本發(fā)明包括這些活性成分所有的單獨立體異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體及其混合物的使用。權(quán)利要求中使用的術(shù)語包括這些形式，只要所述形式保留適當?shù)墓δ芑钚?但不必到相同程度)。
本發(fā)明還包括活性成分或其藥用鹽的所有合適的同位素變體。本發(fā)明藥劑或其藥用鹽的同位素變體定義為其中至少一個原子被具有相同原子序數(shù)但原子質(zhì)量與自然界中通常發(fā)現(xiàn)的原子質(zhì)量不同的原子取代的物質(zhì)?？杀粨饺氲剿巹┖推渌幱名}的同位素的例子包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分別如2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F和36Cl。本發(fā)明的活性成分和其藥用鹽的一些同位素變體，例如結(jié)合放射性同位素如3H或14C的那些化合物，在藥物和/或底物組織分布研究中是有用的。含氚的即3H和碳-14即14C同位素因其容易制備和可檢測性而特別優(yōu)選。此外，用同位素如氘即2H的取代可因較大的代謝穩(wěn)定性而提供特定的治療益處，例如體內(nèi)半衰期增加或劑量要求降低，并因此可在一些情況下是優(yōu)選的。通常可使用合適試劑的適當同位素變體，通過常規(guī)過程制備本發(fā)明藥劑和其藥用鹽的同位素變體。
溶劑化物本發(fā)明還包括本發(fā)明藥劑的溶劑化物形式。權(quán)利要求中使用的術(shù)語包括這些形式。
多晶型物本發(fā)明還涉及用于本發(fā)明的化合物的各種結(jié)晶形式、多晶型形式和無水/水合形式。眾所周知，在藥物工業(yè)中可通過稍微改變這種化合物合成制備中所用溶劑的純化方法和或分離形式來分離得到化合物的任意這類形式。
前體藥物本發(fā)明還包括用于本發(fā)明的化合物的前體藥物形式。這種前體藥物通常為一個或多個適當基團已被修飾以使在對人或哺乳動物對象給藥后所述的修飾可被逆轉(zhuǎn)的本發(fā)明化合物。雖然為了實現(xiàn)體內(nèi)逆轉(zhuǎn)可與這種前體藥物一起給藥第二種藥劑，但通常通過在這類對象中天然存在的酶實現(xiàn)這種逆轉(zhuǎn)。這類修飾的例子包括酯(例如上述那些中的任一種)，其中可通過酯酶等進行逆轉(zhuǎn)。其它這類系統(tǒng)為本領(lǐng)域中那些技術(shù)人員所熟知。
給藥可使本發(fā)明的藥物組合物適于口服、直腸、陰道、腸胃外、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、動脈內(nèi)、鞘內(nèi)、支氣管內(nèi)、皮下、皮內(nèi)、靜脈內(nèi)、鼻、口腔或舌下給藥途徑。
對于口服給藥，特別利用壓縮片劑、藥丸、片劑、凝膠(gellules)、滴劑和膠囊。優(yōu)選地，這些組合物每劑包含1-250mg和更優(yōu)選10-100mg的有效成分。
其它給藥形式包括溶液或乳液，它們可經(jīng)靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、鞘內(nèi)、皮下、皮內(nèi)、腹膜內(nèi)或肌內(nèi)給藥，并由無菌或可滅菌溶液制備。本發(fā)明的藥物組合物還可為栓劑、陰道栓劑、混懸劑、乳液、洗液、軟膏、乳膏劑、凝膠、噴霧劑、溶液或撲粉(dusting powder)的形式。
經(jīng)皮給藥的替代方式是利用透皮貼片(skin patch)。例如，可將有效成分摻入到由聚乙二醇含水乳液或液體石蠟組成的乳膏劑內(nèi)。還可以1-10wt％的濃度將有效成分摻入到由白蠟或白色軟石蠟基質(zhì)與所需要的穩(wěn)定劑和防腐劑共同組成的軟膏內(nèi)。
可注射形式每劑可包含10-1000mg、優(yōu)選10-250mg的有效成分。
組合物可被配制成單元劑型，即包含單元劑量或單元劑量的多重單位或亞單位的形式的離散部分。
劑量本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員不用過度的試驗就可容易地確定對患者給藥的本發(fā)明組合物的適宜劑量。典型地，醫(yī)師會確定對個體患者最適合的實際劑量，并且根據(jù)多種因素包括使用的具體化合物的活性、化合物的代謝穩(wěn)定性以及作用時間的長短、病人的年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、給藥的方式以及時間、排泄速率、藥物組合以及具體疾病的嚴重程度以及接受治療的個體進行調(diào)整。本文公開的劑量為一般情況的示例。當然也可有有益的較高或較低劑量范圍個別情況，這都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
根據(jù)需要，可以以0.01-30mg/kg體重，如0.1-10mg/kg體重，更優(yōu)選0.1-1mg/kg體重的劑量給藥所述藥劑。
在示例性的實施方案中，對病人施用一或多劑10～150mg/天。
組合在特別優(yōu)選的實施方案中，一或多種本發(fā)明的化合物與一或多種其它的治療活性劑組合給藥，例如，市場上提供的現(xiàn)有藥物。在這種情況下，本發(fā)明的化合物可連續(xù)地、同時地或先后地與一或多種活性劑組合給藥。
例如，已知抗癌癥藥通常在組合使用的時候更有效。尤其地，為避免主要毒性作用、作用機制以及耐藥機制的重疊，組合療法是理想的。此外，也可以以最大耐受劑量并在這些劑量之間以最小的時間間隔給藥大多數(shù)藥物也是理想地?；瘜W(xué)治療藥物組合的主要優(yōu)勢在于可能通過生化相互作用促進加和的或可能的協(xié)同作用，并且也可能降低在早期腫瘤細胞中的耐藥性的出現(xiàn)，后者響應(yīng)于用單藥進行的初始化療。生化相互作用在選擇藥物組合時的用途的實例通過下述事實得到證實施用亞葉酸增加5-氟尿嘧啶的活性細胞內(nèi)代謝物對其靶標胸苷酸合酶的結(jié)合，從而增加其細胞毒性活性。
許多組合目前已經(jīng)用于癌癥和白血病的治療中。醫(yī)學(xué)實踐的更廣泛的綜述可見″Oncologic Therapies″，由E.E.Vokes和H.M.Golomb編著，由Springer出版。
可通過研究受試化合物與已知的或認為在最初治療具體的癌癥中或衍生自癌癥的細胞系中有價值的化合物的抑制活性而建議有利的組合。這種方法也可用于測定施用藥劑的順序，即，之前、同時或之后。所述的給藥方案可為這里鑒定的所有的細胞周期作用藥物的特征。
測定本發(fā)明另一方面涉及如前定義的本發(fā)明的化合物在用于鑒別其它的候選化合物的測定(assay)中的用途，所述候選化合物能抑制一或多種蛋白激酶的活性。
本發(fā)明另一方面涉及本發(fā)明的化合物在用于識別其它的候選化合物的測定中的用途，所述的其它的候選化合物能抑制周期蛋白依賴性激酶、aurora激酶、GSK和PLK中的一或多種。
更優(yōu)選地，所述的測定為競爭性結(jié)合測定。
更優(yōu)選地，競爭性結(jié)合測定包括將本發(fā)明的化合物與蛋白激酶以及候選化合物接觸并檢測本發(fā)明的化合物和蛋白激酶之間的相互作用中的任何變化。
本發(fā)明一方面涉及一種方法，包括下述步驟(a)進行上述的測定方法；(b)鑒別一或多種能結(jié)合至配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域的配體；以及(c)制備一定量的所述一或多種配體。
本發(fā)明另一方面提供了一種方法，包括下述步驟(a)進行上述的測定方法；(b)鑒別一或多種能結(jié)合至配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域的配體；以及(c)制備包括所述的一或多種配體的藥物組合物。
本發(fā)明另一方面涉及一種方法，包括下述步驟(a)進行上述的測定方法；(b)鑒別一或多種能結(jié)合至配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域的配體；以及
(c)修飾一或多種所述的能結(jié)合至配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域的配體；(d)進行上述的測定方法；(e)任選地制備包括所述的一或多種配體的藥物組合物。
本發(fā)明還涉及利用上述方法鑒定的配體。
本發(fā)明另一方面還涉及包括利用上述方法鑒定的配體的藥物組合物。
本發(fā)明另一方面涉及利用上述方法鑒定的配體在制備用于治療增殖性疾病、病毒性疾病、CNS疾病、中風(fēng)、脫發(fā)和糖尿病的藥物組合物中的用途。
優(yōu)選地，所述的候選化合物是通過對本發(fā)明化合物的常規(guī)的SAR修飾而產(chǎn)生。
這里所用的術(shù)語“常規(guī)的SAR修飾”指通過化學(xué)衍生化改變給定的化合物的本領(lǐng)域公知的標準方法。
上述方法可用于篩選用作一或多種蛋白激酶抑制劑的配體。
合成本發(fā)明的化合物可以通過本領(lǐng)域已知的任何方法制備。下面在方案1中示出兩種便利的合成路徑 方案1
苯基硼酸(III，Y＝B(OH)2)或其衍生物與2，4-二鹵化嘧啶(II；例如X1＝X2＝Cl)[63，64]的鈀-催化交叉偶聯(lián)(cross-coupling)得到4-芳基化的2-鹵代嘧啶IV，其用苯胺V胺化?；蛘?，用例如R6COCl?；阴１絍I，提供二酮VII。進而這些化合物烯胺化為VIII[65]，接著與芳基胍IX縮合[66]。
因此，本發(fā)明的另一方面涉及制備上述式I化合物的方法，所述方法包括下面的步驟 X1＝X2＝鹵素。
(i)反應(yīng)式III的苯基硼酸和式II的2，4-二鹵代的嘧啶，形成式IV化合物；和(ii)反應(yīng)所述式IV化合物和式V的苯胺，以形成式I的化合物。
本發(fā)明的另一方面涉及用于制備上述式I化合物的方法，所述方法包括下面步驟 (i)反應(yīng)式VI化合物和R6COCl，其中R6為如上所示，形成式VII的化合物；
(ii)將所述式VII化合物轉(zhuǎn)化為式VIII化合物；和(iii)反應(yīng)所述式VIII化合物和式IX化合物，形成式I化合物。
實施例實施例1概述HPLC保留時間(tR)用Vydac 218TP54柱(C18反相固定相；4.5×250mm柱)測量，以1mL/分鐘的流速用標示的乙腈的水溶液(包含0.1％ CF3COOH)進行線性梯度洗脫，然后等梯度洗脫(isocratic elution)。使用UV監(jiān)測器(254nm)。除非另有說明，所有的純化工作，利用硅膠60A(粒徑35-70微米)進行。1H-NMR譜利用500MHz儀器進行?；瘜W(xué)位移用TMS作為標準以ppm給出并且耦合常數(shù)(J)以Hz表示。質(zhì)譜在陽離子或陰離子電噴霧(ESI)條件下進行記錄。
本發(fā)明所選化合物的結(jié)構(gòu)示于表1中。
實施例2[4-(3-氨基-苯基)-嘧啶-2-基]-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-胺(3)3-氨基乙酰苯(1.35g，10mmol)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛(3.99mL，30mmol)的混合物在102℃加熱8h。冷卻時，蒸發(fā)反應(yīng)混合物至干燥。收集黃色殘余物，用EtOAc/PE(1∶5)洗滌得到1-(3-氨基-苯基)-3-二甲基氨基-丙烯酮(propenone)，為橙色固體(1.85g，97％)。1H-NMR(CDCl3)δ2.41(s，6H，CH3)，5.75(d，1H，J＝12.0Hz，CH)，6.88(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，6.98(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.14(t，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.38(s，1H，Ph-H)，7.57(d，1H，J＝12.0Hz，CH)；MS(ESI+)m/z 191.22[M+H]+，C11H14N2O理論值190.24。
該材料(0.73g，38.1mmol)溶解在2-甲氧基乙醇(3mL)中的等分物用N-(4-羥基-苯基)-硝酸胍(0.82g，38.1mmol)處理，所述N-(4-羥基-苯基)-硝酸胍是通過在硝酸和NaOH(0.15g，38.1mmol)存在下縮合4-氨基-苯酚和氰氨水溶液而制備的?；亓鬟^夜后，濃縮反應(yīng)混合物，并通過SiO2凝膠色譜(EtOAc/PE，5∶1)純化殘余物，得到標題化合物(85mg，7％)。1H-NMR(CD3OD)δ3.36(s，3H OCH3)，3.58(t，2H，J＝5.0Hz，CH2)，4.13(t，2H，J＝5.0Hz，CH2)，6.80(d，2H，J＝8.0Hz，Ph-H)，6.86(d，2H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.12(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶-H)，7.22(t，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.41(d，1H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.45(s，1H，Ph-H)，7.47(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，8.32(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶-H)；MS(ESI+)m/z 336.80[M]；C19H20N4O2理論值336.39。
實施例3N-乙基-N-{3-[2-(4-羥基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-乙酰胺(10)乙酰氨基乙酰苯(0.2g，1.13mmol)的Me2CO(2mL)溶液用KOH(63mg，1.13mmol)處理，然后碘乙烷(0.45mL，5.64mmol)處理。在室溫下攪拌過夜后，濃縮反應(yīng)化合物至干燥。將殘余物溶解在EtOAc中，用水和鹽水洗滌，并在MgSO4上干燥。蒸發(fā)溶劑，得到N-(3-乙?；交?-N-乙基-乙酰胺，為橙色粉末(0.23g，100％)mp 203-204℃；1H-NMR(CD3OD)δ1.11(t，3H，J＝7.0Hz，CH3)，1.82(s，3H，CH3)，3.31(s，3H，CH3)，3.77(q，2H，J＝7.0，14.0Hz，CH2)7.56(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.65(t，1H，J＝8Hz，Ph-H)，7.88(s，1H，Ph-H)和8.06(d，1H，J＝8Hz，Ph-H)；MS(EST+)m/z 205.91[M]，C12H15NO2理論值205.25。
將溶解在MeCN(2mL)中的該材料(0.23g，1.13mmol)用N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛(150μL，1.12mmol)在微波反應(yīng)器(SmithCreator，PersonalChemistry Ltd.)180℃處理10min。蒸發(fā)溶劑并過濾殘余物并EtOAc/PE(1∶3)洗滌，得到N-[3-(3-二甲基氨基-丙烯?；?-苯基]-N-乙基-乙酰胺，為橙色固體(0.30g，100％)。
1H-NMR(CD3OD)δ1.11(t，3H，J＝7.0Hz，CH3)，1.82(s，3H，CH3)，2.04(s，6H，CH3)，3.76(q，2H，J＝7.0，14.0Hz，CH2)，5.87(d，1H，J＝12.0Hz，CH)，7.39(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.55(t，1H，J＝8.0Hz，5-H)，7.76(s，1H，Ph-H)，7.89(d，1H，J＝12.0Hz，CH)，7.93(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)；MS(EST+)m/z 261.32[M+H]+，C15H20N2O2理論值260.33。
該材料(0.228g，0.88mmol)、4-羥基-苯基硝酸胍(0.188g，0.88mmol)和NaOH(35mg，0.88mmol)的MeCN(2mL)溶液在微波反應(yīng)器中于190℃加熱15min。蒸去溶劑，通過SiO2凝膠色譜(EtOAc/PE，1∶1)純化殘余物，得到標題化合物，為黃色固體(117mg，38％)。1H-NMR(CD3OD)δ1.16(t，3H，J＝7Hz，CH3)，3.35(s，3H，CH3)，3.38(q，2H，J＝7.0，14.0Hz，CH2)，6.77(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.27(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶-H)，7.42(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.48(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.62(t，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，8.6(s，1H，Ph-H)，8.14(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，8.41(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶-H)。
實施例4N-{3-[2-(4-羥基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-乙酰胺(11)該化合物通過在MeCN中處理N-[3-(3-二甲基氨基-丙烯酰基)-苯基]-乙酰胺和4-羥基-苯基硝酸胍而得到的98mg黃色固體(30％)。
1H-NMR(CD3OD)δ3.32(s，3H，CH3)，6.79(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.18(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶-H)，7.44(t，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.50(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.65(d，1H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.84(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，8.35(s，1H，Ph-H)，8.37(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶-H)。
用N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛處理N-(3-乙?；?苯基)-乙酰胺制備N-[3-(3-二甲基氨基-丙烯酰基)-苯基]-乙酰胺(93％)1H-NMR(CD3OD)δ2.14(s，6H，CH3)，2.58(s，3H，CH3)，5.79(d，1H，J＝12.0Hz，CH)，7.37(t，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.58(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.7(d，J＝8.0Hz，1H，Ph-H)，7.83(d，J＝12.0Hz，1H，CH)，8.02(s，1H，2-H)；MS(ESI+)m/z 233.20[M+H]+，C13H16N2O2理論值232.28實施例5[4-(3-咪唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-(3-硝基-苯基)-胺(29)1-間甲苯基-乙酮(ethanone)(5.0g，37.3mmol)的無水MeCN(45mL)溶液用N-溴化琥珀酰亞胺(6.63g，37.3mmol)和過氧化苯甲酰(9.02g，37.3mmol)處理。反應(yīng)混合物在80℃加熱6h。冷卻時，濃縮混合物，所得漿狀物溶解在Et2O中，并用NaHCO3處理。用鹽水洗滌上清層(ethereal layer)，并在MgSO4上干燥。蒸去溶劑，通過SiO2凝膠色譜(庚烷/EtOAc 12∶1-3∶1)純化殘余物，得到1-(3-溴甲基-苯基)-乙酮(5.5g，69％)。1H-NMR(CDCl3)δ2.54(s，3H，CH3)，4.45(s，2H，CH2)，7.38(t，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.52(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.81(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.90(s，1H，Ph-H)。
1H-咪唑(0.15g，2.25mmol)的無水DMF(8mL)溶液在冰浴中冷卻，用Cs2CO3(0.67g，2.07mmol)處理。在攪拌30分鐘后，加入1-(3-溴甲基-苯基)-乙酮(0.4g，1.88mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至室溫，并攪拌20h。加入冰水，用Et2O萃取混合物。用鹽水洗滌合并的萃取物，并在MgSO4上干燥。
蒸去溶劑，通過SiO2凝膠色譜，使用庚烷/EtOAc(12∶1-3∶1)純化殘余物，得到1-(3-咪唑-1-基甲基-苯基)-乙酮(0.23g，60％)，為棕色漿狀物。1H-NMR(CDCl3)δ2.57(s，3H，CH3)，5.16(s，2H，CH2)，6.89(s，1H，咪唑-H)，7.08(s，1H，咪唑-H)，7.30(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.45(t，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.54(s，1H，咪唑-H)，7.77(s，1H，Ph-H)，7.89(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)。
該材料的等分物(0.10g，0.50mmol)用N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛(1mL，8.39mmol)在100℃處理7h。冷卻時，濃縮反應(yīng)混合物，通過SiO2色譜，使用庚烷/EtOAc(3∶1-1∶10)純化殘余物，得到3-二甲基氨基-1-(3-咪唑-1-基甲基-苯基)-丙烯酮，為黃色固體(0.11g，83％)。1H-NMR(CDCl3)δ2.88(s，3H，CH3)，3.11(s，3H，CH3)，5.12(s，2H，CH2)，5.61(d，1H，J＝12.0Hz，CH)，6.88(s，1H，咪唑-H)，7.04(s，1H，咪唑-H)，7.15(d，1H，J＝6.0Hz，Ph-H)，7.35(t，1H，J＝7.5Hz，Ph-H)，7.54(s，1H，咪唑-H)，7.71(s，1H，Ph-H)，7.75(m，2H，Ph-H和CH)。
后一化合物(0.10g，0.39mmol)、3-硝基-苯基硝酸胍(0.11g，0.43mmol)和NaOH(0.019g，0.47mmol)在2-甲氧基乙醇(4mL)中的混合物在125℃加熱20h。蒸去溶劑，通過SiO2凝膠色譜，使用EtOAc和EtOAc/MeOH(10∶1)純化殘余物，得到標題化合物，為黃色固體(0.079g，55％)。分析型RP-HPLCtR＝17min(0-60％MeCN，純度＞95％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ5.32(s，2H，CH2)，6.91(s，1H，咪唑-H)，7.23(s，1H，咪唑-H)，7.41(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.51(d，J＝5.5Hz，嘧啶-H)，7.54(t，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.59(t，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.81(m，2H，Ph-H)，8.05(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，8.14(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，8.18(s，1H，Ph-H)，8.65(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶-H)，9.14(s，1H，咪唑-H)，10.27(s，1H，NH)。13C-NMR(DMS0-d6)δ60.4，109.8，113.1，116.3，120.3，125.3，126.8，127.2，129.5，130.1，130.5，130.6，137.5，138.1，139.4，142.6，148.9，160.2，160.4，163.9。MS(ESI+)m/z 373.2[M+H]+，C20H16N6O2理論值372.38。
實施例6用3-硝基-苯基硝酸胍處理3-二甲基氨基-1-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-丙烯酮。以和上述實施例5相似的方式制備化合物(3-硝基-苯基)-[4-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺(30)。
黃色固體(50％)分析型RP-HPLCtR＝17min(0-60％ MeCN，純度＞95％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ5.54(s，2H，CH2)，7.43(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.51(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶-H)，7.54(t，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.58(t，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.81(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.98(s，1H，Ph-H)，8.07(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，8.15(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，8.21(s，1H，Ph-H)，8.65(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶-H)，8.70(s，1H，三唑-H)，9.11(s，1H，三唑-H)，10.27(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z 374.4[M+H]+，C19H15N7O2理論值373.37。
3-二甲基氨基-1-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-丙烯酮1H-NMR(DMSO-d6)δ2.89(s，3H，CH3)，3.12(s，3H，CH3)，5.45(s，2H，CH2)，5.76(d，1H，J＝12.5Hz，CH)，7.35(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.40(t，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.70(d，1H，J＝12.5Hz，CH)，7.79(s，1H，Ph-H)，7.82(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.97(s，1H，三唑-H)，8.67(s，1H，三唑-H)。
1-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-乙酮1H-NMR(CDCl3)δ2.58(s，3H，CH3)，5.39(s，2H，CH2)，7.45(d，1H，J＝7.5Hz，Ph-H)，7.47(t，1H，J＝7.5Hz，Ph-H)，7.87(s，1H，Ph-H)，7.92(d，1H，J＝7.5Hz，Ph-H)，7.97(s，1H，三唑-H)，8.11(s，1H，三唑-H)。
{4-[3-(芐基氨基-甲基)-苯基]-嘧啶-2-基}-(6-氯-吡啶-3-基)-胺(48)通過處理1-[3-(芐基氨基-甲基)-苯基]-3-二甲基氨基-丙烯酮和N-(6-氯-吡啶-3-基)-硝酸胍，其通過在硝酸存在下縮合5-氨基-2-氯吡啶和氰氨水溶液而制備。黃色固體(35％)。分析型RP-HPLCtR＝24min(0-60％ MeCN，純度＞95％)。1H-NMR(CDCl3)δ4.30(m，2H，CH2)，4.44(m，2H，CH2)，7.13(m，3H，Ph-H)，7.24-7.28(m，4H，Ph-H)，7.37(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.44(m，2H，嘧啶-H和Ph-H)，7.84(s，1H，Ph-H)，7.90(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，8.18(m，1H，Ph-H)，8.45(m，2H，嘧啶-H和NH)，8.58(m，1H，NH)。MS(ESI+)m/z 402.5[M+H]+，C23H20ClN5理論值401.89。
1-[3-(芐基氨基-甲基)-苯基]-3-二甲基氨基-丙烯酮1H-NMR(CDCl3)δ2.94(s，3H，CH3)，3.14(s，3H，CH3)，3.79(s，2H，CH2)，3.83(s，2H，CH2)，5.70(d，1H，J＝12.5Hz，CH)，7.21(t，1H，J＝7.5Hz，Ph-H)，7.29(d，2H，J＝7.0Hz，Ph-H)，7.34(m，3H，Ph-H)，7.76(d，1H，J＝7.5Hz，Ph-H)，7.80(d，1H，J＝12.5Hz，CH)，7.87(s，1H，Ph-H)。
1-[3-(芐基氨基-甲基)-苯基]-乙酮1H-NMR(CDCl3)δ2.61(s，3H，CH3)，3.82(s，2H，CH2)，3.86(s，2H，CH2)，7.26(m，4H，Ph-H)，7.34(m，1H，Ph-H)，7.42(t，1H，J＝7.5Hz，Ph-H)，7.58(d，1H，J＝7.5Hz，Ph-H)，7.85(d，1H，J＝7.5Hz，Ph-H)，7.94(s，1H，Ph-H)。
3-{4-[3-(芐基氨基-甲基)-苯基]-嘧啶-2-基氨基}-苯酚(28)
處理1-[3-(芐基氨基-甲基)-苯基]-3-二甲基氨基-丙烯酮和N-(3-羥基-苯基)-硝酸胍。黃色固體(10％)。分析型RP-HPLCtR＝11min(10-70％ MeCN，純度＞95％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ4.58(s，2H，CH2)，6.37(d，2H，J＝7.5Hz，Ph-H)，7.05(t，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.34(m，2H，Ph-H)，7.47(m，2H，嘧啶-H和Ph-H)，8.03(m，1H，Ph-H)，8.11(s，1H，Ph-H)，8.52(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶-H)，9.54(s，1H，NH)。
(6-甲氧基-吡啶-3-基)-[4-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺(50)處理3-二甲基氨基-1-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-丙烯酮和N-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-硝酸胍。黃色固體(54％)。分析型RP-HPLCtR＝12min(10-70％MeCN，純度＞95％)。1H-NMR(CD3OD)δ3.91(s，3H，CH3)，5.54(s，2H，CH2)，6.25(d，1H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.26(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶-H)，7.45(d，1H，J＝7.0Hz，Ph-H)，7.51(t，1H，J＝7.0，8.0Hz，Ph-H)，8.03(m，2H，三唑-H和Ar-H)，8.07(m，2H，Ar-H)，8.42(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶-H)，8.50(d，1H，J＝5.0Hz，Ar-H)，8.61(s，1H，三唑-H)。MS(ESI+)m/z 360.3[M+H]+，C19H17N7O理論值359.38。
(4-嗎啉-4-基-苯基)-[4-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺(32)處理3-二甲基氨基-1-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-丙烯酮和N-(4-嗎啉-4-基-苯基)-硝酸胍。黃色固體(44％)。分析型RP-HPLCtR＝11min(10-70％MeCN，純度＞95％)。1H-NMR(CD3OD)δ3.12(t，4H，J＝4.0，5.0Hz，CH2)，3.85(t，4H，J＝4.5，5.0Hz，CH2)，5.53(s，2H，CH2)，7.00(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.22(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶-H)，7.46(d，1H，J＝7.0Hz，Ph-H)，7.51(t，1H，J＝7.0，8.0Hz，Ph-H)，7.59(d，1H，Ph-H)，8.02(s，1H，三唑-H)，8.07(m，1H，Ph-H)，8.39(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶-H)，8.61(s，1H，三唑-H)。MS(ESI+)m/z 414.4[M+H]+，C23H23N7O理論值413.48。
4-[4-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚(33)處理3-二甲基氨基-1-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-丙烯酮和4-羥基-苯基硝酸胍。黃色固體(30％)。分析型RP-HPLCtR＝9.5min(10-70％ MeCN，純度＞95％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ5.51(s，2H，CH2)，6.42(d，2H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.26(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶-H)，7.43(d，1H，J＝7.0Hz，Ph-H)，7.52(m，3H，Ph-H)，8.00(s，1H，三唑-H)，8.04(m，2H，Ph-H)，8.46(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶-H)，8.71(s，1H，三唑-H)。9.35(br.s，1H，NH)。13C-NMR(DMSO-d6)δ48.50，53.50，107.80，115.70，121.70，121.80，126.90，127.10，127.20，129.90，130.90，130.95，132.60，137.60，137.90，145.00，152.50，153.00，160.95。MS(ESI+)m/z 345.4[M+H]+，C19H16N6O理論值344.37。
3-[4-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚(34)處理3-二甲基氨基-1-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-丙烯酮和3-羥基-苯基硝酸胍。黃色固體(32％)。分析型RP-HPLCtR＝10.8min(10-70％ MeCN，純度＞95％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ5.51(s，2H，CH2)，6.38(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.07(t，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.24(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.31(s，1H，Ph-H)，7.34(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶-H)，7.43(d，1H，J＝7.5Hz，Ph-H)，7.53(t，2H，J＝7.5，8.0Hz，Ph-H)，8.00(s，1H，三唑-H)，8.09(m，1H，Ph-H)，8.53(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶-H)，8.72(s，1H，三唑-H)，9.55(br.s，1H，NH)。13C-NMR(DMSO-d6)δ49.30，52.70，106.70，108.60，109.40，110.60，127.10，129.80，129.90，131.00，137.60，137.80，142.20，145.00，152.50，158.20，159.71，160.90，163.90。MS(ESI+)m/z345.3[M+H]+，C19H16N6O理論值344.37。
(3-甲氧基-苯基)-[4-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺(35)處理3-二甲基氨基-1-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-丙烯酮和3-甲氧基-苯基硝酸胍。黃色固體(47％)。分析型RP-HPLCtR＝14.5min(10-70％ MeCN，純度＞95％)。1H-NMR(DMSO-d5)δ3.75(s，3H，CH3)，5.51(s，2H，CH2)，6.54(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.20(t，1H，J＝7.5，8.0Hz，Ph-H)，7.32(m，2H，嘧啶-H和Ph-H)，7.44(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.53(m，2H，Ph-H)，7.99(s，1H，三唑-H)，8.08(m，2H，Ph-H)，8.56(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶-H)，8.71(s，1H，三唑-H)，9.67(br.s，1H，NH)。13C-NMR(DMSO-d6)δ52.70，55.60，105.30，107.50，108.80，109.90，111.90，127.10，127.20，129.90，131.10，137.70，137.80，142.40，145.00，152.50，159.80，160.20，160.80，163.80。MS(ESI+)m/z 359.4[M+H]+，C20H18N6O理論值358.40。
3-[4-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-芐腈(36)處理3-二甲基氨基-1-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-丙烯酮和N-(3-氰基-苯基)-硝酸胍。黃色固體(47％)。分析型RP-HPLCtR＝15.6min(10-70％ MeCN，純度＞95％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ5.52(s，2H，CH2)，7.39(d，1H，J＝7.5Hz，Ph-H)，7.46(m，2H，嘧啶-H和Ph-H)，7.54(m，2H，Ph-H)，8.01(s，1H，三唑-H)，8.09(m，3H，Ph-H)，8.31(s，1H，Ph-H)，8.63(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶-H)，8.73(s，1H，三唑-H)，10.09(br.s，1H，NH)。13C-NMR(DMSO-d6)δ52.70，109.70，112.10，119.80，121.90，123.80，125.30，127.20，130.10，130.70，131.20，137.50，137.70，142.10，145.00，452.50，159.00，159.90，160.40，164.10。MS(ESI+)m/z 354.3[M+H]+，C20H15N7理論值353.38。
實施例7[4-(4-氯-3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-(3-硝基-苯基)-胺(47)用3-硝基-苯基硝酸胍處理3-二甲基氨基-1-(4-氯-3-[1，2，4]三唑-1-基-甲基-苯基)-丙烯酮。黃色固體。RP-HPLCtR＝19.9min(10-70％ MeCN，純度95％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ5.61(s，2H，CH2)，7.50(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.61(t，1H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.70(d，1H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.83(d，1H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.97(s，1H，Ph-H)，8.07(d，J＝8.5Hz，Ph-H)，8.19(m，2H，Ph-H和NH)，8.67(d，1H，J＝5.OHz，嘧啶基-H)，8.70(s，1H，Ar-H)，9.01(1s，1H，Ar-H)，10.31(sbr，1H，NH)。MS(ESI+)m/z 408.12[M+H]+，C15H14ClN7O2理論值407.81。
實施例8(6-甲氧基-吡啶-3-基)-{4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-嘧啶-2-基}-胺(58)用6-甲氧基-吡啶-3-基硝酸胍處理3-二甲基氨基-1-(3-(4-甲基-哌嗪基-1-基-甲基-苯基)-丙烯酮。橙色固體。分析型RP-HPLCtR＝8.9min(10-70％MeCN，純度100％)。1H-NMR(CD3OD)δ2.91(s，3H，CH3)，3.07(m，4H，CH2x2)，3.41(m，4H，CH2)，3.99(s，3H，OCH3)，4.02(s，2H，CH2)，7.05(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.41(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.59(m，2H，Ph-H和Ar-H)，8.15(m，2H，Ph-H和Ar-H)，8.20(s，1H，Ph-H)，8.48(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，8.73(s，1H，Ar-H)。MS(ESI+)m/z 391.25[M+H]+，C22H26N6O2理論值390.48。
實施例9[4-(3-咪唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺(59)用6-甲氧基-吡啶-3-基硝酸胍處理3-二甲基氨基-1-(3-(咪唑-1-基-甲基-苯基)-丙烯酮。黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝9.8min(10-70％ MeCN，純度100％)。1H-NMR(CD3OD)δ3.97(s，3H，OCH3)，5.57(s，2H，CH2)，6.92(d，1H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.36(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.59(m，3H，Ph-H和Ar-H)，7.69(s，1H，Ar-H)，8.05(m，1H，Ph-H)，8.19(m，2H，Ph-H和Ar-H)，8.48(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，8.64(m，1H，Ar-H)，9.10(s，1H，Ar-H)。MS(ESI+)m/z359.06[M+H]+，C20H18N6O理論值358.40。
實施例10[4-(3-二甲基氨基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-(3-硝基-苯基)-胺(71)用3-硝基-苯基硝酸胍處理3-二甲基氨基-1-(3-N，N-二甲基氨基-甲基-苯基)-丙烯酮。黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝13.5min(10-70％ MeCN，純度100％)。1H-NMR(CD3OD)δ2.94(s，6H，CH3)，4.49(s，2H，CH2)，7.50(d，1H，J＝5.5Hz，密啶基-H)，7.53(t，1H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.70(d，2H，Ph-H)，7.74(d，1H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.88(1H，d，J＝8.5Hz，Ph-H)，8.32(s，1H，Ph-H)，8.61(m，2H，Ph-H和嘧啶基-H)，9.60(s，1H，Ph-H)，10.31(sbr，1H，NH)。MS(ESI+)m/z350.43[M+H]+，C19H19N5O2理論值349.39。
實施例113-[4-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚(76)用3-羥基-苯基硝酸胍處理3-二甲基氨基-1-(4-甲氧基苯基)-丙烯酮。棕色固體。分析型RP-HPLCtR＝13.9min(10-70％ MeCN，純度100％)。1H-NMR(CDCl3)δ3.89(s，3H，CH3)，6.55(1H，d，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.01(m，2H，Ph-H)，7.11(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.13(s，1H，Ph-H)，7.21(t，1H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.40(sbr，1H，OH)，7.46(m，1H，Ph-H)，8.05(d，2H，J＝8.5Hz，Ph-H)，8.39(1H，d，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z 294.41[M+H]+，C17H15N3O2理論值293.32。
實施例12(1-{3-[2-(3-硝基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-芐基}-哌啶-2-基)-甲醇(79)用3-硝基-苯基硝酸胍處理3-二甲基氨基-1-[3-(2-羥基甲基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-丙烯酮。黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝13.9min(10-70％ MeCN，純度100％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.42(m，2H，CH2)，1.60(m，1H，CH2)，1.73(m，3H，CH2)，2.28(m，1H，CH2)，2.60(m，1H，CH2)，2.94(m，1H，CH2)，3.52(m，1H，CH2)，3.61(dd，1H，J＝4.5Hz，CH2)，3.90(dd，1H，J＝4.5Hz，CH2)，4.23(d，1H，J＝13.0Hz，CH2)，7.29(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.47-7.55(m，4H，Ph-H)，7.67(s，1H，Ph-H)，7.74(d，1H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.89(1H，d，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.99(m，1H，Ph-H)，8.14(s，1H，Ph-H)，8.52(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，9.13(sbr，1H，NH)。
13C-NMR(DMSO-d6)δ23.60，25.50，27.46，28.93，52.18，58.29，63.35，109.79，113.07，116.27，125.31，126.22，127.93，129.47，130.43，132.24，136.86，141.26，142.66，148.86，159.96，160.44，164.53。MS(ESI+)m/z 420.47[M+H]+，C23H25N5O3理論值419.48。
實施例133-[4-(3-二甲基氨基甲基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚(80)用3-羥基苯基硝酸胍處理3-二甲基氨基-1-(3-二甲基氨基甲基-苯基)-丙烯酮。棕色固體。分析型RP-HPLCtR＝8.9min(10-70％ MeCN，純度95％)。1H-NMR(CD3OD)δ2.37(s，6H，CH3x2)，3.63(s，2H，CH2)，6.55(dd，J＝2.0，8.0Hz，Ph-H)，6.73(m，1H，Ph-H)，7.16(m，2H，嘧啶基-H和Ph-H)，7.36(s，1H，Ph-H)，7.43(t，1H，J＝7.5Hz，Ph-H)，7.87(d，2H，J＝7.0Hz，Ph-H)，8.06(s，1H，OH)，8.42(d，1H，J＝4.5Hz，嘧啶基-H)，8.45(s，1H，Ph-H)。MS(ESI+)m/z 321.51[M+H]+，C19H20N4O理論值320.39。
實施例144-[4-(3-二甲基氨基甲基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚(81)用4-羥基苯基硝酸胍處理3-二甲基氨基-1-(3-二甲基氨基甲基-苯基)-丙烯酮。棕色固體。分析型RP-HPLCtR＝7.6min(10-70％ MeCN，純度100％)。1H-NMR(CD3OD)δ2.36(s，6H，CH3x2)，3.62(s，2H，CH2)，6.81(dd，J＝9.0Hz，Ph-H)，6.97(m，1H，Ph-H)，7.11(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.47(m，2H，Ph-H)，7.96(sbr，1H，OH)，8.06(s，1H，Ph-H)，8.40(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z 321.51[M+H]+，C19H20N4O理論值320.39。
實施例15[4-(3-二甲基氨基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-(4-嗎啉-4-基-苯基)-胺(82)用4-嗎啉代-苯基硝酸胍處理3-二甲基氨基-1-(3-二甲基氨基甲基-苯基)-丙烯酮。黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝8.3min(10-70％ MeCN，純度98％)。1H-NMR(CD3OD)δ2.31(s，6H，CH3x2)，3.14(m，4H，CH2)，3.55(s，2H，CH2)，3.89(m，4H，CH2)，6.95(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.14(m，2H，嘧啶基-H和Ph-H)，7.45(d，2H，J＝4.5Hz，Ph-H)，7.59(d，2H，J＝9.OHz，Ph-H)，7.97(sbr，1H，OH)，8.01(s，1H，Ph-H)，8.43(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z 390.55[M+H]+，C23H27N5O理論值389.49。
實施例16 -(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺(83)用6-甲氧基-吡啶-3-基硝酸胍處理3-二甲基氨基-1-(3-二甲基氨基甲基-苯基)-丙烯酮。黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝9.8min(，10-70％ MeCN，純度100％)。1H-NMR(CD3OD)δ2.30(s，6H，CH3)，3.54(s，2H，CH2)，3.95(s，3H，OCH3)，6.78(d，1H，J＝9.5Hz，Ph-H)，7.18(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.21(s，1H，Ph-H/Ar-H)，7.45(m，1H，Ar-H)，7.96(m，1H，Ar-H)，8.00(m，1H，Ph-H)，8.04(dd，1H，J＝2.5，8.5Hz，Ph-H)，8.35(d，1H，J＝2.5Hz，Ar-H)，8.43(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z 336.51[M+H]+，C19H21N5O理論值335.40。
實施例17[4-(3-二乙基氨基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-(3-硝基-苯基)-胺(84)用3-硝基-苯基硝酸胍處理1-(3-二乙基氨基甲基-苯基)-3-二甲基氨基-丙烯酮。黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝14.0min(10-70％ MeCN，純度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.02(t，J＝6.5Hz，6H，CH3)，2.59(m，4H，CH2)，3.73(s，2H，CH2)，7.53-7.60(m，2H，Ph-H和嘧啶基-H)，7.81(m，1H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.70(d，2H，Ph-H)，7.74(d，1H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.88(m，1H，Ph-H)，8.09(m，1H，Ph-H)，8.20(s，1H，Ph-H)，8.65(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，9.16(m，1H，Ph-H)，10.26(sbr，1H，NH)。13C-NMR(DMSO-d6)δ12.03，31.39，46.85，57.35，109.74，113.09，116.33，125.34，126.41，127.97，129.56，130.45，132.27，136.93，142.66，148.86，160.06，160.44，164.41。MS(ESI+)m/z 378.40[M+H]+，C21H23N5O2理論值377.44。
實施例18N-甲基-3-硝基-N-{3-[2-(3-硝基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-芐基}-苯磺酰胺(85)用3-硝基-苯基硝酸胍處理N-[3-(3-二甲基氨基-丙烯?；?-芐基]-1-甲基-3-硝基-苯磺酰胺。黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝23.5min(10-70％ MeCN，純度90％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.75(s，3H，CH3)，4.42(s，2H，CH2)，7.31(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.49(t，1H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.53-7.62(m，3H，Ph-H)，7.83(d，1H，J＝7.5Hz，Ph-H)，7.88(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，8.00(d，1H，J＝7.5Hz，Ph-H)，8.21(d，1H，J＝7.5Hz，Ph-H)，8.25(s，1H，Ph-H)，8.50(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，8.54(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，8.70(m，1H，Ph-H)，9.29(s，1H，Ph-H)。MS(ESI+)m/z 521.33[M+H]+，C24H20N6O6S理論值520.52。
實施例19(3-硝基-苯基)-{4-[3-(2-苯基氨基甲基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-嘧啶-2-基}-胺(86)用3-硝基-苯基硝酸胍處理3-二甲基氨基-1-[3-(2-苯基氨基甲基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-丙烯酮。黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝17.8min(10-70％MeCN，純度93％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.29(m，1H，CH2)，1.75(m，2H，CH2)，1.84(m，1H，CH2)，1.99(m，1H，CH2)，2.33(m，1H，CH2)，2.91(m，1H，CH2)，3.04(m，1H，CH2)，3.22(m，1H，CH2)，3.47(m，1H，CH2)，4.08(m，1H，CH2)，6.60(d，2H，J＝8.0Hz，Ph-H)，6.67(d，1H，J＝7.0Hz，Ph-H)，7.13(t，2H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.25(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.45-7.52(m，4H，Ph-H)，7.74(m，1H，Ph-H)，7.88(d，1H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.99(1H，d，J＝9.0Hz，Ph-H)，8.11(s，1H，Ph-H)，8.52(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，9.12(s，1H，Ph-H)。MS(ESI+)m/z482.50[M+H]+，C28H28N6O2理論值480.56。
實施例201-{3-[2-(3-硝基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-芐基}-哌啶-3-羧酸酰胺(99)用3-硝基-苯基硝酸胍處理1-[3-(3-二甲基氨基-丙烯?；?-芐基]-哌啶-3-羧酸酰胺。黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝17.8min(10-70％ MeCN，純度87％)。MS(ESI+)m/z 433.48[M+H]+，C23H24N6O3理論值432.48。
實施例212-(1-{3-[2-(3-硝基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-芐基}-哌啶-3-基)-乙醇(100)用3-硝基-苯基硝酸胍處理3-二甲基氨基-1-{3-[3-(2-羥基-乙基)-哌啶-1-基甲基]-苯基}-丙烯酮。棕色固體。分析型RP-HPLCtR＝14.3min(10-70％MeCN，純度99％。1H-NMR(CDCl3)δ1.40(m，1H，CH2)，1.48(m，2H，CH2)，1.56(m，1H，CH2)，1.72(m，2H，CH2)，1.81(m，1H，CH2)，2.14(m，1H，CH2)，2.23(m，1H，CH2)，2.60(m，1H，CH2)，2.85(m，1H，CH2)，3.33(m，1H，CH2)，3.52(d，1H，J＝13.5Hz，CH2)，3.66(m，1H，CH2)，4.14(d，1H，J＝13.5Hz，CH2)，7.38(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.49(m，3H，Ph-H)，7.81(d，1H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.87(m，1H，J＝8.5Hz，Ph-H)，8.08(m，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，8.21(m，1H，Ph-H)，8.51(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，9.22(s，1H，Ph-H)。MS(ESI+)僅僅434.26[M+H]+，C24H27N5O3理論值433.50。
實施例22
(1-{3-[2-(4-嗎啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-芐基}-哌啶-2-基)-甲醇(101)用3-硝基-苯基硝酸胍處理3-二甲基氨基-1-[3-(2-羥基甲基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-丙烯酮。棕色固體。分析型RP-HPLCtR＝9.02min(10-70％ MeCN，純度87％)。1H-NMR(CD3OD)δ1.35(m，1H，CH2)，1.47-1.59(m，3H，CH2)，1.72-1.81(m，2H，CH2)，2.14(m，1H，CH2)，2.41(m，1H，CH2)，2.84(m，1H，CH2)，3.11(m，5H，CH2)，3.44(d，1H，J＝13.5Hz，CH2)，3.73(m，1H，CH2)，3.84(m，4H，CH2)，4.25(d，1H，J＝13.5Hz，CH2)，6.99(dd，2H，J＝2.0，7.0Hz，Ph-H)，7.24(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.44-7.50(m，2H，Ph-H)，7.62(dd，1H，J＝2.0，6.5Hz，Ph-H)，8.01(d，1H，J＝5.5Hz，Ph-H)，8.16(s，1H，Ph-H)，8.38(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z 460.43[M+H]+，C27H33N5O2理論值459.58。
實施例23(1-{3-[2-(6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-芐基}-哌啶-2-基)-甲醇(102)用N-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-硝酸胍處理3-二甲基氨基-1-[3-(2-羥基甲基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-丙烯酮。棕色固體。分析型RP-HPLCtR＝10.1min(10-70％ MeCN，純度95％)。1H-NMR(CD3OD)δ1.36(m，1H，CH2)，1.52(m，3H，CH2)，1.78(m，2H，CH2)，2.14(m，1H，CH2)，2.42(m，1H，CH2)，2.84(m，1H，CH2)，3.45(d，1H，J＝13Hz，CH2)，3.73(dd，1H，CH2)，3.84(m，1H，CH2)，3.89(s，3H，CH3)，4.24(d，1H J＝13.5Hz，CH2)，6.82(d，1H，J＝9.5Hz，Ph-H)，7.30(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.45-7.51(m，2H，Ar-H和Ph-H)，8.12(d，1H，J＝9.5Hz，Ph-H)，8.06(d，1H，J＝3.0Hz，Ph-H)，8.07(d，1H，J＝3.0Hz，Ar-H)，8.15(s，1H，Ph-H)，8.43(d，1H，J＝5.0Hz，Ph-H)，8.53(d，1H，J＝3.0Hz，Ar-H)。MS(ESI+)m/z406.34[M+H]+，C23H27N5O2理論值405.49。
實施例243-{4-[3-(2-羥基甲基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-嘧啶-2-基氨基}-苯酚(103)用3-羥基苯基-硝酸胍處理3-二甲基氨基-1-[3-(2-羥基甲基-哌啶-1-基甲基)-苯基-丙烯酮。棕色固體。分析型RP-HPLCtR＝9.8min(10-70％ MeCN，純度100％)。1H-NMR(CD3OD)δ1.38(m，1H，CH2)，1.45-1.59(m，3H，CH2)，1.72-1.82(m，2H，CH2)，2.15(m，1H，CH2)，2.43(m，1H，CH2)，2.88(m，1H，CH2)，3.45(d，1H，J＝13Hz，CH2)，3.74(m，1H，CH2)，3.85(m，1H，CH2)，4.27(d，1HJ＝13.5Hz，CH2)，6.46(m，1H，Ph-H)，7.12(m，3H，Ph-H)，7.30(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.46(s，1H，Ph-H)，7.50(m，1H，Ph-H)，8.06(d，1H，J＝7.5Hz，Ph-H)，8.20(s，1H，Ph-H)，8.43(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z 391.42[M+H]+，C23H26N4O2理論值390.48。
實施例25(3-甲磺?；?苯基)-[4-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺(104)棕色固體。分析型RP-HPLCtR＝13.2min(10-70％ MeCN，純度89％)。1H-NMR(CDCl3)δ3.07(s，3H，CH3)，7.22(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.47-7.51(m，3H，Ph-H)，7.93(m，2H，Ph-H和Ar-H)，8.32(s，1H，Ph-H)，8.33(s，1H，Ar-H)，8.45(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，9.10(s，1H，Ar-H)。MS(ESI+)m/z407.31[M+H]+，C20H18N6O2S理論值406.46。
實施例26(1-{3-[2-(3-硝基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-芐基}-哌啶-3-基)-甲醇(105)黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝12.9min(10-70％ MeCN，純度＞95％)。1H-NMR(CD3OD)δ0.97(m，1H，CH2)，1.61(m，1H，CH2)，1.68-1.82(m，4H，CH2)，2.05(m，1H，CH2)，2.90(d，1H，J＝12.5Hz，CH2)，3.04(d，1H，J＝7.5Hz，CH2)，3.313.42(m，1H，CH2)，3.67(m，2H，CH2)，7.39(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.49(m，3H，Ph-H)，7.84(m，2H，Ph-H)，8.09(m，1H，Ph-H)，8.23(s，1H，Ph-H)，8.51(d，1H，J＝4.5Hz，嘧啶基-H)，9.26(d，1H，Ph-H)。MS(ESI+)m/z420.15[M+H]+，C23H25N5O3理論值419.48。
實施例274-{4-[3-(2-羥基甲基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-嘧啶-2-基氨基}-苯酚(106)棕色固體。分析型RP-HPLCtR＝8.5min(10-70％ MeCN，純度100％)。1H-NMR(CD3OD)δ1.40(m，1H，CH2)，1.50-1.62(m，3H，CH2)，1.75-1.83(m，2H，CH2)，2.24(m，1H，CH2)，2.53(m，1H，CH2)，2.90(m，1H，CH2)，3.54(d，1H，J＝13.0Hz，CH2)，3.82(m，2H，CH2)，4.30(d，1H J＝13.5Hz，CH2)，6.78(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.23(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.46-7.53(m，4H，Ph-H)，8.04(d，1H，J＝9.0Hz，Ph-H)，8.15(s，1H，Ph-H)，8.37(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z 391.25[M+H]+，C23H26N4O2理論值390.48。
實施例28
(1-{3-[2-(3，5-雙-羥基甲基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-芐基}-哌啶-2-基)-甲醇(107)棕色固體分析型RP-HPLCtR＝8.3min(10-70％ MeCN，純度90％)。1H-NMR(CD3OD)δ1.40(m，1H，CH2)，1.50-1.62(m，3H，CH2)，1.75-1.83(m，2H，CH2)，2.24(m，1H，CH2)，2.54(m，1H，CH2)，2.90(m，1H，CH2)，3.57(d，1H，J＝13.0Hz，CH2)，3.80(m，2H，CH2)，4.33(d，1H J＝13.5Hz，CH2)，7.02(s，1H，Ph-H)，7.32(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.48-7.56(m，4H，Ph-H)，7.76(s，2H，OH)，8.11(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，8.23(s，1H，Ph-H)，8.46(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z 435.39[M+H]+，C25H30N4O3理論值434.53。
實施例29(1-{3-[2-(4-甲基-3-硝基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-芐基}-哌啶-2-基)-甲醇(108)黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝15.2min(10-70％ MeCN，純度100％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.42(m，2H，CH2)，1.61(m，1H，CH2)，1.74(m，3H，CH2)，2.26(m，1H，CH2)，2.59(s，3H，CH3)，2.60(m，1H，CH2)，2.92(m，1H，CH2)，3.53(d，1H，J＝13.0Hz，CH2)，3.60(dd，1H，J＝4.0，11.0Hz，CH2)，3.91(dd，1H，J＝4.5，11.0Hz，CH2)，4.24(d，1H，J＝13.5Hz，CH2)，7.26(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.28(d，1H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.47-7.53(m，3H，Ph-H)，7.57(dd，1H，J＝2.5，8.5Hz，Ph-H)，8.65(s，1H，Ph-H)，8.97(d，1H，J＝7.5Hz，Ph-H)，8.11(s，1H，Ph-H)，8.49(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，8.87(m，1H，OH)。MS(ESI+)m/z 434.51[M+H]+，C24H27N5O3理論值433.50。
實施例303-[4-(4-乙氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚(109)用3-羥基-苯基硝酸胍處理3-二甲基氨基-1-(4-乙氧基-苯基)-丙烯酮。棕色固體。分析型RP-HPLCtR＝15.5min(10-70％ MeCN，純度100％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.44(t，3H，J＝7.5Hz，CH3)，4.08(q，2H，J＝7.0Hz，CH2)，6.54(dd，1H，J＝2.0，7.0Hz，Ph-H)，6.98(m，2H，Ph-H)，7.07(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.10(s，1H，OH)，7.18(t，1H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.32(s，1H，Ph-H)，7.42(m，1H，Ph-H)，8.01(d，2H，J＝8.5Hz，Ph-H)，8.38(1H，d，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z 308.40[M+H]+，C18H17N3O2理論值307.35。
實施例31
4-[4-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚(110)黃色固體.分析型RP-HPLCtR＝12.9(10-70％ MeCN，純度100％)。1H-NMR(CDCl3)δ3.82(s，3H，CH3)，6.79(m，2H，Ph-H)，6.95(m，2H，Ph-H)，6.99(m，1H，嘧啶基-H)，7.40(m，2H，Ph-H)，7.96(m，2H，Ph-H)，8.25(m，1H，嘧啶基-H)。MS(EST+)僅僅294.15[M+H]+，C17H15N3O2理論值293.32。
實施例32[4-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-(4-嗎啉-4-基-苯基)-胺(111)黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝13.8min(10-70％ MeCN，純度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.04(m，4H，CH2)，3.74(m，4H，CH2)，3.83(s，3H，CH3)，6.92(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.08(d，2H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.25(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.66(d，2H，J＝9.5Hz，Ph-H)，8.12(d，1H，J＝9.0Hz，Ph-H)，8.41(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，9.33(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z 363.09[M+H]+，C21H22N4O2理論值362.43。
實施例33[4-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺(124)黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝15.2min(10-70％ MeCN，純度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.83(s，3H，CH3)，3.84(s，3H，CH3)，6.81(d，1H，J＝9.0Hz，Ar-H)，7.09(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.32(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，8.06(dd，1H，J＝2.5，9.0Hz，Ar-H)，8.11(dd，2H，J＝2.5，9.0Hz，Ph-H)，8.44(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，8.56(d，1H，J＝2.5Hz，Ar-H)，9.50(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z406.34[M+H]+，C17H16N4O2理論值308.33。
實施例34{3-[2-(6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-甲醇(125)黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝11.3min(10-70％ MeCN，純度100％)。1-NMR(DMSO-d6)δ3.83(s，3H，CH3)，4.59(d，2H，J＝6.5Hz，CH2)，6.81(d，1H，J＝9.5Hz，Ar-H)，7.36(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.49(m，2H，Ph-H)，7.99(m，1H，Ar-H)，8.10(m，2H，Ph-H和Ar-H)，8.51(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，8.55(d，1H，J＝2.5Hz，Ar-H)，9.59(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z 309.43[M+H]+，C17H16N4O2理論值308.33。
實施例35(3-硝基-苯基)-{4-[4-(2-[1，2，4]三唑-1-基-乙基)-苯基]-嘧啶-2-基}-胺(126)
黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝17.8min(10-70％ MeCN，純度100％)。1H-NMR(CDCl3)δ3.25(t，2H，J＝7.0Hz，CH2)，4.44(t，2H，J＝7.0Hz，CH2)，7.21(d，2H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.22(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.46(t，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.74(d，1H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.80(s，1H，Ar-H)，7.87(d，1H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.95(m，2H，Ar-H和Ph-H)，8.04(d，2H，J＝8.0Hz，Ph-H)，8.47(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，9.14(sbr，1H，NH )。MS(ESI+)m/z 388.48[M+H]+，C20H17N7O2理論值387.39。
實施例36(1-{4-[2-(3-硝基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-芐基}-哌啶-2-基)-甲醇(127)黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝13.3min(10-70％ MeCN，純度96％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.39(m，2H，CH2)，1.57(m，1H，CH2)，1.70(m，3H，CH2)，2.18(m，1H，CH2)，2.50(m，1H，CH2)，2.89(m，1H，CH2)，3.41(d，1H，J＝13.5Hz，CH2)，3.57(dd，1H，J＝4.0，11.0Hz，CH2)，3.88(dd，1H，J＝4.5，11.0Hz，CH2)，4.15(d，1H，J＝13.0Hz，CH2)，7.26(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.48(m，3H，Ph-H)，7.78(dd，2H，J＝2.5，7.5Hz，Ph-H)，7.82(s，1H，Ph-H)，7.87(dd，1H，J＝2.5，7.5Hz，Ph-H)，8.09(d，2H，J＝7.5Hz，Ph-H)，8.52(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，9.05(m，1H，OH/NH)。13C-NMR(DMSO-d6)δ23.76，25.72，29.22，52.48，58.41，63.27，63.75，109.44，113.05，116.17，125.26，127.48，129.62，130.37，135.32，142.68，144.47，148.83，159.81，160.41，164.32。MS(ESI+)m/z 420.40[M+H]+，C23H25N5O3理論值419.48。
實施例37[4-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺(128)黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝15.2min(10-70％ MeCN，純度94％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.62(s，3H，CH3)，3.79(s，6H，CH3)，3.84(s，3H，CH3)，7.09(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.30(s，2H，Ph-H)，7.34(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，8.16(d，2H，J＝9.5Hz，Ph-H)，8.47(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，9.46(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z 366.47[M+H]+，C20H21N3O4理論值367.40。
實施例38N-甲基-N-{3-[2-(3-硝基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-甲磺酰胺(129)黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝17.0min(10-70％ MeCN，純度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.01(s，3H，CH3)，3.33(s，3H，CH3)，7.58-7.62(m，4H，Ph-H和嘧啶基-H)，7.83(dd，1H，J＝2.5，8.5Hz，Ph-H)，8.15(m，2H，Ph-H)，8.20(s，1H，Ph-H)，8.68(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，9.03(m，1H，Ph-H)，10.29(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z 400.50[M+H]+，C18H17N5O4S理論值399.42。
實施例39N-{3-[2-(3-羥基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-N-甲基-甲磺酰胺(130)黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝12.9min(10-70％ MeCN，純度92％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.01(s，3H，CH3)，3.32(s，3H，CH3)，7.38(m，1H，Ph-H)，7.06(t，1H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.25(m，1H，Ph-H)，7.37(m，1H，Ph-H)，7.42(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.59(m，1H，Ph-H)，8.09(m，1H，Ph-H)，8.19(s，1H，Ph-H)，8.56(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，9.25(s 1H，Ph-H)，9.59(s，H，NH)。MS(ESI+)m/z 371.41[M-H]+，C18H18N4O3S理論值370.43。
實施例40N-{3-[2-(4-羥基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-N-甲基-甲磺酰胺(131)黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝11.0min(10-70％ MeCN，純度93％)。1H-NMR(CDCl3)δ2.86(s，3H，CH3)，3.37(s，3H，CH3)，6.82(m，2H，Ph-H)，7.08(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.44(m，2H，Ph-H)，7.49(m，2H，Ph-H)，7.88(m，1H，Ph-H)，8.13(s，1H，Ph-H)，8.38(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z 371.41[M+H]+，C18H18N4O3S理論值370.43。
實施例41N-{3-[2-(6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-N-甲基-甲磺酰胺(132)黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝12.9min(10-70％ MeCN，純度94％)。1H-NMR(CDCl3)δ2.88(s，3H，CH3)，3.38(s，3H，CH3)，3.93(s，3H，CH3)，6.77(d，1H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.14(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.50(m，2H，Ph-H)，7.92(m，1H，Ph-H)，7.99(dd，1H，J＝2.0，8.5Hz，Ph-H)，8.11(s，1H，Ph-H)，8.37(d，1H，J＝2.5Hz，Ph-H)，8.44(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)，m/z 386.40[M+H]+，C18H19N5O3S理論值385.44。
實施例42下面實施例(43-45)的一般條件使用CEM Discover或Explorer System進行微波反應(yīng)。使用BiotageParallexFLEX系統(tǒng)進行HPLC分離，該系統(tǒng)具有自動(UV檢測)級分收集器，使用SUPLELCOSIL C18反相制備柱，用水(含有0.05％ CF3COOH)-乙腈作為溶劑梯度洗脫。HPLC樣品使用CHRIST Beta-RVC離心蒸發(fā)器系統(tǒng)真空干燥。使用Micromass Platform II機械進行電噴霧質(zhì)譜分析。使用BruckerARX 250(MHz)工具記錄NMR光譜。
實施例433-[4-(2，5-二甲基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚(62)2，4-二氯嘧啶(50mg，0.33mmol)、2，5-二甲基苯基硼酸(50mg，0.33mmol)、碳酸銫(136mg，1.0mmol)、乙酸鈀(II)(5mg，0.02mmol)、乙腈(2mL)和水(0.2mL)的混合物在10-mL微波管中密封并在130℃微波加熱15min。冷卻時，有機相轉(zhuǎn)移到另一微波管中，向其中加入3-氨基苯酚(55mg，0.50mmol)和甲苯-4-磺酸一水合物(95mg，0.50mmol)。對管解除密封，在130℃在微波爐中照射15min。過濾反應(yīng)混合物，通過HPLC純化，得到58mg(61％)標題化合物。1H-NMR(MeCN-d3)δ2.55(s，3H，CH3)，2.58(s，3H，CH3)，6.78-8.59(m，9H，Ar-H)，10.97(s，1H，NH)。MS(ESIT)m/z 292[M+H]+，C15H17N3O理論值291.35)。
實施例443-[2-(3-硝基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯酚(55)向微波管中加入2，4-二氯嘧啶(0.075g，0.50mmol)、3-羥基苯基硼酸(0.069g，0.50mmol)、乙酸鈀(II)(0.011g，0.05mmol)、碳酸銫(0.245g，0.75mmol)，MeCN(3mL)和水(0.5mL)。將容器密封并在微波130℃加熱15min。冷卻時，將反應(yīng)混合物(大約0.17mmol)轉(zhuǎn)移到另一微波管中。向混合物中加入3-硝基苯胺(0.028g，0.2mmol)和甲苯-4-磺酸一水合物(0.065g，0.34mmol)和MeCN(1mL)。對容器解除密封，并在130℃微波爐中照射15min。冷卻時，過濾反應(yīng)混合物，并通過HPLC純化得到20mg標題化合物。產(chǎn)率38％；1H-NMR(CD3OD)δ6.92-9.08(m，10H，Ar-H)。MS(ESI+)m/z 309[M+H]+，C16H22N4O3理論值308.29。
實施例45以與實施例43和44相似的方式制備下面的化合物[3-[2-(3-羥基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯酚(56)產(chǎn)率65％；1H-NMR(CD3OD)δ6.92-8.71(m，10H，Ar-H)。MS(ESI+)m/z280[M+H]+，C16H13N3O2理論值279.29。
3-[2-(3-氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯酚(57)產(chǎn)率61％；1H-NMR(CD3OD)δ6.93-8.55(m，10H，Ar-H)，10.34(s，1H，OH)。MS(ESI+)m/z 282[M+H]+，C16H12FN3O理論值281.28。
3-[4-(3-硝基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚(64)產(chǎn)率53％；1H-NMR(CD3OD)δ6.35-8.87(m，10H，Ar-H)。MS(ESI+)m/z309[M+H]+，C16H12N4O3理論值308.29。
N-{3-[2-(3-羥基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-乙酰胺(67)產(chǎn)率12％；1H-NMR(CD3OD)δ2.28(s，3H，CH3)，6.33-9.54(m，10H，Ar-H)。MS(ESI+)m/z 321[M+H]+，C18H16N4O2理論值320.35。
N-{3-[2-(3-硝基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-乙酰胺(69)產(chǎn)率24％；1H-NMR(CD3OD)δ2.21(s，3H，CH3)，7.47-9.14(m，10H，Ar-H)。MS(ESI+)m/z 350[M+H]+，C18H15N5O3理論值349.34。
3-[2-(3-羥基甲基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯酚(72)產(chǎn)率14％；1H-NMR(CD3OD)δ2.39(s，1H，OH)，4.70(s，2H，CH2)，8.40-7.02(m，10H，Ar-H)。MS(ESI+)m/z 294[M+H]+，C17H15N3O2理論值293.32。
3-[4-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚(88)產(chǎn)率23％；1H-NMR(CD3OD)δ3.93(s，3H，CH3)，6.64-8.41(m，10H，Ar-H)。MS(ESI+)m/z 294[M+H]+，C17H15N3O2理論值293.32。
{3-[2-(3-硝基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-甲醇(91)產(chǎn)率15％；1H-NMR(CD3OD)δ4.65(s，2H，CH2)，7.34-9.14(m，10H，Ar-H)。MS(ESI+)m/z 323[M+H]+，C17H14N4O3理論值322.32。
-(3-硝基-苯基)-胺(94)產(chǎn)率43％；1H-NMR(CD3OD)δ3.82(s，3H，CH3)，6.96-9.14(m，10H，Ar-H)。MS(ESI+)m/z 323[M+H]+，C17H14N4O3理論值322.32。
3-[4-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚(95)產(chǎn)率38％；1H-NMR(CD3OD)δ6.76-8.71(m，10H，Ar-H)。MS(ESI+)m/z332[M+H]+，C17H12F3N3O理論值331.29。
4-[4-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚(96)產(chǎn)率49％；1H-NMR(CD3OD)δ6.75-8.43(m，10H，Ar-H)。MS(ESI+)m/z332[M+H]+，C17H12F3N3O理論值331.29。
4-[4-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚(98)產(chǎn)率25％；1H-NMR(CD3OD)δ3.92(s，3H，CH3)，6.89-8.38(m，10H，Ar-H)。MS(ESI+)m/z 294[M+H]+，C17H15N3O2理論值293.32。
-(3-硝基-苯基)-胺(112)產(chǎn)率19％；1H-NMR(CD3OD)δ7.33-9.08(m，10H，Ar-H)。MS(ESI+)m/z326[M+H]+，C16H11ClN4O2理論值326.74。
3-[4-(2，5-二氟-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚(114)產(chǎn)率17％；1H-NMR(CD3OD)δ6.63-8.59(m，10H，Ar-H)。MS(ESI+)m/z300[M+H]+，C16H11F2N3O理論值299.27。
{3-[2-(3-氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-甲醇(116)產(chǎn)率22％；MS(ESI+)m/z 295[M+H]+，C17H14FN3O理論值295.31。
(3-氟-苯基)-[4-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺(118)產(chǎn)率34％；1H-NMR(CDCl3)δ3.84(s，3H，CH3)，6.66-8.42(m，10H，Ar-H)。MS(ESI+)m/z 296[M+H]+，C17H14FN3O理論值295.31。
(3-氟-苯基)-[4-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺(119)產(chǎn)率34％；1H-NMR(CDCl3)δ3.95(s，3H，CH3)，6.83-8.40(m，10H，Ar-H)。MS(ESI+)m/z 296[M+H]+，C17H14FN3O理論值295.31。
3-[2-(4-羥基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯酚(122)產(chǎn)率65％；1H-NMR(CD3OD)δ6.92-8.71(m，10H，Ar-H)。MS MS(ESI+)m/z 280[M+H]+，C16H13N3O2理論值279.29。
實施例46激酶測定考察上述實施例的化合物抑制多種蛋白激酶的酶活性的能力。通過測量來自ATP的放射活性磷酸對適當?shù)亩嚯牡孜锏膿饺攵鴮崿F(xiàn)。制備或通過商業(yè)途徑得到重組蛋白激酶和激酶復(fù)合物。測定利用96-孔板以及適當?shù)姆治鼍彌_液(通常為25mM β-甘油磷酸，20mM MOPS，5mM EGTA，1mMDTR，1mM Na3VO3，pH 7.4)進行，向其中加入2-4μg活性酶以及適當?shù)牡孜?。通過加入Mg/ATP混合物(15mM MgCl2+100μM ATP以及30-50kBq/孔的[γ-32P]-ATP)啟動反應(yīng)，并將混合物在30℃下按照需要培養(yǎng)。將反應(yīng)在冰上終止，然后濾過p81濾板或GF/C濾板(Whatman Polyfiltronics，Kent，UK)。用75mM正磷酸水溶液洗滌3次后，將板干燥，加入閃爍體(scintillant)并在閃爍計數(shù)器(TopCount，Packard Instruments，Pangbourne，Berks，UK)上測量摻入的放射活性。用于激酶分析的化合物配制成10mM的DMSO儲存液并用分析緩沖液稀釋成10％ DMSO的溶液。利用曲線擬合軟件(GraphPadPrism version 3.00 for Windows，GraphPad Software，San Diego California USA)分析數(shù)據(jù)以確定IC50值(50％抑制激酶活性的測試化合物的濃度)。所選的化合物的IC50值顯示在表1中。
MTT細胞毒性測定將上述實施例的化合物進行標準的細胞增殖分析，利用從ATCC(American Type Culture Collection，10801 University Boulevard，Manessas，VA 20110-2209，USA)得到的人腫瘤細胞系。進行標準的72-小時MTT(噻唑藍；3-[4，5-二甲基噻唑-2-基]-2，5-二苯基四唑溴化物)分析[67，68]。簡言之根據(jù)倍增時間將細胞接種到96-孔板上并在37℃培養(yǎng)過夜。將測試化合物配制成DMSO溶液并以1/3連續(xù)稀釋配制成100μL細胞培養(yǎng)基溶液，加入至細胞(一式三份)中并在37℃培養(yǎng)72小時。將MTT制備成5mg/mL在細胞培養(yǎng)基中的儲存液并過濾滅菌。從細胞中移去培養(yǎng)基然后用200μLPBS洗滌。然后將MTT溶液以20μL/孔加入并在37℃避光培養(yǎng)4小時。移出MTT溶液并將細胞再次以200μL PBS洗滌。在振蕩下將MTT染料用200μL/孔的DMSO溶解。在540nm處讀取吸光度并利用曲線擬合軟件(GraphPad Prism version 3.00 for Windows，GraphPad Software，San DiegoCalifornia USA)進行數(shù)據(jù)分析以測定IC50值(抑制50％細胞生長的測試化合物的濃度)。并且選擇化合物的IC50值顯示在表2中。
在不偏離本發(fā)明的范圍和精神情形下，描述的本發(fā)明方面的各種修飾以及變體對本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員而言是顯而易見的。盡管本發(fā)明結(jié)合具體的優(yōu)選的實施方案進行了描述，應(yīng)該理解為要求保護的本發(fā)明不應(yīng)該過度地限制到所述的具體的實施方案。實際上，對化學(xué)領(lǐng)域或相關(guān)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員而言明顯的實施本發(fā)明的多種修飾都包括在下述權(quán)利要求的范圍之內(nèi)。
表1示例性化合物的結(jié)構(gòu)及對于各種蛋白激酶的抑制活性。

















表2所選化合物對于體外轉(zhuǎn)化人細胞系的抗增殖活性

參考文獻1.Manning，G.；Whyte，D.B.；Martinez，R.；Hunter，T.；Sudarsanam，S.The proteinkinase complement of the human genome.Science 2002，298，1912-1934.
2.Kostich，M.；English，J.；Madison，V.；Gheyas，F(xiàn).；Wang，L.et al.Human membersof the eukaryotic protein kinase family.Genome Biology 2002，3，research0043.0041-0043.0012.
3.Dancey，J.；Sausville，E.A.Issues and progress with protein kinase inhibitors forcancer treatment.Nat.Rev.Drug Disc.2003，2，296-313.
4.Cockerill，G.S.；Lackey，K.E.Small molecule inhibitors of the class 1 receptortyrosine kinase family.Current Topics in Medicinal Chemistry 2002，2，1001-1010.
5.Fabbro，D.；Ruetz，S.；Buchdunger，E.；Cowan-Jacob，S.W.；Fendrich，G.et al.Protein kinases as targets for anticancer agentsfrom inhibitors to useful drugs.Pharmacol.Ther.2002，93，79-98.
6.Cohen，P.Protein kinases-the major drug targets of the twenty-first century？Nat.Rev.Drug Disc.2002，1，309-315.
7.Bridges，A.J.Chemical inhibitors of protein kinases.Chem.Rev.2001，101(8)，2541-2571.
8.Wang，S.；Meades，C.；Wood，G.；Osnowski，A.；Fischer，P.M.N-(4-(4-methylthiazol-5-yl)pyrimidin-2-yl)-N-phenylamines as antiproliferativecompounds.PCT Intl.Patent Appl.Publ.WO 2003029248；Cyclacel Limited，UK.
9.Wu，S.Y.；McNae，I.；Kontopidis，G.；McClue，S.J.；McInnes，C.et al.Discoveryof a Novel Family of CDK Inhibitors with the Program LIDAEUSStructural Basisfor Ligand-Induced Disordering of the Activation Loop.Structure 2003，11，399-410.
10.Fischer，P.M.；Wang，S.；Wood，G.Inhibitors of cyclin dependent kinases as anti-cancer agent.PCT Intl.Patent Appl.Publ.WO 02/079193；Cyclacel Limited，UK，.
11.Wang，S.；Fischer，P.M.Anti-cancer compounds.US Patent Appl.Publ.2002/0019404.
12.Fischer，P.M.；Wang，S.2-substituted 4-heteroaryl-pyrimidines and their use in thetreatmetn of proliferative disorders.PCT Intl.Patent Appl.Publ.WO 2001072745；Cyclacel Limited，UK.
13.Knockaert，M.；Greengard，P.；Meijer，L.Pharmacological inhibitors of cyclin-dependent kinases.Trends Pharmacol.Sci.2002，23，417-425.
14.Fischer，P.M.；Endicott，J.；Meijer，L.Cyclin-dependent kinase inhibitors.Progress in Cell Cycle Research；Editions de la Station Biologique de RoscoffRoscoff，F(xiàn)rance，2003；pp 235-248.
15.Fravolini，A.；Grandolini，G.；Martani，A.New heterocyclic ring systems from α-hydroxymethylene ketones.V.Reaction of 2-methyl-6-hydroxymethylene-4，5，6，7-tetrahydrobenzothiazol-7-one with amines and amidines.Gazz.Chim.Ital.1973，103，1063-1071.
16.Cleaver，L.；Croft，J.A.；Ritchie，E.；Taylor，W.C.Chemical studies of theProteaceae.IX.Synthesis of 5-alkylresorcinols from aliphatic precursors.Aust.J.Cham.1976，29，1989-2001.
17.Fadda，A.A.；El-Houssini，M.S.Synthesis of cyclic ketones by activated nitriles.J.Ind Chem.Soc.1990，67，915-917.
18.Kost，A.N.；Ovseneva，L.G.Synthesis of 4-substituted dihydroresorcinols.Zh.Obshch.Khim 1962，32，3983-3986.
19.Lehmann，G.；Luecke，B.；Schick，H.；Hilgetag，G.2-Substituted 7-oxo-4，5，6，7-tetrahydrobenzothiazoles.Z.Chem.1967，7，422.
20.Bell，R.P.；Davis，G.G.Kinetics of the bromination of some enols and theiranions.J.Chem.Soc 1965，353-361.
21.Fravolini，A.；Grandolini，G.；Martani，A.New heterocyclic ring systems from α-hydroxymethylene ketones.III.Pyrazolobenzothiazoles and thiazolo-benzoisoxazoles.Gazz.Chim.Ital.1973，103，755-769.
22.Bredereck，H.；Effenberger，F(xiàn).；Botsch，H.Acid amide reactions.XLV.Reactivityof formamidines，dimethylformamide diethyl acetal(amide acetal)，andbis(dimethylamino)methoxymethane(aminal ester).Chem.Ber.1964，97，3397-3406.
23.Wang D，De la Fuente C，Deng L，Wang L，Zilberman I，Eadie C，Healey M，SteinD，Denny T，Harrison LE，Meijer L，Kashanchi F.Inhibition of humanimmunodeficiency virus type 1 transcription by chemical cyclin-dependent kinaseinhibitors.J.Virol.2001；757266-7279.
24.Chen，Y.H.；Hansen，L.；Chen，M.X.；Bjorbaek，C.；Vestergaard，H.；Hansen，T.；Cohen，P.T.；Pedersen，O.Diabetes，1994，43，1234.
25.Nikoulina，S.E.；Ciaraldi，T.P.；Mudaliar，S.；Mohideen，P.；Carter，L.；Henry，R.R.Diabetes，2000，49，263.
26.Goedert，M.Curr.Opin.Gen.Dev.，2001，11，343.
27.Mattson，M.P.Nat.Rev.Mol.Cell.Biol.，2000，1，120.
28.Zhu，A.J.；Watt，F(xiàn).M.Development，1999，126，2285.
29.DasGupta，R.；Fuchs，E.Development，1999，126，4557.
30.Sunkel et al.，J.Cell Sci.，1988，89，25.
31.Llamazares et al.，Genes Dev.，1991，5，2153.
32.Glover et al.，Genes Dev.，1998，12，3777.
33.Lee et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1998，95，9301.
34.Leung et al.，Nat.Struct.Biol.，2002，9，719.
35.Kauselmann et al.，EMBO J.，1999，18，5528.
36.Nigg，Curr.Opin.Cell Biol.，1998，10，776.
37.Yuan et al.，Cancer Res.，2002，62，4186.
38.Seong et al.，J.Biol.Chem.，2002，277，32282.
39.Lane et al.，J.Cell.Biol.，1996，135，1701.
40.Cogswell et al.，Cell Growth Differ.，2000，11，615.
41.Liu et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，2002，99，8672.
42.Toyoshima-Morimoto et al.，Nature，2001，410，215.
43.Roshaket al.，Cell.Signalling，2000，12，405.
44.Smits et al.，Nat.Cell Biol.，2000，2，672.
45.van Vugt et al.，J.Biol.Chem.，2001，276，41656.
46.Sumara et al.，Mol.Cell，2002，9，515.
47.Golan et al.，J.Biol.Chem.，2002，277，15552.
48.Kotani et al.，Mol.Cell，1998，1，371.
49.Fcng et al.，Cell Growth Differ.，2001，12，29.
50.Dai et al.，Oncogene，2002，21，6195.
51.Nurse，Nature，1990，344，503.
52.Nigg，Nat.Rev.Mol.Cell Biol.，2001，2，21.
53.Hagting et al.，EMBO J.，1998，17，4127.
54.Hagting et al.，Curr.Biol.，1999，9，680.
55.Yang et al.，J.Biol.Chem.，2001，276，3604.
56.Takizawa et al.，Curr.Opin.Cell Biol.，2000，12，658.
57.Seki et al.，Mol.Biol.Cell，1992，3，1373.
58.Heald et al.，Cell，1993，74，463.
59.Dalal et al.，Mol.Cell.Biol.，1999，19，4465.
60.Toyoshima-Morimoto et al.，Nature，2001，410，215.
61.Toyoshima-Morimoto et al.，EMBO Rep.，2002，3，341.
62.Wang et al.，Mol.Cell.Biol.，2002，22，3450.
63.Tyrrell，E.；Brookes，P.Synthesis 2003，469-483.
64.Molander，G.A.；Biolatto，B.J.Org.Chem.2003，68，4302-4314.
65.Bredereek，H.；Effenberger，F(xiàn).；Botsch，H.Chem.Ber.1964，97，3397-3406.
66.Zimmermann，J.；Caravatti，G.；Mett，H.；Meyer，T.；Müller，M.et al.Arch.Pharm.Pharm.Med.Chem.1996，329，371-376.
67.Hasclsberger，K.；Petcrson，D.C.；Thomas，D.G.；Darling，J.L.Anti Cancer Drugs1996，7，331-8.
68.Loveland，B.E.；Johns，T.G.；Mackay，I.R.；Vaillant，F(xiàn).；Wang，Z.X.；Hertzog，P.J.Biochemistry International 1992，27，501-10.
權(quán)利要求
1.式I的化合物或其藥用鹽， 其中Z為CR10或N；R1和R2之一選自(CH2)mR11、(CH2)mR12、(CH2)mNR12R13、(CH2)mOR12、(CH2)mNR13CO(CH2)nR11、(CH2)mNR13COR12、(CH2)mCONR13(CH2)nR11、(CH2)mCONR12R13、(CH2)mCO(CH2)nR11和(CH2)mCOR12；其中m為0、1、2、3或4，n為1、2、3或4；R1和R2中的另一個為H或R11；R3和R5都是H；R4為H或R11；R6為H或(CH2)pR11，其中p為0或1；R7、R9和R10各自獨立地為H或R11；R8選自H、鹵素、NO2、CN、OR13、NR13R14、NHCOR13、CF3、COR13、R13、CONR13R15、SO2NR13R14、SO2R13、NR13SO2R14、OCH2CH2OH、OCH2CH2OMe、嗎啉代、哌啶基和哌嗪基；R11各自獨立地為鹵素、NO2、CN、(CH2)qOR13、(CH2)rNR13R14、NHCOR13、CF3、COR13、R13、CONR13R14、SO2NR13R14、SO2R13、OR12、NR13SO2R14、OCH2CH2OH、OCH2CH2OMe、NR13SO2R12、(CH2)sNR12R13、嗎啉代、哌啶基或哌嗪基，其中q、r和s各自獨立地為0、1、2、3或4；R12各自獨立地為烴基，其任選含有一個或多個雜原子，并且任選地被一個或多個R11基團取代；每個R13和每個R14獨立地為H或烷基；和R15為烷基；條件是-當Z為CR10和R9為H時，R7、R8和R10至少之一不是OMe；和-當Z為CR10和R7-9全部為H時，R10不是OCF2CHF2。
2.權(quán)利要求1的化合物或其藥用鹽，其中R1和R2之一選自(CH2)mR11、(CH2)mR12、(CH2)mNR12R13、(CH2)mNR13COR12和(CH2)mCOR12。
3.權(quán)利要求2的化合物或其藥用鹽，其中R1選自(CH2)mR11、(CH2)mR12、(CH2)mNR12R13、(CH2)mNR13COR12和(CH2)mOR12。
4.權(quán)利要求1的化合物或其藥用鹽，其中R1和R2之一選自NO2、CN、鹵素、CH2R11、CH2R12、OR12、NR12R13、NR13COR12、CH2NR12R13、CH2NHSO2R14、CF3、NR13R14、R13、CH2NR13COR12和NR13SO2R12。
5.權(quán)利要求4的化合物或其藥用鹽，其中R1選自NO2、CN、鹵素、CH2R11、CH2R12、OR12、NR12R13、NR13COR12、CH2NR12R13、CH2NHSO2R14、CF3、NR13R14、R13、CH2NR13COR12和NR13SO2R12。
6.前述權(quán)利要求任一項中的化合物或其藥用鹽，其中R12獨立地選自烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、環(huán)狀基團、飽和或不飽和脂環(huán)族基團和芳基，其各自可以任選地含有1-4個選自O(shè)、S和N的雜原子，且其各自可以任選地被一個、兩個或三個R11基團取代。
7.前述權(quán)利要求中任一項的化合物或其藥用鹽，其中每個R13和每個R14獨立地為H或C1-5烷基。
8.前述權(quán)利要求中任一項的化合物或其藥用鹽，其中R15為C1-5烷基。
9.前述權(quán)利要求中任一項的化合物或其藥用鹽，其中每個R11獨立地選自鹵素、NO2、CN、(CH2)qOR13、(CH2)rNR13R14、NHCOR13、CF3、COR13、R13、CONR13R14、SO2NR13R14、SO2R13、NR13SO2R14、OCH2CH2OH、OCH2CH2OMe、NR13SO2R12、(CH2)sNR13R14、嗎啉代、哌啶基或哌嗪基，其中q、r和s各自獨立地為0、1、2、3或4。
10.前述權(quán)利要求中任一項的化合物或其藥用鹽，其中每個R11選自鹵素、NO2、CN、OH、NH2、NHCOMe、CF3、COMe、Me、Et、iPr、NHMe、NMe2、CONH2、CONHMe、CONMe2、SO2NH2、SO2NHMe、SO2NMe2、SO2Me、OMe、OEt、OCH2CH2OH、OCH2CH2OMe、嗎啉代、哌啶基和哌嗪基。
11.根據(jù)權(quán)利要求2或4的化合物或其藥用鹽，其中R1和R2之一選自NO2、NH2、N(Et)COMe、NHCOMe、N(Me)COMe、N(iPr)COMe、NHMe、Cl、F、CN、CH2NHSO2Me、OMe、CH2N(iPr)(Et)、NHEt、CH2NHCH2Ph、NHEt、Me、CH2NMe2、OH、CF3、NMeSO2Me、CH2N(iPr)COMe、CH2OH、CH2NEt2
12.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物或其藥用鹽，其中R1選自NO2、NH2、N(Et)COMe、NHCOMe、N(Me)COMe、N(iPr)COMe、NHMe、Cl、F、CN、CH2NHSO2Me、OMe、CH2N(iPr)(Et)、NHEt、CH2NHCH2Ph、NHEt、Me、CH2NMe2、OH、CF3、NMeSO2Me、CH2N(iPr)COMe、CH2OH、CH2NEt2
13.前述權(quán)利要求任一項的化合物或其藥用鹽，其中R2為H、鹵素、OR13或(CH2)mR12。
14.前述權(quán)利要求任一項的化合物或其藥用鹽，其中R2選自H、Cl、OMe、OEt 和
15.前述權(quán)利要求任一項的化合物或其藥用鹽，其中R4為H、OR13、鹵素或R13。
16.前述權(quán)利要求任一項的化合物或其藥用鹽，其中R4為H、OMe、Me或F。
17.前述權(quán)利要求任一項的化合物或其藥用鹽，其中R7、R8、R9，和R10各自獨立地選自H、鹵素、NO2、CN、OH、NH2、NHCOMe、CF3、COMe、Me、Et、iPr、NHMe、NMe2、CONHMe、CONMe2、SO2NH2、SO2NHMe、SO2NMe2、SO2Me、OMe、OEt、OCH2CH2OH、OCH2CH2OMe、CH2OH、嗎啉代、哌啶基和哌嗪基。
18.前述權(quán)利要求任一項的化合物或其藥用鹽，其中R6和R9都是H。
19.前述權(quán)利要求任一項的化合物或其藥用鹽，其中R7選自H、NO2、NR13R14、OR13、CN、CF3、CH2OR13、SO2R13和鹵素。
20.前述權(quán)利要求任一項的化合物或其藥用鹽，其中R7選自H、NO2、NH2、OH、OMe、CN、CH2OH、F、CF3和SO2Me。
21.前述權(quán)利要求任一項的化合物或其藥用鹽，其中R8選自H、OR13、NO2、OCH2CH2OMe、鹵素、NR13R14、N-嗎啉基和OR13。
22.前述權(quán)利要求任一項的化合物或其藥用鹽，其中R8選自H、OH、NO2、OCH2CH2OMe、Cl、F、NMe2、N-嗎啉基、Me和OMe。
23.前述權(quán)利要求任一項的化合物或其藥用鹽，其中Z為CR10。
24.權(quán)利要求23的化合物或其藥用鹽，其中R10選自H、鹵素、NO2、CN、OR13、NR13R14、NHCOR13、CF3、COR13、R13、CONR13R14、SO2NR13R14、SO2R13、NR13SO2R14、OCH2CH2OH、OCH2CH2OMe、嗎啉代、哌啶基和哌嗪基。
25.權(quán)利要求23或24的化合物或其藥用鹽，其中R10選自NO2、NH2、H、OH、OMe、CN、F、CH2OH、CF2和SO2Me。
26.權(quán)利要求23或24的化合物或其藥用鹽，其中R10為H。
27.前述權(quán)利要求中任一項的化合物或其藥用鹽，其中Z為N。
28.一種化合物或其藥用鹽，其選自4-[4-(3-硝基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[1]；(4-硝基-苯基)-[4-(3-硝基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺[2]；[4-(3-氨基-苯基)-嘧啶-2-基]-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-胺[3]；[4-(3-氨基-苯基)-嘧啶-2-基]-(4-硝基-苯基)-胺[4]；(3-硝基-苯基)-[4-(3-硝基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺[5]；(4-氟-苯基)-[4-(3-硝基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺[6]；[4-(3-氨基-苯基)-嘧啶-2-基]-(4-氟-苯基)-胺[7]；N-[4-(3-氨基-苯基)-嘧啶-2-基]-苯-1，3-二胺[8]；N，N-二甲基-N′-[4-(3-硝基-苯基)-嘧啶-2-基]-苯-1，4-二胺[9]；N-乙基-N-{3-[2-(4-羥基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-乙酰胺[10]；N-{3-[2-(4-羥基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-乙酰胺[11]；N-{3-[2-(4-羥基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-N-甲基-乙酰胺[12]；N-{3-[2-(4-羥基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-N-異丁基-乙酰胺[13]；4-[4-(3-甲基氨基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[14]；4-[4-(3-氨基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[15]；(4-氯-苯基)-[4-(3-氯-苯基)-嘧啶-2-基]-胺[16]；4-[4-(3-氯-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[17]；3-[4-(3-氯-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[18][4-(3-氨基-苯基)-嘧啶-2-基]-(3-硝基-苯基)-胺[19]；N-[4-(3，4-二氯-苯基)-嘧啶-2-基]-N′，N′-二甲基-苯-1，4-二胺[20]；4-[4-(3，4-氯-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[21]；3-[4-(3，4-二氯-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[22]；N-乙基-N-{3-[2-(4-甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-乙酰胺[23]；N-乙基-N-{3-[2-(4-硝基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-乙酰胺[24]；[4-(3-乙基氨基-苯基)-嘧啶-2-基]-(4-甲氧基-苯基)-胺[25]；[4-(3-乙基氨基-苯基)-嘧啶-2-基]-(4-硝基-苯基)-胺[26]；{4-[3-(芐基氨基-甲基)-苯基]-嘧啶-2-基}-(3-硝基-苯基)-胺[27]；3-{4-[3-(芐基氨基-甲基)-苯基]-嘧啶-2-基氨基}-苯酚[28]；[4-(3-咪唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-(3-硝基-苯基)-胺[29]；(3-硝基-苯基)-[4-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺[30]；[4-(3，4-二氯-苯基)-嘧啶-2-基]-(3-硝基-苯基)-胺[31]；(4-嗎啉-4-基-苯基)-[4-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺[32]；4-[4-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[33]；3-[4-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[34]；(3-甲氧基-苯基)-[4-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺[35]；3-[4-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-芐腈[36]苯基-(4-苯基-嘧啶-2-基)-胺[37]；[4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-苯胺[38]；[4-(3-嗎啉-4-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-(3-硝基-苯基)-胺[39]；N-{3-[2-(3-硝基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-芐基}-甲磺酰胺[40]；(4-硝基-苯基)-[4-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺[41]；(4-甲氧基-苯基)-[4-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺[42]；N，N-二甲基-N′-[4-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-苯-1，4-二胺[43]；[4-(2，5-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-(3-硝基-苯基)-胺[44]；4-[4-(2，5-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[45]；(4-{3-[(乙基-異丙基-氨基)甲基]-苯基}-嘧啶-2-基)-(3-硝基-苯基)-胺[46]；[4-(4-氯-3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-(3-硝基-苯基)-胺[47]；{4-[3-(芐基氨基-甲基)-苯基]-嘧啶-2-基}-(6-氯-吡啶-3-基)-胺[48]；[4-(3，4-二氯-苯基)-嘧啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺[49]；(6-甲氧基-吡啶-3-基)-[4-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺[50]；3-[2-(6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-芐腈[51]；[4-(2，5-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺[52]；(4-{3-[(乙基-異丙基-氨基)-甲基]-苯基}-嘧啶-2-基)-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺[53]；{4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-嘧啶-2-基}-(3-硝基-苯基)-胺[54]；3-[2-(3-硝基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯酚[55]；[3-[2-(3-羥基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯酚[56]；3-[2-(3-氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯酚[57]；(6-甲氧基-吡啶-3-基)-{4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-嘧啶-2-基}-胺[58]；[4-(3-咪唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺[59]；N-{3-[2-(3-羥基甲基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-乙酰胺[60]；[4-(2，5-二甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-(3-硝基-苯基)-胺[61]；3-[4-(2，5-二甲基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[62]；[4-(2，5-二甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-(3-氟-苯基)-胺[63]；3-[4-(3-硝基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[64]；(3-氟-苯基)-[4-(3-硝基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺[65]；N-[3-(2-苯基氨基-嘧啶-4-基)-苯基]-乙酰胺[66]；N-{3-[2-(3-羥基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-乙酰胺[67]；N-{3-[2-(3，5-二甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-乙酰胺[68]；N-{3-[2-(3-硝基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-乙酰胺[69]；N-{3-[2-(吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-乙酰胺[70]；[4-(3-二甲基氨基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-(3-硝基-苯基)-胺[71]；3-[2-(3-羥基甲基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯酚[72]；3-[2-(吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-苯酚[73]；3-[2-(6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-苯酚[74]；3-[2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯酚[75]；3-[4-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[76]；[4-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺[77]；N-異丙基-N-{3-[2-(3-硝基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-芐基}-乙酰胺[78]；(1-{3-[2-(3-硝基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-芐基}-哌啶-2-基)-甲醇[79]；3-[4-(3-二甲基氨基甲基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[80]；4-[4-(3-二甲基氨基甲基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[81]；[4-(3-二甲基氨基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-(4-嗎啉-4-基-苯基)-胺[82]；[4-(3-二甲基氨基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺[83]；[4-(3-二乙基氨基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-(3-硝基-苯基)-胺[84]；N-甲基-3-硝基-N-{3-[2-(3-硝基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-芐基}-苯磺酰胺[85]；(3-硝基-苯基)-{4-[3-(2-苯基氨基甲基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-嘧啶-2-基}-胺[86]；[4-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-(3-硝基-苯基)-胺[87]；3-[4-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[88]；4-[4-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[89]；[4-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-(3-硝基-苯基)-胺[90]；{3-[2-(3-硝基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-甲醇[91]；3-[2-(3-羥基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-芐腈[92]；3-[2-(4-羥基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-芐腈[93]；[4-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-(3-硝基-苯基)-胺[94]；3-[4-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[95]；4-[4-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[96]；(3-硝基-苯基)-[4-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺[97]；4-[4-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[98]；1-{3-[2-(3-硝基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-芐基}-哌啶-3-羧酸酰胺[99]；2-(1-{3-[2-(3-硝基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-芐基}-哌啶-3-基)-乙醇[100]；(1-{3-[2-(4-嗎啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-芐基}-哌啶-2-基)-甲醇[101]；(1-{3-[2-(6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-芐基}-哌啶-2-基)-甲醇[102]；3-{4-[3-(2-羥基甲基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-嘧啶-2-基氨基}-苯酚[103]；(3-甲磺?；?苯基)-[4-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺[104]；(1-{3-[2-(3-硝基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-芐基}-哌啶-3-基)-甲醇[105]；4-{4-[3-(2-羥基甲基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-嘧啶-2-基氨基}-苯酚[106]；(1-{3-[2-(3，5-雙-羥基甲基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-芐基}-哌啶-2-基)-甲醇[107]；(1-{3-[2-(4-甲基-3-硝基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-芐基}-哌啶-2-基)-甲醇[108]；3-[4-(4-乙氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[109]；4-[4-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[110]；[4-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-(4-嗎啉-4-基-苯基)-胺[111]；[4-(3-氯-苯基)-嘧啶-2-基]-(3-硝基-苯基)-胺[112]；4-[4-(3-氟-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[113]；3-[4-(2，5-二氟-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[114]；3-[4-(3-羥基甲基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚[115]；{3-[2-(3-氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-甲醇[116]；{3-[2-(3，5-二硝基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-甲醇[117]；(3-氟-苯基)-[4-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺[118]；(3-氟-苯基)-[4-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺[119]；3-[2-(3，5-二甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯酚[121]；3-[2-(4-羥基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯酚[122]；[4-(2，5-二氟-苯基)-嘧啶-2-基]-(3-硝基-苯基)-胺[123]；[4-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺[124]；{3-[2-(6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-甲醇[125]；(3-硝基-苯基)-{4-[4-(2-[1，2，4]三唑-1-基-乙基)-苯基]-嘧啶-2-基}-胺[126]；(1-{4-[2-(3-硝基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-芐基}-哌啶-2-基)-甲醇[127]；N-甲基-N-{3-[2-(3-硝基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-甲磺酰胺[129]；N-{3-[2-(3-羥基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-N-甲基-甲磺酰胺[130]；N-{3-[2-(4-羥基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-N-甲基-甲磺酰胺[131]；和N-{3-[2-(6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-N-甲基-甲磺酰胺[132]。
29.權(quán)利要求28的化合物或其藥用鹽，其對激酶抑制的IC50值小于10μM。
30.權(quán)利要求28的化合物或其藥用鹽，其對激酶抑制的IC50值小于1μM。
31.權(quán)利要求28的化合物或其藥用鹽，其對激酶抑制的IC50值小于0.1μM。
32.權(quán)利要求28的化合物或其藥用鹽，其在體外對一種或多種轉(zhuǎn)化的人細胞系顯示出小于10μM的IC50值(平均值)，如用72-小時MTT細胞毒性測定測量的。
33.權(quán)利要求28的化合物或其藥用鹽，其在體外對一種或多種轉(zhuǎn)化的人細胞系顯示出小于5μM的IC50值(平均值)，如用72-小時MTT細胞毒性測定測量的。
34.權(quán)利要求28的化合物或其藥用鹽，其在體外對一種或多種轉(zhuǎn)化的人細胞系顯示出小于1μM的IC50值(平均值)，如用72-小時MTT細胞毒性測定測量的。
35.藥物組合物，其包含前述權(quán)利要求任一項的化合物以及混合有藥用稀釋劑、賦形劑或載體。
36.權(quán)利要求1-34任一項的化合物在制備用于治療增殖性疾病的藥物中的用途。
37.權(quán)利要求36的用途，其中增殖性疾病為癌癥或白血病。
38.權(quán)利要求37的用途，其中增殖性疾病是腎小球腎炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、牛皮蘚或慢性阻塞性肺病。
39.權(quán)利要求1-34中任一項的化合物在制備用于治療病毒性疾病的藥物中的用途。
40.權(quán)利要求39的用途，其中病毒性疾病選自人巨細胞病毒(HCMV)、1型單純皰疹病毒(HSV-1)、1型人免疫缺陷病毒(HIV-1)和水痘帶狀皰疹病毒(VZV)。
41.權(quán)利要求1-34中任一項的化合物在制備用于治療CNS疾病的藥物中的用途。
42.權(quán)利要求41的用途，其中CNS疾病為阿耳茨海默氏病或雙極疾病。
43.權(quán)利要求1-34中任一項的化合物在制備用于治療脫毛癥的藥物中的用途。
44.權(quán)利要求1-34中任一項的化合物在制備用于治療中風(fēng)的藥物中的用途。
45.權(quán)利要求36-44中任一項的用途，其中化合物以足以抑制至少一種PLK酶的量給藥。
46.權(quán)利要求45的用途，其中PLK酶為PLK1。
47.權(quán)利要求36-44中任一項的用途，其中化合物以足以抑制至少一種CDK酶的量給藥。
48.權(quán)利要求47的用途，其中CDK酶為CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK6、CDK7、CDK8和/或CDK9。
49.權(quán)利要求36-44中任一項的用途，其中化合物以足以抑制aurora激酶的量給藥。
50.權(quán)利要求1-34中任一項的化合物在制備用于治療糖尿病的藥物中的用途。
51.權(quán)利要求50的用途，其中糖尿病為II型糖尿病。
52.權(quán)利要求50或51的用途，其中化合物以足以抑制GSK的量給藥。
53.權(quán)利要求53的用途，其中化合物以足以抑制GSK3β的量給藥。
54.權(quán)利要求1-34中任一項的化合物在用于鑒別其它候選化合物的測定中的用途，所述候選化合物能夠抑制細胞周期蛋白依賴性激酶、GSK和PLK酶中的一種或多種。
55.權(quán)利要求54的用途，其中所述測定是競爭性結(jié)合測定。
56.制備權(quán)利要求1定義的式I化合物的方法，所述方法包括下面的步驟 X1＝X2＝鹵素(i)反應(yīng)式III的苯基硼酸和式II的2，4-二鹵代的嘧啶，形成式IV化合物；和(ii)反應(yīng)所述式IV化合物和式V的苯胺，以形成式I的化合物。
57.制備權(quán)利要求1定義的式I化合物的方法，所述方法包括下面步驟 (i)反應(yīng)式VI化合物和R6COCl，其中R6如權(quán)利要求1所定義，形成式VII的化合物；(ii)將所述式VII化合物轉(zhuǎn)化為式VIII化合物；和(iii)反應(yīng)所述式VIII化合物和式IX化合物，形成式I化合物。
58.治療aurora激酶-依賴性疾病的方法，所述方法包括對需要這種治療的患者以足以抑制aurora激酶的量給藥權(quán)利要求1-34中任一項的化合物或其藥用鹽。
59.治療PLK-依賴性疾病的方法，所述方法包括對需要這種治療的患者以足以抑制PLK的量給藥權(quán)利要求1-34中中任一項的化合物或其藥用鹽。
60.治療CDK-依賴性疾病的方法，所述方法包括對需要這種治療的患者以足以抑制細胞周期蛋白依賴性激酶的量給藥權(quán)利要求1-34中任一項的化合物或其藥用鹽。
61.治療GSK-依賴性疾病的方法，所述方法包括對需要這種治療的患者以足以抑制GSK的量給藥權(quán)利要求1-34中任一項的化合物或其藥用鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的化合物或其藥用鹽，其中變量如說明書中所定義。該化合物可以起到激酶抑制劑的作用。
文檔編號A61K31/506GK1860104SQ200480028477
公開日2006年11月8日 申請日期2004年7月30日 優(yōu)先權(quán)日2003年7月30日
發(fā)明者王淑東, 詹尼斯·麥克拉克倫, 達倫·吉布森, 阿什利·考斯頓, 尼古拉斯·特納, 彼得·費希爾 申請人:西克拉塞爾有限公司