專利名稱：用作抗生素藥物的羥甲基取代的二氫異噁唑衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及抗生素化合物且特別是含有取代噁唑烷酮和異噁唑啉環(huán)的抗生素化合物。本發(fā)明還涉及它們的制備方法、用于它們制備的中間體、它們作為治療藥物的用途及含它們的藥用組合物。
國際微生物學團體對菌株對抗生素耐藥的發(fā)展將可導致目前市售抗菌藥無效繼續(xù)表示嚴重關注。一般而言，細菌病原體可分為革蘭氏陽性或革蘭氏陰性病原體。通常認為對革蘭氏陽性和革蘭氏陰性病原體均有效的抗生素化合物具有廣譜抗菌活性。本發(fā)明化合物對革蘭氏陽性和某些革蘭氏陰性病原體均有效。
由于其一旦產(chǎn)生耐藥性菌株的發(fā)展，既難以治療又難以從醫(yī)院環(huán)境中根除，所以革蘭氏陽性病原體特別重要，例如葡萄球菌(Staphylococci)、腸球菌(Enterococci)、鏈球菌(Streptococci)及分枝桿菌(mycobacteria)。此種菌株的實例有耐甲氧西林葡萄球菌(staphylococcus)(MRSA)、耐甲氧西林的凝固酶陰性葡萄球菌(staphylococci)(MRCNS)、耐青霉素肺炎鏈球菌(Streptococcuspneumoniae)及多重耐藥性的屎腸球菌(Enterococcus faecium)。臨床上有效治療該耐藥革蘭氏陽性病原體的抗生素主要為萬古霉素。萬古霉素為糖肽并且與包括腎毒性的多種毒性有關。此外，并且最嚴重的是，也出現(xiàn)了對萬古霉素和其他糖肽的抗菌藥耐藥性。這種耐藥性正以穩(wěn)定的速度增長，使得這些藥物對治療革蘭氏陽性病原體越來越無效。現(xiàn)在其他藥物耐藥性也出現(xiàn)了增長，例如用于治療上呼吸道感染以及由包括流感嗜血菌(H.influenzae)和粘膜炎莫拉氏菌(M.catarrhalis)在內(nèi)的某些革蘭氏陰性菌株引起感染的β-內(nèi)酰胺、喹諾酮和大環(huán)內(nèi)酯類化合物。
某些含有噁唑烷酮環(huán)的抗菌化合物已在本領域描述(例如WalterA.Gregory等在J.Med.Chem.1990，33，2569-2578和1989，32(8)，1673-81；Chung-Ho Park等在J.Med.Chem.1992，35，1156-1165描述)。對已知抗菌藥產(chǎn)生耐藥性的細菌可產(chǎn)生于例如(i)細菌上活性結合部位的演變，使得先前有活性的藥效團有效性減小或多余，和/或(ii)化學上使給定藥效團失活的手段的發(fā)展，和/或(iii)流出路徑的變化。因此，對發(fā)現(xiàn)具有有利藥理特征的新抗菌藥、特別是對含有新的更有效的藥效團的化合物仍有不斷需求。
此外，某些含有噁唑烷酮環(huán)的抗菌化合物具有抗單胺氧化酶(MAO)活性，例如噁唑烷酮環(huán)的C-5位上具有酰氨基甲基或羥甲基側鏈的化合物。這可能導致不需要的特性，例如給予患者時使血壓升高，或可能引起藥物-藥物相互作用。因此，對發(fā)現(xiàn)具有更有利的抗MAO特征的新噁唑烷酮類抗菌藥仍有不斷需求。
我們發(fā)現(xiàn)一類含有取代噁唑烷酮環(huán)和取代異噁唑啉環(huán)的潛在雙藥效團抗生素化合物，其具有有效的抗包括MRSA和MRCNS的革蘭氏陽性病原體活性，特別是，抗各種顯示對萬古霉素和/或利奈唑胺有耐藥性的菌株和抗對氨基糖苷類和臨床上使用的β-內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生耐藥性的屎腸球菌(E.faecium)菌株，并且也抗需要復雜營養(yǎng)的革蘭氏陰性菌，例如流感嗜血菌(H.influenzae)、粘膜炎莫拉氏菌(M.catarrhalis)、支原體屬(mycoplasma spp.)和衣原體屬(chlamydial)株。本發(fā)明化合物也顯示出可源自異噁唑啉環(huán)上取代基立體化學的有利的、降低的MAO活性。
我們使用術語“雙藥效團”來表示取代噁唑烷酮和異噁唑啉藥效團可獨立結合至相似或不同的藥效團結合部位，該相似或不同的部位在單一生物體內(nèi)可同時或不同時被占據(jù)，或?qū)ο嗨苹虿煌课坏牟煌Y合形式的相對重要性可在兩種不同屬的生物體之間變化。結合至互不相同的兩個部位的舉例說明性實例為一種藥效團結合至引起抗菌活性的部位，而其他藥效團結合至使MAO活性升高的部位。
因此本發(fā)明提供一種式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥， 其中R1a為-NH(C＝W)R5或 W為O或S；R2和R3獨立選自H、F、Cl、CF3、OMe、SMe、Me及Et；R1選自氫、鹵素、氰基、(1-4C)烷基、氰基(1-4C)烷基、鹵代(1-4C)烷基、二鹵代(1-4C)烷基、三鹵代(1-4C)烷基、氨基、(1-4C)烷基氨基、二-(1-4C)烷基氨基、(1-4C)烷硫基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(2-4C)烯氧基、(2-4C)烯基、(2-4C)炔基、(3-6C)環(huán)烷基、(3-6C)環(huán)烯基和(1-4C)烷氧羰基；并且其中在含有烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基或環(huán)烯基部分的R1取代基每次出現(xiàn)時，各這類部分任選在可用的碳原子上被一個、兩個、三個或多個獨立選自F、Cl、Br、OH和CN的取代基取代；R5選自氫、(2-6C)烷基(任選被1、2或3個獨立選自甲基、氯、溴、氟、甲氧基、甲硫基、疊氮基和氰基的取代基取代)、甲基(任選被1、2或3個獨立選自甲基、氯、溴、氟、甲氧基、甲硫基、羥基、芐氧基、乙炔基、(1-4C)烷氧羰基、疊氮基和氰基的取代基取代)、5-鹵-2-噻吩基、-N(R6)(R7)、-OR6、-SR6、(2-4C)烯基、-(1-8C)烷基芳基、全鹵(1-8C)烷基、其中p為0、1或2的-(CH2)p(3-6C)環(huán)烷基及-(CH2)p(3-6C)環(huán)烯基；
R6和R7獨立選自氫和(1-4C)烷基(任選被一個、兩個、三個或多個鹵原子取代)；其中R4為異噁唑啉環(huán)C-4′位上的羥甲基取代基；或R4為異噁唑啉環(huán)C-5′位上的羥甲基取代基，并且選擇異噁唑啉環(huán)C-5′位和噁唑烷酮環(huán)C-5位的立體化學以使式(I)化合物為單一非對映異構體。
可理解其中含有烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基或環(huán)烯基部分的R1取代基在可用的碳原子上被一個、兩個、三個或多個獨立選自F、Cl、Br、OH和CN的取代基取代，則該取代形成化學上穩(wěn)定的化合物。例如，R1取代基可允許含有三氟甲基而不能含三羥甲基。每當定義此類任選取代基時，應用相同的慣例。
在本說明書中，術語“烷基”包括直鏈和支鏈結構。例如，(1-4C)烷基包括丙基和異丙基。然而，涉及個別烷基如“丙基”僅特指直鏈形式，而涉及個別支鏈烷基如“異丙基”僅特指支鏈形式。在本說明書中，術語“烯基”和“環(huán)烯基”包括所有位置異構體和幾何異構體。在本說明書中，術語“芳基”為未取代的碳環(huán)芳基，特別是苯基、1-和2-萘基。
下面列舉本說明書中提及的某些取代基和基團特殊和合適的值。這些值可適當?shù)厥褂糜谌魏紊舷挛闹泄_的定義和實施方案。為避免疑惑，所陳述的各個種類代表本發(fā)明具體和獨立的方面。
(1-4C)烷基的實例包括甲基、乙基、丙基和異丙基；(2-6C)烷基的實例包括乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、戊基和己基；羥基(1-4C)烷基的實例包括羥甲基、2-羥基乙基、2-羥基丙基和3-羥基丙基；氰基(1-4C)烷基的實例包括氰基甲基、2-氰基乙基、1-氰基丙基、2-氰基丙基和3-氰基丙基；鹵代(1-4C)烷基的實例包括氟甲基、氯甲基、溴甲基、1-氟乙基和2-氯乙基；二鹵代(1-4C)烷基的實例包括二氟甲基和二氯甲基；三鹵代(1-4C)烷基的實例包括三氟甲基；(2-4C)烯基的實例包括乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基；(2-4C)烯氧基的實例包括乙烯氧基、丙-2-烯氧基、丁-2-烯氧基和丁-3-烯氧基；(2-4C)炔基的實例包括乙炔基、丙-2-炔基、丁-2-炔基和丁-3-炔基；(1-4C)烷氧羰基的實例包括甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基和戊氧羰基；(1-4C)烷氧基的實例包括甲氧基、乙氧基和丙氧基；(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基的實例包括甲氧基甲基、乙氧基甲基和丙氧基乙基；(1-4C)烷基氨基的實例包括甲氨基、乙氨基和丙氨基；二-(1-4C)烷基氨基的實例包括二甲氨基、甲基乙基氨基和乙基丙基氨基；(1-4C)烷硫基的實例包括甲硫基和乙硫基；(3-6C)環(huán)烷基的實例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基；(3-6C)環(huán)烯基的實例包括環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基和環(huán)己烯基；鹵素基團的實例包括氟、氯和溴；-(1-8C)烷基芳基的實例包括芐基；-(CH2)p(3-6C)環(huán)烷基(p為0、1或2)的實例包括(3-6C)環(huán)烷基、甲基環(huán)丙基、乙基環(huán)丙基和甲基環(huán)丁基；-(CH2)p(3-6C)環(huán)烯基(p為0、1或2)的實例包括(3-6C)環(huán)烯基、甲基環(huán)丙烯基、乙基環(huán)丙烯基和甲基環(huán)丁烯基。
合適的藥學上可接受的鹽包括酸加成鹽，例如甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、延胡索酸鹽、琥珀酸鹽、鹽酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽和(次優(yōu)選)氫溴酸鹽。合適的鹽也包括由磷酸和硫酸形成的鹽。另一方面，合適的鹽為堿鹽，例如堿金屬鹽如鈉鹽，堿土金屬鹽如鈣鹽或鎂鹽，有機胺鹽如以下有機胺的鹽三乙胺、嗎啉、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、普魯卡因、二芐基胺、N，N-二芐基乙胺、三-(2-羥乙基)胺、N-甲基d-葡糖胺和氨基酸如賴氨酸?？赡苡卸嘤谝粋€陽離子或陰離子，這取決于帶電荷官能團的數(shù)量和陽離子或陰離子的化合價。優(yōu)選的藥學上可接受的鹽為鈉鹽。
然而，為了便于在制備過程中分離鹽，可優(yōu)選在所選溶劑中溶解較少的鹽，而不論是否為藥學上可接受的鹽。
可理解本發(fā)明的某些化合物可以溶劑化物存在，例如水合物，以及非溶劑化物形式存在?？衫斫獗景l(fā)明包括所有此類具有要求保護的藥物活性的溶劑化物形式。
本發(fā)明化合物可以前藥的形式給藥，前藥在人體內(nèi)或動物體內(nèi)分解而得到本發(fā)明化合物。前藥可用于改變或改善母體化合物的物理和/或藥代動力學特征，并且當母體化合物含有可衍生化形成前藥的合適基團或取代基時可形成前藥。前藥的實例包括本發(fā)明化合物及其藥學上可接受鹽的體內(nèi)可水解的酯。
在本領域中已知各種形式的前藥，例如可參見a)Design of Prodrugs，H.Bundgaard編輯，(Elsevier，1985)和Methods in Enzymology，Vol.42，p.309-396，K.Widder等編輯(Academic出版社，1985)；b)A Textbook of Drug Design and Development，Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard編輯，第5章″Design and Application of Prodrugs(前藥的設計和應用)″，H.Bundgaard p.113-191(1991)著；c)H Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8，1-38(1992)；d)H.Bundgaard等，Journal of Pharmaceutical Sciences，77，285(1988)；和e)N.Kakeya等，Chem Pharm Bull，32，692(1984)。
合適的吡啶或三唑衍生物的前藥包括酰氧基甲基吡啶鎓或三唑鎓鹽例如鹵化物；例如前藥如 (參見T.Yamazaki等第42屆Interscience Conference onAntimicrobial Agents and Chemotherapy，San Diego，2002；AbstractF820)。
羥基的合適前藥為苷，例如α-或β-葡糖苷，D-或L-構型，例如實施例40的β-D葡糖苷。
羥基的進一步合適前藥為式RCOOC(R，R′)OCO-的縮醛-碳酸酯的酰基酯，其中R為(1-4C)烷基，R′為(1-4C)烷基或H。進一步合適的前藥有碳酸酯和氨基甲酸酯RCOO-和RNHCOO-。
本文實施例6和實施例7提供了非限定性合適的羥基前藥的實例，這也是實施例1的前藥實例。實施例6-55提供了前藥的更多實例。這些前藥，在大多數(shù)情況下為體內(nèi)可水解的酯前藥的實例。本文中公開的每個實例和每個單獨化合物代表本發(fā)明的分別和獨立方面。
含有羧基或羥基的式(I)化合物或其藥學上可接受鹽的體內(nèi)可水解的酯為，例如在人體內(nèi)或動物體內(nèi)水解產(chǎn)生母體酸或醇的藥學上可接受的酯。
羧基合適的藥學上可接受的酯包括(1-6C)烷氧基甲基酯例如甲氧基甲基酯、(1-6C)烷酰氧基甲基酯例如新戊酰氧基甲基酯、2-苯并[C]呋喃酮基酯、(3-8C)環(huán)烷氧基羰基氧基(1-6C)烷基酯例如1-環(huán)己基羰基氧基乙基酯；1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基(-onyl)甲基酯例如5-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基甲基酯；及(1-6C)烷氧基羰基氧基乙基酯例如1-甲氧基羰基氧基乙基酯，并且可在本發(fā)明化合物的任何羧基上形成。
含有一個羥基或多個羥基的本發(fā)明化合物或其藥學上可接受鹽的體內(nèi)可水解酯包括無機酯，例如磷酸酯(包括磷酰胺環(huán)狀酯)及α-酰氧基烷基酯和與酯在體內(nèi)水解分解得到母體羥基的結果相關的化合物。α-酰氧基烷基酯的實例包括乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰氧基甲氧基。對于羥基來講，體內(nèi)可水解酯形成基團的選擇包括(1-10C)烷酰基、苯甲?；?、苯乙?；叭〈谋郊柞；捅揭阴；?1-10C)烷氧基羰基(得到烷基碳酸酯)、二-(1-4C)烷基氨基甲酰基和N-(二-(1-4C)烷基氨基乙基)-N-(1-4C)烷基氨基甲?；?得到氨基甲酸酯)、二-(1-4C)烷基氨基乙?；?、羧基(2-5C)烷基羰基和羧基乙酰基。苯基乙?；捅郊柞；檄h(huán)取代基的實例包括氯甲基或氨基甲基、(1-4C)烷基氨基甲基和二-((1-4C)烷基)氨基甲基和嗎啉代或哌嗪-1-基(piperazino)，從環(huán)氮原子通過亞甲基連接基團連接到苯甲?；h(huán)的3-位或4-位。其他感興趣的體內(nèi)可水解的酯包括，例如RAC(O)O(1-6C)烷基-CO-(其中RA為例如任選取代的芐氧基-(1-4C)烷基或任選取代的苯基；在此類酯的苯基上合適的取代基包括，例如4-(1-4C)哌嗪-1-基-(1-4C)烷基、哌嗪-1-基-(1-4C)烷基和嗎啉代-(1-4C)烷基。
進一步合適的體內(nèi)可水解的酯為那些由氨基酸形成的酯。例如由化合物的羥基與氨基酸的羧酸反應形成的酯。本文中術語“氨基酸”指任何α-或其他氨基取代的酸，天然存在或者否則即非天然存在，及其衍生物例如由取代反應(例如通過氨基上的氮烷基化反應)形成的那些衍生物。天然或非天然氨基酸的使用代表本發(fā)明特殊和獨立方面。合適的α-氨基酸及其衍生物的實例有纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、N-甲基異亮氨酸、N-叔丁基異亮氨酸、賴氨酸、甘氨酸、N-甲基甘氨酸、N，N-二甲基甘氨酸、丙氨酸、谷氨酰胺(gluamine)、天冬酰胺、脯氨酸及苯基丙氨酸。在一個實施方案中，優(yōu)選的氨基酸為天然存在的α-氨基酸及其N-烷基化衍生物。實施例26、41、42、46和55提供此類氨基酸衍生的體內(nèi)可水解酯的實例。
具有中性和/或堿性側鏈的氨基酸的使用代表本發(fā)明具體和獨立方面。
進一步體內(nèi)可水解酯包括磷酰胺酯，也包括其中任何游離羥基獨立形成式(PD4)磷酰基(npd為1)或亞磷酸基(phosphiryl)(npd為0)酯的本發(fā)明化合物 為避免疑惑，膦?；鶠?P(O)(OH)2；(1-4C)烷氧基(羥基)-磷?；鶠?O-P(O)(OH)2單-(1-4C)烷氧基衍生物；并且二-(1-4C)烷氧基磷酰基為-O-P(O)(OH)2二-(1-4C)烷氧基衍生物。
制備此類酯的有用中間體包括含有式(PD4)的基團的化合物，其中(PD4)中任一或兩個-OH基團獨立通過(1-4C)烷基(此類化合物本身也是感興趣的化合物)、苯基或苯基-(1-4C)烷基(此類苯基任選被1或2個獨立選自(1-4C)烷基、硝基、鹵素和(1-4C)烷氧基的基團取代)保護。
因此，含有如(PD4)基團的前藥可通過含有合適羥基的本發(fā)明化合物與適當保護的磷?；噭?例如含有氯或二烷基氨基離去基團)反應、接著氧化(如果有必要)并脫保護制備。
其他合適的前藥包括膦酰氧基甲基醚及其鹽，例如R-OH的前藥如 當本發(fā)明化合物含有多個游離羥基時，可保護(例如用叔丁基-二甲基甲硅烷基)那些不被轉(zhuǎn)化成前藥官能團的基團，并以后脫保護。也可使用酶法選擇性磷酸化或脫磷酸化醇官能團。
當形成體內(nèi)可水解酯的藥學上可接受的鹽時，可通過常規(guī)技術實現(xiàn)。因此，例如含有式(PD4)基團的化合物可離子化(部分或全部)與適當數(shù)量的反荷離子形成鹽。因此，通過實施例，如果本發(fā)明化合物體內(nèi)可水解酯的前藥含有兩個(PD4)基團，在整個分子中有四個HO-P-官能團，它們各自可形成適當?shù)柠}(即整個分子可形成，例如單-、二-、三-或四-鈉鹽)。實施例20和26提供了式(I)化合物前藥的藥學上可接受的鹽的非限定性實例。
一方面，本發(fā)明合適的前藥為體內(nèi)可水解的酯如(1-4C)烷基酯；由以下基團取代的(1-4C)烷基酯(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷氧基、羧基、(1-4C)烷基酯、氨基、(1-4C)烷基氨基、二(1-4C)烷基氨基、三(1-4C)烷基氨基(因此含有季銨化的氮原子)、氨基羰基、氨基甲酸酯、酰胺或雜環(huán)基(例如由R4的羥基與甲氧基乙酸、甲氧基丙酸、己二酸單甲基(momethyl)酯、4-二甲基氨基丁酸、2-甲基氨基丁酸、5-氨基戊酸、β-丙氨酸、N，N-二乙基丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、N-甲基異亮氨酸、N-叔丁基異亮氨酸、賴氨酸、甘氨酸、N，N-二甲基甘氨酸、丙氨酸、肌氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、脯氨酸、苯基丙氨酸、煙酸、煙酸-N-氧化物、嘧啶-甲酸(例如嘧啶-5-甲酸)、吡嗪-甲酸(例如吡嗪-2-甲酸)或哌啶-4-甲酸反應形成的酯)；(3-6C)環(huán)烷基酯(任選被(1-4C)烷氧基羰基、烷氧基或羧基取代)；碳酸酯(例如(1-4C)烷基碳酸酯及由(1-4C)烷氧基或二(1-4C)烷基)氨基取代的此類碳酸酯)；硫酸酯；磷酸酯和磷酸鹽酯；及氨基甲酸酯(見例如實施例10)；及其藥學上可接受的鹽。
進一步合適的前藥有通過R4的羥基與碳酸酯反應形成的那些前藥，特別是烷氧基取代的烷基碳酸酯如甲氧基丙基碳酸酯，如實施例29。
進一步合適的前藥有通過R4的羥基與以下酸反應形成的酯甲氧基乙酸、甲氧基丙酸、己二酸單甲基(momethyl)酯、4-二甲基氨基丁酸、2-甲基氨基丁酸、5-氨基戊酸、β-丙氨酸、N ，N-二乙基丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、N-甲基異亮氨酸、N-叔丁基-異亮氨酸、賴氨酸、甘氨酸、N，N-二甲基甘氨酸、丙氨酸、肌氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、脯氨酸、苯基丙氨酸、煙酸、煙酸-N-氧化物、嘧啶-5-甲酸、吡嗪-2-甲酸或哌啶-4-甲酸、2-羧基-環(huán)己烷-1-甲酸；及其藥學上可接受的鹽。
本發(fā)明的具體化合物為由氨基酸形成的體內(nèi)可水解的酯及其藥學上可接受的鹽。
本發(fā)明的進一步具體化合物有由4-二甲基氨基丁酸、2-甲基氨基丁酸、5-氨基戊酸、β-丙氨酸、N，N-二乙基丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、N-甲基異亮氨酸、N-叔丁基-異亮氨酸、賴氨酸、甘氨酸、N ，N-二甲基甘氨酸、丙氨酸、肌氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、脯氨酸、苯基丙氨酸形成的體內(nèi)可水解的酯；及其藥學上可接受的鹽。
本發(fā)明的進一步具體化合物有由纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、N-甲基異亮氨酸、N-叔丁基-異亮氨酸、賴氨酸、甘氨酸、N，N-二甲基甘氨酸、丙氨酸、肌氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、脯氨酸及苯基丙氨酸形成的體內(nèi)可水解的酯；及其藥學上可接受的鹽。
本發(fā)明的進一步具體化合物有由異亮氨酸、N-甲基異亮氨酸、N-叔丁基-異亮氨酸、賴氨酸、甘氨酸、N ，N-二甲基甘氨酸、丙氨酸、肌氨酸及脯氨酸形成的體內(nèi)可水解的酯；及其藥學上可接受的鹽。
本發(fā)明的進一步具體化合物有由異亮氨酸、N-甲基異亮氨酸、賴氨酸、甘氨酸、N，N-二甲基甘氨酸、丙氨酸、肌氨酸及脯氨酸形成的體內(nèi)可水解的酯；及其藥學上可接受的鹽。
本發(fā)明的進一步具體化合物有由異亮氨酸、甘氨酸、N，N-二甲基甘氨酸、丙氨酸及肌氨酸形成的體內(nèi)可水解的酯；及其藥學上可接受的鹽。
本發(fā)明的進一步具體化合物有由異亮氨酸、N，N-二甲基甘氨酸、丙氨酸及肌氨酸形成的體內(nèi)可水解的酯；及其藥學上可接受的鹽。
最優(yōu)選的化合物為實施例1的體內(nèi)可水解的酯及其藥學上可接受的鹽；特別是通過與上文所描述的任何氨基酸的羧酸基團反應而形成的酯。
特別是，最優(yōu)選的化合物為通過與異亮氨酸、亮氨酸、N，N-二甲基甘氨酸、丙氨酸、苯基丙氨酸、脯氨酸(praline)、纈氨酸或肌氨酸的羧酸基團反應而形成的實施例1的體內(nèi)可水解的酯及其藥學上可接受的鹽。
在一個實施方案中，最優(yōu)選的化合物為通過與異亮氨酸的羧酸基團反應而形成的實施例1的體內(nèi)可水解的酯及其藥學上可接受的鹽。
特別是，最優(yōu)選的化合物為通過與N，N-二甲基甘氨酸的羧酸基團反應而形成的實施例1的體內(nèi)可水解的酯及其藥學上可接受的鹽。
特別是，最優(yōu)選的化合物為通過與丙氨酸的羧酸基團反應而形成的實施例1的體內(nèi)可水解的酯及其藥學上可接受的鹽。
特別是，最優(yōu)選的化合物為通過與肌氨酸的羧酸基團反應而形成的實施例1的體內(nèi)可水解的酯及其藥學上可接受的鹽。
在另一個實施方案中，優(yōu)選的化合物為通過式(I)化合物與煙酸的羧酸基團反應而形成的體內(nèi)可水解的酯；及其藥學上可接受的鹽。
特別是，優(yōu)選的化合物為通過與煙酸的羧酸基團反應而形成的實施例1的體內(nèi)可水解的酯及其藥學上可接受的鹽。
在另一個實施方案中，優(yōu)選的化合物為通過式(I)化合物與磷酸酯反應而形成的體內(nèi)可水解的酯；及其藥學上可接受的鹽。
特別是，優(yōu)選的化合物為通過與磷酸或其酯反應而形成的實施例1中的體內(nèi)可水解的酯，及其藥學上可接受的鹽。
在另一個實施方案中，優(yōu)選的化合物為通過實施例1化合物與煙酸衍生物反應而形成的體內(nèi)可水解的酯及其藥學上可接受的鹽。
本發(fā)明化合物在噁唑烷酮環(huán)的C-5位、異噁唑啉環(huán)的C-4或C-5位有手性中心。藥學活性非對映異構體為式(IA) 優(yōu)選的非對映異構體為式(IB) 當R1a為N-連接-1，2，3-三唑時，(IB)代表的純非對映異構體在噁唑烷酮環(huán)上具有(5R)構型。當R1a為-NH(C＝O)R5時，(IB)代表的純非對映異構體在噁唑烷酮環(huán)上具有(5S)構型。上述非對映異構體(IB)(R4為羥甲基)在異噁唑啉環(huán)上具有(5′S)構型。當R4位于C-4′時，類似的慣例應用于上述C-5′上的取代基。
如果使用噁唑烷酮手性中心的任何差向異構體的混合物，將需要更大量(取決于非對映異構體的比例)以達到與相同重量的藥學活性對映異構體同樣的效果。
此外，本發(fā)明的某些化合物可含有其他手性中心，例如在R1a?？衫斫獗景l(fā)明包括所有具有抗菌活性的光學和非對映異構體及外消旋混合物。在本領域中熟知如何制備光學活性形式(例如通過重結晶技術拆分外消旋形式，通過手性合成，通過酶法拆分，通過生物轉(zhuǎn)化或通過色譜法分離)及如何按下文所述方法測定抗菌活性。
在本發(fā)明中可理解式(I)化合物或其鹽可出現(xiàn)互變異構現(xiàn)象且在本說明書中的式圖可僅代表一種可能的互變異構形式?？衫斫獗景l(fā)明包括具有抗菌活性的任何互變異構形式且不僅僅限定于任何一種式圖中所使用的互變異構形式。
如上文所描述，優(yōu)選的非對映異構體為式(IB)。式(IB)化合物通常與C-5′差向異構體相比顯示出更有利的MAO特征。下文給出本發(fā)明優(yōu)選化合物的MAO活性的實例，與其C-5′差向異構體相比，(5′S)差向異構體具有更高的Ki值(效力更低)。
也可理解本發(fā)明的某些化合物可以溶劑化物及非溶劑化物形式存在，例如水合形式?？衫斫獗景l(fā)明包括所有具有抗菌活性的此類溶劑化物形式。
也可理解本發(fā)明的某些化合物可存在多晶現(xiàn)象，且本發(fā)明包括所有具有抗菌活性的此類形式。如前所陳述，我們發(fā)現(xiàn)了一系列具有抗廣譜革蘭氏陽性病原體包括已知耐最普遍使用抗生素的生物體的優(yōu)異活性化合物，其同時具有抗需要復雜營養(yǎng)的革蘭氏陰性病原體活性，如流感嗜血菌(H.influenzae)、粘膜炎莫拉氏菌(M.catarrhalis)、支原體(Mycoplasma)和衣原體(Chlamydia)株。下列化合物具有優(yōu)選的藥學和/或物理學和/或藥代動力學性質(zhì)。特別是，下列化合物具有有利的、降低的MAO效力。
本發(fā)明特別優(yōu)選的化合物包含本發(fā)明化合物或其藥學上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，其中取代基R1a、R1、R2、R3及R4具有上文中公開的值，或任何下列值(其可在上下文中公開的任何定義和實施方案中適當使用)。
一方面提供式(I)化合物。另一方面提供式(I)化合物的藥學上可接受的鹽。另一方面提供式(I)化合物的前藥。另一方面提供式(I)化合物的體內(nèi)可水解的酯。再一方面提供式(I)化合物的體內(nèi)可水解酯的藥學上可接受的鹽。
一方面，R2和R3獨立選自氫和氟。在一個實施方案中，R2和R3均為氫。在另一個實施方案中，R2為氫，R3為氟。
一方面R1a為 即4-位由R1取代的N-連接的1，2，3-三唑。
另一方面R1a為-NH(C＝W)R5。
一方面W為氧。另一方面，W為硫。
在一個實施方案中，R1選自氫、鹵素、氰基、(1-4C)烷基、鹵代(1-4C)烷基、二鹵代(1-4C)烷基和(2-4C)炔基。
在另一個實施方案中，R1選自鹵素、氰基、(1-4C)烷基、鹵代(1-4C)烷基、二鹵代(1-4C)烷基和(2-4C)炔基。
在另一個實施方案中，R1選自氫、鹵素、氰基、鹵代(1-4C)烷基、二鹵代(1-4C)烷基和(2-4C)炔基。
在另一個實施方案中，R1選自鹵素、氰基、(2-4C)烷基、鹵代(1-4C)烷基、二鹵代(1-4C)烷基和(2-4C)炔基。
在另一個實施方案中，R1選自鹵素、氰基、鹵代(1-4C)烷基、二鹵代(1-4C)烷基和(2-4C)炔基。
R1的合適值為氫、氯、溴、氟、甲基、氟甲基、氯甲基、溴甲基、二氟甲基和二氯甲基、乙炔基及丙炔基。
R1進一步合適的值為氯、溴、氟、氟甲基、氯甲基、溴甲基、二氟甲基和二氯甲基、乙炔基及丙炔基。
R1進一步合適的值為氫、氯、溴、甲基和氟甲基。
R1進一步合適的值為氫、氯、溴和氟甲基。
R1進一步合適的值為氯、溴、甲基和氟甲基。
R1進一步合適的值為氯、溴和氟甲基。
當W為O時，R5適合選自甲基、乙基、二氯甲基和環(huán)丙基。當W為O時，R5適宜選自乙基、二氯甲基和環(huán)丙基。
當W為S時，R5適合選自(1-4C)烷基(任選被1、2或3個獨立選自甲基、氯、溴、氟及甲氧基的取代基取代)、-N(R6)(R7)和-OR6。當W為S時，R5更適合選自-NH2、-NHMe、-OMe、-SMe和甲基。
一方面R4為C-4′上的取代基。另一方面R4為C-5′上的取代基。
當R4為C-4′上的取代基時，一方面異噁唑啉環(huán)為(4′S)構型。另一方面，當R4為C-4′上的取代基時，異噁唑啉環(huán)為(4′R)構型。
當R4為C-5′上的取代基時，一方面異噁唑啉環(huán)為(5′S)構型。另一方面，當R4為C-5′上的取代基時，異噁唑啉環(huán)為(5′R)構型。優(yōu)選異噁唑啉環(huán)為(5′S)構型。
一方面，R6和R7獨立選自氫和甲基。
在一個實施方案中提供了一種式(IC)化合物或其藥學上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯
其中R2和R3獨立選自氫和氟；R1選自氫、鹵素、氰基、(1-4C)烷基、鹵代(1-4C)烷基、二鹵代(1-4C)烷基及(2-4C)炔基。
本發(fā)明再一方面提供一種式(IC)化合物或其藥學上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，其中R2和R3獨立選自氫和氟；R1選自鹵素、氰基、鹵代(1-4C)烷基、二鹵代(1-4C)烷基及(2-4C)炔基。
本發(fā)明再一方面提供一種式(IC)化合物或其藥學上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，其中R2和R3獨立選自氫和氟；R1選自氫、氯、溴、氟、甲基、氟甲基、氯甲基、溴甲基、二氟甲基、二氯甲基、乙炔基及丙炔基。
本發(fā)明再一方面提供一種式(IC)化合物或其藥學上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，其中R2和R3獨立選自氫和氟；R1選自氫、氯、溴、甲基和氟甲基。
本發(fā)明再一方面提供一種式(IC)化合物或其藥學上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，其中R2和R3獨立選自氫和氟；R1選自氯、溴和氟甲基。
本發(fā)明再一方面提供一種式(IC)化合物或其藥學上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，其中
R2和R3獨立選自氫和氟；R1選自氫和甲基。
本發(fā)明再一方面提供一種式(ID)化合物或其藥學上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯， 其中W為O；R2和R3獨立選自氫和氟；R5選自甲基、乙基、二氯甲基和環(huán)丙基。
本發(fā)明再一方面提供一種式(ID)化合物或其藥學上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，其中W為O；R2和R3獨立選自氫和氟；R5選自乙基、二氯甲基和環(huán)丙基。
本發(fā)明再一方面提供一種式(ID)化合物或其藥學上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，其中W為S；R2和R3獨立選自氫和氟；R5選自(1-4C)烷基(任選被1、2或3個獨立選自甲基、氯、溴、氟及甲氧基的取代基取代)、-N(R6)(R7)和-OR6；R6和R7獨立選自氫和甲基。
本發(fā)明再一方面提供一種式(IE)化合物或其藥學上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，
其中R2和R3獨立選自氫和氟；R1選自氫、鹵素、氰基、(1-4C)烷基、鹵代(1-4C)烷基、二鹵代(1-4C)烷基及(2-4C)炔基。
本發(fā)明再一方面提供一種式(IE)化合物或其藥學上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，其中R2和R3獨立選自氫和氟；R1選自鹵素、氰基、鹵代(1-4C)烷基、二鹵代(1-4C)烷基及(2-4C)炔基。
本發(fā)明再一方面提供一種式(IE)化合物或其藥學上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，其中R2和R3獨立選自氫和氟；R1選自氫、氯、溴、氟、甲基、氟甲基、氯甲基、溴甲基、二氟甲基、二氯甲基、乙炔基及丙炔基。
本發(fā)明再一方面提供一種式(IF)化合物或其藥學上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯， 其中R2和R3獨立選自氫和氟；R1選自氫、(1-4C)烷基、鹵代(1-4C)烷基和氫、鹵素、(1-4C)烷基、鹵代(1-4C)烷基、二鹵代(1-4C)烷基及(2-4C)炔基。
本發(fā)明再一方面提供一種式(IF)化合物或其藥學上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，其中R2和R3獨立選自氫和氟；R1選自鹵素、氰基、鹵代(1-4C)烷基、二鹵代(1-4C)烷基及(2-4C)炔基。
本發(fā)明再一方面提供一種式(IF)化合物或其藥學上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，其中R2和R3獨立選自氫和氟；R1選自氫、氯、溴、氟、甲基、氟甲基、氯甲基、溴甲基、二氟甲基、二氯甲基、乙炔基及丙炔基。
本發(fā)明再一方面提供一種式(IG)化合物或其藥學上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯， 其中W為O；R2和R3獨立選自氫和氟；R5選自甲基、乙基、二氯甲基和環(huán)丙基。
本發(fā)明再一方面提供一種式(IG)化合物或其藥學上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，其中W為S；R2和R3獨立選自氫和氟；R5選自(1-4C)烷基(任選被1、2或3個獨立選自甲基、氯、溴、氟及甲氧基的取代基取代)、-N(R6)(R7)和-OR6；R6和R7獨立選自氫和甲基。
本發(fā)明再一方面提供一種式(IH)化合物或其藥學上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯， 其中W為O；R2和R3獨立選自氫和氟；R5選自甲基、乙基、二氯甲基和環(huán)丙基。
本發(fā)明再一方面提供一種式(IH)化合物或其藥學上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，其中W為S；R2和R3獨立選自氫和氟；R5選自(1-4C)烷基(任選被1、2或3個獨立選自甲基、氯、溴、氟及甲氧基的取代基取代)、-N(R6)(R7)和-OR6；R6和R7獨立選自氫和甲基。
本發(fā)明特別優(yōu)選的化合物包括在下列實施例中描述的化合物，它們中的每一個提供本發(fā)明一個獨立方面。因此，本發(fā)明也提供在任一下列實施例中描述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或體內(nèi)可水解的酯(且特別是化合物及其鹽)；及其作為藥物的用途(如本文所描述)。
方法部分本發(fā)明再一方面提供一種制備本發(fā)明化合物或其藥學上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯的方法。可認識到在下列某些方法中，某些取代基可能需要保護以防止其發(fā)生不需要的反應。熟練的化學技術人員將認識到何時需要這類保護、如何連接這類保護基團和如何隨后除去。
保護基團的實例可參見許多有關該主題的普通教材之一，例如‘Protective Groups in Organic Synthesis’，Theodora Greene和Peter Wuts編輯(發(fā)行人John Wiley & Sons)。保護基團可按文獻中描述的任何方便方法或熟練的化學技術人員已知的適用于脫去所討論保護基團的方法除去，選擇這類方法完成脫保護基團而對分子中其他基團的影響最小。
因此，如果反應物中包含例如氨基、羧基或羥基，可能需要在本文提及的某些反應中保護該基團。
合適的氨基或烷基氨基的保護基為例如?；缤轷；缫阴；?；烷氧羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基或叔丁氧羰基；芳基甲氧基羰基，例如芐氧基羰基；或芳酰基，例如苯甲酰基。上述保護基團的脫保護條件隨著保護基團的選擇必要地改變。因此，例如?；缤轷；蛲檠趸驶蚍减；缈赏ㄟ^用合適的堿例如堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰或氫氧化鈉水解來除去?；蛘啧；缡宥⊙趸驶缈赏ㄟ^用合適的酸如鹽酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸處理脫去，而芳基甲氧基羰基如芐氧基羰基例如可通過用如鈀碳的催化劑氫化除去，或通過用路易斯(Lewis)酸例如三(三氟乙酸)硼處理脫去。伯氨基合適的替代保護基團有例如鄰苯二甲?；淇捎猛榛防缍谆被坊蛴秒绿幚砻撊?。
羥基合適的保護基有例如?；?，例如烷?；缫阴；?，芳?；绫郊柞；换蚍蓟谆?，例如芐基。上述保護基團的脫保護條件將隨著保護基團的選擇必要地改變。因此，例如?；缤轷；蚍减；缈赏ㄟ^用合適的堿例如堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰或氫氧化鈉水解來除去?；蛘叻蓟谆缙S基例如可通過用如鈀碳的催化劑氫化除去。
羧基合適的保護基有例如酯化基團如甲基或乙基，其例如可通過用如氫氧化鈉的堿水解除去；或例如叔丁基，其例如可通過用酸如有機酸例如三氟乙酸處理脫去；或例如芐基，其例如可通過用如鈀碳的催化劑氫化脫去。樹脂也可用作保護基團。
保護基團可在合成中任何方便的階段、用化學領域中熟知的常規(guī)技術脫去。
本發(fā)明化合物或其藥學上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，可通過任何已知可應用于制備化學上相關化合物的方法制備。當用于制備本發(fā)明化合物或其藥學上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯時，以本發(fā)明進一步的特征提供這類方法并且由下列有代表性的實施例舉例說明。必要的起始原料可通過有機化學的標準方法(參見，例如AdvancedOrganic Chemistry(Wiley-Interscience)，Jerry March)獲得。這些起始原料的制備伴隨在非限定性實施例中加以描述?；蛘?，必要的起始原料可通過在有機化學技術人員一般技能范圍內(nèi)描述的那些類似方法獲得。制備必要起始原料或相關化合物(其可用于形成必要的起始原料)的信息也可在某些專利申請出版物中獲得，因此其相關方法部分的內(nèi)容通過引用結合到本文中；例如WO 94-13649；WO 98-54161；WO 99-64416；WO 99-64417；WO 00-21960；WO 01-40222。
熟練的有機化學技術人員將能使用和采用在上述參考文獻及其中隨附的實施例和本文的實施例中包含和引用的信息，以獲得必要的起始原料和產(chǎn)物。
因此，本發(fā)明也提供本發(fā)明化合物及其藥學上可接受的鹽和體內(nèi)可水解的酯可通過下列方法(a)-(i)(除非另外規(guī)定，否則其中變量如上所定義)制備a)通過使用標準化學方法(參見例如，Comprehensive OrganicFunctional Group Transformations(Pergamon)，Katritzky，Meth-Cohn &Rees)修飾其取代基，或?qū)⑷〈肓硪粋€本發(fā)明化合物中；例如可將羥基轉(zhuǎn)化成酰氨基或硫代酰氨基，例如乙酰胺基(在酰氨基-氮原子上任選取代或保護)；轉(zhuǎn)化成酰氧基，例如乙酰氧基；通過氮連接的雜環(huán)基(在除鄰近連接氮環(huán)原子的碳原子外的碳上任選取代)，例如任選4-取代的1，2，3-三唑-1-基；羥基的這類轉(zhuǎn)化可直接發(fā)生(例如通過?；磻騇itsunobu反應)或通過一個或多個衍生物(例如甲磺酸酯或疊氮化物)的中間產(chǎn)物(intermediacy)發(fā)生；可將酰氧基轉(zhuǎn)化成羥基或轉(zhuǎn)化成可從羥基獲得的基團(或者直接或者通過羥基的中間產(chǎn)物)；可將酰氨基或硫代酰氨基轉(zhuǎn)化成另一個酰氨基或硫代酰氨基；轉(zhuǎn)化成雜環(huán)基氨基(任選在氨基-氮原子上取代或保護)；通過氮連接的雜環(huán)基(在除鄰近連接氮原子的碳以外的碳上任選取代)，例如任選4-取代的1，2，3-三唑-1-基；酰氨基的這類轉(zhuǎn)化可直接發(fā)生或通過一個或多個衍生物例如氨基的中間產(chǎn)物發(fā)生；可將通過氮連接的雜環(huán)基(在除鄰近連接氮環(huán)原子的碳原子外的碳上任選取代)通過引入新的環(huán)取代基或通過對已有環(huán)取代基再官能化轉(zhuǎn)化成另一個通過氮連接的雜環(huán)基(在除鄰近連接氮環(huán)原子的碳原子外的碳上任選取代)，例如通過修飾4-取代的1，2，3-三唑-1-基的4-取代基。
b)通過將式(II)化合物的一部分(其中X為用于鈀
偶合的離去基團，例如氯化物、溴化物、碘化物、三氟甲基磺酰氧基、三甲基甲錫烷基、三烷氧基甲硅烷基或硼酸根)與化合物IIa的一部分(其也具有離去基團X)反應，以使吡啶基-苯基鍵替換苯基-X和吡啶基-X鍵；這些方法現(xiàn)已熟知，參見例如S.P.Stanforth，Catalytic Cross-CouplingReactions in Biaryl Synthesis(雙芳基合成中的催化交叉偶聯(lián)反應)，Tetrahedron，54，1998，263-303；J.K.Stille，Angew Chem.Int.Ed.Eng.，1986，25，509-524；N.Miyaura and A Suzuki，Chem.Rev.，1995，95，2457-2483；D.Baranano，G.Mann，and J.F.Hartwig，Current Org.Chem.，1997，1，287-305；S.P.Stanforth，Tetrahedron，54 1998，263-303；P.R.Parry，C.Wang，A.S.Batsanov，M.R.Bryce；和B.Tarbit，J.Org.Chem.，2002，67，7541-7543；
離去基團X在(II)和(IIa)兩分子中可相同或不同；例如 c)通過吡啶基-苯基氨基甲酸酯衍生物(III)與適當取代的環(huán)氧乙烷反應形成噁唑烷酮環(huán)； 該方法的變換形式在本領域中也是眾所周知的，其中氨基甲酸酯由異氰酸酯替換或由胺替換或/和其中環(huán)氧乙烷由等同試劑X-CH2CH(O-任選保護)CH2R1a替換，其中X為可替換的基團，例如 d)通過式(IV)化合物
其中X為可替換取代基-例如氯化物、溴化物、碘化物、三氟甲基磺酰氧基、三甲基甲錫烷基、三烷氧基甲硅烷基或硼酸根，與下式(V)化合物的反應 其中X’為可替換取代基(例如氯化物、溴化物、碘化物、三氟甲基磺酰氧基、三甲基甲錫烷基、三烷氧基甲硅烷基或硼酸根)；其中選擇取代基X和X’為本領域中已知的互補對取代基以適合作為由過渡金屬如鈀(0)催化的偶合反應的互補底物；e)通過3-吡啶基苯基聯(lián)芳基醛衍生物(VI)的反應在未開發(fā)的雜芳基位置上形成異噁唑啉環(huán)； 該方法的變換形式在本領域中是眾所周知的，其中反應中間體(腈氧化物VII’)不是通過氧化肟(VII)得到的；
f)當R1a為N-連接的1，2，3-三唑時，通過從合適官能化的中間體形成三唑環(huán)，其中異噁唑-吡啶基-苯基環(huán)系統(tǒng)已經(jīng)形成，如以下流程所示 g)當R1a為1，2，3-三唑，式(I)化合物可通過疊氮化合物與乙炔環(huán)加成制備，例如通過疊氮甲基噁唑烷酮與末端炔在例如含水醇溶液中、環(huán)境溫度下，用Cu(I)催化反應，生成4-取代的1，2，3-三唑(V.V.Rostovtsev，L.G.Green，V.V.Fokin，and K.B.Sharpless，Angew.Chem.
h)當R1a為4-取代的1，2，3-三唑，式(I)化合物可通過使氨基甲基噁唑烷酮與1，1-二鹵酮磺酰腙反應制備(Sakai，Kunihazu；Hida，Nobuko；Kondo，Kiyosi；Bull.Chem.Soc.Jpn.，59，1986，179-183；Sakai，Kunikazu；Tsunemoto，Daiei；Kobori，Takeo；Kondo，Kiyoshi；Hido，Noboko EP103840 A2 19840328)； i)當R1a為4-鹵代1，2，3-三唑，式(I)化合物也可通過使疊氮甲基噁唑烷酮與鹵代乙烯基磺酰氯在0℃和100℃之間的溫度下，在無溶劑的條件下或在惰性稀釋劑如氯苯、氯仿或二氧六環(huán)(dioxan)中反應制備； 在如上所示的乙烯基磺酰氯試劑中鹵素為溴的情況下，見C.S.Rondestvedt，Jr.and P.K.Chang，J.Amer.Chem.Soc.，77，1955，6532-6540；通過C.S.Rondestvedt，Jr.，J.Amer.Chem.Soc.，76，1954，1926-1929)方法制備1-溴-1-乙烯磺酰氯；在如下方法中1-氯-1-乙烯磺酰氯與疊氮衍生物的環(huán)加成反應形成其中R1a為4-氯-1，2，3-三唑的式(I)化合物在0℃和100℃之間溫度進行，優(yōu)選在室溫下進行，在惰性溶劑中優(yōu)選氯苯、氯仿或二氧六環(huán)，或更優(yōu)選無溶劑。
j)當R1a為NHCOCH3，式(I)化合物也可通過先有技術中描述的常規(guī)方法制備(參見例如Upjohn專利申請WO 97/37980)；或例如如下所示 k)當R4在C’4上，可使用適當二取代的烯烴，其中Y為環(huán)加成反應中的區(qū)域選擇性定向基團，其隨后在最終步驟中除去(例如Si(R)3)；例如當R4為烷氧基甲基殘基，可使用Z-或E-式烯烴，如以下Z式所示 l)優(yōu)選的C4′或C5′位的單一羥烷基R4差向異構體的另一條路線為通過對映選擇性酯酶在前手性中心水解酯的外消旋混合物，其中可重新利用不需要的異構體，例如 并且然后如果必要i)除去任何保護基團；
ii)形成前藥(例如體內(nèi)可水解的酯)；和/或iii)形成藥學上可接受的鹽。
如上述b)中使用的式(II)和(IIa)化合物的形成 其中各X獨立為用于鈀
偶合的離去基團，例如氯化物、溴化物、碘化物、三氟甲基磺酰氧基、三甲基甲錫烷基、三烷氧基甲硅烷基或硼酸根，可通過任何本領域已知用于裝配該類型化合物的方法來進行。
例如當R1a為三唑環(huán)，式(II)化合物的3環(huán)系統(tǒng)可以各種不同的方式裝配，如以下未取代三唑的所示方法。類似的方法可用于取代三唑及R1a的其他值。將認識到以下流程所示式(II)中的X可在3環(huán)系統(tǒng)的裝配過程中相同，或可在與式(IIa)化合物偶合之前于合適的位點改變；例如其中X為I或Br的式(II)化合物可轉(zhuǎn)化為X為硼酸或酯、或三甲基甲錫烷基衍生物的化合物，然后用合適的取代基X例如Br或I與式(IIa)化合物偶合?；蛘撸渲蠿為硼酸或酯、或三甲基甲錫烷基衍生物的式(IIa)化合物可與其中X為合適鹵素衍生物如I或Br的式(II)化合物反應。
式(IIa)化合物可衍生自如下所示的肟取代的吡啶衍生物，其中X為Br或I。肟衍生物本身可通過醛-鹵代吡啶衍生自簡單的鹵素-吡啶衍生物。異噁唑環(huán)上的手性中心可通過本領域已知的任何方法引入，例如通過酯基的拆分，例如用酶如脂酶來實現(xiàn)選擇性。該方法由以下丁基酯舉例說明，然而將認識到可使用其他烷基或烯基酯，并且拆分和水解可通過酶催化的選擇性酯水解一步完成。將認識到以下流程中所示式(IIa)中的X可在2環(huán)系統(tǒng)的裝配過程中相同，或可在與式(II)化合物偶合之前于合適位點改變 其中X為硼酸或酯的式(II)化合物為新化合物并且形成本發(fā)明獨立的方面。本發(fā)明此方面的具體化合物為式(II)化合物，其中R2和R3獨立選自H和F，R1a為 且R1選自氫、鹵素和(1-4C)烷基；更特別地是R1選自氫和(1-4C)烷基。
其中X為硼酸或酯的式(IIa)化合物為新化合物并且形成本發(fā)明獨立的方面。本發(fā)明此方面的具體化合物為式(IIa)化合物，其中R4為異噁唑啉環(huán)C-4′或C-5′位上的羥甲基取代基，更特別地是R4為C-5′位上的取代基，甚至更特別地是其中式(IIa)化合物為單一立體異構體。
可理解“X為硼酸或酯”指X為-B(ORA)(ORB)基團，其中RA和RB獨立選自氫和(1-4C)烷基(例如甲基、乙基和異丙基)，或RA和RB在兩個連接硼原子的氧原子之間一起形成2或3炭橋以分別形成5-或6-元環(huán)(其中2或3炭橋任選被1-4個甲基取代，例如形成1，1，2，2-四甲基亞乙基橋)，或RA和RB一起形成1，2-苯基(因此得到兒茶酚酯)。
任何保護基團的脫去、藥學上可接受鹽的形成和/或體內(nèi)可水解酯或其他前藥的形成使用標準技術，均在普通有機化學技術人員的技能范圍內(nèi)。此外，這些步驟的細節(jié)，例如體內(nèi)可水解酯前藥的制備已經(jīng)在例如上述有關此類酯的部分提供。
當需要本發(fā)明化合物光學活性形式時，可通過使用光學活性起始原料進行上述方法之一獲得(例如由在合適的反應步驟中經(jīng)不對稱誘導形成)，或通過使用標準方法拆分化合物或中間體的外消旋形式，或通過非對映異構體(當產(chǎn)生時)的色譜法分離獲得。酶技術也可用于光學活性化合物和/或中間體的制備。
類似地，當需要純的本發(fā)明化合物區(qū)域異構體時，可通過使用純區(qū)域異構體作為起始原料進行上述方法之一獲得，或通過使用標準方法拆分區(qū)域異構體或中間體的混合物獲得。
根據(jù)本發(fā)明的進一步特征，提供本發(fā)明化合物或其藥學上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯用于治療人體或動物體的的治療方法。
根據(jù)本發(fā)明的進一步特征，提供一種在需要這種治療的溫血動物例如人中產(chǎn)生抗菌作用的方法，該方法包括給予所述動物有效量的本發(fā)明化合物或其藥學上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯。
本發(fā)明也提供本發(fā)明化合物或其藥學上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯作為藥物的用途；及本發(fā)明化合物或其藥學上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯在制備用于在溫血動物例如人中產(chǎn)生抗菌作用的藥物中的用途。
為了使用本發(fā)明化合物、其體內(nèi)可水解的酯或藥學上可接受的鹽包括體內(nèi)可水解酯的藥學上可接受的鹽，(在該部分下文中涉及藥用組合物“本發(fā)明化合物”)來治療(包括預防)包括人在內(nèi)的哺乳動物，特別是治療感染，通常配制成與標準藥學實踐相一致的藥用組合物。
因此，本發(fā)明的另一方面提供一種包含本發(fā)明化合物、其體內(nèi)可水解的酯或藥學上可接受的鹽包括體內(nèi)可水解酯的藥學上可接受的鹽，及藥學上可接受的稀釋劑或載體的藥用組合物。
本發(fā)明組合物可為適用于口服使用的形式(例如為片劑、錠劑、硬或軟膠囊劑、水性或油性混懸劑、(脂質(zhì))乳劑、可分散散劑或顆粒劑、糖漿劑或酏劑)，適用于局部使用的形式(例如為軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑或水性或油性溶液劑或混懸劑)，適用于吸入給藥的形式(例如為微粉散劑或液體氣霧劑)，適用于吹入(insufflation)給藥的形式(例如為微粉散劑)或適用于腸胃外給藥的形式(例如為無菌水性或油性靜脈內(nèi)、皮下、肌內(nèi)或肌內(nèi)給藥溶液劑或為直腸給藥栓劑)。
本發(fā)明組合物可通過使用本領域眾所周知的常規(guī)藥用賦形劑以常規(guī)的方法獲得。因此，將口服使用的組合物可含有例如一種或多種著色劑、甜味劑、調(diào)味劑和/或防腐劑。
適用于片劑制劑的藥學上可接受的賦形劑包括例如惰性稀釋劑如乳糖、碳酸鈉、磷酸鈣或碳酸鈣，粒化劑和崩解劑如玉米淀粉或藻酸(algenic acid)；粘合劑如淀粉；潤滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉；防腐劑如對-羥基苯甲酸乙酯或丙酯，及抗氧化劑如抗壞血酸。片劑制劑可不包衣或包衣以改變其崩解特性和隨后活性成分在胃腸道的吸收，或提高其穩(wěn)定性和/或外觀，在任一情況中，使用本領域中眾所周知的常規(guī)包衣劑和方法。
口服使用的組合物可為硬明膠膠囊形式，其中活性成分與惰性固體稀釋劑例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合，或為軟明膠膠囊形式，其中活性成分與水或油如花生油、液體石蠟或橄欖油混合。
水性混懸劑通常含有微粉形式的活性成分及一種或多種懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃芪膠及阿拉伯膠；分散劑或濕潤劑如卵磷脂或環(huán)氧烷與脂肪酸的縮合產(chǎn)物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)，或環(huán)氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物，例如十七烷基亞乙基氧基鯨蠟醇(heptadecaethyleneoxycetanol)，或環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇的部分酯的縮合產(chǎn)物，如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯，或環(huán)氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物，例如十七烷基亞乙基氧基鯨蠟醇(heptadecaethyleneoxycetanol)，或環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇的部分酯的縮合產(chǎn)物例如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯，或環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇酐的部分酯的縮合產(chǎn)物，例如聚乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。水性混懸劑也可含一種或多種防腐劑(例如對-羥基苯甲酸乙酯或丙酯、抗氧化劑(例如抗壞血酸)、著色劑、調(diào)味劑和/或甜味劑(例如蔗糖、糖精或天冬甜素)。
油性混懸劑可通過將活性成分懸浮于植物油(例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)或礦物油(例如液體石蠟)中制備。油性混懸劑也可含增稠劑如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。可加入如上所述的那些甜味劑和調(diào)味劑以提供可口的口服制劑。這些組合物可通過添加抗氧化劑如抗壞血酸保存。
適用于由加入水制備水性混懸劑的可分散散劑和顆粒劑通常含有活性成分及分散劑或濕潤劑、懸浮劑和一種或多種防腐劑。合適的分散劑或濕潤劑及懸浮劑已在上述提及的那些賦形劑中例舉。也可使用另外的賦形劑如甜味劑、調(diào)味劑和著色劑。
本發(fā)明的藥用組合物也可為水包油乳劑形式。油相可為植物油，例如橄欖油或花生油，或為礦物油例如液體石蠟或這些油的任何混合物。合適的乳化劑為例如天然存在的膠如阿拉伯膠或黃芪膠，天然存在的磷脂如大豆、卵磷脂、衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或部分酯(例如脫水山梨糖醇單油酸酯)及所述部分酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。乳劑也可含甜味劑、調(diào)味劑和防腐劑。
可用甜味劑如甘油、丙二醇、山梨糖醇、天冬甜素或蔗糖配制糖漿劑和酏劑，并也可含緩和劑、防腐劑、調(diào)味劑和/或著色劑。
藥用組合物也可為無菌注射水性或油性混懸劑，其可根據(jù)已知方法、用一種或多種上面已經(jīng)提及的適當?shù)姆稚┗驖駶檮┖蛻腋┡渲?。無菌注射制劑也可為在無毒、腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑例如1，3-丁二醇溶液中的無菌注射溶液劑或混懸劑。
靜脈內(nèi)給藥的藥用組合物最好可含(例如為提高穩(wěn)定性)合適的殺菌劑、抗氧化劑或還原劑，或合適的螯合劑。
吸入給藥組合物可為常規(guī)的加壓氣霧劑形式，以含微粉固體或液滴的氣霧分配活性成分。可使用常規(guī)的氣霧劑推進劑如揮發(fā)性的氟代烴或烴且氣霧劑裝置方便地分配計量的活性成分。
讀者可參閱Comprehensive Medicinal Chemistry(Corwin Hansch；Chairman of Editorial BoaRd)，Pergamon出版社1990的第5卷、第25.2章，以獲得進一步的制劑方面的信息。
與一種或多種賦形劑組合產(chǎn)生單一劑型的活性成分的量將必要地變化，這取決于被治療的宿主及給藥的具體途徑。例如將用于人口服給藥的制劑通常將含有例如1mg-1g的活性劑與適當且適宜量賦形劑的組合，賦形劑的量在以組合物總重量計約5％至約98％內(nèi)變化。劑量單位形式將通常含有約100mg至約1g的活性成分。讀者可參閱Comprehensive Medicinal Chemistry(Corwin Hansch；Chairman ofEditorial Board)，Pergamon出版社1990的第5卷、第25.3章，以獲得進一步的給藥途徑和劑量方案方面的信息。
本發(fā)明合適的藥用組合物為一種適用于口服給藥的藥用組合物，為單位劑型，例如含有在1mg和1g之間的本發(fā)明化合物、優(yōu)選在100mg和1g之間化合物的片劑或膠囊劑。特別優(yōu)選含有在50mg和800mg之間的本發(fā)明化合物、特別是在100mg-500mg范圍內(nèi)的片劑或膠囊劑。
另一方面，本發(fā)明藥用組合物為一種適用于靜脈內(nèi)注射、皮下注射或肌內(nèi)注射的藥用組合物，例如含有在0.1％w/v和50％w/v之間(在1mg/ml和500mg/ml之間)的本發(fā)明化合物的注射劑。
每位患者可接受例如每天靜脈內(nèi)、皮下或肌內(nèi)給藥劑量為0.5mgkg-1至20mgkg-1的本發(fā)明化合物，該組合物每天給藥1-4次。在另一個實施方案中，本發(fā)明化合物給藥的日劑量為5mgkg-1至20mgkg-1。靜脈內(nèi)、皮下和肌內(nèi)給藥劑量可以一次性大容量濃注(bolus)方式給予?；蛘哽o脈內(nèi)給藥劑量可以在一段時間內(nèi)連續(xù)輸注方式給予?；蛘呙课换颊呖山邮艽蠹s與日腸胃外給藥劑量相等的日口服劑量，該組合物每天給藥1-4次。
除本發(fā)明化合物之外，本發(fā)明藥用組合物也可含有(即通過聯(lián)合-制劑(co-formulation))一種或多種已知藥物或與一種或多種已知藥物聯(lián)合給藥(同時、序貫或分別給藥)，已知藥物選自其他臨床使用的抗菌藥(例如β-內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類、喹諾酮類或氨基糖苷類)和/或其他抗感染藥物(例如抗真菌三唑或兩性霉素)。為擴大治療效果，這些已知藥物可包括碳青霉烯類，例如美羅培南或亞胺培南。本發(fā)明化合物也可與殺菌/滲透性增強蛋白(BPT)產(chǎn)品或流出泵抑制劑聯(lián)合配制或聯(lián)合給藥，以提高抗革蘭氏陰性菌和耐抗菌藥性細菌的活性。本發(fā)明化合物也可與維生素例如維生素B如維生素B2、維生素B6、維生素B12和葉酸聯(lián)合配制或聯(lián)合給藥。本發(fā)明化合物也可與環(huán)氧合酶(COX)抑制劑、特別是COX-2抑制劑一起配制或聯(lián)合給藥。
在本發(fā)明的一方面中，本發(fā)明化合物與具有抗革蘭氏陽性菌活性的抗菌藥聯(lián)合配制。
在本發(fā)明的另一方面中，本發(fā)明化合物與具有抗革蘭氏陰性菌活性的抗菌藥聯(lián)合配制。
在本發(fā)明的另一方面中，本發(fā)明化合物與具有抗革蘭氏陽性菌活性的抗菌藥聯(lián)合給藥。
在本發(fā)明的另一方面中，本發(fā)明化合物與具有抗革蘭氏陰性菌活性的抗菌藥聯(lián)合給藥。
在上述其他、藥用組合物、過程、方法、用途和藥物制備特征中，也應用本文描述的本發(fā)明化合物的可供選擇和優(yōu)選的實施方案。
抗菌活性本發(fā)明藥學上可接受的化合物為具有廣譜體內(nèi)抗標準革蘭氏陽性生物活性的有效抗菌藥，該生物用于篩選抗致病菌活性。尤其是，本發(fā)明藥學上可接受的化合物顯示出抗腸球菌(enterococci)、肺炎雙球菌(pneumococci)、耐甲氧西林菌株金黃色葡萄球菌(S.aureus)和凝固酶陰性葡萄球菌(staphylococci)以及嗜血桿菌屬(haemophilus)和莫拉氏菌屬(moraxella)菌株的活性。具體化合物的抗菌譜和效力可由標準測試系統(tǒng)確定。
本發(fā)明化合物的(抗菌)特性也可由體內(nèi)常規(guī)試驗證明和評價，例如通過使用標準技術將化合物經(jīng)口和/或靜脈內(nèi)給予溫血哺乳動物。
下列結果由標準體外測試系統(tǒng)獲得?；钚杂猛ㄟ^接種大小(size)為104CFU/點(spot)的瓊脂稀釋技術確定的最小抑制濃度(MIC)描述。典型地，在0.01-256μg/ml范圍內(nèi)化合物有效。
葡萄球菌(Staphylococci)在瓊脂上測試，采用104CFU/點的接種和溫育溫度為37℃，溫育24小時-甲氧西林耐藥性表達的標準測試條件。
鏈球菌(Streptococci)和腸球菌(Enterococci)在瓊脂上測試，補充5％去纖維蛋白的馬血，接種104CFU/點及溫育溫度為37℃，在5％二氧化碳氣氛中溫育48小時-某些受試生物的生長需要血。需要復雜營養(yǎng)的革蘭氏陰性生物在Mueller-Hinton肉湯培養(yǎng)基中測試，補充氯化血紅素和NAD，于37C有氧生長24小時，并且接種5×104CFU/孔。
例如，下列為實施例1的化合物獲得的結果
生物MIC(μg/ml)金黃色葡萄球菌MSQS0.25(Staphylococcus aureus)MRQR0.5肺炎鏈球菌0.02(Streptococcus pneumoniae)流感嗜血菌4(Haemophilus influenzae)粘膜炎莫拉氏菌0.5(Moraxella catarrhalis)MSQS＝甲氧西林敏感和喹諾酮敏感MRQR＝甲氧西林耐藥和喹諾酮耐藥本發(fā)明化合物的抗MAO-A活性用基于在酵母中表達的人肝臟酶的標準體外試驗測試，如Biochem.Biophys.Res.Commun.1991，181，1084-1088中描述。當Ki值用上述試驗測定時，實施例1顯示出20μM的Ki值。
下文中描述的某些中間體和/或參考實施例在本發(fā)明的范圍內(nèi)，并且也可具有有用的活性，且作為本發(fā)明的進一步特征提供。
現(xiàn)在，本發(fā)明通過下列實施例舉例說明，但不受其限定，除非另外說明否則其中(i)蒸發(fā)采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)真空進行，而后處理過程在過濾除去殘留固體后進行；(ii)操作在環(huán)境溫度下進行，典型地在18-26℃范圍內(nèi)，且除非另外說明或除非熟練技術人員在惰性氣氛下進行操作，否則未排除空氣；(iii)柱層析(通過快速方法)用于純化化合物，并且除非另外說明否則在Merck Kieselgel二氧化硅(Art.9385)上進行；(iv)所給出的產(chǎn)量僅為舉例說明，并不必為最大可得到的產(chǎn)量；(v)本發(fā)明終產(chǎn)物的結構通常由NMR和質(zhì)譜技術確證[質(zhì)子核磁共振光譜通常在DMSO-d6中測定，除非另外說明，用Bruker DRX-300光譜儀在場強度300MHz下操作或用Bruker DRX-500光譜儀在場強度500MHz下操作；化學位移以百萬分比率報道，四甲基硅烷為內(nèi)標(δ標度)，位于低場，峰多重性表示如下s，單峰；d，二重峰；AB或dd，雙二重峰；dt，雙三重峰；dm，雙多重峰；t，三重峰，m，多重峰；br，寬峰；快原子轟擊(FAB)質(zhì)譜數(shù)據(jù)通常用臺式光譜儀(由Micromass提供)獲得，電噴霧電離，并且如果合適可收集正離子數(shù)據(jù)或負離子數(shù)據(jù)]；旋光度于589nm、20℃下，7.6mM甲醇溶液中，用Perkin ElmerPolarimeter 341測定；(vi)純化各中間體至后續(xù)階段所要求的標準，并足夠詳細地表征以確認所指定的結構是正確的；純度通過HPLC、TLC或NMR測定，而結構特征通過紅外光譜(IR)、質(zhì)譜或NMR光譜適當確定；(vii)其中可使用下列縮寫-DMF為N，N-二甲基甲酰胺；DMA為N，N-二甲基乙酰胺；TLC為薄層層析；HPLC為高壓液相色譜；MPLC為中壓液相色譜；DMSO為二甲基亞砜；CDCl3為氘代氯仿；MS為質(zhì)譜；ESP為電噴霧；EI為電子撞擊；CI為化學電離；APCI為常壓化學電離；EtOAc為乙酸乙酯；Et2O為乙醚；MeOH為甲醇；磷酰基為(HO)2-P(O)-O-；亞磷酸基為(HO)2-P-O-；漂白劑為“次氯酸鈉”6.15％次氯酸鈉；(viii)溫度以℃給出。
實施例實施例1(5R)-3-(3-氟-4-{6-[(5S)-5-(羥甲基)-4，5-二氫異噁唑-3-基]吡啶-3-基}苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮 將[(5S)-3-(5-溴吡啶-2-基)-4，5-二氫異噁唑-5-基]甲醇(中間體11，0.277g，1.08mmol)、(5R)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(中間體7，0.35g，0.9mmol)、碳酸鉀(0.622g，4.5mmol)及四(三苯基膦)合鈀(0)(0.1g，0.09mmol)混合并懸浮于DMF(7ml)和水(1ml)中。于75℃加熱該混合物2小時，然后傾入冷水(30ml)中。收集所形成的固體，用水沖洗并用二氯甲烷(2×10ml)洗滌，然后將固體溶于溫三氟乙醇(2ml)中，并且進一步用柱層析純化，用8％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到白色固體標題化合物(0.193g)。
MS(ESP)439.2(M+1) C21H19FN6O4NMR(300Mz)(DMSO-d6)δ3.36-3.58(m，4H)；3.95(dd，1H)；4.29(t，1H)；4.78(m，1H)；4.86(d，2H)；5.02(t，1H)；5.18(m，1H)；7.41(dd，1H)；7.58(dd，1H)；7.69(t，1H)；7.77(s，1H)；7.98(d，1H)；8.05(dd，1H)；8.18(s，1H)；8.78(s，1H).
中間體1乙酸(5R)-3-(3-氟-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基酯 氮氣下，將(5R)-3-(3-氟苯基)-5-羥甲基噁唑烷-2-酮(40g，0.189mol，見Upjohn WO 94-13649)懸浮于攪拌著的無水二氯甲烷(400ml)中。加入三乙胺(21g，0.208mol)和4-二甲基氨基吡啶(0.6g，4.9mmol)，接著在30分鐘內(nèi)滴加乙酸酐(20.3g，0.199mol)，于環(huán)境溫度繼續(xù)攪拌18小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液(250ml)，分離有機相，用2％磷酸二氫鈉洗滌，干燥(硫酸鎂)，過濾并蒸發(fā)得到所需產(chǎn)物(49.6g)，為油狀物。
MS(ESP)254(MH+) C12H12FNO4NMR(300MHz)(CDCl3)δ2.02(s，3H)；3.84(dd，1H)；4.16(t，1H)；4.25(dd，1H)；4.32(dd，1H)；4.95(m，1H)；6.95(td，1H)；7.32(d，1H)；7.43(t，1H)；7.51(d，1H).
中間體2乙酸(5R)-3-(3-氟-4-碘-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基酯 在氮氣下將乙酸(5R)-3-(3-氟-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基酯(中間體1，15.2g，60mmol)溶于氯仿(100ml)和乙腈(100ml)的混合物中，并加入三氟乙酸銀(16.96g，77mmol)。在30分鐘內(nèi)向劇烈攪拌的溶液中分次加入碘(18.07g，71mmol)，于環(huán)境溫度繼續(xù)攪拌18小時。因為反應不完全，再加入三氟乙酸銀(2.64g，12mmol)并繼續(xù)攪拌18小時。過濾后，將混合物加至硫代硫酸鈉溶液(3％，200ml)和二氯甲烷(200ml)中，分離有機相，用硫代硫酸鈉(200ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(200ml)、鹽水(200ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)，過濾并蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物懸浮于異己烷(100ml)中，加入足量乙醚以溶解褐色雜質(zhì)并攪拌1小時。過濾得到所需產(chǎn)物(24.3g)，為乳白色固體。
MS(ESP)380(MH+) C12H11FINO4NMR(300MHz)(DMSO-d6)δ2.03(s，3H)；3.82(dd，1H)；4.15(t，1H)；4.24(dd，1H)；4.30(dd，1H)；4.94(m，1H)；7.19(dd，1H)；7.55(dd，1H)；7.84(t，1H).
中間體3(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-5-羥甲基噁唑烷-2-酮 于環(huán)境溫度用碳酸鉀(16.4g，0.119mmol)在甲醇(800ml)和二氯甲烷(240ml)的混合物中處理乙酸(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基酯(中間體2，30g，79mmol)25分鐘，然后立即加入乙酸(10ml)和水(500ml)中和。將沉淀過濾，用水洗滌，并溶于二氯甲烷(1.2L)中，用飽和碳酸氫鈉洗滌該溶液，并干燥(硫酸鎂)。過濾并蒸發(fā)得到所需產(chǎn)物(23g)。
MS(ESP)338(MH+) C10H9FINO3NMR(300MHz)(DMSO-d6)δ3.53(m，1H)；3.67(m，1H)；3.82(dd，1H)；4.07(t，1H)；4.70(m，1H)；5.20(t，1H)；7.21(dd，1H)；7.57(dd，1H)；7.81(t，1H).
中間體4甲磺酸[(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-2-氧代-13-噁唑烷-5-基]甲基酯 于0℃、在二氯甲烷(250ml)中攪拌(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-5-(羥甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(中間體3，25.0g，74.2mmol)。加入三乙胺(10.5g，104mmol)，接著加入甲磺酰氯(11.2g，89.0mmol)并攪拌該反應過夜，緩慢升溫至室溫。用碳酸氫鈉稀釋該黃色溶液并用二氯甲烷(3×250ml)萃取化合物。將有機層干燥(硫酸鎂)，過濾并濃縮，得到所需產(chǎn)物(30.3g)，為淺黃色固體。
MS(ESP)416(MH+) C11H11FINO5S1H-NMR(300MHz)(DMSO-d6)；3.24(s，3H)；3.82(dd，1H)；4.17(t，1H)；4.43-4.52(m，2H)；4.99-5.03(m，1H)；7.21(dd，1H)；7.55(dd，1H)；7.83(t，1H).
中間體5(5R)-5-(疊氮基甲基)-3-(3-氟-4-碘苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮 將甲磺酸[(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基酯(中間體4，6.14g，14.7mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(50ml)中。加入疊氮化鈉(1.92g，29.6mmol)并于75℃攪拌該反應過夜。將黃色混合物傾入半飽和的碳酸氫鈉中并用乙酸乙酯萃取。有機層用水洗滌三次，干燥(硫酸鎂)，過濾，并濃縮得到黃色固體標題化合物(4.72g)。
MS(ESP)363(MH+) C10H8FIN4O21H-NMR(300MHz)(DMSO-d6)3.72-3.82(m，3H)；4.14(t，1H)；4.89-4.94(m，1H)；7.22(dd，1H)；7.57(dd，1H)；7.83(t，1H).
中間體6(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮 在1，4-二氧六環(huán)中攪拌(5R)-5-(疊氮基甲基)-3-(3-氟-4-碘苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮(中間體5，30.3g，72.9mmol)。加入雙環(huán)[2.2.1]庚-2，5-二烯(40.3g，437mmol)并將反應于100℃加熱過夜。將所得棕色混合物過濾，得到所需產(chǎn)物(14.8g)，為淺棕色固體。
MS(ESP)389(MH+) C12H10FIN4O21H-NMR(300Mz)(DMSO-d63.90(dd，1H)；4.23(t，1H)；4.84(d，2H)；5.11-5.18(m，1H)，7.14(dd，1H)；7.49(dd，1H)；7.76(s，1H)；7.82(t，1H)；8.17(s，1H).
中間體7(5R)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮 將(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(中間體6，2g，5.15mmol)、二硼酸二(頻哪醇)酯(bis(pinacolato)diboron)2.62g(10.3mmol)、乙酸鉀2.5g(25.5mmol)及1，1′-[二(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷復合物(dichoromethane complex)0.38g(0.52mmol)懸浮于DMSO 15ml中。將混合物于80℃加熱40分鐘，得到澄清的黑色溶液。然后加入乙酸乙酯(150ml)并將混合物通過硅藻土過濾，用飽和NaCl(2×100ml)洗滌，硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。用層析法(硅膠，40-100％乙酸乙酯/己烷，接著1-5％乙腈/乙酸乙酯)純化該黑色殘留物，得到晶狀棕褐色固體產(chǎn)物1.97g(98％)。(注-顏色很深的雜質(zhì)于產(chǎn)物色帶之前洗脫出，獲得產(chǎn)物需要延長洗脫時間)。
NMR(300Mz)(DMSO-d6)δ1.28(s，12H)，3.91(dd，1H)；4.23(t，1H)；4.83(d，2H)；5.14(m，1H)；7.27(dd，1H)；7.37(dd，1H)；7.62(t，1H)；7.75(s，1H)；8.16(s，1H).
或者將(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(中間體6，5g，12.9mmol)、頻哪醇硼烷(pinacolborane)2.9ml(20mmol)、三乙胺5.4ml(39mmol)及反式-二氯化二(三苯基膦基)鈀(II)0.92g(1.3mmol)溶于二氧六環(huán)70ml中。將該混合物于100℃加熱90分鐘，得到黑色溶液，將該溶液濃縮，溶于乙酸乙酯中，用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。用層析法純化該殘留物(硅膠，0-5％甲醇/二氯甲烷，含1％三乙胺)，得到淺棕色固體產(chǎn)物3.1g。
中間體85-溴-N-羥基吡啶-2-碳亞氨酰氯(-carboximidovlchloride) 將5-溴吡啶-2-甲醛肟(49.5g，246.3mmol)溶于DMF(150ml)，接著加入N-氯琥珀酰亞胺(39.5g，295.5mmol)。然后向溶液中鼓泡通入HCl氣體20秒以引發(fā)該反應，然后將其攪拌1小時。將反應物傾入蒸餾水(1L)中并真空過濾收集沉淀。濾餅用蒸餾水(2×500ml)洗滌，然后于60℃在真空干燥箱中(-30英寸(inches)Hg)干燥過夜，得到白色粉末產(chǎn)物(55g)。
1H-NMR(300Mz)(CDCl3)δ7.73(d，1H)；8.09(d，1H)；8.73(s，1H)；12.74(s，1H).
注催淚劑中間體8a5-溴吡啶-2-甲醛肟 將5-溴-吡啶-2-甲醛(X.Wang等，Tetrahedron Letters 41(2000)，4335-4338)(60g，322mmol)加到甲醇(700ml)中，然后加入水(700ml)，接著加入鹽酸羥胺(28g，403mmol)。加入碳酸鈉(20.5g，193.2mmol)的水(200ml)溶液并攪拌該反應30分鐘。然后加入水(500ml)并將沉淀過濾，用水(2×300ml)洗滌，得到所需產(chǎn)物(60g)。
NMR(DMSO-d6)δ7.75(d，1H)；8.09(t，2H)，8.72(s，1H)；11.84(s，1H).
中間體9丁酸[3-(5-溴吡啶-2-基)-4，5-二氫異噁唑-5-基]甲基酯 將5-溴-N-羥基吡啶-2-碳亞氨酰氯(中間體8，46g，195.7mmol)加入到EtOAc(200ml)中，接著加入丁酸烯丙基酯(145ml，1020.4mmol)并將該溶液冷卻至0℃。然后在1小時內(nèi)滴加三乙胺(30ml，215.8mmol)的EtOAc(100ml)溶液。然后將該反應于0℃攪拌1小時，然后加入EtOAc(1L)。真空過濾除去沉淀并真空濃縮該濾液，得到產(chǎn)物(65g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.81(t，3H)；1.43(m，2H)；2.24(t，2H)；3.21(dd，1H)；3.54(dd，1H)；4.13(dd，1H)；4.23(dd，1H)；5.01(m，1H)；7.85(dd，1H)；8.12(dd，1H)；8.81(d，1H).
中間體10丁酸(5S)-3-(5-溴吡啶-2-基)-4，5-二氫異噁唑-5-基]甲基酯 基于與Chem.Lett.1993p.1847的比較，歸為(5S)的(+)異構體。
將外消旋丁酸[3-(5-溴吡啶-2-基)-4，5-二氫異噁唑-5-基]甲基酯(中間體9，80g，0.244mol)溶于丙酮(4L)，在劇烈攪拌下加入0.1M磷酸鉀緩沖液(pH～7)(4L)，得到澄清的黃色溶液。加入PS-脂酶(1.45g，Sigma cat no L-9156)并將混合物于環(huán)境溫度輕輕攪拌42小時。將該溶液等分成～2.6L體積的3份并各自用二氯甲烷(2×1L)萃取，合并的有機相用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。未反應的丁酸[(5S)-3-(5-溴吡啶-2-基)-4，5-二氫異噁唑-5-基]甲基酯通過快速柱層析分離(9∶1己烷∶乙酸乙酯)，為澄清黃色油，36.4g(45.5％)。
中間體11[(5S)-3-(5-溴吡啶-2-基)-45-二氫異噁唑-5-基]甲醇 將丁酸[(5S)-3-(5-溴吡啶-2-基)-4，5-二氫異噁唑-5-基]甲基酯(中間體10，16.88g，0.051mol)溶于甲醇(110ml)。加入50％氫氧化鈉水溶液(3.6ml，0.068mol)。于室溫攪拌該溶液15分鐘，加入1M HCl(75ml)，接著真空濃縮至總體積為～100ml。加入水(～50ml)，收集白色沉淀并用水沖洗。用乙酸乙酯萃取該濾液兩次，合并有機層，硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。收集固體殘留物并用10∶1己烷∶乙酸乙酯沖洗，與最初的沉淀合并，然后真空干燥，得到白色晶狀固體標題化合物12.3g(93％)。手性HPLC分析顯示存在＜0.5％的(-)異構體。[α]D＝+139(c＝0.01g/ml，甲醇溶液)。
實施例2(5R)-3-(3-氟-4-{6-[(5R)-5-(羥甲基)-4，5-二氫異噁唑-3-基]吡啶-3-基}苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮 將[(5R)-3-(5-溴吡啶-2-基)-4，5-二氫異噁唑-5-基]甲醇(中間體12，0.139g，0.54mmol)、(5R)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(中間體7，0.2g，0.514mmol)、碳酸鉀(0.355g，2.57mmol)及四(三苯基膦)合鈀(0)(0.059g，0.05mmol)混合并懸浮于DMF(7ml)和水(1ml)中。于75℃加熱該混合物2小時，然后傾入冷水(30ml)中。收集所形成的固體，用水沖洗并用二氯甲烷(2×10ml)洗滌，且固體進一步用柱層析純化，用5％DMF/二氯甲烷洗脫，得到白色固體標題化合物(0.125g)。
MS(ESP)439.22(M+1) C21H19FN6O41H-NMR(300Mz)(DMSO-d6)δ3.36-3.58(m，4H)；3.95(dd，1H)；4.29(t，1H)；4.78(m，1H)；4.86(d，2H)；5.02(t，1H)；5.18(m，1H)；7.41(dd，1H)；7.58(dd，1H)；7.69(t，1H)；7.77(s，1H)；7.98(d，1H)；8.05(dd，1H)；8.18(s，1H)；8.78(s，1H).
中間體12[(5R)-3-(5-溴吡啶-2-基)-4，5-二氫異噁唑-5-基]甲醇 將(R，S)-[3-(5-溴吡啶-2-基)-4，5-二氫異噁唑-5-基]甲醇(水解中間體9制備，3.1g)溶于熱甲醇(25ml)，然后用手性柱(Chiral Pak AS)分離，用30％異丙醇/己烷洗脫。收集首先從柱中洗脫出的標題化合物[(-)異構體，1.5g]，然后收集(+)異構體(第二個峰，1.18g)。手性HPLC分析顯示存在＜2％的(+)異構體。[α]D＝-125°(c＝0.0076g/ml，甲醇溶液)。
實施例3N-{[(5S)-3-(3-氟-4-{6-[(5S)-5-(羥甲基)-4，5-二氫異噁唑-3-基]吡啶-3-基}苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}乙酰胺 將[(5S)-3-(5-溴吡啶-2-基)-4，5-二氫異噁唑-5-基]甲醇(中間體11，0.5g，1.95mmol)、碳酸鉀(0.622g，4.5mmol)、N-({(5S)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)乙酰胺(中間體13，0.736g，1.95mmol)及四(三苯基膦)合鈀(0)(0.225g，0.195mmol)混合并懸浮于DMF(7ml)和水(1ml)中。于75℃加熱該混合物2小時，然后傾入冷水(30ml)中。收集所形成的固體，用水沖洗并用二氯甲烷洗滌，真空干燥并收集得到標題化合物(0.407g)。
MS(ESP)429.31(M+1) C21H21FN4O5NMR(300Mz)(DMSO-d6)δ1.82(s，3H)；3.3(m，2H)；3.41(m，2H)；3.55(m，2H)；3.80(dd，1H)；4.21(t，1H)；4.78(m，2H)；5.02(t，1H)；7.43(dd，1H)；7.61(dd，1H)；7.69(t，1H)；7.98(d，1H)；8.05(dd，1H)；8.21(t，1H)；8.78(s，1H).
實施例3的起始原料按如下方法制備中間體13N-({(5S)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)乙酰胺 將N-{[(5S)-3-(3-氟-4-碘苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}乙酰胺(中間體14，1.0g，2.65mmol)、二硼酸二(頻哪醇)酯(1.68g，6.6mmol)、乙酸鉀(0.9g，9.27mmol)及1，1′-[二(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷復合物(0.194g，0.265mmol)懸浮于DMSO(10ml)中。將混合物于80℃加熱90分鐘得到澄清的黑色溶液。冷卻至室溫后，加入乙酸乙酯(150ml)并將混合物通過硅藻土過濾，用飽和NaCl(2×100ml)洗滌，硫酸鈉干燥并濃縮至干。將黑色殘留物溶于二氯甲烷(5ml)，接著緩慢加入己烷(20ml)，將所得沉淀過濾并用5％二氯甲烷/己烷洗滌，收集所需產(chǎn)物(0.99g)，該產(chǎn)物未進一步純化直接作為中間體使用。
中間體14N-{[(5S)-3-(3-氟-4-碘苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}乙酰胺
將(5R)-5-(疊氮基甲基)-3-(3-氟-4-碘苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮(中間體5，500g，0.014mol)懸浮于硫代乙酸(10ml)中，并在氮氣、室溫下，攪拌該溶液約16h。真空濃縮所得懸浮液。粗產(chǎn)物在甲醇/丙酮中結晶，然后用硅膠層析進一步純化，二氯甲烷洗脫，得到3.71g白色固體標題產(chǎn)物。
MS(ESP)379(MH+) C12H12FIN2O31H-NMR(500MHz)(DMSO-d6)1.86(s，3H)；3.45(t，2H)；3.76(dd，1H)；4.14(t，1H)；4.78(m，1H)；7.22(dd，1H)；7.58(dd，1H)；7.87(t，1H)；8.28(t，1H).
實施例4N-{[(5S)-3-(3-氟-4-{6-[(5R)-5-(羥甲基)-4，5-二氫異噁唑-3-基]吡啶-3-基}苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}乙酰胺 將[(5R)-3-(5-溴吡啶-2-基)-4，5-二氫異噁唑-5-基]甲醇(中間體12，0.5g，1.95mmol)，(0.35g，0.9mmol)、碳酸鉀(0.622g，4.5mmol)、N-({(5S)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)乙酰胺(中間體13，0.736g，1.95mmol)及四(三苯基膦)合鈀(0)(0.225g，0.195mmol)混合并懸浮于DMF(7ml)和水(1ml)中。于75℃加熱該混合物2小時，然后傾入冷水(30ml)中。收集所形成的固體，用水沖洗并用二氯甲烷洗滌，真空干燥并收集標題化合物(0.42g)。
MS(ESP)429.31(M+1) C21H21FN4O51H-NMR(300Mz)(DMSO-d6)δ1.82(s，3H)；3.3(m，2H)；3.41(m，2H)；3.55(m，2H)；3.80(dd，1H)；4.21(t，1H)；4.78(m，2H)；5.02(t，1H)；7.43(dd，1H)；7.61(dd，1h)；7.69(t，1H)；7.98(d，1H)；8.05(dd，1H)；8.21(t，1H)；8.78(s，1H).
實施例5(5R)-3-(3-氟-4-{6-[(5S)-5-(羥甲基)-4，5-二氫異噁唑-3-基]吡啶-3-基}苯基)-5-{[4-(氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]甲基}-1，3-噁唑烷-2-酮 將[(5S)-3-(5-溴吡啶-2-基)-4，5-二氫異噁唑-5-基]甲醇(中間體11，1.075g，4.18mmol)、(5R)-5-([4-(氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]甲基}-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-1，3-噁唑烷-2-酮(中間體15，1.6g，3.80mmol)、碳酸鉀(2.6g，19mmol)及四(三苯基膦)合鈀(0)(0.44g，0.38mmol)懸浮于DMF(25ml)和水(2.5ml)中。于80℃加熱該混合物2小時，然后傾入冷水(100ml)中。收集所形成的固體，用水沖洗并用二氯甲烷(2×10ml)洗滌，然后溶于溫三氟乙醇(6ml)中，并用柱層析純化，用8％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到白色固體標題化合物(1.36g)。
MS(ESP)；471.15(M+1) C22H20F2N6O4NMR(300Mz)(DMSO-d6)δ3.40(m，2H)；3.53(m，2H)；3.95(dd，1H)；4.29(t，1H)；4.78(m，1H)；4.86(d，2H)；5.02(t，1H)；5.18(m，1H)；5.50(d，2H)；7.41(dd，1H)；7.58(dd，1H)；7.69(t，1H)；8.0(overlapping m，2H)；8.41(s，br，1H)；8.85(s，1H).
實施例5的起始原料按如下方法制備中間體15(5R)-5-{[4-(氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]甲基}-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-1，3-噁唑烷-2-酮 將(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-5-{[4-(氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]甲基}-1，3-噁唑烷-2-酮(中間體16，4.0g，9.5mmol)、二硼酸二(頻哪醇)酯(6.0g，23.75mmol)、乙酸鉀(3.24g，33.25mmol)及1，1′-[二(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷復合物(0.695g，0.95mmol)懸浮于DMSO(25ml)中。將混合物于80℃加熱90分鐘得到澄清的黑色溶液。冷卻至室溫后，加入乙酸乙酯(250ml)并將混合物通過硅藻土過濾，用飽和NaCl(2×100ml)洗滌，硫酸鈉干燥并濃縮至干。將黑色殘留物溶于二氯甲烷(30ml)，接著緩慢加入己烷(100ml)，將所得沉淀過濾并用5％二氯甲烷/己烷洗滌，得到所需產(chǎn)物(2.73g)，該產(chǎn)物未進一步純化直接作為中間體使用。
中間體16(5R)-3-(3-氟4-碘苯基)-5-[(4-氟甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]噁唑烷-2-酮 將(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-5-[(4-溴甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]噁唑烷-2-酮(中間體17，6.94g，14.4mmol)溶解/懸浮于乙腈(250mL)和水(1.5mL)中。加入氟化鉀(4.19g，72.1mmol)，接著加入1-丁基-3-甲基咪唑鎓四氟硼酸鹽(18.4mL)，并且將該溶液加熱至90℃過夜。用乙酸乙酯稀釋，水洗滌并用硫酸鎂干燥。硅膠層析，乙酸乙酯洗脫得到2.7g(45％)灰白色固體標題化合物。
MS(ESP)421.34(MH+) C13H11F2IN4O21H-NMR(DMSO-d6)δ3.88(dd，1H)；4.23(dd，1H)；4.84(m，2H)；5.14(m，1H)；5.45(d，2H，JH，F(xiàn)52Hz)；7.14(m，1H)；7.49(m，1H)；7.81(m，1H)；8.34(d，1H).
中間體17(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-5-[(4-溴甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]噁唑烷-2-酮 將5R)-3-(3-氟4-碘苯基)-5-[(4-羥甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]噁唑烷-2-酮(中間體18，14.7g，35.1mmol)懸浮于二氯甲烷(1L)中。加入四溴化碳(12.16g，36.7mmol)，冷卻至0℃并加入三苯基膦(12.34g，61.2mmol)。于0℃攪拌該混合物30分鐘，然后在室溫攪拌過夜。后處理時將該反應混合物置于硅膠柱上并依次用己烷/乙酸乙酯(1∶1)、乙酸乙酯/甲醇(95∶5)洗脫。合并含產(chǎn)物流份并用乙酸乙酯重結晶，得到14g無色固體標題化合物。
MS(ESP)482.69(MH+Br81) C13H11BrFIN4O21H-NMR(DMSO-d6)δ3.87(dd，1H)；4.23(dd，1H)；4.74(s，2H)；4.81(m，2H)；5.12(m，1H)；7.14(m，1H)；7.49(m，1H)；7.81(m，1H)；8.22(d，1H).
中間體18(5R)-3-(3-氟4-碘苯基)-5-[(4-羥甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]噁唑烷-2-酮 將(5R)-5-(疊氮基甲基)-3-(3-氟-4-碘苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮(中間體5，10g，28mmol)溶于乙腈(80mL)中。加入炔丙醇(3.2mL，56mmol)，然后加入CuI(526mg，2.8mmol)并攪拌過夜。用乙酸乙酯/乙腈萃取該固化反應混合物，用水洗滌并用硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑得到12.3g粗產(chǎn)物(定量)。
MS(ESP)419.13(MH+) C13H12FIN4O31H-NMR(DMSO-d6)δ3.88(dd，1H)；4.23(dd，1H)；4.51(d，2H)；4.80(m，2H)；5.14(m，1H)；5.22(dd，1H)；7.16(m，1H)；7.51(m，1H)；7.83(m，1H)；8.01(d，1H).
實施例6己二酸[(5S)-3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)-4，5-二氫異噁唑-5-基]甲基酯乙酯 將(5R)-3-(3-氟-4-{6-[(5S)-5-(羥甲基)-4，5-二氫異噁唑-3-基]吡啶-3-基}苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(實施例1，0.25g，0.57mmol)、己二酸單乙酯(0.25g，1.44mmol)、4-二甲基氨基吡啶(0.02g，0.16mmol)及1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽在DMF(4ml)中混合。將該懸浮液于室溫攪拌1小時，得到澄清的溶液。然后用乙酸乙酯稀釋該混合物，用水洗滌，并用硫酸鎂干燥。經(jīng)過濾并蒸發(fā)所得殘留物用層析法純化(硅膠，0.5-10％甲醇/二氯甲烷)。蒸發(fā)含產(chǎn)物流份并用乙醚研磨所得固體，得到白色粉末狀標題化合物(0.275g)，熔點88℃。
MS(ESP)595(MH+) C29H31FN6O71H-NMR(300MHz)(DMSO-d6)δ1.13(t，3H)；1.48(m，4H)；2.20(bt，2H)；2.31(bt，2H)；3.28(m，2H)；3.58(dd，1H)；3.96(dd，1H)；4.01(q，2H)；4.15(dd，1H)；4.25(dd，1H)；4.32(d，1H)；4.86(d，2H)；5.00(m，1H)；5.18(m，1H)；7.42(dd，1H)；7.58(dd，1H)；7.69(t，1H)；7.77(s，1H)；8.00(d，1H)；8.06(d，1H)；8.18(s，1H)；8.82(s，1H).
實施例6為本發(fā)明化合物合適前藥的非限定性實例，并為實施例1合適的前藥。
實施例7煙酸[(5S)-3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)-4，5-二氫異噁唑-5-基]甲基酯 將(5R)-3-(3-氟-4-{6-[(5S)-5-(羥甲基)-4，5，-二氫異噁唑-3-基]吡啶-3-基}苯基)-4-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(實施例1，200mg，0.46mM)、煙酰氯鹽酸鹽(175mg，0.98mM)、4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP，20mg，0.17mM)置于燒瓶中。加入無水二甲基甲酰胺(2mL)和無水吡啶(2mL)并攪拌該懸浮液16小時，其間該懸浮液變成澄清溶液。加入500mg硅膠并蒸發(fā)溶劑。將殘留物硅膠層析，用甲醇/二氯甲烷梯度洗脫(1-20％)，得到標題化合物(120mg，48％)。
MS(APCI)544(M+1) C27H22N7O5FNMR(DMSO-d6)δ3.51(dd，1H)；3.68(dd，1H)；3.95(dd，1H)；4.34(t，1H)；4.49(dd，1H)；4.55(dd，1H)；4.87(d，2H)；5.20(m，2H)；7.43(dd，1H)；7.65(m，2H)；7.71(t，1H)；7.78(s，1H)；8.02(d，1H)；8.08(d，1H)；8.20(s，1H)；8.32(dd，1H)；8.81(m，2H)；9.06(s，1H)實施例7為本發(fā)明化合物合適前藥的非限定性實例，并為實施例1合適的前藥。
實施例8β-丙氨酸[(5S)-3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)-4，5-二氫異噁唑-5-基]甲基酯
將(5R)-3-(3-氟-4-{6-[(5S)-5-(羥甲基)-4，5-二氫異噁唑-3-基]吡啶-3-基}苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(實施例1，0.25g，0.57mmol)、N-(叔丁氧基羰基)-β-丙氨酸(0.27g，1.43mmol)、4-二甲基氨基吡啶(0.02g，0.16mmol)及1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.25g，1.30mmol)在DMF(4ml)中混合。將該懸浮液于室溫攪拌1小時，得到澄清的溶液。然后用乙酸乙酯稀釋該混合物，用水洗滌，并用硫酸鎂干燥。經(jīng)過濾并蒸發(fā)所得殘留物用層析法純化(硅膠，1％甲醇/二氯甲烷)。蒸發(fā)含產(chǎn)物流份并用己烷∶二氯甲烷(5∶1)研磨所得固體，得到標題化合物的叔丁氧基羰基衍生物，為蠟狀灰白色固體(0.34g)。將該被保護的衍生物溶于二氯甲烷(5ml)并加入三氟乙酸(10ml)。于室溫攪拌所得淺黃色溶液1小時，然后真空濃縮。將殘留物懸浮于二氧六環(huán)(20ml)中，并用4M HC1的二氧六環(huán)(2ml)溶液處理。攪拌所得稠懸浮液10分鐘，用醚稀釋，并過濾得到標題化合物鹽酸鹽(0.30g)，為易吸濕的黃色固體，mp 68-75℃。
MS(ESP)510(MH+) C24H24FN7O51H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ；2.59(m，2H)；2.69(m，2H)；2.98(m，3H)；3.30-3.40(m，1H)；3.62(m，1H)；3.95(dd，1H)；4.19(dd，1H)；4.30(m，1H)；4.86(d，2H)；5.04(m，1H)；5.18(m，1H)；7.42(d，1H)；7.58(d，1H)；7.69(t，1H)；7.76(s，1H)；8.01(d，1H)；8.08(d，1H)；8.18(s，1H)；8.83(s，1H).
實施例8為本發(fā)明化合物合適前藥的非限定性實例，并為實施例1合適的前藥。
實施例94-(二甲基氨基)丁酸[(5S)-3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)-4，5-二氫異噁唑-5-基]甲基酯
將(5R)-3-(3-氟-4-{6-[(5S)-5-(羥甲基)-4，5-二氫異噁唑-3-基]吡啶-3-基}苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(實施例1，0.25g，0.57mmol)、4-(二甲基氨基)丁酸鹽酸鹽(0.24g，1.43mmol)、4-二甲基氨基吡啶(0.02g，0.16mmol)及1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.25g，1.30mmol)在DMF(4ml)中混合。將該懸浮液于室溫攪拌1小時，得到澄清的溶液。然后真空濃縮該混合物，懸浮于乙酸乙酯∶乙腈(1∶1)并過濾。將該固體溶于最少量的甲醇中，并直接用層析法純化(硅膠，1-20％甲醇/二氯甲烷)。蒸發(fā)含產(chǎn)物流份并用乙醚研磨所得固體，得到白色固體標題化合物(0.195g)，熔點148℃。
MS(ESP)552(MH+) C27H30FN7O51H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.80(m，2H)；2.40(t，2H)；2.54(s，6H)；2.80(m，2H)；3.59(dd，1H)；3.96(dd，1H)；4.17(dd，1H)；4.30(m，2H)；4.86(d，2H)；5.02(m，1H)；5.18(m，1H)；7.42(dd，1H)；7.58(dd，1H)；7.69(t，1H)；7.77(s，1H)；8.00(d，1H)；8.07(dd，1H)；8.18(s，1H)；8.82(s，1H).
實施例9為本發(fā)明化合物合適前藥的非限定性實例，并為實施例1合適的前藥。
實施例105-[(甲氧基羰基)氨基]戊酸[(5S)-3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)-4，5-二氫異噁唑-5-基]甲基酯 將5-氨基戊酸鹽酸鹽(2g，13mmol)及碳酸鉀(13g，94mmol)溶于水(30ml)和二氧六環(huán)(10ml)中，然后冷卻至0℃。在30秒內(nèi)加入氯甲酸甲酯(5ml，65mmol)，然后于0℃攪拌該混合物2.5小時。加入濃HCl直到該混合物變?yōu)樗嵝?，然后用水稀釋該混合物并用醚萃取。有機層用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)并真空干燥，得到白色粉末狀5-[(甲氧基羰基)氨基]戊酸(1.5g)。
將上述制備的氨基甲酸甲酯(0.25g，1.43mmol)、(5R)-3-(3-氟-4-{6-[(5S)-5-(羥甲基)-4，5-二氫異噁唑-3-基]吡啶-3-基}苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(實施例1，0.25g，0.57mmol)、4-二甲基氨基吡啶(0.02g，0.16mmol)及1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.25g，1.30mmol)在DMF(4ml)中混合。將該懸浮液于室溫攪拌1小時，得到澄清的溶液。然后用乙酸乙酯稀釋該混合物，用水洗滌，并用硫酸鎂干燥。經(jīng)過濾并蒸發(fā)所得殘留物用層析法純化(硅膠，0.5-10％甲醇/二氯甲烷)。蒸發(fā)含產(chǎn)物流份并用乙醚研磨所得固體，得到白色粉末狀標題化合物(0.33g)，熔點90℃。
MS(ESP)596(MH+) C28H30FN7O71H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.35(m，2H)；1.47(m，2H)；2.30(t，2H)；2.90(m，2H)；3.48(s，3H)；3.58(dd，1H)；3.95(dd，1H)；4.14(dd，1H)；4.29(m，2H)；4.86(d，2H)；5.01(m，1H)；5.19(m，1H)；7.07(bt，1H)；7.42(dd，1H)；7.58(dd，1H)；7.69(t，1H)；7.77(s，1H)；8.00(d，1H)；8.06(dd，1H)；8.18(s，1H)；8.82(s，1H).
實施例10為本發(fā)明化合物合適前藥的非限定性實例，并為實施例1合適的前藥。
實施例11N，N-二乙基-β-丙氨酸[(5S)-3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)-4，5-二氫異噁唑-5-基]甲基酯 將(5R)-3-(3-氟-4-{6-[(5S)-5-(羥甲基)-4，5-二氫異噁唑-3-基]吡啶-3-基}苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(實施例1，0.25g，0.57mmol)、N，N-二乙基-β-丙氨酸鹽酸鹽(0.24g，1.43mmol)、4-二甲基氨基吡啶(0.02g，0.16mmol)及1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.25g，1.30mmol)在DMF(4ml)中混合。將該懸浮液于室溫攪拌1小時。然后用乙腈∶醚(1∶1)稀釋該混合物并過濾。將該固體溶于最少量的甲醇中并用層析法純化(硅膠，5-20％甲醇/二氯甲烷)。蒸發(fā)含產(chǎn)物流份并用乙醚研磨所得固體，得到白色固體標題化合物(70mg)，熔點167℃。
MS(ESP)566(MH+) C28H32FN7O51H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.13(bt，6H)；2.82(bm，2H)；3.08(bm，2H)；3.60(dd，1H)；3.96(dd，1H)；4.15-4.35(m，4H)；4.86(d，2H)；5.02(m，1H)；5.19(m，1H)；7.42(dd，1H)；7.58(dd，1H)；7.68(t，1H)；7.76(s，1H)；8.00(d，1H)；8.07(d，1H；8.18(s，1H)；8.83(s，1H).
實施例11為本發(fā)明化合物合適前藥的非限定性實例，并為實施例1合適的前藥。
實施例12甲氧基乙酸[(5S)-3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)-4，5-二氫異噁唑-5-基]甲基酯 將(5R)-3-(3-氟-4-{6-[(5S)-5-(羥甲基)-4，5-二氫異噁唑-3-基]吡啶-3-基}苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(實施例1，0.25g，0.57mmol)、甲氧基乙酸(0.15ml，1.96mmol)、4-二甲基氨基吡啶(0.02g，0.16mmol)及1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.25g，1.30mmol)在DMF(4ml)中混合。將該懸浮液于室溫攪拌1小時，得到澄清的溶液。然后用乙酸乙酯稀釋該混合物，用水洗滌，并用硫酸鎂干燥。經(jīng)過濾并蒸發(fā)所得殘留物用層析法純化(硅膠，0.5-5％甲醇/二氯甲烷)。蒸發(fā)含產(chǎn)物流份并用乙醚研磨所得固體，得到白色固體標題化合物(0.25g)，熔點170℃。
MS(ESP)511(MH+) C24H23FN6O61H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.29(s，3H)；3.60(dd，1H)；3.96(dd，1H)；4.06(s，2H)；4.19-4.35(m，4H)；4.86(d，2H)；5.02(m，1H)；5.18(m，1H)；7.42(dd，1H)；7.58(dd，1H)；7.69(t，1H)；7.77(s，1H)；7.99(d，1H)；8.07(bd，1H)；8.18(s，1H)；8.82(s，1H).
實施例12為本發(fā)明化合物合適前藥的非限定性實例，并為實施例1合適的前藥。
實施例133-甲氧基丙酸[(5S)-3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)-4，5-二氫異噁唑-5-基]甲基酯 將(5R)-3-(3-氟-4-{6-[(5S)-5-(羥甲基)-4，5-二氫異噁唑-3-基]吡啶-3-基}苯基)-5-(1h-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(實施例1，0.25g，0.57mmol)、3-甲氧基丙酸(0.15ml，1.6mmol)、4-二甲基氨基吡啶(0.02g，0.16mmol)及1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.25g，1.30mmol)在DMF(4ml)中混合。將該懸浮液于室溫攪拌1小時，得到澄清的溶液。然后用乙酸乙酯稀釋該混合物，用水洗滌，并用硫酸鎂干燥。經(jīng)過濾并蒸發(fā)所得殘留物用層析法純化(硅膠，0.5-5％甲醇/二氯甲烷)。蒸發(fā)含產(chǎn)物流份并用乙醚研磨所得固體，得到白色固體標題化合物(0.255g)，熔點149℃。
MS(ESP)525(MH+) C25H25FN6O61H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.53(t，2H)；3.14(s，3H)；3.49(t，2H)；3.58(dd，1H)；3.96(dd，1H)；4.15-4.33(m，4H)；4.86(d，2H)；5.00(m，1H)；5.18(m，1H)；7.42(dd，1H)；7.58(dd，1H)；7.69(t，1H)；7.77(s，1H)；7.99(d，1H)；8.07(bd，1H)；8.18(s，1H)；8.82(s，1H).
實施例13為本發(fā)明化合物合適前藥的非限定性實例，并為實施例1合適的前藥。
實施例14碳酸[(5S)-3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)-4，5-二氫異噁唑-5-基]甲基酯甲酯 將(5R)-3-(3-氟-4-{6-[(5S)-5-(羥甲基)-4，5-二氫異噁唑-3-基]吡啶-3-基}苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(實施例1，0.2g，0.46mmol)溶于DMF(4ml)及吡啶(1ml)中，然后冷卻至0℃。加入氯甲酸甲酯(0.2ml，2.57mmol)并于0℃攪拌該混合物45分鐘。再加入一份氯甲酸甲酯(0.2ml)，再攪拌該混合物2小時15分鐘，然后加入第三份氯甲酸甲酯(0.2ml)。在第三份氯甲酸甲酯加入之后，于0℃再攪拌該混合物1小時，然后用水稀釋，用乙酸乙酯萃取兩次，并用硫酸鈉干燥。經(jīng)過濾并蒸發(fā)所得殘留物用層析法純化(硅膠，0-10％乙腈/乙酸乙酯)。蒸發(fā)含產(chǎn)物流份并用乙醚研磨所得固體，得到白色固體標題化合物(0.125g)，熔點205℃。
MS(ESP)497(MH+) C23H21FN6O61H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.59(dd，1H)；3.70(s，3H)；3.96(dd，1H)；4.22(dd，1H)；4.28-4.33(m，2H)；4.86(d，2H)；5.02(m，1H)；5.19(m，1H)；7.42(dd，1H)；7.59(dd，1H)；7.69(t，1H)；7.77(s，1H)；8.00(d，1H)；8.06(d，1H)；8.18(s，1H)；8.83(s，1H).
實施例14為本發(fā)明化合物合適前藥的非限定性實例，并為實施例1合適的前藥。
實施例15碳酸[(5S)-3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)-4，5-二氫異噁唑-5-基]甲基酯2-甲氧基乙基酯 將(5R)-3-(3-氟-4-{6-[(5S)-5-(羥甲基)-4，5-二氫異噁唑-3-基]吡啶-3-基}苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(實施例1，0.2g，0.46mmol)溶于DMF(4ml)及吡啶(0.5ml)中，然后冷卻至0℃。加入氯甲酸2-甲氧基乙基酯(0.2ml，1.73mmol)，于0℃攪拌該混合物45分鐘，接著加入第二份氯甲酸2-甲氧基乙基酯。于0℃再攪拌該混合物1小時，然后用水稀釋，用乙酸乙酯萃取兩次并用硫酸鈉干燥。經(jīng)過濾并蒸發(fā)所得殘留物用層析法純化(硅膠，0-10％乙腈/乙酸乙酯)。蒸發(fā)含產(chǎn)物流份并用乙醚研磨所得固體，得到白色固體標題化合物(0.20g)，熔點112℃。
MS(ESP)541(MH+) C25H25FN6O71H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.51(m，2H)；3.60(dd，1H)；3.96(dd，1H)；4.19-4.24(m，3H)；4.28-4.33(m，2H)；4.86(d，2H)；5.02(m，1H)；5.19(m，1H)；7.42(dd，1H)；7.59(dd，1H)；7.69(t，1H)；7.77(s，1H)；8.00(d，1H)；8.07(d，1H)；8.18(s，1H)；8.83(s，1H).
實施例15為本發(fā)明化合物合適前藥的非限定性實例，并為實施例1合適的前藥。
實施例16戊二酸[(5S)-3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}-2-吡啶基)-4，5-二氫-5-異噁唑基]甲基酯甲酯 將(5R)-3-(3-氟-4-{6-[(5S)-5-(羥甲基)-4，5-二氫-3-異噁唑基]-3-吡啶基}苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(實施例1，60mg，0.13mmol)懸浮于2mL無水二甲基甲酰胺中。加入無水吡啶(1ml，12mmol)、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(10mg，0.08mmol)及戊二酸酐(75mg，0.55mmol)，并于室溫攪拌該溶液16小時，其間該混合物變?yōu)槌吻迦芤?。?mL甲醇猝滅該反應并用由在重氮甲烷發(fā)生器(Aldrich，目錄編號Z41，173-6)中1-甲基-3-硝基-1-亞硝基胍(MNNG)產(chǎn)生的重氮甲烷清洗(purged)，直到所有產(chǎn)物由LCMS判斷均轉(zhuǎn)化成其甲基酯且該溶液變?yōu)辄S色。除去溶劑，產(chǎn)物用硅膠層析純化，0-10％甲醇/二氯甲烷梯度洗脫，得到白色固體標題化合物31mg(40％)。
MS(APCI)567(M+1) C27H27N6O7FNMR(300MHZ)(DMSO-d6)δ1.97(m，2H)；2.44(m，1H)；3.42(dd，1H)；3.70(m，4H)；4.05(dd，1H)；4.30(m，3H)；4.88(m，2H)；5.07(m，1H)；5.19(m，1H)；7.34(d，1H)；7.56(m，2H)；7.79(s，1H)；7.88(s，1H)；7.98(d，1H)；8.12(d，1H)；8.83(s，1H)19H-NMR(300MHZ)(DMSO-d6)δ-112.79實施例16為本發(fā)明化合物合適前藥的非限定性實例，并為實施例1合適的前藥。
實施例174-甲氧基丁酸[(5S)-3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)-4，5-二氫異噁唑-5-基]甲基酯 將(5R)-3-(3-氟-4-{6-[(5S)-5-(羥甲基)-4，5-二氫異噁唑-3-基]吡啶-3-基}苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(實施例1，0.125g，0.29mmol)、3-甲氧基丙酸(0.13g，1.1mmol)、4-二甲基氨基吡啶(0.003g，0.025mmol)及1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.125g，0.65mmol)在DMF(2ml)中混合。將該懸浮液于室溫攪拌1.5小時，得到澄清的溶液。然后用乙酸乙酯稀釋該混合物，用水洗滌，并用硫酸鎂干燥。經(jīng)過濾并蒸發(fā)所得殘留物用二氯甲烷∶乙醚(1∶5)溶液超聲處理，收集所得固體并真空干燥。得到白色固體標題化合物(0.15g)，熔點154℃。
MS(ESP)539(MH+) C26H27FN6O61HNMR(30MHz，DMSO-d6)δ1.66-1.75(m，2H)；2.33(t，2H)；3.15(s，3H)；3.26(t，2H)；3.58(dd，1H)；3.95(dd，1H)；4.12-4.18(m，2H)；4.24-4.33(m，2H)；4.86(d，2H)；5.00(m，1H)；5.18(m，1H)；7.42(dd，1H)；7.59(dd，1H)；7.69(t，1H)；7.76(s，1H)；7.99(d，1H)；8.06(bd，1H)；8.18(s，1H)；8.82(s，1H).
實施例17為本發(fā)明化合物合適前藥的非限定性實例，并為實施例1合適的前藥。
實施例18乙酸[(5S)-3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}-2-吡啶基)-4，5-二氫-5-異噁唑基]甲基酯 將(5R)-3-(3-氟-4-{6-[(5S)-5-(羥甲基)-4，5-二氫-3-異噁唑基]-3-吡啶基}苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(實施例1，200mg，0.46mmol)懸浮于2mL無水二甲基甲酰胺中。加入無水吡啶(2ml，24mmol)、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(20mg，0.17mmol)及二-O-乙酰基-L-酒石酸酐(210mg，0.97mmol)，并于室溫攪拌該溶液16小時，其間該混合物變?yōu)楹谏?。?mL甲醇猝滅該反應，真空蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)物用快速硅膠層析分離，0-5％甲醇/二氯甲烷梯度洗脫，得到灰白色固體標題化合物50mg(25％)。
MS(APCI)481(M+1) C23H21N6O5FNMR(300MHZ)(CDCL3)δ2.09(s，3H)；3.40(dd，1H)；3.63(dd，1H)；4.02(dd，1H)；4.21(m，3H)；4.82(d，2H)；5，07(m，2H)；7.21(d，1H)；7.43(m，2H)；7.77(d，2H)；7.89(d，1H)；8.09(d，1H)；8.74(s，1H)19F-NMR(300MHZ)(CDCl3)δ-114.26實施例18為本發(fā)明化合物合適前藥的非限定性實例，并為實施例1合適的前藥。
實施例191，2-環(huán)己烷二甲酸[(5S)-3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}-2-吡啶基)-4，5-二氫-5-異噁唑基]甲基酯甲酯 將(5R)-3-(3-氟-4-{6-[(5S)-5-(羥甲基)-4，5-二氫-3-異噁唑基]-3-吡啶基}苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(實施例1，60mg，0.13mmol)懸浮于2mL無水二甲基甲酰胺中。加入無水吡啶(1ml，12mmol)、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(10mg，0.08mmol)及順式-六氫鄰苯二甲酸酐(85mg，0.55mmol)，并于室溫攪拌該溶液16小時，其間該混合物變?yōu)槌吻迦芤骸Ｓ?mL甲醇猝滅該反應并用由在重氮甲烷發(fā)生器(Aldrich，目錄編號Z41，173-6)中1-甲基-3-硝基-1-亞硝基胍(MNNG)產(chǎn)生的重氮甲烷清洗，直到所有產(chǎn)物由LCMS判斷均轉(zhuǎn)化成其甲基酯，且該溶液被過量的重氮甲烷變?yōu)辄S色。除去溶劑，產(chǎn)物用硅膠層析純化，0-20％甲醇/二氯甲烷梯度洗脫，得到灰白色固體標題化合物40mg(48％)。
MS(APCI)607(M+1) C30H31N6O7FNMR(300MHZ)(CDCL3)δ1.38(m，4H)；1.70(m，2H)；1.94(m，2H)；2.81(m.2H)；3.31(dd，1H)；3.55(m，1H)；3.65(d，3H)；4.00(dd，1H)；4.21(m，3H)；4.82(d，2H)；5.01(m，1H)；5.10(m，1H)；7.21(dd，1H)；7.40(m，2H)；7.77(d，2H)；7.89(d，1H)；8.09(d，1H)；8.74(s，1H).
19F-NMR(300MHZ)(CDCl3)δ-114.46實施例19為本發(fā)明化合物合適前藥的非限定性實例，并為實施例1合適的前藥。
實施例20磷酸[(5S)-3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)-4，5-二氫異噁唑-5-基]甲基酯二銨鹽 將磷酸二叔丁基酯[(5S)-3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)-4，5-二氫異噁唑-5-基]甲基酯(中間體19，6.07g，9.63mmol)加入到MeOH∶CH2Cl21∶1(100ml)中。然后加入4N HCl的二氧六環(huán)(15ml)溶液，并將該反應于室溫攪拌2小時。然后將該溶液傾入到Et2O(800ml)中，并真空過濾收集沉淀。沉淀用Et2O(3×100ml)洗滌，然后真空干燥1小時。然后將所得固體溶于蒸餾水(60ml)和濃氨水(5ml)的混合物中。然后將該水溶液在圓底燒瓶中用干冰/丙酮冷凍并置于冷凍干燥器2天。然后將該固體懸浮于MeOH(60ml)和Et2O(200ml的混合物中并過濾。固體再用Et2O(2×100ml)洗滌，然后置于真空下圓底燒瓶過夜，得到產(chǎn)物(5.262g)。
MS(ESP)519.28(MH+) C21H20FN6O7P1H-NMR 500MHz(D2O)δ3.28(m，1H)；3.44(dd，1H)；3.92(m，3H)；4.18(m，1H)；4.70(水峰，2H)；4.81(dd，1H)；4.89(m，1H)；5.03(bs，1H)；5.11(bs，1H)；6.98(d，1H)；7.12(d，1H)；7.24(t，1H)；7.61(bs，1H)；7.69(bs，1H)；7.75(s，1H)；8.04(s，1H)；8.39(s，1H).
實施例20為本發(fā)明化合物合適前藥的非限定性實例，并為實施例1合適的前藥。
中間體19磷酸二叔丁基酯[(5S)-3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)-4，5-二氫異噁唑-5-基]甲基酯 將(5R)-3-(3-氟-4-{6-[(5S)-5-(羥甲基)-4，5-二氫異噁唑-3-基]吡啶-3-基}苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(實施例1，8g，18.3mmol)[Suzuki反應中由水沉淀的粗物質(zhì)]懸浮于甲苯(250ml)中，并濃縮至近干，然后加熱并攪拌溶于DMF(120ml)中，冷卻至0℃。向該澄清溶液中加入二-叔丁基-二乙基亞磷酰胺(phosphoramidite)(12ml，40.2mmol)，隨后在約10分鐘內(nèi)分次加入0.34M四唑的乙腈溶液(107ml，36mmol)。于0℃攪拌該溶液1小時，然后再加入二-叔丁基-二乙基亞磷酰胺(2.7ml，9.04mmol)和0.34M四唑的乙腈溶液(27ml，9.18mmol)。于0℃再攪拌30分鐘后，將該溶液用干冰-異丙醇浴冷卻至-70℃。制備3-氯過苯甲酸(70％，9.04g，37mmol)的二氯甲烷(125ml)溶液并用硫酸鈉干燥，然后在大約10分鐘內(nèi)加到反應混合物中。在冷浴中攪拌該澄清溶液10分鐘，然后加入0.5M硫代硫酸鈉(400ml)。將該混合物從冷浴中移出并劇烈攪拌5分鐘。加入乙酸乙酯，分層并用乙酸乙酯萃取水層。先用飽和碳酸氫鈉、然后用飽和氯化鈉洗滌合并的有機層，硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。殘留物用柱層析純化(0.5-5％甲醇/二氯甲烷)。該產(chǎn)物可溶于二氯甲烷，難溶于乙酸乙酯。得到乳白色泡沫狀標題化合物6.6g(58％)。如果必要該原料可用乙酸乙酯∶己烷結晶。該樣品的純度足夠進行脫保護反應。
1H-NMR 300MHz(DMSO-d6) δ1.36(s，9H)；1.39(s，9H)；3.33(dd，1H)；3.58(dd，1H)；4.01(m，3H)；4.29(t，1H)；4.86(d，2H)；4.99(bm，1H)；5.18(m，1H)；7.42(dd，1H)；7.59(dd，1H)；7.69(t，1H)；7.76(d，1H)；7.99(d，1H)；8.06(d，1H)；8.18(d，1H)；8.82(bs，1H).
實施例21氫硫酸[(5S)-3-(5-{2-氟-4-[5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)-4，5-二氫異噁唑-5-基]甲基酯 將(5R)-3-(3-氟-4-{6-[(5S)-5-(羥甲基)-4，5-二氫異噁唑-3-基]吡啶-3-基}苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(實施例1，200mg，0.46mmol)和三氧化硫吡啶復合物(300mg，1.89mmol)加入到吡啶(2ml)和DMSO(2ml)中。將該反應于室溫攪拌2小時并真空除去吡啶。用反相HPLC純化該殘留物，流動相0-50％ACN/H2O 0.1％TFA，15分鐘，得到黃色流動性粉末狀化合物(117mg)。
MS(ESP)519.21(MH+) C21H19FN6O7S1H-NMR 500MHz(DMSO-d6)δ3.68(dd，1H)；3.53(dd，1H)；3.87(m，2H)；3.98(m，1H)；4.33(t，1H)；4.88(d，2H)；4.98(m，1h)；5.21(m，1H)；5.69(s，3H)；7.44(dd，1H)；7.62(dd，1H)；7.73(t，1H)；7.79(s，1H)；8.03(d，1H)；8.10(d，1H)；8.21(s，1H)；8.85(s，1H).
實施例21為本發(fā)明化合物合適前藥的非限定性實例，并為實施例1合適的前藥。
實施例22哌啶-4-甲酸[(5S)-3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)-4，5-二氫異噁唑-5-基]甲基酯 將(5R)-3-(3-氟-4-{6-[(5S)-5-(羥甲基)-4，5-二氫異噁唑-3-基]吡啶-3-基}苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(實施例1，250mg，0.57mmol)、丁氧羰基(Boc)-哌啶-4-甲酸(196mg，0.86mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(219mg，1.14mmol)及4-二甲基氨基吡啶(17.4mg，0.14mmol)加入到DMF(3ml)中。將該反應于室溫攪拌3小時。將該反應混合物加入到蒸餾水(50ml)中并過濾收集沉淀。然后該沉淀用柱層析純化，0-5％ MeOH/CH2Cl2洗脫，得到白色粉末(271mg)。將所得產(chǎn)物(250mg)加到CH2Cl2(20ml)中，然后加入4N HCl的二氧六環(huán)(3ml)溶液，并將該反應攪拌3小時。然后加入Et2O(20ml)并在氮氣下過濾收集沉淀，得到黃色固體產(chǎn)物(250mg)。
MS(ESP)550.30(Mh+) C27H28FN7O51H-NMR 300MHz(DMSO-d6)δ1.67(m，2H)；1.88(m，2H)；2.66(m，1H)；2.81(m，2H)；3.10(m，2H)；3.29(dd，1H)；3.55(dd，1H)；3.91(dd，1H)；4.14(dd，1H)；4.24(m，2H)；4.80(d，1H)；4.97(m，1H)；5.13(m，1H)；7.36(dd，1H)；7.54(dd，1H)；7.64(dd，1H)；7.71(s，1H)；7.95(d，1H)；8.02(d，1H)；8.14(s，1H)；8.77(s，2H)；9.01(s，1H).
實施例22為本發(fā)明化合物合適前藥的非限定性實例，并為實施例1合適的前藥。
實施例234-(二甲基氨基)戊酸[(5S)-3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)-4，5-二氫異噁唑-5-基]甲基酯 將(5R)-3-(3-氟-4-{6-[(5S)-5-(羥甲基)-4，5-二氫異噁唑-3-基]吡啶-3-基}苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(實施例1，150mg，0.342mmol)、4-(二甲基氨基)戊酸(63.6mg，0.514mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(131.5mg，0.69mmol)及4-二甲基氨基吡啶(10.5mg，0.09mmol)加入到DMF(3ml)中。將該反應于室溫攪拌過夜，接著加入到EtOAc(40ml)中。過濾收集沉淀，然后用柱層析純化，0-5％MeOH/CH2Cl2洗脫，得到白色粉末(100mg)。
MS(ESP)566.32(MH+) C28H32FN7O51H-NMR 300MHz(DMSO-d6)δ1.34(m，3H)；2.17(t，2H)；2.29(s，4H)；2.73(m，2H)；3.11(m，4H)；3.39(dd，1H)；3.75(dd，1H)；3.96(dd，1H)；4.09(m，1H)；4.65(d，2H)；4.81(m，1H)；4.98(m，1H)；7.21(d，1H)；7.38(d，1H)；7.49(t，1H)；7.56(s，1H)；7.82(dd，2H)；7.98(s，1H)；8.60(s，1H)；9.75(s，1H).
實施例23為本發(fā)明化合物合適前藥的非限定性實例，并為實施例1合適的前藥。
實施例244-{[(5S)-3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)-4，5-二氫異噁唑-5-基]甲氧基}-4-氧代丁酸 將(5R)-3-(3-氟-4-{6-[(5S)-5-(羥甲基)-4，5-二氫異噁唑-3-基]吡啶-3-基}苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(實施例1150mg，0.342mmol)、二氫呋喃-2，5-二酮(83mg，0.83mmol)及4-二甲基氨基吡啶(10.5mg，0.09mmol)加入到DMF(2.5ml)和吡啶(0.5ml)中。將該反應于室溫攪拌過夜，接著加入到Et2O(100ml)。過濾收集沉淀，并再用Et2O(2×20ml)洗滌。將沉淀懸浮于CH2Cl2(20ml)，過濾收集沉淀，然后再用CH2Cl2(2×20ml)洗滌，得到白色固體產(chǎn)物(131mg)。
MS(ESP)539.37(MH+) C25H23FN6O71H-NMR 300MHz(DMSO-d6)δ2.54(m，2H)；3.35(m，3H)；3.62(dd，1H)；3.99(dd，1H)；4.28(m，3H)；4.86(d，2H)；5.06(m，1H)；5.26(m，1H)；7.47(d，1H)；7.81(d，1H)；7.87(t，1H)；7.91(s，1H)；8.07(t，2H)；8.24(s，1H)；8.84(s，1H)；12.26(s，1H).
實施例24為本發(fā)明化合物合適前藥的非限定性實例，并為實施例1合適的前藥。
實施例25煙酸[(5S)-3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)-4，5-二氫異噁唑-5-基]甲基酯-1-氧化物 將(5R)-3-(3-氟-4-{6-[(5S)-5-(羥甲基)-4，5-二氫異噁唑-3-基]吡啶-3-基}苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(實施例1130mg，0.30mMol)、煙酸-1-氧化物(100mg，0.72mMol)、1，3-二異丙基碳二亞胺(290mg，2.3mMol)及4-二甲基氨基吡啶(5mg，0.04mMol)于室溫懸浮于2ml DMF中。攪拌該混合物一天，用甲醇(2ml)稀釋，攪拌5分鐘，然后進一步用乙醚(20ml)稀釋，得到懸浮液。收集固體并用乙醚沖洗，然后懸浮于乙腈∶甲醇(1∶1，150ml)中，將該混合物加熱并攪拌幾分鐘，然后將其冷卻。將該懸浮液過濾并將濾液濃縮至10ml，得到懸浮液。收集固體，用乙腈、然后用乙醚沖洗并真空干燥，得到灰白色固體標題化合物(90mg)，熔點255℃。
MS(電噴霧)560(MH+) C27H22FN7O61H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ3.48(dd，1H)；3.67(dd，1H)；3.96(dd，1H)；4.30(t，1H)；4.45(dd，1H)；4.53(dd，1H)；4.86(d，2H)；5.19(m，2H)；7.42(dd，1H)；7.52(t，1H)；7.59(dd，1H)；7.69(d，1H)；7.73(d，1H)；7.77(s，1H)；8.01(d，1H)；8.07(d，1H)；8.18(s，1H)；8.42(d，1H)；8.45(s，1H)；8.88(s，1H).
實施例25為本發(fā)明化合物合適前藥的非限定性實例，并為實施例1合適的前藥。
實施例26N，N-二甲基甘氨酸[3-(5-{2-氟-4-[((5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)-4，5-二氫異噁唑-5-基]甲基酯 將(5R)-3-(3-氟-4-{6-[(5S)-5-(羥甲基)-4，5-二氫異噁唑-3-基]吡啶-3-基}苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(實施例1250mg，0.57mMol)、N，N-二甲基甘氨酸(150mg，1.46mMol)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(300mg，1.56mMol)及4-二甲基氨基吡啶(5mg，0.04mMol)于室溫懸浮于5ml DMF中。攪拌該混合物過夜并濃縮。殘留物用層析法(硅膠；1-10％甲醇/二氯甲烷洗脫)純化，得到白色固體標題化合物的游離堿(250mg)。Mp 185-198℃。
將一部分樣品加熱溶于乙酸乙酯∶乙腈(1∶1，12ml)，用4M HCl的二氧六環(huán)溶液(1ml)處理并用醚稀釋至100ml。收集固體并用醚沖洗，真空干燥，得到標題化合物的鹽酸鹽(250mg)，為易吸濕的淺黃色固體。Mp 175-180℃。
MS(電噴霧)524(M+1) C25H26FN7O51H-NMR(300MHz，DMSO-d6)[HCl鹽]δ2.82(s，6H)；3.38(dd，1H)；3.63(dd，1H)；3.96(dd，1H)；4.24-4.36(m，4H)；4.44(dd，1H)；4.86(d，2H)；5.07(m，1H)；5.19(m，1H)；7.42(dd，1H)；7.58(dd，1H)；7.69(t，1H)；7.76(s，1H)；8.01(d，1H)；8.07(d，1H)；8.18(s，1H)；8.83(s，1H)；10.15(bs，1H)實施例26為本發(fā)明化合物合適前藥的非限定性實例，并為實施例1合適的前藥。
實施例275-[(乙氧基羰基)氨基]戊酸[(5S)-3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)-4，5-二氫異噁唑-5-基]甲基酯 將5-氨基戊酸鹽酸鹽(1g，6.5mmol)及碳酸鉀(6.5g，47mmol)溶于水(15ml)和二氧六環(huán)(5ml)中，然后冷卻至0℃。在30秒內(nèi)加入氯甲酸乙酯(3ml，31.5mmol)，然后于0℃攪拌該混合物4小時。加入濃HCl直到該混合物變?yōu)樗嵝裕缓笥盟♂屧摶旌衔锊⒂妹演腿?。有機層用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)并真空干燥，得到白色粉末狀5-[(甲氧基羰基)氨基]戊酸(1.07g)。
將上述制備的氨基甲酸乙酯(0.175g，0.93mmol)、(5R)-3-(3-氟-4-{6-[(5S)-5-(羥甲基)-4，5-二氫異噁唑-3-基]吡啶-3-基}苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(實施例10.25g，0.57mmol)、4-二甲基氨基吡啶(0.01g，0.08mmol)及1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.19g，0.99mmol)在DMF(2ml)中混合。將該懸浮液于室溫攪拌3.5小時，得到澄清的溶液。然后用乙酸乙酯稀釋該混合物，用水洗滌，并用硫酸鎂干燥。經(jīng)過濾并蒸發(fā)所得殘留物用層析法純化(硅膠，0.5-10％甲醇/二氯甲烷)。蒸發(fā)含產(chǎn)物流份并用乙醚研磨所得固體，得到白色粉末狀標題化合物(0.25g)，熔點183℃。
MS(電噴霧)610(MH+) C29H32FN7O71H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.12(t，3H)；1.35(m，2H)；1.47(m，2H)；2.30(t，2H)；2.90(m，2H)；3.30(dd，1H)；3.58(dd，1H)；3.91-3.98(m，3H)；4.15(dd，1H)；4.25(dd，1H)；4.30(t，1H)；4.86(d，2H)；5.00(m，1H)；5.19(m，1H)；7.02(bt，1H)；7.42(dd，1H)；7.59(dd，1H)；7.69(t，1H)；7.76(s，1H)；8.00(d，1H)；8.06(d，1H)；8.18(s，1H)；8.82(s，1H).
實施例27為本發(fā)明化合物合適前藥的非限定性實例，并為實施例1合適的前藥。
實施例282-{[(5S)-3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)-4，5-二氫異噁唑-5-基]甲氧基}-N，N，N-三甲基-2氧代乙銨氯化物 將N，N-二甲基甘氨酸[3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)-4，5-二氫異噁唑-5-基]甲基酯(實施例26100mg，0.19mMol)加熱溶于1ml DMF中，然后冷卻至室溫。加入甲基碘(0.15ml，2.4mmol)并攪拌該混合物45分鐘，然后用醚(15ml)稀釋。將油狀懸浮液超聲處理，研磨并傾析得到殘留物，用乙酸乙酯(5ml)研磨該殘留物。將所得固體溶于2∶1乙腈∶水(6ml)并通過2g C-18反相硅膠柱，隨后用1∶1乙腈∶水(15ml)沖洗。向合并的濾液中加入Dowex 1X2-100(氯離子型離子交換樹脂，5g)，攪拌該懸浮液數(shù)分鐘，然后過濾。用乙腈沖洗樹脂床并蒸發(fā)合并的濾液。將該殘留物與10∶1乙酸乙酯∶乙腈(11ml)混合，超聲處理并研磨得到固體，收集該固體并用乙酸乙酯沖洗。將該物質(zhì)真空干燥，得到白色固體標題化合物(100mg)。Mp 188℃。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.22(s，9H)；3.39(dd，1H)；3.63(dd，1H)；3.96(dd，1H)；4.27-4.36(m，2H)；4.44(dd，1H)；4.48(s，2H)；4.86(d，2H)；5.08(m，1H)；5.19(m，1H)；7.42(dd，1H)；7.59(dd，1H)；7.69(t，1H)；7.76(s，1H)；8.00(d，1H)；8.08(d，1H)；8.18(s，1H)；8.83(s，1H).
實施例28為本發(fā)明化合物合適前藥的非限定性實例，并為實施例1合適的前藥。
實施例29碳酸(5S)-3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)-4，5-二氫異噁唑-5-基]甲基酯3-甲氧基丙基酯 將3-甲氧基-1-丙醇(155mg，1.72mMol)溶于二氯甲烷(3ml)中，冷卻至0℃。加入光氣(20％甲苯溶液1.5ml，2.8mMol)，并將該溶液緩慢到達室溫過夜。真空濃縮該溶液得到澄清油狀氯甲酸酯中間體，將其溶于二氯甲烷(2ml)中。將該氯甲酸酯溶液加入到冰冷卻的(5R)-3-(3-氟-4-{6-[(5S)-5-(羥甲基)-4，5-二氫異噁唑-3-基]吡啶-3-基}苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(實施例1200mg，0.46mMol)、DMF(5ml)和吡啶(0.4ml，4.96mMol)溶液中。將該混合物在10分鐘之內(nèi)達到室溫，然后再攪拌2小時。加入乙酸乙酯，接著用飽和NaCl洗滌。有機層用硫酸鈉干燥、蒸發(fā)并用層析法純化(硅膠；1-10％甲醇/二氯甲烷洗脫)。合并含產(chǎn)物流份，蒸發(fā)，溶于最少量的二氯甲烷中并用醚沉淀。濾器收集固體并用醚沖洗。得到白色固體標題化合物133mg，Mp142℃。
MS(電噴霧)555(M+1) C26H27FN6O71H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.80(p，2H)；3.19(s，3H)；3.33(m，2H)；3.59(dd，1H)；3.96(dd，1H)；4.12(t，2H)；4.22(dd，1H)；4.30(m，3H)；4.86(d，2H)；5.02(m，1H)；5.19(m，1H)；7.42(dd，1H)；7.59(dd，1H)；7.69(t，1H)；7.76(s，1H)；8.00(d，1H)；8.06(d，1H)；8.18(s，1H)；8.82(s，1H).
實施例29為本發(fā)明化合物合適前藥的非限定性實例，并為實施例1合適的前藥。
實施例30吡嗪-2-甲酸[(5S)-3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)-4，5-二氫異噁唑-5-基]甲基酯 將吡嗪-2-甲酸(118mg，0.95mMol)、(5R)-3-(3-氟-4-{6-[(5S)-5-(羥甲基)-4，5-二氫異噁唑-3-基]吡啶-3-基}苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(實施例1200mg，0.46mMol)、4-(二甲基氨基)吡啶(5mg，0.041mmol)和DMF(2ml)混合，并加熱得到澄清的溶液。將該溶液冷卻至室溫，然后加入二異丙基碳二亞胺(0.15ml，0.96mmol)。攪拌該混合物18小時，加入乙酸乙酯，接著用飽和NaCl洗滌。有機層用硫酸鈉干燥、蒸發(fā)，用1∶5醚∶己烷研磨，溶于1∶1乙腈∶甲醇，吸附于硅膠上并用層析法純化(硅膠；用1-10％甲醇/二氯甲烷洗脫)。合并含產(chǎn)物流份并蒸發(fā)，得到白色固體標題化合物159mg。
Mp 205-226℃。
MS(電噴霧)545(M+1) C26H21FN8O51H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.48(dd，1H)；3.67dd，1H)；3.96(dd，1H)；4.30(t，1H)；4.49(dd，1H)；4.59(dd，1H)；4.86(d，2H)；5.18(m，2H)；7.42(dd，1H)；7.59(dd，1H)；7.70(t，1H)；7.77(s，1H)；8.00(d，1H)；8.07(dm，1H)；8.18(s，1H)；8.82(dm，2H)；8.88(d，1H)；9.14(d，1H).
實施例30為本發(fā)明化合物合適前藥的非限定性實例，并為實施例1合適的前藥。
實施例31[(5S)-3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷 將嘧啶-5-甲酸(113mg，0.91mMol)、(5R)-3-(3-氟-4-{6-[(5S)-5-(羥甲基)-4，5-二氫異噁唑-3-基]吡啶-3-基}苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(實施例1200mg，0.46mMol)、4-(二甲基氨基)吡啶(5mg，0.041mmol)和DMF(2ml)混合并加熱得到澄清的溶液。將該溶液冷卻至室溫，然后加入二異丙基碳二亞胺(0.15ml，0.96mmol)。攪拌該混合物18小時得到懸浮液，用醚(50ml)和己烷(25ml)稀釋該懸浮液。收集固體，用乙醚沖洗，溶于1∶1乙腈∶甲醇，吸附于硅膠上并用層析法純化(硅膠；用1-10％甲醇/二氯甲烷洗脫)。合并含產(chǎn)物流份并蒸發(fā)，得到白色固體標題化合物160mg。
Mp 253-264℃。
MS(電噴霧)545(M+1) C26H21FN8O51H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.52(dd，1H)；3.68(dd，1H)；3.96(dd，1H)；4.30(t，1H)；4.47(dd，1H)；4.58(dd，1H)；4.86(d，2H)；5.18(m，2H)；7.42(dd，1H)；7.59(dd，1H)；7.70(t，1H)；7.77(s，1H)；8.01(d，1H)；8.08(dm，1H)；8.18(s，1H)；8.83(s，1H)；9.17(s，2H)；9.39(s，1H).
實施例31為本發(fā)明化合物合適前藥的非限定性實例，并為實施例1合適的前藥。
實施例322-[({[(5S)-3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)-4，5-二氫異噁唑-5-基]甲氧基}羰基)氧基]-N，N，N-三甲基乙銨氯化物 將氯化膽堿(2g，14.3mmol)懸浮于THF(100ml)中，并加入光氣(1.93M的甲苯溶液，28ml，54.04mmol)。劇烈攪拌該懸浮液40小時，接著過濾，用己烷洗滌并真空干燥，得到白色固體粗氯甲酸膽堿酯(2.66g)。
將(5R)-3-(3-氟-4-{6-[(5S)-5-(羥甲基)-4，5-二氫異噁唑-3-基]吡啶-3-基}苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(實施例10.20g，0.46mmol)加熱溶于DMF(5ml)和吡啶(0.4ml)中，然后冷卻至0℃。加入粗氯甲酸膽堿酯(460mg，2.28mmol)，攪拌該懸浮液并將其在2小時之內(nèi)緩慢升溫至室溫，然后50C加熱4小時。加入第二份粗氯甲酸膽堿酯(460mg，2.28mmol)并繼續(xù)加熱12小時。用甲醇稀釋該混合物得到澄清的溶液，攪拌數(shù)分鐘，然后真空濃縮。該物質(zhì)用反相制備HPLC(C8固定相0.1％TFA，5-50％乙腈/水梯度)純化。蒸發(fā)含產(chǎn)物流份至干，溶于甲醇中并通過～5g Dowex 1X2-100(氯離子型離子交換樹脂)床，用甲醇沖洗樹脂并蒸發(fā)合并的濾液，得到泡沫狀黃色固體，將其溶于最少量的甲醇中并加醚沉淀。超聲處理所得稠油狀物并用1∶1乙腈∶水研磨得到固體，收集該固體并用醚沖洗。將該物質(zhì)真空干燥，得到灰白色固體標題化合物(110mg)，熔點180-190℃。
MS(電噴霧)569(MH+) C27H31FN7O61H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.09(s，9H)；3.34(dd，1H)；3.61(dd，1H)；3.69(bm，2H)；3.96(dd，1H)；4.24-4.32(m，2H)；4.37(dd，1H)；4.54(bm，2H)；4.86(d，2H)；5.04(m，1H)；5.19(m，1H)；7.42(dd，1H)；7.59(dd，1H)；7.69(t，1H)；7.76(s，1H)；8.00(d，1H)；8.07(d，1H)；8.18(s，1H)；8.83(s，1H).
實施例32為本發(fā)明化合物合適前藥的非限定性實例，并為實施例1合適的前藥。
實施例335-[(甲氧基羰基)(甲基)氨基]戊酸[(5S)-3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)-4，5-二氫異噁唑-5-基]甲基酯 將1-甲基-2-哌啶酮(5ml，44.1mmol)與氫氧化鋇(3.8g，26.95mmol)和水(55ml)混合。將該懸浮液于110℃加熱6小時，然后在冰浴中冷卻。將二氧化碳氣體鼓泡通入該溶液20分鐘。該懸浮液通過硅藻土墊過濾并濃縮濾液至干。用乙腈研磨殘留物，收集，用醚沖洗并真空干燥，得到白色固體5-(甲基氨基)戊酸(2.95g)。將5-(甲基氨基)戊酸(2g，15.3mmol)及碳酸鉀(13g，94mmol)懸浮于水(30ml)和二氧六環(huán)(10ml)中，然后冷卻至0℃。在30秒內(nèi)加入氯甲酸甲酯(5ml，65mmol)，然后攪拌該混合物并將其緩慢升溫至室溫，保持16小時。加入濃HCl(20ml)，然后用水稀釋該混合物并用乙酸乙酯萃取。有機層用硫酸鎂干燥、蒸發(fā)，并真空干燥，得到5-[(甲氧基羰基)(甲基)氨基]戊酸澄清的稠油狀物(2.56g)。
將上述制備的氨基甲酸酯(0.175g，0.93mmol)、(5R)-3-(3-氟-4-{6-[(5S)-5-(羥甲基)-4，5-二氫異噁唑-3-基]吡啶-3-基}苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(實施例10.25g，0.57mmol)、4-二甲基氨基吡啶(0.01g，0.08mmol)及1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.19g，0.99mmol)在DMF(2ml)中混合。將該懸浮液于室溫攪拌3.5小時，得到澄清的溶液。然后用乙酸乙酯稀釋該混合物，用水洗滌，并用硫酸鎂干燥。經(jīng)過濾并蒸發(fā)所得殘留物用層析法純化(硅膠，0.5-10％甲醇/二氯甲烷)。蒸發(fā)含產(chǎn)物流份并用乙醚研磨所得固體，得到白色粉末狀標題化合物(0.18g)，熔點82℃。
MS(電噴霧)610(MH+) C29H32FN7O71H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.42(bm，4H)；2.32(bm，2H)；2.75(s，3H)；3.11(bm，2H)；3.28(m，1H)；3.53(s，3H)；3.58(dd，1H)；3.96(dd，1H)；4.16(dd，1H)；4.26(dd，1H)；4.29(t，1H)；4.86(d，2H)；5.01(m，1H)；5.19(m，1H)；7.42(dd，1H)；7.59(dd，1H)；7.69(t，1H)；7.77(s，1H)；8.00(d，1H)；8.06(d，1H)；8.18(s，1H)；8.82(s，1H).
實施例33為本發(fā)明化合物合適前藥的非限定性實例，并為實施例1合適的前藥。
實施例345-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]戊酸[(5S)-3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)-4，5-二氫異噁唑-5-基]甲基酯 將1-甲基-2-哌啶酮(5ml，44.1mmol)與氫氧化鋇(3.8g，26.95mmol)和水(55ml)混合。將該懸浮液于110℃加熱6小時，然后在冰浴中冷卻。將二氧化碳氣體鼓泡通入該溶液20分鐘。該懸浮液通過硅藻土墊過濾并濃縮濾液至干。用乙腈研磨殘留物，收集，用醚沖洗并真空干燥，得到白色固體5-(甲基氨基)戊酸(2.95g)。將5-(甲基氨基)戊酸(5g，38mmol)及氫氧化鈉(50％水溶液，6.6g，82mmol)懸浮于水(30ml)和二氧六環(huán)(20ml)中。加入二碳酸二叔丁基酯(11g，50mmol)，然后于室溫攪拌該混合物16小時。用水稀釋該混合物，用濃HCl酸化至約pH5并用二氯甲烷萃取。有機層用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)，并真空干燥，得到粗5-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]戊酸澄清的稠油狀物(14g)。
將上述制備的粗氨基甲酸酯(2g，8.6mmol)、(5R)-3-(3-氟-4-{6-[(5S)-5-(羥甲基)-4，5-二氫異噁唑-3-基]吡啶-3-基}苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(實施例11g，2.28mmol)、4-二甲基氨基吡啶(0.05g，0.4mmol)及1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(1.28g，6.67mmol)在DMF(10ml)中混合。將該懸浮液于室溫攪拌16小時，用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，并用硫酸鎂干燥。經(jīng)過濾并蒸發(fā)所得殘留物用層析法純化(硅膠，0.5-5％甲醇/二氯甲烷)。蒸發(fā)含產(chǎn)物流份并用乙醚研磨所得固體，得到灰白色固體標題化合物(1.28g)，熔點121℃。
MS(電噴霧)652(MH+) C32H38FN7O71H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.35(s，9H)；1.41(bs，4H)；2.33(bt，2H)；2.69(bs，3H)；3.08(bt，2H)；3.29(dd，1H)；3.58(dd，1H)；3.96(dd，1H)；4.16(dd，1H)；4.26(dd，1H)；4.30(t，1H)；4.86(d，2H)；5.00(m，1H)；5.19(m，1H)；7.42(dd，1H)；7.59(dd，1H)；7.68(t，1H)；7.76(s，1H)；7.99(d，1H)；8.06(d，1H)；8.18(s，1H)；8.82(s，1H).
實施例34為本發(fā)明化合物合適前藥的非限定性實例，并為實施例1合適的前藥。
實施例354-[(甲氧基羰基)(甲基)氨基]丁酸[(5S)-3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)-4，5-二氫異噁唑-5-基]甲基酯 將4-(甲基氨基)丁酸鹽酸鹽(5g，32.5mmol)及碳酸鉀(18g，130mmol)懸浮于水(50ml)和二氧六環(huán)(25ml)中，然后冷卻至0℃。在1分鐘內(nèi)加入氯甲酸甲酯(13ml，168mmol)，然后攪拌該混合物并將其緩慢升溫至室溫，保持16小時。加入濃HCl(20ml)并用水稀釋該混合物，用乙酸乙酯萃取。有機層用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)，并真空干燥，得到4-[(甲氧基羰基)(甲基)氨基]丁酸澄清的稠油狀物(9.7g)。
將上述制備的氨基甲酸酯(0.32g，1.83mmol)、(5R)-3-(3-氟-4-{6-[(5S)-5-(羥甲基)-4，5-二氫異噁唑-3-基]吡啶-3-基}苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(實施例10.2g，0.46mmol)、4-二甲基氨基吡啶(0.01g，0.08mmol)及1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.19g，0.99mmol)在DMF(2ml)中混合。將該懸浮液于室溫攪拌2小時。然后用乙酸乙酯稀釋該混合物，用水洗滌，并用硫酸鎂干燥。經(jīng)過濾并蒸發(fā)所得殘留物用層析法純化(硅膠，0.5-10％甲醇/二氯甲烷)。蒸發(fā)含產(chǎn)物流份并用乙醚研磨所得固體，得到灰白色固體標題化合物(0.23g)，熔點135℃。
MS(電噴霧)596(MH+) C28H30FN7O71H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.67(p，2H)；2.27(t，2H)；2.73(s，3H)；3.16(t，2H)；3.31(dd，1H)；3.53(s，3H)；3.59(dd，1H)；3.96(dd，1H)；4.15(dd，1H)；4.26(dd，1H)；4.30(t，1H)；4.86(d，2H)；5.01(m，1H)；5.18(m，1H)；7.42(dd，1H)；7.59(dd，1H)；7.69(t，1H)；7.76(s，1H)；7.99(d，1H)；8.06(d，1H)；8.18(s，1H)；8.82(s，1H).
實施例35為本發(fā)明化合物合適前藥的非限定性實例，并為實施例1合適的前藥。
實施例366-[(甲氧基羰基)(甲基)氨基]己酸[(5S)-3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)-4，5-二氫異噁唑-5-基]甲基酯 將N-甲基-己內(nèi)酰胺(15g，118mmol)與氫氧化鋇(10.1g，72mmol)和水(150ml)混合。將該懸浮液于110℃加熱18小時，然后在冰浴中冷卻。將二氧化碳氣體鼓泡通入該溶液20分鐘。該懸浮液通過硅藻土墊過濾并濃縮濾液至干。用乙腈研磨殘留物，收集，用醚沖洗并真空干燥，得到白色固體6-(甲基氨基)己酸(10.7g)。將6-(甲基氨基)己酸(5g，34.5mmol)及碳酸鉀(18g，130mmol)懸浮于水(50ml)和二氧六環(huán)(25ml)中，然后冷卻至0℃。在1分鐘內(nèi)加入氯甲酸甲酯(13ml，168mmol)，然后攪拌該混合物并將其緩慢升溫至室溫，保持16小時。加入濃HCl(20ml)并用水稀釋該混合物，用乙酸乙酯萃取。有機層用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)，并真空干燥，得到6-[(甲氧基羰基)(甲基)氨基]己酸澄清的稠油狀物(5.7g)。
將上述制備的氨基甲酸酯(0.37g，1.82mmol)、(5R)-3-(3-氟-4-{6-[(5S)-5-(羥甲基)-4，5-二氫異噁唑-3-基]吡啶-3-基}苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(實施例10.2g，0.46mmol)、4-二甲基氨基吡啶(0.01g，0.08mmol)及1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.19g，0.99mmol)在DMF(2ml)中混合。將該懸浮液于室溫攪拌3.5小時得到澄清的溶液。然后用乙酸乙酯稀釋該混合物，用水洗滌，并用硫酸鎂干燥。經(jīng)過濾并蒸發(fā)所得殘留物用層析法純化(硅膠，0.5-10％甲醇/二氯甲烷)。蒸發(fā)含產(chǎn)物流份并用乙醚研磨所得固體，得到灰白色粉末狀標題化合物(0.225g)，熔點103℃。
MS(電噴霧)624(MH+) C30H34FN7O71H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.16(p，2H)；1.36(p，2H)；1.48(p，2H)；2.29(t，2H)；2.74(s，3H)；3.10(t，2H)；3.29(dd，1H)；3.53(s，3H)；3.58(dd，1H)；3.96(dd，1H)；4.16(dd，1H)；4.26(dd，1H)；4.30(t，1H)；4.86(d，2H)；5.00(m，1H)；5.18(m，1H)；7.42(dd，1H)；7.59(dd，1H)；7.68(t，1H)；7.76(s，1H)；8.00(d，1H)；8.06(d，1H)；8.18(s，1H)；8.82(s，1H).
實施例36為本發(fā)明化合物合適前藥的非限定性實例，并為實施例1合適的前藥。
實施例375-(甲基氨基)戊酸[(5S)-3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)-4，5-二氫異噁唑-5-基]甲基酯 將5-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]戊酸[(5S)-3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)-4，5-二氫異噁唑-5-基]甲基酯(實施例340.5g，0.77mmol)與乙酸(15ml)及鹽酸(4M的二氧六環(huán)溶液，1ml，4mmol)混合。于大約80℃加熱該懸浮液2分鐘以溶解大部分的懸浮物質(zhì)。該混合物于室溫再攪拌15分鐘，然后減壓濃縮。將殘留固體溶于水(40ml)，然后用乙酸乙酯萃取兩次(20ml)。蒸發(fā)水層，接著減壓干燥，將得到的固體溶于甲醇(1ml)，并加乙醚(10ml)沉淀。將溶液傾出并重復沉淀。將所得粘稠狀油于50℃真空干燥，得到標題化合物的鹽酸鹽(0.46g)，為易吸潮的固體，熔點184℃。
MS(電噴霧)552(MH+) C27H30FN7O51H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.55(bm，4H)；2.36(t，2H)；2.49(s，3H)；2.82(m，2H)；3.31(dd，1H)；3.60(dd，1H)；3.96(dd，1H)；4.16(dd，1H)；4.27(dd，1H)；4.31(d，1H)；4.86(d，2H)；5.01(m，1H)；5.18(m，1H)；7.42(dd，1H)；7.59(dd，1H)；7.69(t，1H)；7.76(s，1H)；8.00(d，1H)；8.07(d，1H)；8.18(s，1H)；8.54(bs，2H)；8.83(s，1H).
實施例37為本發(fā)明化合物合適前藥的非限定性實例，并為實施例1合適的前藥。
實施例385-[(N，N-二甲基甘氨?；?(甲基)氨基]戊酸[(5S)-3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)-4，5-二氫異噁唑-5-基]甲基酯 將5-(甲基氨基)戊酸[(5S)-3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)-4，5-二氫異噁唑-5-基]甲基酯(實施例37134mg，0.23mMol)、N，N-二甲基甘氨酸(140mg，1.36mMol)、1，3-二異丙基碳二亞胺(121mg，0.96mMol)及4-二甲基氨基吡啶(5mg，0.04mMol)于室溫懸浮于2ml DMF中。攪拌該混合物一天，用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。殘留物用層析法純化(硅膠；1-10％甲醇/二氯甲烷洗脫)，得到標題化合物的游離堿。將該樣品溶于二氯甲烷(0.5ml)，用HCl(4M二氧六環(huán)溶液，0.05ml)處理并用乙醚(10ml)稀釋。將該懸浮液超聲處理并研磨，將溶液從固體中傾出，固體再懸浮于乙醚中，接著再超聲處理然后過濾。固體真空干燥，得到標題化合物的鹽酸鹽(95mg)，為淺黃色固體，熔點133℃。
MS(電噴霧)673(MH+) C31H37FN8O61H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.42-1.53(bm，4H)；2.36(m，2H)；2.78(s，6H)；2.85(s，3H)；3.27-3.36(m，3H)；3.60(dd，1H)；3.96(dd，1H)；4.13-4.32(m，5H)；4.86(d，2H)；5.00(m，1H)；5.19(m，1H)；7.42(dd，1H)；7.59(dd，1H)；7.69(t，1H)；7.77(s，1H)；8.00(d，1H).
實施例38為本發(fā)明化合物合適前藥的非限定性實例，并為實施例1合適的前藥。
實施例39(5R)-3-{3-氟-4-[6-((5S)-5-{[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]甲基}-4，5-二氫異噁唑-3-基)吡啶-3-基]苯基}-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮 將(5R)-3-(3-氟-4-{6-[(5S)-5-(羥甲基)-4，5-二氫異噁唑-3-基]吡啶-3-基}苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(實施例1250mg，0.57mmol)、二異丙基乙胺(238μL，1.37mmol)及2-甲氧基乙氧基甲基氯(MEMCl)(78μL，0.68mmol)于無水DMF(5mL)中混合，并于室溫攪拌過夜。再加入二異丙基乙胺(250μL，1.44mmol)和MEMCl(100μL，0.88mmol)，并再攪拌6小時。再加入MEMCl(90μL，0.79mmol)并攪拌過夜。減壓蒸發(fā)溶劑。用丙酮/己烷3∶1硅膠層析，并用二氯甲烷/己烷沉淀，得到灰白色固體產(chǎn)物(261mg)。
MS(ESP)527.57(MH+) C25H27FN6O61H-NMR 300MHz，(DMSO-d6)δ3.23(s，3H)；3.26-3.70(m，8H)；3.96(dd，1H)；4.29(dd，1H)；4.66(s，2H)；4.86(d，2H)；4.93(m，1H)；5.18(m，1H)；7.41(dd，1H)；7.58(dd，1H)；7.68(dd，1H)；7.77(s，1H)；7.97-8.07(m，2H)；8.18(s，1H)；8.81(s，1H).
實施例39為本發(fā)明化合物合適前藥的非限定性實例，并為實施例1合適的前藥。
實施例40[(5S)-3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)-4，5-二氫異噁唑-5-基]甲基β-D-吡喃葡糖苷 將[(5S)-3-(5-溴吡啶-2-基)-4，5-二氫異噁唑-5-基]甲基β-D-吡喃葡糖苷(中間體20，0.150g，0.36mmol)、(5R)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(中間體7，0.153g，0.39mmol)、碳酸鈉(0.152g，1.43mmol)及四(三苯基膦)合鈀(0)(0.041g，0.036mmol)在氮氣下于DMF/水(10∶1，5mL)中混合，并于70℃浴溫加熱4小時。減壓蒸發(fā)溶劑。用二氯甲烷/甲醇5∶1硅膠層析，接著用乙醇結晶，得到無色固體產(chǎn)物(83mg)。
MS(ESP)601.06(MH+) C27H29FN6O91H-NMR 300MHz，(MeOD-d4)δ3.17-3.60(m，7H)；3.75-3.90(m，2H)；4.00-4.10(m，2H)；4.28-4.39(m，2H)；4.85-4.95(m，2H)；5.03(m，1H)；5.19(m，1H)；7.35(dd，1H)；7.53-7.60(m，2H)；7.76(s，1H)；8.00m，2H)；8.09(s，1H)；8.74(s，1H).
實施例40為本發(fā)明化合物合適前藥的非限定性實例，并為實施例1合適的前藥。
中間體20[(5S)-3-(5-溴吡啶-2-基)-4，5-二氫異噁唑-5-基]甲基β-D-吡喃葡糖苷 于-20℃，向[(5S)-3-(5-溴吡啶-2-基)-4，5-二氫異噁唑-5-基]甲醇(中間體11，0.369g，1.43mmol)及2，3，4，6-四-O-乙?；?1-O-(2，2，2-三氯乙亞氨?；?ethanimidoyl))-α-D-吡喃葡萄糖(R.R.Schmidt and J.Michel，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.19(1980)，731-732)的分子篩(珠狀，4)干燥的二氯甲烷(20mL)溶液中滴加三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯的二氯甲烷溶液(0.02M，10mL)。將該反應混合物在2小時內(nèi)達到室溫，再加入催化劑溶液(5mL)并室溫放置過夜。加入三乙胺(3滴)猝滅該反應，過濾并減壓除去溶劑。用己烷/丙酮2∶1硅膠層析，得到粗[(5S)-3-(5-溴吡啶-2-基)-4，5-二氫異噁唑-5-基]甲基2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡糖苷，為與中間體11的混合物。向該混合物的無水甲醇(5mL)溶液中加入碳酸鉀(20mg)，并于室溫劇烈攪拌4小時。用AmberliteCG-50-II(H+-型)中和該反應混合物，過濾并減壓除去溶劑。用二氯甲烷/甲醇8∶1硅膠層析，得到無色固體產(chǎn)物(157mg)。
MS(ESP)419/421(MH+) C15H19BrN2O71H-NMR 300MHz(DMSO-d6+d2O)δ2.90-3.16(m，4H)；3.25(dd，1H)；3.37-3.48(m，2H)；3.59-3.65(m，2H)；3.89(dd，1H)；4.18(d，1H，JH1，H27.7Hz，H-1)；4.92(m，1H)；7.82(d，1H)；8.08(dd，1H)；8.71(brs，1H).
實施例41N-甲基甘氨酸[(5S)-3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)-4，5-二氫異噁唑-5-基]甲基酯 將(5R)-3-(3-氟-4-{6-[(5S)-5-(羥甲基)-4，5-二氫異噁唑-3-基]吡啶-3-基}苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(實施例1200mg，0.46mmol)、二異丙基乙胺(122mg，0.94mmol)、六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓(HATU)(188mg，0.49mmol)、1-羥基苯并三唑(HOBT)(64mg，0.47mmol)和N-(叔丁氧羰基)甘氨酸(98mg，0.52mmol)于無水DMF(4mL)中混合，并于室溫攪拌過夜。再加入HATU(94mg，0.25mmol)并再攪拌24小時。加入乙酸乙酯(10mL)，用水(2次5mL)洗滌并用硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑。用3％甲醇/二氯甲烷硅膠層析，得到BOC-保護中間體，為無色固體；將該固體溶于無水1，4-二氧六環(huán)(2mL)，加入HCl的二氧六環(huán)溶液(4M，4mL)，并于室溫攪拌混合物10分鐘。過濾收集所得沉淀，用無水乙醚洗滌，并于60℃減壓干燥，得到產(chǎn)物的HCl鹽(173mg)，為無色固體。
MS(ESP)510.54(MH+) C24H24FN7O51H-NMR 300MHz(DMSO-d6)δ2.60(s，3H)；3.35(dd，1H)；3.60(dd，1H)；3.95(m，3H)；4.29(dd，2H)；4.40(m，1H)；4.86(d，2H)；5.05(m，1H)；5.18(m，1H)；7.41(dd，1H)；7.60(dd，1H)；7.68(dd，1H)；7.77(s，1H)；7.97-8.07(m，2H)；8.18(s，1H)；8.81(s，1H)；9.21(brs，2H).
實施例41為本發(fā)明化合物合適前藥的非限定性實例，并為實施例1合適的前藥。
實施例42L-丙氨酸[(5S)-3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)-4，5-二氫異噁唑-5-基]甲基酯 除了使用氨基酸構建片段N-(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸(98mg，0.52mmol)之外，按實施例41描述的方法制備。得到產(chǎn)物的HCl鹽，為無色固體(175mg)。
MS(ESP)510.58(MH+) C24H24FN7O51H-NMR 300MHz(DMSO-d6)δ1.35(d，3H)；2.70(d，2H)；3.35(dd，1H)；3.65(dd，1H)；3.95(m，1H)；4.29(dd，1H)；4.40(m，1H)；4.86(d，2H)；5.05(m，1H)；5.18(m，1H)；7.41(dd，1H)；7.60(dd，1H)；7.68(dd，1H)；7.75(s，1H)；7.97-8.07(m，2H)；8.18(s，1H)；8.45(brs，2H)；8.85(s，1H).
實施例42為本發(fā)明化合物合適前藥的非限定性實例，并為實施例1合適的前藥。
實施例43L-纈氨酸[(5S)-3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)-4，5-二氫異噁唑-5-基]甲基酯 將(5R)-3-(3-氟-4-{6-[(5S)-5-(羥甲基)-4，5-二氫異噁唑-3-基]吡啶-3-基}苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(實施例1200mg，0.46mmol)與N-(叔丁氧基羰基)-L-纈氨酸(113mg，0.52mmol)反應，除了使用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)(175mg，0.91mmol)代替HATU/HOBt，及使用4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(14mg，0.1lmmol)代替二異丙基乙胺外，按實施例41描述的方法進行。得到產(chǎn)物的HCl鹽，為無色固體(200mg)。
MS(ESP)538.56(MH+) C26H28FN7O51H-NMR 300MHz(DMSO-d6)δ0.91(2xd，6H)；2.12(m，1H)；3.35(dd，1H)；3.60(dd，1H)；3.95(m，2H)；4.29(dd，2H)；4.40(m，1H)；4.86(d，2H)；5.05(m，1H)；5.18(m，1H)；7.41(dd，1H)；7.60(dd，1H)；7.68(dd，1H)；7.77(s，1H)；7.97-8.07(m，2H)；8.18(s，1H)；8.61(brs，1H)；8.81(s，1H).
實施例43為本發(fā)明化合物合適前藥的非限定性實例，并為實施例1合適的前藥。
實施例44L-亮氨酸[(5S)-3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)-4，5-二氫異噁唑-5-基]甲基酯 除了使用氨基酸構建片段N-(叔丁氧基羰基)-L-亮氨酸(208mg，0.9mmol)之外，按實施例43描述的方法制備。得到產(chǎn)物的HCl鹽，為無色固體(161mg)。
MS(ESP)552.60(MH+) C27H30FN7O51H-NMR 300MHz(DMSO-d6)δδ0.71(2xd，6H)；1.5(dd，2H)；1.65(m，1H)；3.35(dd，1H)；3.60(m，1H)；3.95(m，2H)；4.31(m，3H)；4.86(d，2H)；5.08(m，1H)；5.18(m，1H)；7.41(dd，1H)；7.60(dd，1H)；7.68(dd，1H)；7.77(s，1H)；7.97-8.07(m，2H)；8.18(s，1H)；8.51(brs，2H)；8.81(s，1H).
實施例44為本發(fā)明化合物合適前藥的非限定性實例，并為實施例1合適的前藥。
實施例45甘氨酸[(5S)-3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)-4，5-二氫異噁唑-5-基]甲基酯 除了使用氨基酸構建片段N-(叔丁氧基羰基)-甘氨酸(158mg，0.9mmol)之外，按實施例43描述的方法制備。得到產(chǎn)物的HCl鹽，為無色固體(140mg)。
MS(ESP)496.52(MH+) C23H22FN7O51H-NMR 300MHz(DMSO-d6)δ3.35(dd，1H)；3.60(m，1H)；3.95(m，3H)；4.31(m，3H)；4.86(d，2H)；5.08(m，1H)；5.18(m，1H)；7.41(dd，1H)；7.60(dd，1H)；7.68(dd，1H)；7.77(s，1H)；7.97-8.07(m，2H)；8.18(s，1H)；8.31(brs，2H)；8.81(s，1H).
實施例45為本發(fā)明化合物合適前藥的非限定性實例，并為實施例1合適的前藥。
實施例46L-異亮氨酸[(5S)-3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)-4，5-二氫異噁唑-5-基]甲基酯 在無水DMF(10ml)中，按實施例43描述的方法，使(5R)-3-(3-氟-4-{6-[(5S)-5-(羥甲基)-4，5-二氫異噁唑-3-基]吡啶-3-基}苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(實施例12000mg，4.6mmol)與N-(叔丁氧基羰基)-L-異亮氨酸(2.1g，9.13mmol)、EDC(1.84g，9.13mmol)及DMAP(150mg，1.23mmol)反應。得到產(chǎn)物的HCl鹽，為灰白色固體(2.0g)。
MS(ESP)552.17(MH+) C27H30FN7O51H-NMR 300MHz(DMSO-d6)δ0.71(t，3H)；0.87(d，3H)；1.20(m，1H)；1.40(m，1H)；1.85(m，1H)；3.35(dd，1H)；3.65(m，1H)；3.95(m，2H)；4.31(m，3H)；4.86(d，2H)；5.08(m，1H)；5.18(m，1H)；7.41(dd，1H)；7.60(dd，1H)；7.68(t，1H)；7.77(s，1H)；7.97-8.07(m，2H)；8.18(s，1H)；8.55(br，2H)；8.81(s，1H).
實施例46為本發(fā)明化合物合適前藥的非限定性實例，并為實施例1合適的前藥。
實施例47L-谷氨酰胺(glutaminate)[(5S)-3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)-4，5-二氫異噁唑-5-基]甲基酯 除了使用氨基酸構建片段N-(叔丁氧基羰基)-L-谷氨酰胺(222mg，0.9mmol)之外，按實施例43描述的方法制備。得到產(chǎn)物的HCl鹽，為無色固體(200mg)。
MS(ESP)496.52(MH+) C26H27FN8O61H-NMR 300MHz(DMSO-d6)δ2.00(m，2H)；2.26(m，2H)；3.40(dd，1H)；3.60(m，1H)；3.95(m，2H)；4.31(m，3H)；4.86(d，2H)；5.08(m，1H)；5.18(m，1H)；6.98(brs，1H)；7.41(dd，1H)；7.60(dd，1H)；7.68(dd，1H)；7.77(s，1H)；7.97-8.07(m，2H)；8.18(s，1H)；8.71(brs，2H)；8.81(s，1H).
實施例47為本發(fā)明化合物合適前藥的非限定性實例，并為實施例1合適的前藥。
實施例48L-天冬氨酸1-[(5S)-3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氫代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)-4，5-二氫異噁唑-5-基]甲基酯 除了使用氨基酸構建片段N-(叔丁氧基羰基)-L-天冬氨酸-4-叔丁基酯，二環(huán)己銨鹽(423mg，0.9mmol)之外，按實施例43描述的方法制備。該產(chǎn)物的粗HCl鹽進一步用反相HPLC純化，使用5％～95％乙腈/水，得到無色固體產(chǎn)物(98mg)。
MS(ESP)552.57(M-H-) C25H24FN7O71H-NMR 300MHz(DMSO-d6)δ2.82(dd，2H)；3.35(dd，1H)；3.60(m，1H)；3.95(m，1H)；4.31(m，4H)；4.86(d，2H)；5.08(m，1H)；5.18(m，1H)；7.41(dd，1H)；7.60(dd，1H)；7.68(dd，1H)；7.77(s，1H)；7.97-8.07(m，2H)；8.18(s，1H)；8.41(brs，2H)；8.81(s，1H)；13.00(brs，1H).
實施例48為本發(fā)明化合物合適前藥的非限定性實例，并為實施例1合適的前藥。
實施例49L-天冬氨酸4-[(5S)-3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)-4，5-二氫異噁唑-5-基]甲基酯 除了使用氨基酸構建片段N-(叔丁氧基羰基)-L-天冬氨酸-1-叔丁基酯(266mg，0.9mmol)之外，按實施例43描述的方法制備。該產(chǎn)物的粗HCl鹽進一步用反相HPLC純化，5％～95％乙腈-水為流動相，得到無色固體產(chǎn)物(98mg)。
MS(ESP)554.56(MH+) C25H24FN7O71H-NMR 300MHz(DMSO-d6)δ2.85(m，2H)；3.35(m，1H)；3.60(m，1H)；3.95(m，2H)；4.15-4.35(m，3H)；4.86(d，2H)；5.08(m，1H)；5.18(m，1H)；7.42(dd，1H)；7.60(dd，1H)；7.68(dd，1H)；7.76(s，1H)；7.97-8.07(m，2H)；8.18(s，1H)；8.82(s，1H).
實施例49為本發(fā)明化合物合適前藥的非限定性實例，并為實施例1合適的前藥。
實施例50L-賴氨酸[(5S)-3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)-4，5-二氫異噁唑-5-基]甲基酯 將(5R)-3-(3-氟-4-{6-[(5S)-5-(羥甲基)-4，5-二氫異噁唑-3-基]吡啶-3-基}苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(實施例1375mg，0.86mmol)、EDC(345mg，1.28mmol)、DMAP(25mg，0.20mmol)及N2，N6-二(叔丁氧基羰基)-L-賴氨酸(444mg，0.52mmol)在無水DMF(6ml)中混合，并按實施例43描述的方法反應。該產(chǎn)物的二HCl鹽為無色固體(400mg)。
MS(ESP)567.48(MH+) C27H31FN8O51H-NMR 300MHz(DMSO-d6)δ1.45(m，4H)；1.76(m，2H)；2.70(m，2H)；3.35(dd，1H)；3.60(dd，1H)；4.0(m，2H)；4.29(dd，1H)；4.40(d，2H)；4.86(d，2H)；5.05(m，1H)；5.18(m，1H)；7.41(dd，1H)；7.60dd，1H)；7.68(dd，1H)；7.77(s，1H)；7.90-8.10(m，4H))；8.18(s，1H)；8.55((m，2H)；8.81(s，1H).
實施例50為本發(fā)明化合物合適前藥的非限定性實例，并為實施例1合適的前藥。
實施例51L-苯丙氨酸[(5S)-3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)-4，5-二氫異噁唑-5-基]甲基酯 除了使用氨基酸構建片段N-(叔丁氧基羰基)-L-苯丙氨酸(244mg，0.9mmol)之外，按實施例43描述的方法制備。得到產(chǎn)物的HCl鹽，為無色固體(255mg)。
MS(ESP)586.12(MH+) C30H28FN7O51H-NMR 300MHz(DMSO-d6)δ3.35(dd，1H)；3.45(dd，2H)；3.60(dd，1H)；4.0(dd，1H)；4.31(m，3H)；4.86(d，2H)；5.08(m，1H)；5.18(m，1H)；7.21(m，5H)；7.41(dd，1H)；7.60(dd，1H)；7.68(dd，1H)；7.77(s，1H)；7.97-8.07(m，2H)；8.18(s，1H)；8.51(brs，2H)；8.81(s，1H).
實施例51為本發(fā)明化合物合適前藥的非限定性實例，并為實施例1合適的前藥。
實施例52L-脯氨酸[(5S)-3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)-4，5-二氫異噁唑-5-基]甲基酯 除了使用氨基酸構建片段N-(叔丁氧基羰基)-L-脯氨酸(198mg，0.9mmol)之外，按實施例43描述的方法制備。得到產(chǎn)物的HCl鹽，為無色固體(290mg)。
MS(ESP)636.19(MH+) C26H26FN7O51H-NMR 300MHz(DMSO-d6)(HCl鹽)δ1.95(m，3H)；2.16(m，1H)；3.18(m，2H)；3.35(dd，1H)；3.60(dd，1H)；4.0(dd，1H)；4.31(m，2H)；4.4(m，2H)；4.86(d，2H)；5.08(m，1H)；5.18(m，1H)；7.41(dd，1H)；7.60dd，1H)；7.68(dd，1H)；7.77(s，1H)；7.97-8.07(m，2H)；8.18(s，1H)；8.81(s，1H)；9.05(brs，1H)；10.12(brs，1H).
實施例52為本發(fā)明化合物合適前藥的非限定性實例，并為實施例1合適的前藥。
實施例53{2-[(甲氧基羰基)(甲基)氨基]乙氧基}乙酸[(5S)-3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)-4，5-二氫異噁唑-5-基]甲基酯 將(5R)-3-(3-氟-4-{6-[(5S)-5-(羥甲基)-4，5-二氫異噁唑-3-基]吡啶-3-基}苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(實施例1250mg，0.57mmol)、EDC(200mg，1.0mmol)、DMAP(20mg，0.16mmol)及中間體21(100mg，0.52mmol)在無水DMF(4ml)中混合，并于室溫攪拌過夜。加入乙酸乙酯(10ml)并用水洗滌所得混合物，用硫酸鎂干燥。用3％甲醇/二氯甲烷硅膠層析，得到無色固體產(chǎn)物(110mg)。
MS(ESP)612.14(MH+) C28H30FN7O81H-NMR 300MHz(CDCl3) δ2.95(s，3H)；3.35(dd，1H)；3.45(m，2H)；3.60-3.67(m，3H)；3.70(s，3H)；4.0(dd，1H)；4.12(s，2H)；4.25(dd，1H)；4.36(m，2H)；4.82(d，2H)；5.0～5.2(m，2H)；7.21(dd，1H)；7.41(m，2H)；7.75(s，1H)；7.79(s，1H)；7.87(dd，1H)；8.05(dd，1H)；8.78(s，1H).
實施例53為本發(fā)明化合物合適前藥的非限定性實例，并為實施例1合適的前藥。
中間體21{2-[(甲氧基羰基)(甲基)氨基]乙氧基}乙酸 將[2-(甲基氨基)乙氧基]乙酸(Bull.Soc.Chim.；1956，1210)(130mg，0.98mmol)與三乙胺(0.56mL，4mmol)在無水DMF(2mL)中混合。加入氯甲酸甲酯(185mg，1.95mmol)并于室溫攪拌該混合物20分鐘，然后用水猝滅。加入鹽酸(2M)調(diào)節(jié)pH至～2。產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取，有機相用硫酸鎂干燥并減壓濃縮，得到油狀粗產(chǎn)物(100mg)，該產(chǎn)物未進一步純化而使用。
MS(ESP)190.2(M-H-) C7H13NO5實施例54[2-(甲基氨基)乙氧基]乙酸[(5S)-3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)-4，5-二氫異噁唑-5-基]甲基酯 將(5R)-3-(3-氟-4-{6-[(5S)-5-(羥甲基)-4，5-二氫異噁唑-3-基]吡啶-3-基}苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(實施例1200mg，0.46mmol)、EDC(175mg，0.91mmol)、DMAP(14mg，0.11mmol)及中間體22(229mg，0.98mmol)在無水DMF(4ml)中混合，并于室溫攪拌過夜。加入乙酸乙酯(10ml)，用水洗滌，用硫酸鎂干燥。層析和脫BOC基團按實施例21描述的方法進行，得到產(chǎn)物的HCl鹽，為無色固體200mg)。
MS(ESP)554.05(MH+) C26H28FN7O61H-NMR 300MHz(CDCl3)δ2.50(s，3H)；2.55(t，2H)；3.07(m，2H)；3.35(dd，1H)；3.55(m，2H)；3.95(dd，1H)；4.23(s，2H)；4.30(m，2H)；4.82(d，2H)；5.05(m，1H)；5.20(m，1H)；7.45(dd，1H)；7.60(dd，1H)；7.70(dd，1H)；7.77(s，1H)；7.95-8.10(m，2H)；8.20(s，1H)；8.85(brs，2H).
實施例54為本發(fā)明化合物合適前藥的非限定性實例，并為實施例1合適的前藥。
中間體22{2-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]乙氧基}乙酸 將[2-(甲基氨基)乙氧基]乙酸(Bull.Soc.Chim.；1956，1210)(130mg，0.98mmol)與三乙胺(0.56mL，4.0mmol)和二碳酸二-叔丁基酯(647mg，3.0mmol)混合，如中間體21所描述那樣在無水DMF(5mL)中反應，得到油狀粗產(chǎn)物(229mg)，該產(chǎn)物未進一步純化而使用。
MS(ESP)232.22(M-H-) C10H19NO5實施例55N-甲基-L-異亮氨酸[(5S)-3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)-4，5-二氫異噁唑-5-基]甲基酯 將(5R)-3-(3-氟-4-{6-[(5S)-5-(羥甲基)-4，5-二氫異噁唑-3-基]吡啶-3-基}苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(實施例1250mg，0.57mmol)、EDC(230mg，1.14mmol)、DMAP(20mg，0.16mmol)及N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基-L-異亮氨酸(280mg，1.14mmol)在無水DMF(2ml)中混合，并按實施例43所描述的方法反應。得到產(chǎn)物的HCl鹽(150mg)，為無色固體。
MS(ESP)566.45(MH+) C28H32FN7O51H-NMR 300MHz(DMSO-d6)δ0.71(t，3H)；0.87(d，3H)；1.20(m，1H)；1.40(m，1H)；1.85(m，1H)；2.57(s，3H)；3.35(dd，1H)；3.65(m，1H)；3.95(m，2H)；4.31(m，3H)；4.86(d，2H)；5.08(m，1H)；5.18(m，1H)；7.41(dd，1H)；7.60(dd，1H)；7.68(dd，1H)；7.77(s，1H)；7.97-8.07(m，2H)；8.18(s，1H)；8.81(s，1H)；9.20(brs，1H)；9.50(brs，1H).
實施例55為本發(fā)明化合物合適前藥的非限定性實例，并為實施例1合適的前藥。
權利要求
1.一種式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥， 其中R1a為-NH(C＝W)R5或 W為O或S；R2和R3獨立選自H、F、Cl、CF3、OMe、SMe、Me和Et；R1選自氫、鹵素、氰基、(1-4C)烷基、氰基(1-4C)烷基、鹵代(1-4C)烷基、二鹵代(1-4C)烷基、三鹵代(1-4C)烷基、氨基、(1-4C)烷基氨基、二-(1-4C)烷基氨基、(1-4C)烷硫基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(2-4C)烯氧基、(2-4C)烯基、(2-4C)炔基、(3-6C)環(huán)烷基、(3-6C)環(huán)烯基和(1-4C)烷氧羰基；且其中在含有烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基或環(huán)烯基部分的R1取代基每次出現(xiàn)時，這類部分各自任選在可用的碳原子上被一個、兩個、三個或多個獨立選自F、Cl、Br、OH和CN的取代基取代；R5選自氫、(2-6C)烷基(任選被1、2或3個獨立選自甲基、氯、溴、氟、甲氧基、甲硫基、疊氮基和氰基的取代基取代)、甲基(任選被1、2或3個獨立選自甲基、氯、溴、氟、甲氧基、甲硫基、羥基、芐氧基、乙炔基、(1-4C)烷氧羰基、疊氮基和氰基的取代基取代)、5-鹵-2-噻吩基、-N(R6)(R7)、-OR6、-SR6、(2-4C)烯基、-(1-8C)烷基芳基、全鹵代(1-8C)烷基、其中p為0、1或2的-(CH2)p(3-6C)環(huán)烷基和-(CH2)p(3-6C)環(huán)烯基；R6和R7獨立選自氫和(1-4C)烷基(任選被一個、兩個、三個或多個鹵原子取代)；其中R4為異噁唑啉環(huán)C-4′位上的羥甲基取代基；或R4為異噁唑啉環(huán)C-5′位上的羥甲基取代基，且選擇異噁唑啉環(huán)C-5′位和噁唑烷酮環(huán)C-5位的立體化學以使式(I)化合物為單一非對映異構體。
2.權利要求1的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥，所述化合物為式(IC)化合物 其中R2和R3獨立選自氫和氟；R1選自氫、鹵素、氰基、(1-4C)烷基、鹵代(1-4C)烷基、二鹵代(1-4C)烷基和(2-4C)炔基。
3.權利要求1的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥，所述化合物為式(ID)化合物， 其中W為O；R2和R3獨立選自氫和氟；R5選自甲基、乙基、二氯甲基和環(huán)丙基。
4.權利要求1的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥，所述化合物為式(IE)化合物， 其中R2和R3獨立選自氫和氟；R1選自氫、鹵素、氰基、(1-4C)烷基、鹵代(1-4C)烷基、二鹵代(1-4C)烷基和(2-4C)炔基。
5.權利要求1的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥，所述化合物為式(IF)化合物， 其中R2和R3獨立選自氫和氟；R1選自氫、(1-4C)烷基、鹵代(1-4C)烷基和氫、鹵素、(1-4C)烷基、鹵代(1-4C)烷基、二鹵代(1-4C)烷基和(2-4C)炔基。
6.權利要求1的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥，所述化合物為式(IG)化合物， 其中W為O；R2和R3獨立選自氫和氟；R5選自甲基、乙基、二氯甲基和環(huán)丙基。
7.權利要求1的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥，所述化合物為式(IH)化合物， 其中W為O；R2和R3獨立選自氫和氟；R5選自甲基、乙基、二氯甲基和環(huán)丙基。
8.(5R)-3-(3-氟-4-{6-[(5S)-5-(羥甲基)-4，5-二氫異噁唑-3-基]吡啶-3-基}苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥。
9.權利要求1-8中任一項的化合物的體內(nèi)可水解的酯。
10.權利要求9的式(I)化合物的體內(nèi)可水解的酯或其藥學上可接受的鹽。
11.權利要求1-8中任一項的式(I)化合物的體內(nèi)可水解的酯或其藥學上可接受的鹽，所述酯為由氨基酸形成的酯。
12.權利要求11的體內(nèi)可水解的酯及其藥學上可接受的鹽，其中所述氨基酸選自亮氨酸、異亮氨酸、N-甲基異亮氨酸、N-叔丁基-異亮氨酸、賴氨酸、甘氨酸、N，N-二甲基甘氨酸、丙氨酸、肌氨酸、纈氨酸、苯丙氨酸和脯氨酸。
13.一種在溫血動物中產(chǎn)生抗菌作用的方法，所述方法包括給予所述動物有效量的權利要求1-12中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、前藥或體內(nèi)可水解的酯。
14.用作藥物的權利要求1-12中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、前藥或體內(nèi)可水解的酯。
15.權利要求1-12中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、前藥或體內(nèi)可水解的酯在制備用于在溫血動物中產(chǎn)生抗菌作用的藥物中的用途。
16.一種藥用組合物，所述組合物包含權利要求1-12中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、前藥或體內(nèi)可水解的酯和藥學上可接受的稀釋劑或載體。
17.一種制備權利要求1-12中任一項的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、前藥或體內(nèi)可水解的酯的方法，所述方法包括方法(a)-(1)中的任一方法a)通過修飾本發(fā)明另一個化合物中的取代基，或?qū)⑷〈氡景l(fā)明另一個化合物中；b)通過將式(II)化合物的一部分(其中X為用于鈀[O]偶合的離去基團)與也具有離去基團X的化合物IIa的一部分反應，以使吡啶基-苯基鍵替換苯基-X和吡啶基-X鍵； c)通過吡啶基-苯基氨基甲酸酯衍生物(III)與適當取代的環(huán)氧乙烷反應形成噁唑烷酮環(huán)； d)通過式(IV)化合物 其中X為可替換取代基，與下式(V)化合物反應 其中X’為可替換取代基，其中選擇取代基X和X’為本領域中已知的互補對取代基以適合作為互補底物用于過渡金屬如鈀(O)催化的偶合反應；e)通過3-吡啶基苯基聯(lián)芳基醛衍生物(VI)的反應在未開發(fā)的雜芳基位置形成異噁唑啉環(huán)； f)當R1a為N-連接的1，2，3-三唑時，通過由其中異噁唑-吡啶基-苯基環(huán)系統(tǒng)已經(jīng)形成的合適官能化的中間體形成該三唑環(huán)；g)當R1a為1，2，3-三唑，通過疊氮化物與乙炔環(huán)加成制備；h)當R1a為4-取代的1，2，3-三唑，式(I)化合物可通過使氨基甲基噁唑烷酮與1，1-二鹵酮磺酰腙反應制備；i)當R1a為4-鹵代1，2，3-三唑，式(I)化合物可通過使疊氮甲基噁唑烷酮與鹵代乙烯基磺酰氯反應制備；j)當R1a為NHCOCH3，式(I)化合物可按如下所示方法制備 k)當R4在C’4上，可使用適當二取代的烯烴，其中Y為環(huán)加成反應中的區(qū)域選擇性定向基團，其隨后在如下所示最終步驟中除去 l)優(yōu)選的C4′或C5′位的單一羥烷基R4差向異構體的另一條路線為通過對映選擇性酯酶在該前手性中心水解酯的外消旋混合物；且如果必要然后i)除去任何保護基團；ii)形成前藥(例如體內(nèi)可水解的酯)；和/或iii)形成藥學上可接受的鹽。
18.一種藥用組合物，所述組合物包含權利要求1-12中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、前藥或體內(nèi)可水解的酯與具有抗革蘭氏陽性菌活性的抗菌藥的聯(lián)合。
19.一種藥用組合物，所述組合物包含權利要求1-12中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、前藥或體內(nèi)可水解的酯與具有抗革蘭氏陰性菌活性的抗菌藥的聯(lián)合。
20.一種藥用組合物，所述組合物包含權利要求1-12中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、前藥或體內(nèi)可水解的酯，所述組合物用于與具有抗革蘭氏陽性菌活性的抗菌藥聯(lián)合給藥。
21.一種藥用組合物，所述組合物包含權利要求1-12中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、前藥或體內(nèi)可水解的酯，所述組合物用于與具有抗革蘭氏陰性菌活性的抗菌藥聯(lián)合給藥。
全文摘要
式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，(I)R1a為NH(C＝W)R
文檔編號A61K31/4427GK1753888SQ200480005423
公開日2006年3月29日 申請日期2004年2月24日 優(yōu)先權日2003年3月1日
發(fā)明者M·B·格雷維斯托克, N·J·哈爾斯, D·R·卡卡納格 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司