專利名稱：黑素聚集激素拮抗劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及能夠用作人類及哺乳動物食欲調(diào)節(jié)劑的化合物以及因此提供一種用于減輕體重的方法。本發(fā)明的化合物選擇性地拮抗黑素聚集激素，并且不具有由化合物與其它與食欲相關(guān)的腦受體相互作用而產(chǎn)生的惡性副作用。
背景技術(shù)：
已有報(bào)道，大約50％的西方人和20％的東方人患有肥胖癥(超過理想體重＞20％)。實(shí)際上，在美國和西歐，肥胖癥和具有超重情況的那些人可能已達(dá)到流行病的比例。美國的公共衛(wèi)生部部長估計(jì)在1999年有61％的成年人超重或肥胖，并且該比例對于兒童和青少年而言可能高達(dá)13％。
保持適當(dāng)?shù)捏w重除了是為了純粹的美學(xué)原因以外，肥胖還對人的健康有惡性的影響。過量的體重與眾多疾病狀態(tài)，特別是心臟病、癌癥和II型糖尿病直接相關(guān)。
3-(2-氨乙基)-1H-吲哚-5-醇(血清素)是造成調(diào)節(jié)各種各樣CNS腦活性的化學(xué)原因。因此，為了獲知血清素和血清素(5-HT受體)在調(diào)節(jié)多種腦控制的從抑制到食欲控制的生理過程的作用，已進(jìn)行了廣泛的研究工作。
長期以來，藥理學(xué)家已知直接活化某些5-HT受體可減少食物的消耗。例如，缺乏5-HT2C受體的突變型小鼠是肥胖的，并且活化正常大鼠的該受體可減少它們的進(jìn)食行為。用于處理人類肥胖癥的一個(gè)方法是使用苯氟拉明與苯丁胺的組合(苯氟拉明-苯丁胺)。然而，發(fā)現(xiàn)在1997年7月，據(jù)稱服用苯氟拉明-苯丁胺的患者出現(xiàn)心臟瓣膜疾病，苯氟拉明隨后自動地從市場上撤回。
在1996年發(fā)現(xiàn)黑素聚集激素(MCH)影響嚙齒動物進(jìn)食以后，研究人員分離了以高親和力結(jié)合MCH的孤兒G-蛋白偶聯(lián)受體?，F(xiàn)在已清楚，體重由中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)。食欲以及與之相關(guān)的饑餓感是CNS控制的，而食物的代謝和能量消耗是周圍內(nèi)分泌的作用。人們現(xiàn)在相信，一種黑素聚集激素受體(MCH-1R)的拮抗作用通過降低對食物的渴望(飽腹感)和改變熱量攝取的代謝(即，脂肪組織的形成、糖原轉(zhuǎn)化率和能量消耗速率)直接導(dǎo)致了肥胖的減小。
因此，一直覺得需要這樣一種化學(xué)物質(zhì)組合物，其提供一種用于控制食欲以及因此能夠減輕人的肥胖的方法，所述化合物選擇性地?fù)?dān)當(dāng)MCH拮抗劑而不具有對于5-HT受體的親和力。
1.G.Curzon等人，Trends Pharmacol Sci，第13卷，第21至25頁(1998年)。
發(fā)明概述已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，構(gòu)成本發(fā)明的化合物可有效控制食欲，并且因此有效控制肥胖和其它與食欲相關(guān)的病癥，因此本發(fā)明滿足了上述需求。還令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物對MCH-1R受體具有高親和力，但對5-HT2c受體顯示具有低或最低的親和力。
本發(fā)明包含三個(gè)主要方面，每一個(gè)具有它們自己獨(dú)立的類別、方面、迭代和具體的迭代實(shí)施例。本發(fā)明主要方面包括i)新型物質(zhì)組合物，其對MCH-1R受體比5-HT2c受體是選擇性的拮抗劑；ii)組合物或藥物組合物(基質(zhì))，所述組合物或藥物組合物包含所述物質(zhì)組合物，和iii)用于控制、減少、預(yù)防或減輕疾病癥狀或疾病狀態(tài)的方法，所述方法通過給人或哺乳動物服用所述物質(zhì)組合物是可控制的，而不管所述物質(zhì)組合物是單獨(dú)服用或是與藥物組合物(基質(zhì))結(jié)合或包含在藥物組合物(基質(zhì))內(nèi)服用。
總體上，本發(fā)明的第一個(gè)方面涉及化合物，其包括所有的對映體和非對映體形式及其可藥用的鹽，所述化合物具有下式
其中J是包含至少一個(gè)取代的或未取代的芳基或雜芳環(huán)的單元；R是具有下式的氨基單元 R1和R2各自獨(dú)立地選自i)氫；ii)-OH；iii)取代的或未取代的C1-C8直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基；iv)取代的或未取代的C2-C8直鏈、支鏈或環(huán)狀鏈烯基；和v)R1和R2可以合在一起以形成取代的或未取代的具有3至15個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)或雜芳環(huán)；L和L1是連接基團(tuán)各自獨(dú)立地具有下式 Z、Z1和Z2各自獨(dú)立地為選自以下的單元i)-NR5-；ii)-O-；iii)-SO2-iv)-NR5SO2-；和v)-SO2NR5-；每一個(gè)指數(shù)j獨(dú)立地為0或1；
每一個(gè)R5獨(dú)立地為i)氫；或ii)C1-C4的直鏈、支鏈和環(huán)狀的烷基；R3a、R3b、R4a和R4b名自獨(dú)立地選自i)氫；ii)羥基；iii)鹵素；iv)C1-C4的直鏈、支鏈和環(huán)狀的烷基，v)鹵素取代的C1-C4直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，vi)C1-C4的直鏈、支鏈和環(huán)狀的烷氧基，vii)R3a和R3b或R4a和R4b可以合在一起以形成具有下式的單元C＝X其中X是O、S或NR5；和viii)來自鄰近碳原子的兩個(gè)R3b或兩個(gè)R4b單元可以合在一起以形成雙鍵；指數(shù)m和n各自獨(dú)立地為0至5。
本發(fā)明的第二個(gè)主要方面涉及藥物組合物，所述組合物包括a)有效量的一種或多種如本發(fā)明所述的黑素聚集激素拮抗劑；和b)一種或多種可藥用的賦形劑。
本發(fā)明的第三個(gè)主要方面涉及使用方法。如下文所述，本發(fā)明的化合物可有效控制人或高等哺乳動物的食欲，并且因此可用來控制、減輕、解決或換句話講用來處理與食物攝取相關(guān)的一種或多種疾病或病癥，尤其是肥胖和與肥胖相關(guān)的、或換句話講由肥胖引起的或?qū)е碌募膊?，所有這些是在不刺激CNS或沒有由一個(gè)或多個(gè)5-HT2c受體活化作用所引起的周圍活性的情況下完成的。
本發(fā)明的第三個(gè)主要方面包括發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物，除了選擇性地作為MCH-1R拮抗劑外，還改良了細(xì)胞效能和藥動學(xué)性質(zhì)。該優(yōu)點(diǎn)在提供一種用于控制肥胖和隨后的體重減輕后的體重控制的方法上進(jìn)一步被利用，所述方法包含給人或高等哺乳動物服用有效量的包含一種或多種如本發(fā)明所述的黑素聚集激素拮抗劑組合物的步驟。
對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說，通過閱讀下列詳述和所附的權(quán)利要求書，本發(fā)明的這些和其它目的、特征和優(yōu)點(diǎn)將變得顯而易見。除非另外指明，本文中所述的所有百分?jǐn)?shù)、比率和比例均按重量計(jì)。除非另外指明，所有溫度的單位均為攝氏度(℃)。所有引用文獻(xiàn)的相關(guān)部分均引入本文以供參考；任何文獻(xiàn)的引用不應(yīng)被解釋為是對其作為本發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)的認(rèn)可。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及令人驚奇的發(fā)現(xiàn)，某些化合物(物質(zhì)組合物、類似物)作為拮抗劑選擇性地結(jié)合MCH-1R受體而不會實(shí)質(zhì)上結(jié)合5-HT2c受體。本文用“選擇性結(jié)合”是指以至少大于5-HT2c受體約10倍的含量結(jié)合MCH-1R受體。例如，具有對MCH-1R的IC-50為15nM和對5-HT2c的IC-50為＞100,000nM的化合物將是對MCH-1R受體比5-HT2c受體選擇性的拮抗劑化合物。
下列的化學(xué)體系用于整個(gè)說明書以特別指出并清楚地要求保護(hù)包含本發(fā)明化合物的單元。術(shù)語“烴基”代表任何有機(jī)分子、包含無機(jī)原子的有機(jī)官能團(tuán)，包括鹽，特別是羧酸鹽、季銨鹽或有機(jī)分子的任何部分、單元、部分等等。包含在術(shù)語“烴基”范疇內(nèi)的術(shù)語“無環(huán)的”和“環(huán)狀的”單元將烴基單元劃分成環(huán)狀的和非環(huán)狀的類別。無環(huán)單元類別包括直鏈的和支鏈的烷基、鏈烯基、炔基單元和它們相應(yīng)的連接單元，特別是亞烷基、亞烯基，(-CH＝CH-)所有的這些還可進(jìn)一步通過下文定義的適宜的氫取代作用而被取代。包含在“環(huán)狀烴基”類別中的單元是碳環(huán)的、雜環(huán)的、芳基和雜芳基單元以及它們相應(yīng)的連接單元，特別是亞芳基(例如，1，4-亞苯基)，所有的這些還可通過下文定義的適宜的氫取代作用而被取代。包含在碳環(huán)的定義中的是螺環(huán)、雙環(huán)和雙橋環(huán)以及稠環(huán)，特別是四氫萘。包含雜原子的螺環(huán)、雙環(huán)、雙橋環(huán)和稠環(huán)被劃分成以下列規(guī)則為基礎(chǔ)的類型。
對本發(fā)明包含一個(gè)雜原子的稠環(huán)單元以及螺環(huán)、雙環(huán)等等而言，將被認(rèn)為是屬于包含雜原子環(huán)的環(huán)狀的類別。例如，對于本發(fā)明而言，具有下式的1，2，3，4-四氫喹啉
被認(rèn)為是雜環(huán)單元。對于本發(fā)明的目的，具有下式的6，7-二氫-5H-[1]氮茚 被認(rèn)為是雜芳基單元。當(dāng)稠環(huán)單元在飽和的環(huán)和芳環(huán)上包含雜原子時(shí)，芳環(huán)將起支配作用并且決定了環(huán)所屬的類別的類型。例如，對于本發(fā)明的目的，具有下式的1，2，3，4-四氫-[1，8]吡啶并吡啶 被認(rèn)為是雜芳基單元。
本發(fā)明化合物包含連接單元。連接單元可與取代的或未取代的環(huán)狀烴基單元合在一起以形成一個(gè)普通的化學(xué)部分。例如，當(dāng)亞甲基連接基和苯基單元合在一起時(shí)，被普通技術(shù)人員稱作為具有下式的芐基單元 并且在本文中被稱作“亞烷基芳基”單元。同樣地，雜芳基單元與亞甲基合在一起被本文用術(shù)語定義為具有下式的“亞烷基雜芳基”，(例如，2-吡啶甲基單元)
術(shù)語“取代的”貫穿整個(gè)說明書使用。術(shù)語“取代的”被本文定義作“烴基部分”，無論是無環(huán)的或是環(huán)狀的，其具有一個(gè)或多個(gè)氫原子被取代基或幾個(gè)取代基置換，如下文所定義。取代氫原子的單元能夠同時(shí)置換包括烴基部分的一個(gè)氫原子、兩個(gè)氫原子或三個(gè)氫原子。此外，這些取代基能夠置換在兩個(gè)鄰近碳原子上的兩個(gè)氫原子以形成所述取代基、新的部分或單元。例如，需要一個(gè)氫原子置換的取代單元包括鹵素、羥基等等。兩個(gè)氫原子的置換包括羰基、肟基等。從相鄰碳原子的兩個(gè)氫原子置換包括環(huán)氧基等。三個(gè)氫原子置換包括氰基等。術(shù)語取代的被用于本說明書全文，表示烴基部分尤其是可具有一個(gè)或多個(gè)被取代基置換氫原子的芳族環(huán)、烷基鏈。當(dāng)部分被描述為“取代的”時(shí)，任何數(shù)目的氫原子可被置換。例如，4-羥基苯基是“取代的芳族碳環(huán)”，(N，N-二甲基-5-氨基)辛基是“取代的C8烷基單元”，3-胍丙基是“取代的C3烷基單元”，和2-羧基吡啶基是“取代的雜芳基單元”。
盡管烴基單元的氫原子可以被任何單元取代，下列是單元的非限制性實(shí)施例，其可在無論是環(huán)狀的或無環(huán)的烴基單元上取代氫原子i)-[C(R6)2]p(CH＝CH)qR6；其中p為0至12；q為0至12；ii)-C(X)R6；iii)-C(O)OR6iv)-C(X)CH＝CH2；v)-C(X)N(R6)2；vi)-C(X)NR6N(R6)2；vii)-CN；viii)-C(O)OMix)-CF3、-CCl3、-CBr3；x)-N(R6)2；xi)-鹵素；
xii)NR6C(X)R6；xiii)-NR6C(X)N(R6)2；xiv)-NR6N(R6)2；xv)-NHOR6；xvi)-OCF3、-OCCl3、-OCBr3；xvii)-NO2；xviii)-OR6；xix)-NR6S(O)2R6xx)-NR6S(O)2NR6xxi)-SO2N(R6)2xxii)-SO2R6xxiii)-SO3M；xxiv)-OSO3M；xxv)-OP(O)(OM)2；xxvi)-P(O)(OR6)2xxvii)-P(O)(OM)2xxiii)-OP(O)(OR6)2xxix)以及它們的混合物其中R6是氫、取代的或未取代的C1-C20直鏈的、支鏈的或環(huán)狀的烷基、C6-C20芳基、C7-C20亞烷基芳基以及它們的混合物；M是氫或成鹽陽離子；X是＝O，＝S，＝NR6，以及它們的混合物。
黑素聚集激素拮抗劑本發(fā)明化合物是黑素聚集激素拮抗劑并且包含所有的對映體和非對映體形式及其可藥用的鹽，所述拮抗劑具有下式的主要1，2，3，4-四氫化萘骨架
其中所述黑素聚集激素拮抗劑具有三個(gè)主要部分a)具有下式的2，6-二取代的1，2，3，4-四氫化萘單元的核 b)包含J單元的芳基或雜芳基，其中J是選自下列的單元i)包含具有下式兩個(gè)環(huán)的單元 ii)包含具有下式一個(gè)環(huán)的單元 其中A和B在下文定義；和c)包含堿性氮原子具有下式的氨基單元 包含芳基或雜芳基單元的第一類別包含芳基或雜芳基單元在十原子環(huán)的2-位上連接到1，2，3，4-四氫化萘骨架的核上。包含芳基或雜芳基單元的第一類別是具有下式的兩個(gè)環(huán)單元
其中A和B是獨(dú)立地選自碳環(huán)的、芳基、雜環(huán)的和雜芳基的環(huán)，前提條件是至少一個(gè)環(huán)是選自芳基或雜芳基。
該類別的方面1涉及在芳基或雜芳環(huán)上沒有取代氫原子的單元。
含芳基或雜芳基單元類別1的方面1的第一個(gè)迭代涉及具有下式的4-聯(lián)苯 含芳基或雜芳基單元類別1的方面1的第二個(gè)迭代涉及包含一個(gè)A環(huán)雜芳基單元和一個(gè)B環(huán)芳基單元的單元，例如，具有下式的4-吡啶-4-基苯基單元 方面1的第二個(gè)迭代的進(jìn)一步非限制性實(shí)施例包括4-吡啶-2-基苯基、4-吡啶-3-基苯基、4-嘧啶-2-基苯基、4-嘧啶-4-基苯基、4-嘧啶-5-基苯基、3-吡啶-2-基苯基、3-吡啶-3-基苯基、3-嘧啶-2-基苯基、3-嘧啶-4-基苯基和3-嘧啶-5-基苯基。
該類別方面2涉及具有一個(gè)或多個(gè)在A環(huán)上取代氫原子的單元，例如，具有下式的單元 其中Ra代表一個(gè)或多個(gè)在A環(huán)芳基單元上對氫原子的取代基。方面2的第二迭代涉及具有下式的單元 其中Ra是選自i)氟代；
ii)氯代；iii)-NO2；iv)-CN；v)-OH；vi)-NH2；vii)-N(CH3)2；viii)-OCH3；ix)-NHC(O)CH3；x)-C(O)OR7；xi)-CF3；和xii)C1-C4的直鏈、支鏈和環(huán)狀的烷基；R7是氫、C1-C10的直鏈、支鏈和環(huán)狀的烷基。
方面2的第一迭代的非限制性實(shí)施例包括4’-氟代聯(lián)苯、4’-氯代聯(lián)苯、4’-硝基聯(lián)苯、4’-氰基聯(lián)苯、4’-羥基聯(lián)苯、4’-甲氧基聯(lián)苯、4’-三氟甲基聯(lián)苯和4’-甲基聯(lián)苯。
包含芳基或雜芳基單元類別1的方面2的第二迭代涉及3’-取代的-聯(lián)苯單元，其中Ra與上文為方面2的第一迭代所定義的相同。方面2的第二迭代的非限制性實(shí)施例包括3’-氟代聯(lián)苯、3’-氯代聯(lián)苯、3’-硝基聯(lián)苯、3’-氰基聯(lián)苯、3’-羥基聯(lián)苯、3’-甲氧基聯(lián)苯、3’-三氟甲基聯(lián)苯和3’-甲基聯(lián)苯。
包含芳基或雜芳基單元類別1的方面2的第三迭代涉及2’-取代的-聯(lián)苯單元，其中Ra與上文為方面2的第一迭代所定義的相同。方面2的第三迭代的非限制性實(shí)施例包括2’-氟代聯(lián)苯、2’-氯代聯(lián)苯、2’-硝基聯(lián)苯、2’-氰基聯(lián)苯、2’-羥基聯(lián)苯、2’-甲氧基聯(lián)苯、2’-三氟甲基聯(lián)苯和2’-甲基聯(lián)苯。
包含芳基或雜芳基單元類別1的方面2的第四迭代涉及A環(huán)二取代的-聯(lián)苯單元，其中Ra與上文為方面2的第一迭代所定義的相同。方面2的第四迭代的非限制性實(shí)施例包括2’，4’-二氟代聯(lián)苯、2’，4’-二氯代聯(lián)苯、2’，4’-二硝基聯(lián)苯、2’，4’-二腈基聯(lián)苯、2’，4’-二羥基聯(lián)苯、2’，4’-二甲氧基聯(lián)苯、2’，4’-二三氟甲基聯(lián)苯、2’，4’-二甲基聯(lián)苯、3’，4’-二氟代聯(lián)苯、3’，4’-二氯代聯(lián)苯、3’，4’-二硝基聯(lián)苯、3’，4’-二腈基聯(lián)苯、3’，4’-二羥基聯(lián)苯、3’，4’-二甲氧基聯(lián)苯、3’，4’-二三氟甲基聯(lián)苯、3’，4’-二甲基聯(lián)苯、3’，5’-二氟代聯(lián)苯、3’，5’-二氯代聯(lián)苯、3’，5’-二硝基聯(lián)苯、3’，5’-二腈基聯(lián)苯、3’，5’-二羥基聯(lián)苯、3’，5’-二甲氧基聯(lián)苯、3’，5’-二三氟甲基聯(lián)苯、3’，5’-二甲基聯(lián)苯、2’-氟代-4’-甲基聯(lián)苯、2’-氯代-3’-甲基聯(lián)苯、2’-甲基-3’-氯代聯(lián)苯、2’-氰基-4’-氟代聯(lián)苯和2’-甲基-4’-羥基聯(lián)苯。
該類別方面3涉及具有雜芳基或雜環(huán)的A環(huán)單元，所述單元具有下式 其中A是取代的或未取代的雜環(huán)的或雜芳環(huán)，選自吡啶基、嘧啶基、三嗪基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、[1，2，3]三唑基、[1，2，4]三唑基、異噁唑基、噁唑基和噻唑基。
包含芳基或雜芳基單元類別1的其它方面包括i)單元的其中雜芳基或雜環(huán)A環(huán)的一個(gè)或多個(gè)氫原子，例如，包含以上方面3的單元被一個(gè)或多個(gè)如上文所定義的Ra單元取代；ii)單元的其中一個(gè)A環(huán)和一個(gè)雜芳基B環(huán)的一個(gè)或多個(gè)氫原子被一個(gè)或多個(gè)Ra單元取代；iii)單元的其中雜芳基A環(huán)的一個(gè)或多個(gè)氫原子被一個(gè)或多個(gè)如上文所定義的Ra單元取代；和iv)單元的其中A環(huán)是雜環(huán)的環(huán)并且B環(huán)是芳環(huán)，它們的任何一個(gè)可被一個(gè)或多個(gè)Ra單元取代。
包含芳基或雜芳基單元的第二類別包含芳基或雜芳基單元的第二類別具有下式 其中A是取代的或未取代的芳基或雜芳基單元。
該類別方面1涉及在苯環(huán)上具有一個(gè)取代氫原子的單元，所述單元具有下式 其中Ra是選自i)氟代；ii)氯代；iii)-NO2；iv)-CN；v)-OH；vi)-CF3；和vii)C1-C4的直鏈、支鏈和環(huán)狀的烷基。
該類別方面2涉及在雜芳環(huán)上具有氫原子取代的單元，例如，具有下式的單元 其中Ra與上文為該類別方面1所定義的相同。
包含堿性氮原子的氨基單元本發(fā)明MCR拮抗劑的第三個(gè)主要元素涉及具有下式的包含堿性氮原子的氨基單元 其通過L1連接單元連接到1，2，3，4-四氫化萘單元的核上。
R1和R2各自獨(dú)立地選自i)氫；
ii)C1-C8取代的或未取代的、支鏈的或環(huán)狀的烴基；iii)取代的或未取代的芳基；或R1和R2可合在一起以形成取代的或未取代的具有3至8個(gè)原子的雜環(huán)。
單元的方面1涉及其中R1和R2各自是獨(dú)立的氫或C1-C8直鏈烴基的單元。
方面1的第一迭代涉及R1和R2各自獨(dú)立地選自氫、甲基和乙基。該迭代包括氨基單元，選自-NH2、-NH(CH3)、-NH(CH2CH3)、-N(CH3)2、-N(CH3)(CH2CH3)和-N(CH2CH3)2。
該方面的其它迭代包括具有多于三個(gè)碳原子的烷基單元，例如，-NH[CH(CH3)2]和-N[CH(CH3)2]2。
R單元的方面2涉及其中R1和R2合在一起以形成具有3至8個(gè)原子的雜環(huán)的單元?？捎蒖1和R2形成的環(huán)的非限制性實(shí)施例包括氮雜環(huán)丙烷-1-基、氮雜環(huán)丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、3-吡咯啉-1-基、咪唑烯-1-基、吡唑烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-取代的哌嗪-1-基、氮雜環(huán)庚烷-1-基和嗎啉-4-基。
方面2的迭代涉及數(shù)值或如下文所述的Y并且包括具有下式的取代的或未取代的雜環(huán)單元 Rb代表一個(gè)或多個(gè)如上文定義的氫取代基；Y是-C(R8)2-、-NR8-、-O-或-S-；R8是取代的或未取代的C1-C8烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的雜芳基。
包含方面2第一迭代其中Y是-C(R8)2-的R單元的非限制性實(shí)施例是選自哌啶、2-甲基哌啶、3-哌啶、4-甲基哌啶和2，6-甲基哌啶二甲基哌啶的單元。
包含方面2第二迭代其中Y是-NRa-的R單元的非限制性實(shí)施例是選自哌嗪、4-甲基哌嗪-1-基、4-苯基哌嗪-1-基、4-(2-羥基乙基)-哌嗪-1-基、4-(2-氟代苯基)哌嗪-1-基和4-(3-三氟甲基)苯基哌嗪-1-基。
包含方面2第三迭代其中Y是-O-的R單元的非限制性實(shí)施例包括嗎啉-4-基、2，6-二甲基嗎啉-4-基等等。
1，2，3，4，-四氫化萘單元核本發(fā)明MCH拮抗劑的第三個(gè)主要元素是2，6-二取代具有下式的1，2，3，4-四氫化萘單元核 當(dāng)與下文所定義的連接基團(tuán)L和L1合在一起時(shí)，其形成具有下式的1，2，3，4-四氫化萘骨架核 連接單元L和L1是連接基團(tuán)，用來將J和R單元連接到四氫化萘環(huán)骨架核，以及連接包含本發(fā)明J單元的A和B環(huán)。每一個(gè)L和L1獨(dú)立地選自并由下式所定義 Z、Z1和Z2是包含雜原子的單元并且各自獨(dú)立地選自i)-NR5-；ii)-O-；iii)-SO2-iv)-NR5SO2-；和v)-SO2NR5-；
并且對于每一個(gè)Z、Z1和Z2，指數(shù)j獨(dú)立地為0或1。當(dāng)j是0時(shí)，具體的Z、Z1或Z2部存在，當(dāng)j是1時(shí)，Z、Z1或Z2單元是存在的。
對于上述Z、Z1和Z2單元，每一個(gè)R5獨(dú)立地為i)氫；或ii)C1-C4的直鏈、支鏈和環(huán)狀的烷基。
單元R3a、R3b、R4a和R4b各自都連接到碳原子上并且每一個(gè)獨(dú)立地選自i)氫；ii)羥基；ii)鹵素；iv)C1-C4的直鏈、支鏈和環(huán)狀的烷基，v)鹵素取代的C1-C4直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，vi)C1-C4的直鏈、支鏈和環(huán)狀的烷氧基，vii)R3a和R3b或R4a和R4b可以合在一起以形成具有下式的單元C＝X其中X是O、S或NR5；和viii)來自鄰近碳原子的兩個(gè)R3b或兩個(gè)R4b單元可以合在一起以形成雙鍵；指數(shù)m和n各自獨(dú)立地為0至5。
本發(fā)明單元核的第一個(gè)方面涉及具有下式的骨架 其中L是具有下式的單元
其中R3a和R3b合在一起以形成羰基單元，C＝O，并且單元Z1具有式-NR5-，其中R5是氫；L1具有下式 其中R3a和R3b每一個(gè)都是氫。
本發(fā)明核單元的第二個(gè)方面涉及具有下式的骨架 其中L是具有下式的單元 其中R3a和R3b合在一起以形成羰基單元，C＝O，并且單元Z1具有式-NR5-，其中R5是甲基；L1具有下式 其中R3a和R3b每一個(gè)都是氫。
本發(fā)明核單元的第三個(gè)方面涉及具有下式的骨架
其中L是具有下式的單元 其中指數(shù)m等于2，因此包含R3a和R3b的兩個(gè)單元是存在的，并且所有的R3a和R3b單元是氫；指數(shù)n等于1，R4a和R4b合在一起以形成羰基單元，C＝O，并且單元Z2具有式-NR5-，其中R5是氫，(Z和Z1不存在，它們各自的指數(shù)j等于0)；L1具有下式 其中R3a和R3b每一個(gè)都是氫。
類似物類別本發(fā)明的類似物(化合物)以幾個(gè)類別被排列，以輔助配制人員使用合理的合成策略來制備本發(fā)明未清楚示例的類似物。類別排列并非暗示本文所述的任何物質(zhì)組合物、組合物或方法的功效或效用的提高或降低。
本發(fā)明類別I涉及具有下式的包含骨架核的化合物 類別I的第一個(gè)方面涉及具有下式的Ra-取代的聯(lián)苯-4-羧酸(6-氨甲基-1，2，3，4-四氫化萘-2-基)-酰胺
其中R1和R2各自獨(dú)立地為氫或C1-C3直鏈或支鏈的烷基，并且Ra取代的聯(lián)苯單元在本文表I中被定義。
表1
包含本發(fā)明類別I的化合物可通過下文在方案I和方案II中描述的步驟適宜地制備。
方案I
試劑和條件(a)NaCNBH3、NH4OH、MeOH；室溫，20小時(shí)。
試劑和條件(b)EDCI、HOBt、TEA、DMF；室溫2小時(shí)。
試劑和條件(c)Pd(OAc)2、(對-甲苯基)3P、Et2Zn、Zn(CN)2、NMP；55℃，0.5小時(shí)。
試劑和條件(d)H2、Raney Ni、NH4OH、DMF；室溫，18小時(shí)。
實(shí)施例1制備4′-氟代-聯(lián)苯-4-羧酸(6-氨甲基-1，2，3，4-四氫化萘-2-基)-酰胺(4)制備6-溴代-1，2，3，4-四氫化萘-2-基胺(1)該原料是市場上買得到的，然而，它也可通過下列步驟成功地制備在室溫下，向6-溴代-2-四氫萘酮(0.288g，1.280mmol)和NH4OAc(0.986g，10當(dāng)量)的MeOH(40mL)溶液中添加NaCNBH3(0.097g，1.2當(dāng)量)。所得的黃色溶液在上述溫度下攪拌20小時(shí)，然后用0.1M HCl酸化至pH2.0。混合物用CH2Cl2萃取兩次。水層用1.0N NaOH堿化至pH 10然后用CH2Cl2萃取三次。浸出物用無水MgSO4干燥并在真空下濃縮得到0.8g(44％收率)的黃色油狀所需的產(chǎn)品，無須進(jìn)-步純化即可使用。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.27至7.35(m，8H)，7.05(d，J＝8.4Hz，4H)，3.56(m，1H)，3.17(dd，J＝3.9，16.2Hz，1H)，2.95(m，2H)，2.81(dd，J＝9.9，16.2Hz，1H)，2.19至2.29(m，1H)，1.79至1.92(m，1H)；13C NMR(75MHz，CD3OD)δ137.3，131.5，131.4，130.9，120.1，47.4，26.9，26.7；LRMS226.1(M+H)，209(M+H-NH3).
制備4′-氟代聯(lián)苯-4-羧酸(6-溴代-1，2，3，4-四氫化萘-2-基)-酰胺(2)6-溴代-1，2，3，4-四氫化萘-2-基胺三氟乙酸鹽，1，(0.222g，0.661mmol)，4’-氟代苯基-4-苯甲酸(0.21g，1.5當(dāng)量)，1-羥基苯并三唑(0.134g，1.5當(dāng)量)，三乙基胺(0.187mL，2當(dāng)量)，和1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亞胺(0.189g，1.5當(dāng)量)在DMF(5mL)中的溶液在室溫下攪拌2小時(shí)。然后混合物用EtOAc稀釋，用飽和的NaHCO3洗滌，用無水MgSO4干燥并在真空下濃縮以剩下初殘留物，其在MeOH中磨碎以得到0.312g，(75％收率)的白色固體所需的產(chǎn)品。1HNMR(300MHz，THF-D8)δ7.93(d，J＝8.4Hz，2H)，7.65(d，J＝8.4Hz，2H)，7.65至7.71(m，2H)，7.60(d，J＝6.6Hz，1H)，6.90至7.32(m，5H)，4.40(m，1H)，3.16(dd，J＝5.1，16.5Hz，1H)，2.94(m，1H)，2.70至2.81(m，2H)，2.14至2.26(m，1H)，1.80至2.92(m，1H)；19F NMR(282MHz，THF-D8)δ46.9；13C NMR(75MHz，THF-D8)δ166.0，165.8，162.2，142.8，139.0，137.0，135.0，131.8，131.4，129.3，129.1，128.3，126.8，119.7，116.1，115.8，46.3，35.5，29.3，28.5；LRMS424.1(M+H)。
制備4′-氟代-聯(lián)苯-4-羧酸(6-氰基-1，2，3，4-四氫化萘-2-基)-酰胺(3)在氮?dú)鈿夥障拢摎獾腜d(OAc)2(0.078g，0.35mmol)和三-鄰-甲苯基磷化氫(0.422g，1.39mmol)在N-甲基吡咯烷酮(5mL)中的溶液在55℃加熱30分鐘。向該溶液添加二乙基鋅(II)(1.0M在己烷中，0.69mL，0.69mmol)并且混合物再在55℃下保持30分鐘。通過插管，將4′-氟代聯(lián)苯-4-羧酸(6-溴代-1，2，3，4-四氫化萘-2-基)-酰胺，2，(1.470g，3.464mmol)和Zn(CN)2(0.405g，3.46mmol)在N-甲基吡咯烷酮(5mL)中的預(yù)混物溶液添加到上述混合物。然后將反應(yīng)混合物在60℃加熱過夜。一冷卻，于是所需的產(chǎn)品通過添加MeOH沉淀出來以得到1.43g(定量收率)的灰白色固體。1H NMR(300MHz，DMF-D7)δ8.78(d，J＝7.5Hz，1H)，8.28(d，J＝8.7Hz，2H)，7.98至8.04(m，4H)，7.76至7.81(m，2H)，7.55(d，J＝8.7Hz，2H)，7.51至7.54(m，1H)，4.56(m，1H)，3.42至3.50(m，1H)，3.16至3.24(m，3H)，2.32至2.42(m，1H)，2.06至2.20(m，1H)；13C NMR(75MHz，DMF-D7)δ166.2，162.6，142.3，142.0，138.1，134.2，132.8，130.7，129.5，129.4，128.4，126.9，119.8，116.3，116.0，109.7，45.9，30.4，28.7，28.0；LRMS371.3(M+H)。
制備4′-氟代-聯(lián)苯-4-羧酸(6-氨甲基-1，2，3，4-四氫化萘-2-基)-酰胺(4)將4′-氟代聯(lián)苯-4-羧酸(6-氰基-1，2，3，4-四氫化萘-2-基)-酰胺，3，(1.430g，3.514mmol)，Raney-Ni(0.5g)和28％NH4OH(1.0mL)在DMF(25mL)中的懸浮液氫化18小時(shí)。通過過濾將催化劑去除，并且濾液在真空下濃縮以得到1.352g(94％收率)的所需產(chǎn)品。1H NMR(300MHz，DMF-D7)δ8.55(d，J＝7.5Hz，1H)，8.20(d，J＝8.7Hz，2H)，7.72-7.85(m，4H)，7.35(t，J ＝9.3Hz，2H)，6.95-7.23(br，3H)，4.20至4.42(m，1H)，3.12至3.24(br，2H)，2.90至3.08(m，4H)，2.11-2.25(m，1H)，1.90(m，1H)；13C NMR(75MHz，DMF-D7)δ166.2，164.8，142.6，136.8，135.8，134.5，133.8，129.6，129.4，129.3，128.5，127.0，125.6，116.4，116.1，64.0，46.9，34.2，28.7，28.0；19F NMR(282MHz，DMF-D7)δ46.6；LRMS375.3(M+H)，358.3(M+H-NH3)，HRMS計(jì)算對于C24H24FN2O375.1873，檢測375.1866。
方案II 試劑和條件(a)NaBH(OAc)3、HCHO、DMF；室溫20小時(shí)。
實(shí)施例2制備4′-氟代聯(lián)苯-4-羧酸(6-二甲基氨甲基-1，2，3，4-四氫化萘-2-基)-酰胺(5)在室溫下，將4′-氟代聯(lián)苯-4-羧酸(6-氨甲基-1，2，3，4-四氫化萘-2-基)-酰胺，4，(0.040g，0.11mmol)，37％水溶液甲醛(0.052mL，0.64mmol)和NaBH(OAc)3(0.091g，0.43mmol)在DMF(2mL)中的溶液攪拌1小時(shí)。然后使用CH3CN-H2O(0.1％TFA)作為洗脫液通過反相預(yù)備-HPLC將產(chǎn)品從反應(yīng)基質(zhì)中分離以得到18mg(45％收率)的泡沫狀固體所需的產(chǎn)品。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.89(d，J＝8.4Hz，2H)，7.70(m，4H)，7.31(m，5H)，4.33(m，1H)，4.13(s，2H)，2.81至3.20(m，4H)，2.78(s，6H)，2.15(br，1H)，1.88(m，1H)；13C NMR(75MHz，CD3OD)δ166.3，163.1(d，J＝243.6Hz)，142.6，137.1，136.7，136.5，134.4，133.6，130.6，129.7，129.6，129.5(d，J＝8.6Hz)，128.6，127.0，117.1(d，J＝20.6Hz)，65.8，48.8，46.7，35.6，29.4，28.719F NMR(282MHz，CD3OD)δ46.0；LRMS403.6(M+H)；HRMS對于C26H28FN2O計(jì)算403.2186(M+H)，檢測403.2116。
對于包含類別I第一個(gè)方面的化合物，其中R1和R2為除甲基以外的烷基單元，在方案II中，技術(shù)人員可用其它的醛代替甲醛制備化合物5，特別是乙醛或酮，例如，在異丙基單元的情況下是丙酮。然而，必須調(diào)整試劑的化學(xué)計(jì)量，尤其是在非等當(dāng)量R1和R2單元的情況下，并且通常調(diào)整還原胺化的條件。
下列是如本發(fā)明所述的類別I第一個(gè)方面的非限制性實(shí)施例。
4′-氟代聯(lián)苯-4-羧酸[6-(異丙基氨甲基)-1，2，3，4-四氫化萘-2-基]-酰胺1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.83(d，J＝8.4Hz，2H)，7.15(m，4H)，7.10(m，5H)，4.20(m，1H)，4.03(s，2H)，3.31(m，1H)，3.12(dd，J＝4.8，16.3Hz，1H)，2.89(dd，J＝4.3，8.3Hz，2H)，2.78(dd，J＝10.5，16.5Hz，1H)，2.11(m，1H)，1.78(m，1H)，1.17(d，J＝6.6Hz，6H)；13C NMR(75MHz，CD3OD)δ166.3，162.4(d，J＝88.0Hz)，144.9，138.4，138.2，137.9，134.9131.6，131.5，130.8，130.5(d，J＝8.1Hz)，129.5，128.6，128.3，117.2(d，J＝21.7Hz)，52.1，49.9，48.3，36.5，30.5，29.9，19.6；19F NMR(282MHz，CD3OD)δ46.0；LRMS417.1(M+H)；HRMS對于C27H29FN2O計(jì)算417.2342(M+H)，檢測417.2362。
4′-氟代聯(lián)苯-4-羧酸(6-二乙基氨甲基-1，2，3，4-四氫化萘-(2S)-基)-酰胺1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.95(d，J＝8.3Hz，2H)，7.74至7.64(m，4H)，7.31至7.12(m，5H)，4.43至4.22(m，1H)，4.39(重疊的單峰，2H)，3.28至3.13(m，5H)，3.06至3.02(m，2H)，2.92(dd，J＝16.3，10.5Hz，1H)，2.37至2.16(m，1H)，2.04至1.84(m，1H)，1.37(t，J＝7.2Hz，6H)。13C NMR(75MHz，CD3OD)δ169.7，164.5(d，J＝246Hz)，144.7，138.7，138.4，137.7，134.7，132.5，131.5，130.2(d，J＝8Hz，2C)，129.5，129.2(2C)，128.7，128.1(2C)，116.9(d，J＝22Hz，2C)，57.2，48.0(2C)，47.9，36.3，30.2，29.6，9.2(2C)。19F NMR(282MHz，CD3OD)δ45.9。LRMS對于C28H32FN2O(M+H)計(jì)算431.25，檢測431.29。
4′-三氟甲基聯(lián)苯-4-羧酸(6-二乙基氨甲基-1，2，3，4-四氫化萘-(2S)-基)-酰胺1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.98(d，J＝8.2Hz，2H)，7.87(d，J＝8.2Hz，2H)，7.82至7.76(多重，4H)，7.30至7.23(多重，3H)，4.32(多重，1H)，4.29(s，2H)，3.23至3.19(多重，5H)，3.05至3.01(多重，2H)，2.95至2.82(系列多重，2H)，2.29(多重，1H)，1.35(t，J＝7.2Hz，6H)。13C NMR(75MHz，CD3OD)δ169.6，145.2，144.0，138.7，138.4，135.7，132.5，131.5，129.5，129.4，128.9，128.7，128.5，127.0，57.2，48.0，47.5，36.3，30.2，29.6，9.2.LRMS481.3(M+H)；HRMS對于C29H32F3N2O計(jì)算481.2467(M+H)，檢測481.2459。
4′-氟代聯(lián)苯-4-羧酸(6-二甲基氨甲基-1，2，3，4-四氫化萘-(2S)-基)-酰胺1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.96(d，J＝8.5Hz，2H)，7.78至7.65(m，4H)，7.33至7.13(m，5H)，4.39至4.29(m，1H)，4.27(s，2H)，3.25至3.19(m，1H)，3.10至3.01(m，2H)，2.96至2.73(m，1H)，2.87，(重疊的單峰，6H)2.28至2.15(m，1H)，2.05至1.84(m，1H)。LRMS對于C26H28FN2O(M+H)計(jì)算403.22，檢測402.29。
4′-三氟甲基聯(lián)苯-4-羧酸(6-二甲基氨甲基-1，2，3，4-四氫化萘-(2R)-基)-酰胺1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.58(d，J＝7.7Hz，1H)，8.01(d，J＝8.4Hz，2H)，7.90(d，J＝8.1Hz，2H)，7.82(t，J＝8.1Hz，4H)，7.30(d，J＝10.2Hz，2H)。4.31至4.27(多重，1H)，4.27(疊加s，2H)，3.33(dd，J＝3.3，1.5Hz，1H)，3.06至3.02(多重，2H)，2.93至2.80(多重，1H)，2.86(疊加s，6H)，2.25至2.22(多重，1H)，1.95至1.91(多重，1H)；13C NMR(75MHz，CD3OD)δ169.5，145.2，144.0，138.8，138.4，135.6，132.5，131.4，129.4，128.9，128.5，127.0，126.3，125.2，124.7，62.3，48.0，43.1，36.3，30.2，29.6；質(zhì)譜LRMS453.24.
2’，4′-二氟代聯(lián)苯-4-羧酸(6-二乙基氨甲基-1，2，3，4-四氫化萘-(2S)-基)-酰胺1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.95(d，J＝8.1Hz，2H)，7.64(d，J＝8.1Hz，2H)，7.57(m，1H)，7.28(d，J＝8.4Hz，3H)，7.10(t，J＝8.7Hz，2H)，4.29(s，3H)，3.21(m，5H)，3.03(m，2H)，2.91(m，1H)，2.24(m，1H)，1.90(m，1H)，1.36(t，J＝7.2Hz，6H)；19F NMR(281MHz，CD3OD)δ50.5(t，J＝6.1Hz，1F)，47.8(d，J＝8.9Hz，1F)；13C NMR(75MHz，CD3OD)δ169.4，162.2，139.5，138.5，138.2，135.0，132.8，132.3，131.3，130.0，129.2，128.6，113.1，112.7，105.6，105.3，104.9，57.0，47.8，42.1，36.1，30.0，29.4，9.0；HRMS對于C28H31F2N2O計(jì)算449.2404，檢測449.2390(M+H+)。
類別I的第二個(gè)方面涉及具有下式的Ra-取代的聯(lián)苯-4-羧酸(6-氨甲基-1，2，3，4-四氫化萘-2-基)-酰胺
其中R1和R2合在一起以形成包含3至8個(gè)原子的雜環(huán)，并且Ra取代的聯(lián)苯單元在本文表II中定義。
表II
包含本發(fā)明類別I第二個(gè)的化合物可通過在下文中方案III所述的步驟以中間體4開始適宜地制備。
方案III
試劑和條件(a)1，5-二溴戊烷、K2CO3、DMF；室溫，18小時(shí)。
實(shí)施例3制備4′-氟代聯(lián)苯-4-羧酸(6-哌啶-1-基甲基-1，2，3，4-四氫化萘-2-基)-酰胺在室溫下，將4′-氟代聯(lián)苯-4-羧酸(6-氨甲基-1，2，3，4-四氫化萘-2-基)-酰胺，4，(0.054g，0.14)，二溴戊烷(0.022mL，0.16mmol)和K2CO3(0.099g，0.72mmol)在DMF(2mL)中的混合物攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)溶液過濾并且在真空下將濾液濃縮以殘留粗殘余物，其使用CH3CN-H2O(0.1％TFA)通過反向預(yù)備-HPLC純化以得到36mg(57％收率)的泡沫狀固體所需的產(chǎn)品。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.94(d，J＝8.4Hz，2H)，7.72(m，4H)，7.25(t，J＝9.6Hz，5H)，4.33(m，1H)，4.24(s，2H)，3.44至3.56(m，3H)，3.16至3.24(br，1H)，2.84至3.07(m，4H)，2.20至2.35(br，1H)，1.67至2.02(m，6H)，1.54(m，H1)；13C NMR(75MHz，CD3OD)δ168.4，164.8，143.4，137.4，137.0，130.9，131.5，130.0，128.9，128.8，128.5，127.9，126.8，115.8，115.5，60.5，52.7，46.6，35.0，28.9，28.3，22.9，21.6；19F NMR(282MHz，CD3OD)δ46.3；LRMS443.6(M+H)；HRMS對于C29H32FN2O計(jì)算443.2499(M+H)，檢測443.2506。
當(dāng)涉及包含類別I第二個(gè)方面的化合物時(shí)，其中R1和R2可合在一起以形成具有3至8個(gè)原子的雜環(huán)，特別是吡咯烷、哌嗪、1H-吖庚因和嗎啉，其它試劑可用來代替1，5-二溴戊烷，例如，1，6-二溴戊烷。然而，當(dāng)然可由配制人員使用標(biāo)準(zhǔn)和技術(shù)人員已知的方法調(diào)整條件。
包含在類別I中化合物的其它非限制性實(shí)施例包括4′-氟代聯(lián)苯-4-羧酸(6-甲基氨甲基)-1，2，3，4-四氫化萘-2-基)-酰胺；4′-氟代聯(lián)苯-4-羧酸(6-乙基氨甲基-1，2，3，4-四氫化萘-(2S)-基)-酰胺；4′-氟代聯(lián)苯-4-羧酸(6-甲基乙基氨甲基-1，2，3，4-四氫化萘-(2S)-基)-酰胺；4′-氟代聯(lián)苯-4-羧酸(6-丙基氨甲基-1，2，3，4-四氫化萘-(2S)-基)-酰胺；4′-氟代聯(lián)苯-4-羧酸(6-二丙基氨甲基-1，2，3，4-四氫化萘-(2S)-基)-酰胺；4′-氟代聯(lián)苯-4-羧酸[(6-二異丙基氨甲基)-1，2，3，4-四氫化萘-2-基)-酰胺；
4′-氟代聯(lián)苯-4-羧酸[6-(甲基異丙基氨甲基)-1，2，3，4-四氫化萘-2-基]-酰胺；4′-氟代聯(lián)苯-4-羧酸[6-(乙基異丙基氨甲基)-1，2，3，4-四氫化萘-2-基]-酰胺；4′-氟代聯(lián)苯-4-羧酸(6-哌嗪-1-基甲基-1，2，3，4-四氫化萘-2-基)-酰胺；4′-氟代聯(lián)苯-4-羧酸(6-氮雜環(huán)丙烷-1-基甲基-1，2，3，4-四氫化萘-2-基)-酰胺；4′-氟代聯(lián)苯-4-羧酸(6-吡咯烷-1-基甲基-1，2，3，4-四氫化萘-2-基)-酰胺；4′-氟代聯(lián)苯-4-羧酸(6-氮雜環(huán)庚烷-1-基甲基-1，2，3，4-四氫化萘-2-基)-酰胺；和4′-氟代聯(lián)苯-4-羧酸(6-嗎啉-4-基甲基-1，2，3，4-四氫化萘-2-基)-酰胺。
本發(fā)明類別II涉及具有下式的包含核骨架的化合物
類別II的第一個(gè)方面涉及具有下式的Ra-取代的聯(lián)苯-4-羧酸[6-(R1-烷基-R2-烷基)-1，2，3，4-四氫化萘-2-基]-甲基酰胺
其中R1和R2各自獨(dú)立地為氫或C1-C3直鏈或支鏈的烷基，并且Ra取代的聯(lián)苯單元在本文表III中定義。
包含類別II第一個(gè)方面的化合物可以如下文在方案II中所述的化合物4開始來制備。
方案IV
試劑和條件(a)CH3I、NaH、DMF；室溫，0.5小時(shí)。
試劑和條件(b)H2、Raney Ni、NH4OH、DMF；室溫，18小時(shí)。
試劑和條件(c)NaBH(OAc)3、HCHO、DMF；室溫，20小時(shí)實(shí)施例44′-氟代聯(lián)苯-4-羧酸(6-氨甲基-1，2，3，4-四氫化萘-2-基)-甲基酰胺(9)制備4′-氟代聯(lián)苯-4-羧酸(6-氰基-1，2，3，4-四氫化萘-2-基)-甲基酰胺(7)向4′-氟代聯(lián)苯-4-羧酸(6-氰基-1，2，3，4-四氫化萘-2-基)-酰胺，3，(0.200g，0.541mmol)的無水DMF(4mL)溶液添加60％NaH在礦物油(32mg，1.5當(dāng)量)中的分散體并且所得溶液在室溫下攪拌30分鐘。將甲基碘(0.101mL，3當(dāng)量)添加到上述溶液并將反應(yīng)溶液再攪拌30分鐘。加入極小量的水以終止反應(yīng)并且混合物用無水MgSO4干燥，然后在真空下濃縮以得到0.201g所需的產(chǎn)品，無須進(jìn)一步純化即可使用。LRMS385.22(M+H)。
制備4′-氟代聯(lián)苯-4-羧酸(6-氨甲基-1，2，3，4-四氫化萘-2-基)-甲基酰胺(8)在室溫下，在101kPa(1atm)的H2中將4′-氟代聯(lián)苯-4-羧酸(6-氰基-1，2，3，4-四氫化萘-2-基)-甲基酰胺，7，(0.200g，0.521mmol)，28％NH4OH(2mL)和Raney Ni(0.2g)的DMF(5mL)懸浮液劇烈攪拌18小時(shí)。通過過濾去除催化劑并且通過直接裝填在預(yù)備-HPLC柱，用CH3CN-H2O(0.1％TFA)淋洗純化濾液以得到0.098g所需的產(chǎn)品。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.42至7.78(m，6H)，7.03至7.16(m，5H)，4.83(m，1H)，3.91至4.07(m，3H)，2.60至3.31(m，6H)，2.01至2.20(m，2H)；13C NMR(75MHz，CD3OD)δ164.7，161.4，160.4，141.7，136.4，135.5，131.3，130.0，129.1，128.8，128.8，127.0，126.3，115.7，115.5，56.0，51.2，42.9，31.8，29.0，26.9；LRMS411.28(M+Na)，388.27(M+H)，372.25(M+H-NH3)。
制備4′-氟代聯(lián)苯-4-羧酸(6-二甲基氨甲基-1，2，3，4-四氫化萘-2-基)-甲基酰胺(9)1H NMR(300MHz，DMF-D7)δ7.94(m，4H)，7.76(m，2H)，7.32(m，2H)，7.24(m，3H)，4.43，(s，6H)，3.91(m，1H)，3.49(m，3H)，3.01至3.37(m，4H)，2.24(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMF-D7)δ46.60；LRMS439.25(M+Na)，417.26(M+H)，372.18(M+H-HN(CH3)2)HRMS對于C27H30FN2O計(jì)算417.2342(M+H)，檢測417.2361。
下述是如類別II第一個(gè)方面所述的化合物的非限制性實(shí)施例。
4′-氟代聯(lián)苯-4-羧酸(6-二甲基氨甲基-1，2，3，4-四氫化萘-(2S)-基)-甲基酰胺1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ7.75(m，4H)，7.56(m，2H)，7.22(m，5H)，4.68and 3.83(2xs，3H)，4.15(m，2H)，2.80至3.17(m，5H)，2.62至2.78(m，6H)，1.95至2.12(m，2H)；13CNMR(75MHz，CD3OD)δ178.1，164.5(d，J＝242Hz)，143.3，138.2，138.5，138.3，138.0，132.7，131.7，130.4，130.3(d，J＝8Hz)，129.8，129.3，128.6，117.5(d，J＝22Hz)，62.4，57.4，43.3，34.0，33.4，32.8，30.5；LRMS439.25(M+Na)，417.26(M+H)，372.18(M+H-HNMe2)；HRMS對于C27H30FN2O計(jì)算417.2342(M+H)，檢測417.2361。
4′-氟代聯(lián)苯-4-羧酸(6-二乙基氨甲基-1，2，3，4-四氫化萘-(2R)-基)-甲基酰胺1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.48至7.82(m，6H)，7.06至7.45(m，5H)，4.85，(m，1H)，4.16至4.36(m，3H)，2.88至3.40(m，10H)，2.01至2.21(m，2H)，1.33(br，6H)；19F NMR(282MHz，CD3OD)δ46.3；LRMS445.32(M+H)，372.19(M+H-Et2NH)；4′-氟代聯(lián)苯-4-羧酸(6-二乙基氨甲基-1，2，3，4-四氫化萘-(2S)-基)-甲基酰胺1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.70(s，4H)，7.55(s，2H)，7.22(m，5H)，4.27(m，2H)，3.50(m，1H)，3.18至3.03(m，11H)，2.11(s，2H)，1.35(s，6H)；13C NMR(75MHz，CD3OD)δ172.6，163.1(d，J＝244.7Hz)，141.7，136.8，136.4，135.3，131.2，130.1，129.3，128.7(d，J＝7.9Hz)，128.3，127.5，127.0，126.9，115.6(d，J＝21.9Hz)，65.7，55.8，32.4，31.9，31.3，28.9，14.3，7.9；19F NMR(281MHz，CD3OD)δ46.1；HRMS對于C29H34FN2O計(jì)算445.2655，檢測445.2664(M+H+)。
3’，4′-二氟代聯(lián)苯-4-羧酸(6-二甲基氨甲基-1，2，3，4-四氫化萘-(2S)-基)-甲基酰胺1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.71(s，2H)，7.55至7.24(m，8H)，4.25(m，2H)，3.08至2.80(m，14H)，2.09(m，2H)；19F NMR(281MHz，CD3OD)δ23.0(s，1F)，20.8(s，1F)；13C NMR(75MHz，CD3OD)δ173.6，153.4，153.3，149.8，141.6，138.7，138.0，137.5，137.1，132.3，131.2，129.3，128.8，128.2，124.5，118.8(d，J＝17.6Hz)，116.9(d，J＝18.2Hz)，61.9，57.0，52.2，42.8，33.6，30.0，28.4；HRMS對于C27H29F2N2O計(jì)算435.2248，檢測435.2256(M+H+)。
3′-三氟甲基聯(lián)苯-4-羧酸(6-二甲基氨甲基-1，2，3，4-四氫化萘-(2S)-基)-甲基酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.81至7.74(m，2H)，7.64至7.53(m，6H)，7.31至7.26(m，2H)，7.16至7.14(m，1H)，4.07(s，2H)，3.08至2.96(m，6H)，2.72(s，6H)，2.18至2.01(系列的m，4H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ171.3，140.9，136.7，136.2，131.4(2C)，131.0，130.4(2C)，129.4(2C)，128.4(2C)，127.4(2C)，125.8，124.4，123.8，122.2，61.0，54.9，49.9，42.1(2C)，32.7，29.1，27.6；19F NMR(282MHz，CDCl3)δ100.1。
4′-三氟甲基聯(lián)苯-4-羧酸(6-二甲基氨甲基-1，2，3，4-四氫化萘-(2S)-基)-甲基酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.44至7.61(m，6H)，7.52至7.50(m，2H)，7.33至7.29(m，2H)，7.19至7.15(m，1H)，4.07至3.94(m，2H)，3.10至2.90(m，7H)，2.71(s，6H)，2.33至2.25(m，1H)，2.14至1.92(m，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ171.3，143.6，140.9，136.4，131.4，130.2，129.9，129.6，128.4，127.4，126.1，125.8，125.7，122.3，61.0，54.9，50.1，42.2，31.5，29.1，27.5；19F NMR(282MHz，CDCl3)δ100.2；MS檢測LRMS467.31。
4′-三氟甲基聯(lián)苯-4-羧酸(6-二乙基氨甲基-1，2，3，4-四氫化萘-(2S)-基)-甲基酰胺1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.79(s，6H)，7.59(s，2H)，7.27(m，3H)，4.25(d，J＝18Hz，2H)，3.16至3.01(m，12H)，2.11(s，2H)，1.34(s，6H)。
13C NMR(75MHz，CD3OD)δ173.6，145.0，142.2，138.6，137.9，137.6，132.3，131.3，131.0，130.5，129.4，128.7，128.0，127.5，126.9，56.9，52.2，47.7，33.5，32.9，32.3，29.9，9.00；19F NMR(280MHz，CD3OD)δ99.0(s，3F)；HRMS對于C30H34N2OF3計(jì)算495.2623，檢測495.2615(M+H+)。
類別II的第二個(gè)方面涉及具有下式的Ra-取代的聯(lián)苯-4-羧酸[6-(R1-烷基-R2-烷基)-1，2，3，4-四氫化萘-2-基]-甲基酰胺
其中R1和R2合在一起以形成包含3至8個(gè)原子的雜環(huán)，并且Ra取代的聯(lián)苯單元在本文表IV中定義。
表IV
包含類別II第二個(gè)方面的化合物可使用存在于上文方案III中的步驟a的條件從中間體8來制備。以下是如類別II第二個(gè)方面所述的化合物的非限制性實(shí)施例。
4′-氟代聯(lián)苯-4-羧酸(6-哌啶-1-基甲基-1，2，3，4-四氫化萘-(2S)-基)-甲基酰胺1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.60(m，6H)，7.20(m，5H)，4.17(m，2H)，3.40(s，2H)，2.99(bs，10H)，2.08(s，2H)，1.84(m，5H)，1.47(s，1H)；19F NMR(281MHz，CD3OD)δ46.1(1F)；13C NMR(75MHz，CD3OD)δ172.6，163.0(d，J＝240.0Hz)，141.6，136.8，136.7，136.3，135.4，131.4，130.0，128.8(d，J＝8.0Hz)，128.5，127.5，127.0，126.9，115.5(d，J＝21.9Hz)，60.3，55.9，55.8，52.6，51.1，48.7，28.9，22.8，21.5；HRMS對于C30H34FN2O計(jì)算457.2655，檢測457.2637(M+H+)。
如本發(fā)明類別II所述化合物的進(jìn)一步非限制性實(shí)施例包括4′-氟代聯(lián)苯-4-羧酸(6-甲基氨甲基)-1，2，3，4-四氫化萘-2-基]-甲基酰胺；4′-氟代聯(lián)苯-4-羧酸(6-乙基氨甲基-1，2，3，4-四氫化萘-2-基)-甲基酰胺4′-氟代聯(lián)苯-4-羧酸(6-(甲基乙基氨甲基)-1，2，3，4-四氫化萘-2-基]-甲基酰胺；4′-氟代聯(lián)苯-4-羧酸(6-(丙基氨甲基)-1，2，3，4-四氫化萘-2-基]-甲基酰胺；4′-氟代聯(lián)苯-4-羧酸(6-二丙基氨甲基-1，2，3，4-四氫化萘-2-基)-甲基酰胺；4′-氟代聯(lián)苯-4-羧酸(6-異丙基氨甲基)-1，2，3，4-四氫化萘-2-基)-甲基酰胺；4′-氟代聯(lián)苯-4-羧酸(6-二異丙基氨甲基-1，2，3，4-四氫化萘-2-基)-甲基酰胺；4′-氟代聯(lián)苯-4-羧酸(6-哌啶-1-基甲基-1，2，3，4-四氫化萘-(2S)-基)-甲基酰胺；4′-氟代聯(lián)苯-4-羧酸(6-吡咯烷-1-基甲基-1，2，3，4-四氫化萘-(2S)-基)-甲基酰胺；4′-氟代聯(lián)苯-4-羧酸(6-氮雜環(huán)丙烷-1-基甲基-1，2，3，4-四氫化萘-(2S)-基)-甲基酰胺；
4′-氟代聯(lián)苯-4-羧酸(6-氮雜環(huán)庚烷-1-基甲基-1，2，3，4-四氫化萘-(2S)-基)-甲基酰胺；和4′-氟代聯(lián)苯-4-羧酸(6-嗎啉-4-基甲基-1，2，3，4-四氫化萘-(2S)-基)-甲基酰胺。
本發(fā)明的類似物(化合物)以幾個(gè)類別被排列，以輔助配制人員使用合理的合成策略來制備本文未清楚示例的類似物。類別排列并非暗示本發(fā)明所述的任何物質(zhì)的組合物功效的提高或降低。
已發(fā)現(xiàn)，本文上面所列出和描述的化合物在許多情況下在低于1微摩爾(μM)的量上具有活性(在本文如下描述的基于細(xì)胞的檢測中的IC50，或本文所引用的其它指標(biāo))。
配制人員欲治療的每一種疾病狀態(tài)或狀況需要不同水平或含量的本文所述的化合物以達(dá)到治療水平。配制人員可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何普通測試方法來確定這個(gè)量。
本發(fā)明還涉及本化合物的形式，其在正常人或高等哺乳動物的生理學(xué)條件下可釋放本文所述的化合物。這方面的一個(gè)迭代包括本發(fā)明所述類似物的可藥用的鹽。為了與遞送模式、賦形劑等相容的目的，配制人員在必要時(shí)可選擇本類似物的一種成鹽形式而不選另一種，因?yàn)樵摶衔镒陨硎悄芫徍捅疚乃龅募膊∵^程的活性物質(zhì)種類。
前體藥物形式與這個(gè)方面相關(guān)的是本發(fā)明類似物的各種前體或“前藥”形式。希望將本發(fā)明的化合物配制化學(xué)物質(zhì)，其自身不是本文所述的拮抗黑素聚集激素的拮抗劑，但當(dāng)它們被遞送至人或高等哺乳動物體內(nèi)時(shí)，它們?yōu)楸绢愃莆锏男问?，能通過身體正常功能，尤其是存在于胃、血清中的酶的催化而發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，所述化學(xué)反應(yīng)可釋放母體類似物。術(shù)語“前藥”涉及這些物質(zhì)種類，其在體內(nèi)被轉(zhuǎn)化為活性藥物。
本發(fā)明的前藥可具有任何適宜配制人員的形式，例如，酯是常見的前藥形式。然而，在本文的情況下，前藥可能必需以其中共價(jià)鍵被存在于目標(biāo)位點(diǎn)的酶的作用而斷裂的形式存在。例如，C-C共價(jià)鍵可選擇性的被一種或多種在所述目標(biāo)位點(diǎn)的酶斷裂并且，因此可以使用除了易于水解的前體，特別是酯、酰胺等等以外形式的前藥。
對本發(fā)明的目的，術(shù)語“治療學(xué)上適宜的前藥”在本文定義為“黑素聚集激素拮抗劑，其以便于在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成治療學(xué)活性物質(zhì)的形式的方式被改性，而不管是用單一或用多種生物轉(zhuǎn)化的方法，當(dāng)與前藥所作用的人或哺乳動物的組織相接觸時(shí)，沒有不適當(dāng)?shù)亩拘浴⒋碳ば曰蜃儜?yīng)性反應(yīng)，并且獲得預(yù)期的治療結(jié)果?！鼻八幯苌锏脑斒隹梢娪谙挛?，引入本文以供參考a)Design of Prodrugs，H.Bundgaard編輯(Elsevier，1985年)；b)Methods in Enzymology，K.Widder等人編輯，42，第309至396頁，(Academic Press，1985年)；c)Textbook of Drug Design and Development第5章，Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard編輯，“Design andApplication of Prodrugs”，第113至191頁(1991年)；d)H.Bundgaard的Advanced Drug Delivery Reviews，8，第1至38頁(1992年)；e)N.Kakeya等人的Chem Pharm Bull，32，第692頁(1984年)。
制劑本發(fā)明還涉及包含如本發(fā)明所述的黑素聚集激素拮抗劑組合物或制劑。通常，本發(fā)明第二個(gè)方面涉及藥物組合物，所述的組合物包含A)本文所述的有效量的一種或多種黑素聚集激素拮抗劑；和B)一種或多種可藥用的賦形劑。
對于本發(fā)明的目的，術(shù)語“賦形劑”和“載體”在遍及本發(fā)明的描述中可互換使用，并且所述術(shù)語在本文中解釋為“能用于實(shí)施配制安全有效的藥物組合物的成分”。
配制人員將會理解，賦形劑主要用于遞送安全、穩(wěn)定和官能化的藥物。它們不僅作為總遞送載體的一部分，也是用于實(shí)現(xiàn)使受體有效吸收活性成分的工具。賦形劑可以作為惰性填充劑而簡單直接地發(fā)揮作用，或者如本發(fā)明使用的，賦形劑可以是部分的pH穩(wěn)定系統(tǒng)或包衣，以保證成分安全地遞送至胃。配制人員也可利用如下事實(shí)，即本發(fā)明的化合物具有改進(jìn)的細(xì)胞效力、藥動學(xué)性質(zhì)以及改進(jìn)的口服生物利用度。
本發(fā)明還涉及組合物或制劑，其包含拮抗劑的前體或“前藥”形式以拮抗黑素聚集激素的活性。通常，本發(fā)明的這些包括前體的組合物包括A)上文所述的有效量的一種或多種黑素聚集激素拮抗劑；和B)一種或多種可藥用的賦形劑。
使用方法許多人類和哺乳動物的病癥由體重過高引起(肥胖或其它超重情況)?？刂企w重是預(yù)防以及有效治療許多疾病和疾病狀態(tài)的第一步。被本發(fā)明用作MCH活性拮抗劑的化合物所調(diào)節(jié)、削弱、緩解或換句話講控制的病癥中的一個(gè)就是人的肥胖。該病癥已顯示與多種疾病直接相關(guān)。本發(fā)明選擇性的拮抗劑化合物能夠作為MCH活性拮抗劑治療疾病，而對于5-HT2c受體具有極小的活性、幾乎沒有活性或完全無活性。
作為MCH的拮抗劑作用于MCH受體之上，本發(fā)明化合物用于治療由MCH通過MCH受體調(diào)節(jié)的疾病。除了肥胖和與食物攝取相關(guān)的疾病以外的由MCH通過MCH受體調(diào)節(jié)的其它病癥是在生殖和性行為(性功能障礙、陰莖勃起)方面異常、甲狀腺激素分泌、多尿和水/電解質(zhì)體內(nèi)平衡、感覺處理、記憶、睡眠和喚醒、焦躁不安和抑郁、癲癇發(fā)作以及處理神經(jīng)退行性變或精神疾病。此外，黑素聚集激素拮抗劑處理與心血官功能、炎癥、敗血病、心原性休克和血量減少性休克、肌肉萎縮、神經(jīng)生長和修復(fù)、子宮內(nèi)胎兒發(fā)育等等相關(guān)的病癥也是有效的。
本發(fā)明化合物已改善了細(xì)胞效能和藥動學(xué)性質(zhì)并且該優(yōu)點(diǎn)事實(shí)上利用本發(fā)明第三個(gè)方面作為一個(gè)整體，涉及用于控制肥胖的方法和隨后的體重減輕后的體重保持。該優(yōu)點(diǎn)通過給人或高等哺乳動物服用如本發(fā)明所述的有效量的一種或多種化合物(類似物)來實(shí)現(xiàn)。受MCH拮抗劑活性影響的疾病的非限制性實(shí)施例是肥胖和其它體重失調(diào)，特別是厭食和極瘦弱。
本發(fā)明拮抗劑所指向的黑素聚集激素(MCH)活性，且如上文所述，沒有限制已報(bào)道的下丘腦-垂體軸對食物攝取調(diào)節(jié)作為的影響。2
MCH的任務(wù)是調(diào)節(jié)多種生物功能，并且因此，最初通過Hawes等人當(dāng)他們說明“MCH受體與眾多G蛋白質(zhì)偶聯(lián)在一起以調(diào)節(jié)幾個(gè)不同的細(xì)胞內(nèi)信號途徑?！睍r(shí)，確認(rèn)了多種疾病狀態(tài)。3MCH在側(cè)向下丘腦的區(qū)域表達(dá)，其在調(diào)節(jié)植物性神經(jīng)系統(tǒng)、心率和血壓方面還具有重要的作用。Astrand等人說明缺乏嚙齒動物MCH受體的雄性小鼠顯示具有顯著地心率增加，而平均動脈壓沒有顯著差異。4因此，使用本發(fā)明的黑素聚集激素拮抗劑可影響各種由體重失調(diào)所引起的疾病、病狀、病癥或綜合癥，特別是胰島素抵抗力、葡萄糖不耐癥、類型-2糖尿病、冠狀動脈疾病、血壓上升、高血壓、血脂異常、癌(如子宮內(nèi)膜癌、子宮頸癌、卵巢癌、乳房癌、前列腺癌、膽囊癌、結(jié)腸癌)、月經(jīng)紊亂、多毛癥、不育不孕、膽囊疾病、限制性肺疾病、睡眠窒息、痛風(fēng)、骨關(guān)節(jié)炎和其它血栓栓子疾病。
2.Critical Rev.in Neurobiol.，Nahon，8，第221至262頁(1994年)。
3.“黑素聚集激素受體與眾多G蛋白質(zhì)結(jié)合在一起以活化不同的細(xì)胞內(nèi)信號途徑，”Hawes，B.E.等人，Endocrinology，141(12)，第4524至32頁(2000年)。
4.“缺乏黑素聚集激素受體1的小鼠顯示具有增強(qiáng)的與改變的自律活性有關(guān)的心臟，”Astand，A.等人，Am J Physiol RegulIntegr Comp Physiol，5月6日，(2004年)。
雖然本發(fā)明的黑素聚集激素拮抗劑是離散的化學(xué)個(gè)體，但遞送方法或使用方法可與其它適宜的藥物遞送體系相結(jié)合。例如，可用于本發(fā)明化合物的藥物遞送技術(shù)是將該化合物與能夠通過生物屏障被轉(zhuǎn)運(yùn)的活性分子共軛。5具體實(shí)施例構(gòu)成了本發(fā)明化合物與胰島素片段的偶合，從而實(shí)現(xiàn)透過血腦屏障運(yùn)輸。65.Zlokovic，B.V.，Pharmaceutical Research，第12卷，第1395-1406頁(1995年)。
6.Fukuta，M.，等人Pharmaceutical Res.，第11卷，第1681-1688頁(1994年)。
對于適用于本發(fā)明化合物的用于藥物遞送技術(shù)的全面的綜述參見
Zlokovic，B.V.，Pharmaceutical Res.，第12卷，第1395-1406頁(1995年)和Pardridge，WM的Pharmacol.Toxicol第71卷，第3-10頁(1992年)。
對MCH-1R受體比5-HT2c受體是選擇性拮抗劑的本發(fā)明化合物適用于以下方面用于控制人和高等哺乳動物體重的方法，所述的方法包括給人或高等哺乳動物服用本發(fā)明有效量的一種或多種選擇性拮抗劑，其包括所有的對映體和非對映體形式及其可藥用的鹽。
用于控制人和高等哺乳動物體重減輕的方法，所述的方法包括給人或高等哺乳動物服用本發(fā)明有效量的一種或多種選擇性拮抗劑，其包括所有的對映體和非對映體形式及其可藥用的鹽。
控制與行為相關(guān)人的一種或多種疾病、病狀、病癥或綜合癥的方法，所述的方法包括服用本發(fā)明有效量的一種或多種選擇性拮抗劑，其包括所有的對映體和非對映體形式及其可藥用的鹽。所述疾病、病狀、病癥或綜合癥選自記憶障礙(包括學(xué)習(xí)障礙)、心血管功能、炎癥、敗血病、心原性休克和血量減少性休克、性功能障礙、陰莖勃起、肌肉萎縮、神經(jīng)生長和修復(fù)和子宮內(nèi)胎兒發(fā)育控制由體重失調(diào)引起的人的一種或多種疾病、病狀、病癥或綜合癥的方法，所述的疾病、病狀、病癥或綜合癥選自胰島素抵抗力、葡萄糖不耐癥、類型-2糖尿病、冠狀動脈疾病、血壓上升、高血壓、血脂異常、子宮內(nèi)膜癌、子宮頸癌、卵巢癌、乳房癌、前列腺癌、膽囊癌、結(jié)腸癌、月經(jīng)紊亂、多毛癥、不育不孕、膽囊疾病、限制性肺疾病、睡眠窒息、痛風(fēng)、骨關(guān)節(jié)炎和血栓栓子疾病，所述的方法包括給人服用本發(fā)明有效量的一種或多種選擇性拮抗劑，其包括所有的對映體和非對映體形式及其可藥用的鹽。
方法黑素聚集激素(MCH)結(jié)合與功能測試體外結(jié)合與功能測試在表達(dá)內(nèi)生的MCH1R衍生自細(xì)胞或組織的薄膜上進(jìn)行。進(jìn)行競爭結(jié)合測試以確定高親和力化合物。簡要地講，含有不同濃度對手化合物放射標(biāo)記的或銪標(biāo)記的MCH用表達(dá)受體的薄膜培養(yǎng)。大鼠腦膜或細(xì)胞系，包括但不限于人Kelly成神經(jīng)瘤細(xì)胞、A-431表皮細(xì)胞和大鼠PC-12細(xì)胞已知可表達(dá)內(nèi)生的MCH1R并且可用于測試。將結(jié)合繼續(xù)進(jìn)行直到達(dá)到平衡，然后結(jié)合的標(biāo)記的MCH通過在過濾器上捕獲薄膜與游離的MCH分離。洗滌過濾器以移除松散結(jié)合的MCH并且確定標(biāo)記的MCH的數(shù)量。分析數(shù)據(jù)并且計(jì)算IC50以及Ki以確定化合物親和力。
MCH用類似于結(jié)合測試的方法進(jìn)行功能測試。用單一濃度的MCH和不同濃度的化合物進(jìn)行競爭測試。因?yàn)镸CH1R是G-蛋白質(zhì)結(jié)合受體，其結(jié)合Gi/o和Gq蛋白質(zhì)并已顯示引起這些細(xì)胞的功能反應(yīng)，所以使用GTP結(jié)合或功能反應(yīng)(如，鈣攝取MAP/ERK活化作用)測試功能。該測試可在與用于結(jié)合測試同樣的薄膜上進(jìn)行。有易得的用于測量GTP結(jié)合到薄膜的試劑盒(如，購自Perkin Elmer Life Sciences)。分析數(shù)據(jù)并且得到IC50值以確定化合物是否為興奮劑或拮抗劑。
用于血清素受體，5-HT2c受體的結(jié)合測試MCH拮抗劑化合物被用來評估結(jié)合到血清素5-HT2c受體以對確定受體選擇性。結(jié)合活性使用競爭分析法用3H-美舒麥角(Perkin Elmer)，一種5-HT2c選擇性配體在包含5-HT2c受體的薄膜上評價(jià)。簡要地，1nM3H-美舒麥角和不同濃度的化合物用5-HT2c受體薄膜上培養(yǎng)，在培養(yǎng)一段時(shí)間后，洗滌薄膜并且結(jié)合在薄膜上的3H-美舒麥角在液體閃爍計(jì)數(shù)器上測量。以不同濃度的對手化合物結(jié)合3H-美舒麥角的量被用來推導(dǎo)5-HT2c受體化合物的親和力(Ki)。包含5-HT2c受體的薄膜容易地購自幾個(gè)公司包括Perkin-Elmer和Euroscreen。
下表顯示對于所選的化合物對MCH1R和5-HT2c受體IC50(nM)結(jié)合數(shù)據(jù)。
表V
發(fā)明詳述中所有引用文獻(xiàn)的相關(guān)部分均引入本文以供參考；任何文獻(xiàn)的引用并不可理解為是對其作為本發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)的認(rèn)可。
盡管已用具體實(shí)施方案來說明和描述了本發(fā)明，但對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員顯而易見的是，在不背離本發(fā)明的精神和保護(hù)范圍的情況下可作出許多其它的變化和修改。因此，有意識地在附加的權(quán)利要求書中包括本發(fā)明范圍內(nèi)的所有這些變化和修改。
權(quán)利要求
1.一種化合物，包括所有對映體和非對映體形式及其可藥用的鹽，所述化合物具有下式 其中J是包含至少一個(gè)取代的或未取代的芳基或雜芳環(huán)的單元；R是具有下式的氨基單元 R1和R2各自獨(dú)立地選自i)氫；ii)-OH；iii)取代的或未取代的C1-C8直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基；iv)取代的或未取代的C2-C8直鏈、支鏈或環(huán)狀鏈烯基；和v)R1和R2可以合在一起以形成取代的或未取代的具有3至15個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)或雜芳環(huán)；L和L1是連接基團(tuán)，各自獨(dú)立地具有下式 Z、Z1和Z2各自獨(dú)立地為選自以下的單元i)-NR5-；ii)-O-；iii)-SO2-iv)-NR5SO2-；和v)-SO2NR5-；每一個(gè)指數(shù)j獨(dú)立地為0或1；每一個(gè)R5獨(dú)立地為i)氫；或ii)C1-C4的直鏈、支鏈和環(huán)狀的烷基；R3a、R3b、R4a和R4b各自獨(dú)立地選自i)氫；ii)羥基；iii)鹵素；iv)C1-C4的直鏈、支鏈和環(huán)狀的烷基，v)鹵素取代的C1-C4直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，vi)C1-C4的直鏈、支鏈和環(huán)狀的烷氧基，vii)R3a和R3b或R4a和R4b可以合在一起以形成具有下式的單元C＝X其中X是O、S或NR5；和viii)來自鄰近碳原子的兩個(gè)R3b或兩個(gè)R4b單元可以合在一起以形成雙鍵；指數(shù)m和n各自獨(dú)立地為0至5。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中J具有下式 其中A和B是獨(dú)立地選自碳環(huán)的、芳基、雜環(huán)的和雜芳基的環(huán)，前提條件是至少一個(gè)環(huán)選自芳基或雜芳基。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中J是聯(lián)苯。
4.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中所述A環(huán)是選自吡啶或嘧啶的雜芳基單元。
5.如權(quán)利要求4所述的化合物，其中所述J單元選自4-吡啶-2-基苯基、4-吡啶-3-基苯基、4-嘧啶-2-基苯基、4-嘧啶-4-基苯基、4-嘧啶-5-基苯基、3-吡啶-2-基苯基、3-吡啶-3-基苯基、3-嘧啶-2-基苯基、3-嘧啶-4-基苯基和3-嘧啶-5-基苯基。
6.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中所述J是具有下式的單元 其中Ra代表一個(gè)或多個(gè)在A環(huán)芳基單元上對氫原子的取代基。
7.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中所述J是具有下式的單元 其中Ra選自i)氟代；ii)氯代；iii)-NO2；iv)-CN；v)-OH；vi)-NH2；vii)-N(CH3)2；viii)-OCH3；ix)-NHC(O)CH3；x)-C(O)OR7；xi)-CF3；和xii)C1-C4的直鏈、支鏈和環(huán)狀的烷基；R7是氫、C1-C10的直鏈、支鏈和環(huán)狀的烷基。
8.如權(quán)利要求7所述的化合物，其中J選自4’-氟代聯(lián)苯、4’-氯代聯(lián)苯、4’-硝基聯(lián)苯、4’-氰基聯(lián)苯、4’-羥基聯(lián)苯、4’-甲氧基聯(lián)苯、4’-三氟甲基聯(lián)苯和4’-甲基聯(lián)苯。
9.如權(quán)利要求7所述的化合物，所述化合物具有下式
10.如權(quán)利要求9所述的化合物，所述化合物選自3’-氟代聯(lián)苯、3’-氯代聯(lián)苯、3’-硝基聯(lián)苯、3’-氰基聯(lián)苯、3’-羥基聯(lián)苯、3’-甲氧基聯(lián)苯、3’-三氟甲基聯(lián)苯和3’-甲基聯(lián)苯。
11.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中J選自2’-氟代聯(lián)苯、2’-氯代聯(lián)苯、2’-硝基聯(lián)苯、2’-氰基聯(lián)苯、2’-羥基聯(lián)苯、2’-甲氧基聯(lián)苯、2’-三氟甲基聯(lián)苯、2’-甲基聯(lián)苯、2’，4’-二氟代聯(lián)苯、2’，4’-二氯代聯(lián)苯、2’，4’-二硝基聯(lián)苯、2’，4’-二腈基聯(lián)苯、2’，4’-二羥基聯(lián)苯、2’，4’-二甲氧基聯(lián)苯、2’，4’-二三氟甲基聯(lián)苯、2’，4’-二甲基聯(lián)苯、3’，4’-二氟代聯(lián)苯、3’，4’-二氯代聯(lián)苯、3’，4’-二硝基聯(lián)苯、3’，4’-二氰基聯(lián)苯、3’，4’-二羥基聯(lián)苯、3’，4’-二甲氧基聯(lián)苯、3’，4’-二三氟甲基聯(lián)苯、3’，4’-二甲基聯(lián)苯、3’，5’-二氟代聯(lián)苯、3’，5’-二氯代聯(lián)苯、3’，5’-二硝基聯(lián)苯、3’，5’-二氰基聯(lián)苯、3’，5’-二羥基聯(lián)苯、3’，5’-二甲氧基聯(lián)苯，3’，5’-二三氟甲基聯(lián)苯、3’，5’-二甲基聯(lián)苯、2’-氟代-4’-甲基聯(lián)苯、2’-氯代-3’-甲基聯(lián)苯、2’-甲基-3’-氯代聯(lián)苯、2’-氰基-4’-氟代聯(lián)苯和2’-甲基-4’-羥基聯(lián)苯。
12.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中J具有下式 其中A是取代的或未取代的雜環(huán)的或雜芳環(huán)，選自吡啶基、嘧啶基、三嗪基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、[1，2，3]三唑基、[1，2，4]三唑基、異噁唑基、噁唑基和噻唑基。
13.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中J具有下式 其中A是取代的或未取代的芳基或雜芳基單元。
14.如權(quán)利要求13所述的化合物，其中J具有下式 其中每一個(gè)Ra獨(dú)立地選自vii)氟代；vii)氯代；vii)-NO2；vii)-CN；vii)-OH；vii)-CF3；和vii)C1-C4的直鏈、支鏈和環(huán)狀的烷基。
15.如權(quán)利要求13所述的化合物，其中J具有下式 其中每一個(gè)Ra獨(dú)立地選自i)氟代；ii)氯代；iii)-NO2；iv)-CN；v)-OH；vi)-CF3；和vii)C1-C4的直鏈、支鏈和環(huán)狀的烷基。
16.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1和R2各自獨(dú)立的為氫或C1-C8直鏈烴基。
17.如權(quán)利要求16所述的化合物，其中R1和R2各自獨(dú)立的選自氫、甲基和乙基。
18.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R選自-NH2、-NH(CH3)、-NH(CH2CH3)、-N(CH3)2、-N(CH3)(CH2CH3)、-N(CH2CH3)2、-NH[CH(CH3)2]和-N[CH(CH3)2]2。
19.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1和R2合在一起以形成具有3至8個(gè)原子的雜環(huán)。
20.如權(quán)利要求19所述的化合物，其中可由R1和R2形成的所述環(huán)選自氮雜環(huán)丙烷-1-基、氮雜環(huán)丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、3-吡咯啉-1-基、咪唑烯-1-基、吡唑烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-取代的哌嗪-1-基、氮雜環(huán)庚烷-1-基和嗎啉-4-基。
21.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R是具有下式的取代的或未取代的雜環(huán)單元 其中Rb代表一個(gè)或多個(gè)氫取代基；Y是-C(R8)2-、-NR8-、-O-或-S-；R8是取代的或未取代的C1-C8烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的雜芳基。
22.如權(quán)利要求21所述的化合物，所述化合物選自哌嗪、4-甲基哌嗪-1-基、4-苯基哌嗪-1-基、4-(2-羥乙基)-哌嗪-1-基、4-(2-氟代苯基)哌嗪-1-基、4-(3-三氟甲基)苯基哌嗪-1-基、嗎啉-4-基和2，6-二甲基嗎啉-4-基。
23.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中L是具有下式的單元 其中R3a和R3b合在一起以形成羰基單元，C＝O，并且單元Z1具有式-NR5-，其中R5是氫或甲基；L1具有下式 其中R3a和R3b各自獨(dú)立地為氫或甲基。
24.如權(quán)利要求23所述的化合物，其中L具有下式
25.如權(quán)利要求23所述的化合物，其中L具有下式
26.如權(quán)利要求23所述的化合物，其中L1是-CH2-。
27.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中L是具有下式的單元 其中指數(shù)m等于2，指數(shù)n等于1，每一個(gè)R3a和R3b單元是氫；R4a和R4b合在一起以形成羰基單元，C＝O，并且Z2具有式-NR5-，其中R5是氫；L1具有下式 其中R3a和R3b每一個(gè)都是氫。
28.一種化合物，包括所有對映體和非對映體形式及其可藥用的鹽，所述化合物具有下式 其中J含是芳基或雜芳基單元，并且R是包含堿性氮原子的氨基單元。
29.如權(quán)利要求28所述的化合物，其中J選自3’-氟代聯(lián)苯、3’-氯代聯(lián)苯、3’-硝基聯(lián)苯、3’-氰基聯(lián)苯、3’-羥基聯(lián)苯、3’-甲氧基聯(lián)苯、3’-三氟甲基聯(lián)苯、3’-甲基聯(lián)苯、4’-氟代聯(lián)苯、4’-氯代聯(lián)苯、4’-硝基聯(lián)苯、4’-氰基聯(lián)苯、4’-羥基聯(lián)苯、4’-甲氧基聯(lián)苯、4’-三氟甲基聯(lián)苯、4’-甲基聯(lián)苯、2’，4’-二氟代聯(lián)苯和3’，4’-二氟代聯(lián)苯。
30.如權(quán)利要求28所述的化合物，其中R選自-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-NH(CH2CH3)、-N(CH3)(CH2CH3)、-N(CH2CH3)2、-NH[CH(CH3)2]、-N[CH(CH3)2]2、氮雜環(huán)丙烷-1-基、氮雜環(huán)丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、3-吡咯啉-1-基、咪唑烯-1-基、吡唑烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-取代的哌嗪-1-基、氮雜環(huán)庚烷-1-基和嗎啉-4-基。
31.一種化合物，包括所有對映體和非對映體形式及其可藥用的鹽，所述化合物具有下式
32.如權(quán)利要求31所述的化合物，其中J選自3’-氟代聯(lián)苯、3’-氯代聯(lián)苯、3’-硝基聯(lián)苯、3’-氰基聯(lián)苯、3’-羥基聯(lián)苯、3’-甲氧基聯(lián)苯、3’-三氟甲基聯(lián)苯、3’-甲基聯(lián)苯、4’-氟代聯(lián)苯、4’-氯代聯(lián)苯、4’-硝基聯(lián)苯、4’-氰基聯(lián)苯、4’-羥基聯(lián)苯、4’-甲氧基聯(lián)苯、4’-三氟甲基聯(lián)苯、4’-甲基聯(lián)苯、2’，4’-二氟代聯(lián)苯和3’，4’-二氟代聯(lián)苯。
33.如權(quán)利要求31所述的化合物，其中R選自-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-NH(CH2CH3)、-N(CH3)(CH2CH3)、-N(CH2CH3)2、-NH[CH(CH3)2]、-N[CH(CH3)2]2、氮雜環(huán)丙烷-1-基、氮雜環(huán)丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、3-吡咯啉-1-基、咪唑烯-1-基、吡唑烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-取代的哌嗪-1-基、氮雜環(huán)庚烷-1-基和嗎啉-4-基。
34.一種化合物，包括所有對映體和非對映體形式及其可藥用的鹽，所述化合物選自4′-氟代聯(lián)苯-4-羧酸(6-氨甲基)-1，2，3，4-四氫化萘-2-基)-酰胺；4′-氟代聯(lián)苯-4-羧酸(6-甲基氨甲基)-1，2，3，4-四氫化萘-2-基)-酰胺；4′-氟代聯(lián)苯-4-羧酸(6-二甲基氨甲基)-1，2，3，4-四氫化萘-2-基)-酰胺；4′-氟代聯(lián)苯-4-羧酸(6-乙基氨甲基-1，2，3，4-四氫化萘-(2S)-基)-酰胺；4′-氟代聯(lián)苯-4-羧酸(6-二乙基氨甲基-1，2，3，4-四氫化萘-(2S)-基)-酰胺；4′-氟代聯(lián)苯-4-羧酸(6-甲基乙基氨甲基-1，2，3，4-四氫化萘-(2S)-基)-酰胺；4′-氟代聯(lián)苯-4-羧酸(6-丙基氨甲基-1，2，3，4-四氫化萘-(2S)-基)-酰胺；4′-氟代聯(lián)苯-4-羧酸(6-二丙基氨甲基-1，2，3，4-四氫化萘-(2S)-基)-酰胺；4′-氟代聯(lián)苯-4-羧酸[6-(異丙基氨甲基)-1，2，3，4-四氫化萘-2-基]-酰胺；4′-氟代聯(lián)苯-4-羧酸(6-二異丙基氨甲基-1，2，3，4-四氫化萘-2-基)-酰胺；4′-氟代聯(lián)苯-4-羧酸[6-(甲基異丙基氨甲基)-1，2，3，4-四氫化萘-2-基]-酰胺；4′-氟代聯(lián)苯-4-羧酸[6-(乙基異丙基氨甲基)-1，2，3，4-四氫化萘-2-基]-酰胺；4′-三氟甲基聯(lián)苯-4-羧酸(6-二乙基氨甲基-1，2，3，4-四氫化萘-(2S)-基)-酰胺；4′-三氟甲基聯(lián)苯-4-羧酸(6-二甲基氨甲基-1，2，3，4-四氫化萘-(2R)-基)-酰胺；2’，4′-二氟代聯(lián)苯-4-羧酸(6-二乙基氨甲基-1，2，3，4-四氫化萘-(2S)-基)-酰胺；4′-氟代聯(lián)苯-4-羧酸(6-吡咯烷-1-基甲基-1，2，3，4-四氫化萘-2-基)-酰胺；4′-氟代聯(lián)苯-4-羧酸(6-哌啶-1-基甲基-1，2，3，4-四氫化萘-2-基)-酰胺；4′-氟代聯(lián)苯-4-羧酸(6-哌嗪-1-基甲基-1，2，3，4-四氫化萘-2-基)-酰胺；4′-氟代聯(lián)苯-4-羧酸(6-氮雜環(huán)丙烷-1-基甲基-1，2，3，4-四氫化萘-2-基)-酰胺；4′-氟代聯(lián)苯-4-羧酸(6-氮雜環(huán)庚烷-1-基甲基-1，2，3，4-四氫化萘-2-基)-酰胺；和4′-氟代聯(lián)苯-4-羧酸(6-嗎啉-4-基甲基-1，2，3，4-四氫化萘-2-基)-酰胺。
35.一種化合物，包括所有對映體和非對映體形式及其可藥用的鹽，所述化合物選自4′-氟代聯(lián)苯-4-羧酸(6-氨甲基-1，2，3，4-四氫化萘-2-基)-甲基酰胺；4′-氟代聯(lián)苯-4-羧酸(6-甲基氨甲基)-1，2，3，4-四氫化萘-2-基]-甲基酰胺；4′-氟代聯(lián)苯-4-羧酸(6-二甲基氨甲基-1，2，3，4-四氫化萘-2-基)-甲基酰胺；4′-氟代聯(lián)苯-4-羧酸(6-二甲基氨甲基-1，2，3，4-四氫化萘-(2S)-基)-甲基酰胺；4′-氟代聯(lián)苯-4-羧酸(6-乙基氨甲基-1，2，3，4-四氫化萘-2-基)-甲基酰胺；4′-氟代聯(lián)苯-4-羧酸(6-二乙基氨甲基-1，2，3，4-四氫化萘-(2R)-基)-甲基酰胺；4′-氟代聯(lián)苯-4-羧酸(6-二乙基氨甲基-1，2，3，4-四氫化萘-(2S)-基)-甲基酰胺；4′-氟代聯(lián)苯-4-羧酸(6-(甲基乙基氨甲基)-1，2，3，4-四氫化萘-2-基]-甲基酰胺；4′-氟代聯(lián)苯-4-羧酸(6-(丙基氨甲基)-1，2，3，4-四氫化萘-2-基]-甲基酰胺；4′-氟代聯(lián)苯-4-羧酸(6-二丙基氨甲基-1，2，3，4-四氫化萘-2-基)-甲基酰胺；4′-氟代聯(lián)苯-4-羧酸(6-異丙基氨甲基)-1，2，3，4-四氫化萘-2-基)-甲基酰胺；4′-氟代聯(lián)苯-4-羧酸(6-二異丙基氨甲基-1，2，3，4-四氫化萘-2-基)-甲基酰胺；3’，4′-二氟代聯(lián)苯-4-羧酸(6-二甲基氨甲基-1，2，3，4-四氫化萘-(2S)-基)-甲基酰胺；3′-三氟甲基聯(lián)苯-4-羧酸(6-二甲基氨甲基-1，2，3，4-四氫化萘-(2S)-基)-甲基酰胺；4′-三氟甲基聯(lián)苯-4-羧酸(6-二甲基氨甲基-1，2，3，4-四氫化萘-(2S)-基)-甲基酰胺；4′-氟代聯(lián)苯-4-羧酸(6-哌啶-1-基甲基-1，2，3，4-四氫化萘-(2S)-基)-甲基酰胺；4′-氟代聯(lián)苯-4-羧酸(6-哌啶-1-基甲基-1，2，3，4-四氫化萘-(2S)-基)-甲基酰胺；4′-氟代聯(lián)苯-4-羧酸(6-吡咯烷-1-基甲基-1，2，3，4-四氫化萘-(2S)-基)-甲基酰胺；4′-氟代聯(lián)苯-4-羧酸(6-氮雜環(huán)丙烷-1-基甲基-1，2，3，4-四氫化萘-(2S)-基)-甲基酰胺；4′-氟代聯(lián)苯-4-羧酸(6-氮雜環(huán)庚烷-1-基甲基-1，2，3，4-四氫化萘-(2S)-基)-甲基酰胺；和4′-氟代聯(lián)苯-4-羧酸(6-嗎啉-4-基甲基-1，2，3，4-四氫化萘-(2S)-基)-甲基酰胺。
36.一種藥物組合物，所述藥物組合物包括a)有效量的一種或多種化合物，包括所有對映體和非對映體形式及其可藥用的鹽，所述化合物具有下式 其中J是包含至少一個(gè)取代的或未取代的芳基或雜芳環(huán)的單元；R是具有下式的氨基單元 R1和R2各自獨(dú)立地選自i)氫；ii)-OH；iii)取代的或未取代的C1-C8直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基；iv)取代的或未取代的C2-C8直鏈、支鏈或環(huán)狀鏈烯基；和v)R1和R2可以合在一起以形成取代的或未取代的具有3至15個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)或雜芳環(huán)；L和L1是連接基團(tuán)，各自獨(dú)立地具有下式 Z、Z1和Z2各自獨(dú)立地為選自以下的單元i)-NR5-；ii)-O-；iii)-SO2-；iv)-NR5SO2-；和v)-SO2NR5-；每一個(gè)指數(shù)j獨(dú)立地為0或1；每一個(gè)R5獨(dú)立地為i)氫；或ii)C1-C4的直鏈、支鏈和環(huán)狀的烷基；R3a、R3b、R4a和R4b各自獨(dú)立地選自i)氫；ii)羥基；iii)鹵素；iv)C1-C4的直鏈、支鏈和環(huán)狀的烷基，v)鹵素取代的C1-C4直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，vi)C1-C4的直鏈、支鏈和環(huán)狀的烷氧基，vii)R3a和R3b或R4a和R4b可以合在一起以形成具有下式的單元C＝X其中X是O、S或NR5；和viii)來自鄰近碳原子的兩個(gè)R3b或兩個(gè)R4b單元可以合在一起以形成雙鍵；指數(shù)m和n各自獨(dú)立地為0至5；和B)余量的一種或多種可藥用的賦形劑。
37.一種用于控制人和高等哺乳動物肥胖的方法，所述方法包括給人或高等哺乳動物服用有效量的一種或多種化合物的步驟，所述化合物包括所有的對映體和非對映體形式及其可藥用的鹽，所述化合物具有下式 其中J是包含至少一個(gè)取代的或未取代的芳基或雜芳環(huán)的單元；R是具有下式的氨基單元 R1和R2各自獨(dú)立地選自i)氫；ii)-OH；iii)取代的或未取代的C1-C8直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基；iv)取代的或未取代的C2-C8直鏈、支鏈或環(huán)狀鏈烯基；和v)R1和R2可以合在一起以形成取代的或未取代的具有3至15個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)或雜芳環(huán)；L和L1是連接基團(tuán)，各自獨(dú)立地具有下式 Z、Z1和Z2各自獨(dú)立地為選自以下的單元i)-NR5-；ii)-O-；iii)-SO2-iv)-NR5SO2-；和v)-SO2NR5-；每一個(gè)指數(shù)j獨(dú)立地為0或1；每一個(gè)R5獨(dú)立地為i)氫；或ii)C1-C4的直鏈、支鏈和環(huán)狀的烷基；R3a、R3b、R4a和R4b各自獨(dú)立地選自i)氫；ii)羥基；iii)鹵素；iv)C1-C4的直鏈、支鏈和環(huán)狀的烷基，v)鹵素取代的C1-C4直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，vi)C1-C4的直鏈、支鏈和環(huán)狀的烷氧基，vii)R3a和R3b或R4a和R4b可以合在一起以形成具有下式的單元C＝X其中X是O、S或NR5；和viii)來自鄰近碳原子的兩個(gè)R3b或兩個(gè)R4b單元可以合在一起以形成雙鍵；指數(shù)m和n各自獨(dú)立地為0至5。
38.一種用于控制人和高等哺乳動物體重的方法，所述方法包括給人或高等哺乳動物服用有效量的一種或多種化合物的步驟，所述化合物包括所有的對映體和非對映體形式及其可藥用的鹽，所述化合物具有下式 其中J是包含至少一個(gè)取代的或未取代的芳基或雜芳環(huán)的單元；R是具有下式的氨基單元 R1和R2各自獨(dú)立地選自i)氫；ii)-OH；iii)取代的或未取代的C1-C8直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基；iv)取代的或未取代的C2-C8直鏈、支鏈或環(huán)狀鏈烯基；和v)R1和R2可以合在一起以形成取代的或未取代的具有3至15個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)或雜芳環(huán)；L和L1是連接基團(tuán)，各自獨(dú)立地具有下式 Z、Z1和Z2各自獨(dú)立地為選自以下的單元i)-NR5-；ii)-O-；iii)-SO2-；iv)-NR5SO2-；和v)-SO2NR5-；每一個(gè)指數(shù)j獨(dú)立地為0或1；每一個(gè)R5獨(dú)立地為i)氫；或ii)C1-C4的直鏈、支鏈和環(huán)狀的烷基；R3a、R3b、R4a和R4b各自獨(dú)立地選自i)氫；ii)羥基；iii)鹵素；iv)C1-C4的直鏈、支鏈和環(huán)狀的烷基，v)鹵素取代的C1-C4直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，vi)C1-C4的直鏈、支鏈和環(huán)狀的烷氧基，vii)R3a和R3b或R4a和R4b可以合在一起以形成具有下式的單元C＝X其中X是O、S或NR5；和viii)來自鄰近碳原子的兩個(gè)R3b或兩個(gè)R4b單元可以合在一起以形成雙鍵；指數(shù)m和n各自獨(dú)立地為0至5。
39.一種控制與行為相關(guān)的人的一種或多種疾病、病狀、病癥或綜合癥的方法，所述疾病、病狀、病癥或綜合癥選自記憶障礙(包括學(xué)習(xí)障礙)、心血管功能、炎癥、敗血病、心原性休克和血量減少性休克、性功能障礙、陰莖勃起、肌肉萎縮、神經(jīng)生長和修復(fù)和子宮內(nèi)胎兒發(fā)育，所述方法包括給人服用有效量的一種或多種化合物，所述化合物包括所有的對映體和非對映體形式及其可藥用的鹽，所述化合物具有下式 其中J是包含至少一個(gè)取代的或未取代的芳基或雜芳環(huán)的單元；R是具有下式的氨基單元 R1和R2各自獨(dú)立地選自i)氫；ii)-OH；iii)取代的或未取代的C1-C8直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基；iv)取代的或未取代的C2-C8直鏈、支鏈或環(huán)狀鏈烯基；和v)R1和R2可以合在一起以形成取代的或未取代的具有3至15個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)或雜芳環(huán)；L和L1是連接基團(tuán)，各自獨(dú)立地具有下式 Z、Z1和Z2各自獨(dú)立地為選自以下的單元i)-NR5-；ii)-O-；iii)-SO2-；iv)-NR5SO2-；和v)-SO2NR5-；每一個(gè)指數(shù)j獨(dú)立地為0或1；每一個(gè)R5獨(dú)立地為i)氫；或ii)C1-C4的直鏈、支鏈和環(huán)狀的烷基；R3a、R3b、R4a和R4b各自獨(dú)立地選自i)氫；ii)羥基；iii)鹵素；iv)C1-C4的直鏈、支鏈和環(huán)狀的烷基，v)鹵素取代的C1-C4直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，vi)C1-C4的直鏈、支鏈和環(huán)狀的烷氧基，vii)R3a和R3b或R4a和R4b可以合在一起以形成具有下式的單元C＝X其中X是O、S或NR5；和viii)來自鄰近碳原子的兩個(gè)R3b或兩個(gè)R4b單元可以合在一起以形成雙鍵；指數(shù)m和n各自獨(dú)立地為0至5。
40.一種控制由體重失調(diào)引起的人的一種或多種疾病、病狀、病癥或綜合癥的方法，所述疾病、病狀、病癥或綜合癥選自胰島素抵抗力、葡萄糖不耐癥、類型-2糖尿病、冠狀動脈疾病、血壓上升、高血壓、血脂異常、子宮內(nèi)膜癌、子宮頸癌、卵巢癌、乳房癌、前列腺癌、膽囊癌、結(jié)腸癌、月經(jīng)紊亂、多毛癥、不育不孕、膽囊疾病、限制性肺疾病、睡眠窒息、痛風(fēng)、骨關(guān)節(jié)炎和血栓栓子疾病，所述方法包括給人服用有效量的一種或多種化合物，所述化合物包括所有的對映體和非對映體形式及其可藥用的鹽，所述化合物具有下式 其中J是包含至少一個(gè)取代的或未取代的芳基或雜芳環(huán)的單元；R是具有下式的氨基單元 R1和R2各自獨(dú)立地選自i)氫；ii)-OH；iii)取代的或未取代的C1-C8直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基；iv)取代的或未取代的C2-C8直鏈、支鏈或環(huán)狀鏈烯基；和v)R1和R2可以合在一起以形成取代的或未取代的具有3至15個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)或雜芳環(huán)；L和L1是連接基團(tuán)各自獨(dú)立地具有下式 Z、Z1和Z2各自獨(dú)立地為選自以下的單元i)-NR5-；ii)-O-；iii)-SO2-；iv)-NR5SO2-；和v)-SO2NR5-；每一個(gè)指數(shù)j獨(dú)立地為0或1；每一個(gè)R5獨(dú)立地為i)氫；或ii)C1-C4的直鏈、支鏈和環(huán)狀的烷基；R3a、R3b、R4a和R4b各自獨(dú)立地選自i)氫；ii)羥基；iii)鹵素；iv)C1-C4的直鏈、支鏈和環(huán)狀的烷基，v)鹵素取代的C1-C4直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，vi)C1-C4的直鏈、支鏈和環(huán)狀的烷氧基，vii)R3a和R3b或R4a和R4b可以合在一起以形成具有下式的單元C＝X其中X是O、S或NR5；和viii)來自鄰近碳原子的兩個(gè)R3b或兩個(gè)R4b單元可以合在一起以形成雙鍵；指數(shù)m和n各自獨(dú)立地為0至5。
全文摘要
本發(fā)明涉及能夠用作人和哺乳動物食欲調(diào)節(jié)劑的化合物以及因此提供一種用于減輕體重的方法。本發(fā)明的化合物選擇性地拮抗黑素聚集激素并且不具有惡性的由化合物與其它與食欲相關(guān)的腦受體相互作用而產(chǎn)生的副作用。
文檔編號A61K31/166GK101068773SQ200480028448
公開日2007年11月7日 申請日期2004年9月24日 優(yōu)先權(quán)日2003年10月1日
發(fā)明者X·E·胡 申請人:寶潔公司