專利名稱：O-取代6-甲基曲馬多衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及O-取代6-甲基曲馬多衍生物、其制備方法、包含這些化合物的藥物以及O-取代6-甲基曲馬多用于生產(chǎn)治療疼痛藥物的用途。
治療慢性和非慢性疼痛病癥在醫(yī)學(xué)上非常重要。因此普遍需要高效治療疼痛。迫切需要患者指定性目標(biāo)治療慢性或非慢性疼痛病癥，一般理解為包括成功滿意地治療患者某部位的疼痛，最近應(yīng)用鎮(zhèn)痛領(lǐng)域和有關(guān)傷害的基礎(chǔ)研究中的大量科學(xué)研究記錄了這種需要。
常規(guī)的阿片樣物質(zhì)(例如嗎啡)在治療劇烈疼痛到極端疼痛方面有很好的效果。但是它們的應(yīng)用受到已知副作用的限制，例如呼吸抑制、嘔吐、鎮(zhèn)靜作用、便秘以及形成耐藥性。另外，在治療神經(jīng)性或伴隨性疼痛、尤其是腫瘤患者方面療效較差。
基于此，本發(fā)明目的是相應(yīng)地提供新的有效止痛物質(zhì)，它適合治療疼痛，尤其適合治療急性疼痛，但也適合治療慢性以及神經(jīng)性疼痛。
本發(fā)明相應(yīng)地提供通式I的O-取代6-甲基曲馬多衍生物 其中
R選自H；飽和或不飽和、支鏈或直鏈、未取代或取代的C1-3-烷基；CH3-C4-6-環(huán)烷基、C4-6-環(huán)烷基或苯硫基(thiophenyl)；任選為其消旋體、純立體異構(gòu)體形式(尤其是對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體)，或者任意混合比例的立體異構(gòu)體的混合物形式，尤其是對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體的混合物；制備形式、其酸或堿形式或者其鹽的形式，尤其是生理相容性鹽形式，或者為其溶劑化物形式，尤其是水合物。
根據(jù)本發(fā)明的物質(zhì)具有顯著止痛作用。
本發(fā)明中烷基基團(tuán)和環(huán)烷基基團(tuán)理解為可以是未取代、單取代或多取代的飽和、不飽和(但不是芳族基團(tuán))、直鏈、支鏈以及環(huán)狀的烴基。就此而言，C1-2-烷基是指C1-或C2-烷基，C1-3烷基是指C1-、C2-或C3-烷基，C1-4烷基是指C1-、C2-、C3-或C4-烷基，C1-5烷基是指C1-、C2-、C3-、C4-或C5-烷基，C1-6烷基是指C1-、C2-、C3-、C4-、C5-或C6-烷基，C1-7烷基是指C1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-或C7-烷基，C1-8烷基是指C1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-、C7-或C8-烷基，C1-10烷基是指C1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-、C7-、C8-、C9-或C10-烷基，C1-18烷基是指C1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-、C7-、C8-、C9-、C10-、C11-、C12-、C13-、C14-、C15-、C16-、C17-或C18-烷基，此外，C3-4-環(huán)烷基是指C3-或C4-環(huán)烷基，C3-5-環(huán)烷基是指C3-、C4-或C5-環(huán)烷基，C3-6-環(huán)烷基是指C3-、C4-、C5-或C6-環(huán)烷基，C3- 7-環(huán)烷基是指C3-、C4-、C5-、C6-或C7-環(huán)烷基，C3-8-環(huán)烷基是指C3-、C4-、C5-、C6-、C7-或C8-環(huán)烷基，C4-5-環(huán)烷基是指C4-或C5-環(huán)烷基，C4-6-環(huán)烷基是指C4-、C5-、或C6-環(huán)烷基，C4-7-環(huán)烷基是指C4-、C5-、C6-或C7-環(huán)烷基，C5-6-環(huán)烷基是指C5-或C6-環(huán)烷基，C5-7-環(huán)烷基是指C5-、C6-或C7-環(huán)烷基。只要環(huán)烷基不形成芳族體系，術(shù)語(yǔ)環(huán)烷基也包括單不飽和或多不飽和(優(yōu)選單不飽和)的環(huán)烷基。烷基或環(huán)烷基基團(tuán)優(yōu)選甲基、乙基、乙烯基、丙基、烯丙基(2-丙烯基)、1-丙炔基、甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基、環(huán)丙基、2-甲基環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基，但是也可以為CHF2、CF3、CH2OCH3或CH2OH。
除非另有特別定義，本發(fā)明中關(guān)于烷基和環(huán)烷基的術(shù)語(yǔ)“取代(的)”是指至少一個(gè)(也任選幾個(gè))氫原子被F、Cl、Br、I、NH2、SH或OH取代，在多取代情況下，術(shù)語(yǔ)“多取代(的)”以及“取代(的)”是指由相同或不同取代基在不同或相同碳原子上多取代，例如CF3為在相同碳原子上的三取代，或者-CH(OH)-CH＝CH＝CHCl2為在不同碳原子上的三取代。關(guān)于此取代基特別優(yōu)選F、Cl以及OH。關(guān)于環(huán)烷基，氫原子還可以被OC1-3-烷基或C1-3烷基(各種單取代或多取代或者未取代)替代，特別是被甲基、乙基、正丙基、異丙基、CF3或乙氧基取代。
術(shù)語(yǔ)(CH2)3-6應(yīng)理解為是指-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，術(shù)語(yǔ)(CH2)1- 4理解為指-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-CH2-等。
術(shù)語(yǔ)“芳基”應(yīng)理解為是指包含至少一個(gè)芳族環(huán)的環(huán)系，但是其中的一個(gè)環(huán)沒(méi)有雜原子。實(shí)例有苯基、萘基、熒蒽基、芴基、四氫萘基或茚滿基，特別是9H-芴基或蒽基，它們可以未被取代、單取代或多取代。
術(shù)語(yǔ)“雜芳基”應(yīng)理解為是指具有至少一個(gè)不飽和環(huán)的雜環(huán)環(huán)系，所述不飽和環(huán)可以包含一個(gè)或多個(gè)選自氮、氧和/或硫的雜原子，環(huán)系也可以為單取代或多取代基團(tuán)。可以列舉的雜芳基實(shí)例包括呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡啶、嘧啶、吡嗪、喹啉、異喹啉、酞嗪、苯并[1，2，5]噻二唑、苯并噻唑、吲哚、苯并三唑、苯并二氧戊環(huán)、苯并二氧六環(huán)、咔唑、吲哚以及喹唑啉。
除非另有特別說(shuō)明，關(guān)于芳基和雜芳基的術(shù)語(yǔ)“取代(的)”是指芳基或雜芳基被OH、F、Cl、Br、I、NH2、SH、CF3、CH2F、CHF2、CN、NO2、C1-6-烷基(飽和)、C1-6-烷氧基或C2-6-亞烷基取代。
術(shù)語(yǔ)鹽應(yīng)理解為是指根據(jù)本發(fā)明的活性成分的任何形式，其中活性成分采用離子形式或帶電荷并且與平衡離子(陽(yáng)離子或陰離子)偶合，以溶液存在。此術(shù)語(yǔ)還理解為包括活性成分與其它分子及離子的復(fù)合物，尤其是通過(guò)離子相互作用復(fù)合的復(fù)合物。此術(shù)語(yǔ)應(yīng)該理解為尤其是指生理上相容陽(yáng)離子鹽或堿鹽以及生理上相容的陰離子鹽或者酸鹽。
本發(fā)明中，術(shù)語(yǔ)生理相容性陽(yáng)離子鹽或堿鹽應(yīng)理解為是指至少一種本發(fā)明化合物(通常為(去質(zhì)子)酸)作為陰離子與至少一種陽(yáng)離子、優(yōu)選無(wú)機(jī)陽(yáng)離子的鹽，所述無(wú)機(jī)陽(yáng)離子為生理相容性無(wú)機(jī)陽(yáng)離子，尤其當(dāng)用于人和/或哺乳動(dòng)物時(shí)。特別優(yōu)選堿金屬和堿土金屬的鹽，但也包括NH4+鹽，尤其是一或二鈉鹽、一或二鉀鹽、鎂鹽或鈣鹽。
本發(fā)明中，術(shù)語(yǔ)生理相容性陰離子鹽或酸鹽應(yīng)理解為是指至少一種本發(fā)明化合物(通常質(zhì)子化例如氮原子質(zhì)子化)作為陽(yáng)離子與至少一種陰離子的鹽，所述陰離子為生理相容性陰離子，尤其是當(dāng)用于人和/或哺乳動(dòng)物時(shí)。本發(fā)明中該術(shù)語(yǔ)尤其理解為與生理相容性酸形成的鹽，即各活性組分與生理相容性無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸的鹽，尤其是用于人和/或哺乳動(dòng)物時(shí)。特定酸的生理相容性鹽的實(shí)例為以下酸的鹽鹽酸、氫溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、乙二酸、琥珀酸、酒石酸、扁桃酸、富馬酸、乳酸、檸檬酸、谷氨酸、1，1-二氧代-1，2-二氫1λ6-苯并[d]異噻唑-3-酮(糖精酸)、單甲基癸二酸、5-氧代脯氨酸、己烷-1-磺酸、煙酸、2-、3-或4-氨基苯甲酸、2，4，6-三甲基苯甲酸、α-硫辛酸、乙酰基甘氨酸、乙酰水楊酸、馬尿酸和/或天冬門氨酸。尤其優(yōu)選鹽酸鹽。
本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明式I的O-取代6-甲基曲馬多衍生物中
R選自H；飽和或不飽和、直鏈、未取代或單取代的(優(yōu)選-OCH3取代的)C1-3-烷基；飽和并且未取代的-CH3-C4-6-環(huán)烷基或者C4-6-環(huán)烷基；未取代的苯硫基；R優(yōu)選選自H、-CH3、-C2H5、-CH2-CH＝CH2、-CH2-CH2-O-CH3、-C≡CH；環(huán)丁基、環(huán)戊基、-CH3-環(huán)丁基或苯硫基，均為非取代基團(tuán)；R特別優(yōu)選H、-CH3、-C2H5、-CH2-CH＝CH2、-C≡CH；環(huán)丁基、環(huán)戊基或CH3-環(huán)丁基，均為非取代基團(tuán)。
本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明式I的O-取代6-甲基曲馬多衍生物中，R為H。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的O-取代6-甲基曲馬多衍生物選自以下化合物1 2-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-6-甲基環(huán)己醇2 3-(2-二甲基氨基甲基-1-羥基-6-甲基環(huán)己基)-苯酚3 2-二甲基氨基甲基-1-(3-乙氧基苯基)-6-甲基環(huán)己醇4 1-(3-烯丙氧基苯基)-2-二甲基氨基甲基-6-甲基環(huán)己醇5 1-(3-環(huán)戊氧基苯基)-2-二甲基氨基甲基-6-甲基環(huán)己醇6 2-二甲基氨基甲基-1-[3-(2-甲氧基乙氧基)-苯基]-6-甲基環(huán)己醇7 1-(3-環(huán)丁基甲氧基苯基)-2-二甲基氨基甲基-6-甲基環(huán)己醇8 1-(3-環(huán)丁氧基苯基)-2-二甲基氨基甲基-6-甲基環(huán)己醇9 2-二甲基氨基甲基-1-(3-乙炔氧基苯基)-6-甲基環(huán)己醇10 2-二甲基氨基甲基-6-甲基-1-[3-(苯硫-2-基氧基)-苯基]環(huán)己醇；并且所述衍生物優(yōu)選2-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-6-甲基環(huán)己醇或3-(2-二甲基氨基甲基-1-羥基-6-甲基環(huán)己基)-苯酚；所述衍生物特別優(yōu)選3-(2-二甲基氨基甲基-1-羥基-6-甲基環(huán)己基)-苯酚；它們?nèi)芜x為其消旋體、純立體異構(gòu)體形式(尤其是對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體)、或者任意混合比例的立體異構(gòu)體的混合物形式(尤其是對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體的混合物)；典型形式、其酸或堿形式或者其鹽的形式(尤其是生理相容性鹽)、或者其溶劑化物形式，尤其是水合物，又特別是鹽酸鹽、二鹽酸鹽或鈉鹽。
本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明式I的O-取代6-甲基曲馬多衍生物為根據(jù)下式Ia的立體異構(gòu)體形式 本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的O-取代6-甲基曲馬多衍生物選自所述(RS，RS，RS)消旋體、(-)-(S，S，S)或(+)-(R，R，R)對(duì)映異構(gòu)體或者選自3-(2-二甲基氨基甲基-1-羥基-6-甲基環(huán)己基)-苯酚的(RS，SR，RS)消旋體，優(yōu)選3-(2-二甲基氨基甲基-1-羥基-6-甲基環(huán)己基-苯酚的(-)-(S，S，S)或(+)-(R，R，R)對(duì)映異構(gòu)體、尤其是(-)-(S，S，S)對(duì)映異構(gòu)體，或者所述衍生物選自(-)-(1S，2S，6S)-3-(2-二甲基氨基甲基-1-羥基-6-甲基環(huán)己基)-苯酚；優(yōu)選為游離堿形式；或?yàn)辂}形式，優(yōu)選生理相容性鹽，特別是鹽酸鹽；或?yàn)槿軇┗镄问剑貏e是水合物。
本發(fā)明物質(zhì)是毒物學(xué)上無(wú)害的，是指它們?cè)谒幬镏羞m合用作藥用活性成分。因此本發(fā)明還提供藥物，該藥物包含至少一種根據(jù)本發(fā)明的O-取代6-甲基曲馬多衍生物以及任選適當(dāng)?shù)奶砑觿┖?或助劑物質(zhì)和/或任選其它活性成分。
本發(fā)明藥物除了包含至少一種本發(fā)明的O-取代6-甲基曲馬多衍生物外，還任選適當(dāng)?shù)奶砑觿┖?或助劑物質(zhì)，即還含有載體物質(zhì)、填充劑、溶劑、稀釋劑、著色劑和/或粘合劑，并且所述藥物可以以下形式使用注射溶液劑、滴劑或汁劑形式的液體藥物劑型，或者為顆粒劑、片劑、小丸劑、貼劑、膠囊劑、膏劑或氣霧劑形式的半固體藥物劑型。助劑物質(zhì)等的選擇及其使用量取決于藥物給予的途徑口服、經(jīng)口給藥、胃腸外、靜脈內(nèi)、腹腔內(nèi)、皮內(nèi)、肌內(nèi)、鼻內(nèi)、口腔內(nèi)、直腸或局部給藥(例如給藥至皮膚、粘膜或眼)。片劑、糖包衣丸劑、膠囊劑、顆粒劑、滴劑、汁劑和糖漿劑形式的制劑適合口服給藥，而溶液劑、混懸劑、易于復(fù)水的干燥制劑以及噴霧劑適合胃腸外、局部以及吸入給藥。本發(fā)明的O-取代6-甲基曲馬多衍生物的貯庫(kù)制劑、溶解制劑或膏劑(任選加入促進(jìn)皮膚穿透的試劑)為適合經(jīng)皮給藥的制劑。可以提供適合口服或經(jīng)皮給藥的制劑形式用于延遲釋放本發(fā)明O-取代6-甲基曲馬多衍生物。原則上，本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的其它活性成分可以加入本發(fā)明藥物中。
給予患者的活性成分用量根據(jù)患者的體重、使用類型、所應(yīng)用的適應(yīng)癥以及病癥的嚴(yán)重程度而不同。使用至少一種本發(fā)明O-取代6-甲基曲馬多衍生物，劑量通常為0.005～1000mg/kg、優(yōu)選0.05～5mg/kg。
此外，本發(fā)明提供本發(fā)明的O-取代6-甲基曲馬多衍生物在生產(chǎn)藥物中的用途，所述藥物用于治療疼痛，尤其是神經(jīng)性、慢性或急性疼痛；或治療偏頭痛、痛覺(jué)過(guò)敏以及異常性疼痛，尤其是熱覺(jué)性痛覺(jué)過(guò)敏、機(jī)械性痛覺(jué)過(guò)敏以及異常性疼痛和寒冷引發(fā)的異常疼痛，或者炎癥性疼痛或術(shù)后疼痛。
本發(fā)明還提供治療需要治療醫(yī)學(xué)上相應(yīng)癥狀的病人或非人類哺乳動(dòng)物的方法，所述方法給予治療有效量的本發(fā)明的O-取代6-甲基曲馬多衍生物或本發(fā)明的藥物。本發(fā)明尤其涉及治療疼痛的合適方法，特別是神經(jīng)性、慢性或急性疼痛，包括偏頭痛、痛覺(jué)過(guò)敏以及異常性疼痛，尤其是熱覺(jué)性痛覺(jué)過(guò)敏、機(jī)械性痛覺(jué)過(guò)敏以及異常疼痛和寒冷引發(fā)的異常疼痛，或者用于治療炎癥性疼痛或術(shù)后疼痛。
本發(fā)明還提供制備本發(fā)明O-取代6-甲基反苯環(huán)醇衍生物的方法，具體在以下說(shuō)明書以及實(shí)施例中介紹。本發(fā)明還相應(yīng)提供制備本發(fā)明的O-取代6-甲基曲馬多衍生物的方法，其中使式II的2-二甲基氨基甲基-6-甲基環(huán)己酮與式III的有機(jī)金屬化合物反應(yīng)生成式I化合物 其中Z為L(zhǎng)i，R同上述式I中的定義。本發(fā)明化合物的通用制備方法文獻(xiàn)介紹的反應(yīng)(R.C.Larock，Comprehensive OrganicTransformation，第二版，Wiley，New York 1999以及其中引用的文獻(xiàn))以及本身已知的試驗(yàn)方法用于本合成。
通式I的O-衍生6-甲基曲馬多化合物通過(guò)以下方法制備，該方法的特征在于2-二甲基氨基甲基-6-甲基環(huán)己酮II與式III的有機(jī)金屬化合物反應(yīng)形成式I化合物， 其中當(dāng)化合物中R不為氫時(shí)，Z為MgCl、MgBr、MgI或Li，而當(dāng)R為氫時(shí)，Z為L(zhǎng)i，R同上述式I中的定義。
或者，本發(fā)明式I化合物可以如下獲得使3-(2-二甲基氨基甲基-1-羥基-6-甲基環(huán)己基)-苯酚(IV)與式V的鹵素化合物反應(yīng)，其中X為氯或溴，使用的方法為本身已知的方法，應(yīng)用堿(例如叔丁酸鉀、氫化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉)在溶劑(例如四氫呋喃或二甲基甲酰胺)中反應(yīng)，溫度優(yōu)選0℃到溶劑回流溫度之間。反應(yīng)也可以用氫氧化鉀或氫氧化鈉在溶劑(例如甲醇或乙醇)中完成。 式IV的3-(2-二甲基氨基甲基-1-羥基-6-甲基環(huán)己基)-苯酚也可以用本身已知的方法獲得使2-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-6-甲基環(huán)己醇(用式II的2-二甲基氨基甲基-6-甲基環(huán)己酮與3-溴代苯甲醚和鎂通過(guò)Grignard反應(yīng)獲得)與選擇性醚裂解劑(例如二異丁基氫化鋁、三氯化硼、三溴化硼或甲硫氨酸)反應(yīng)。
與二異丁基氫化鋁的反應(yīng)優(yōu)選在芳族烴(例如甲苯)中、溫度在60-130℃間完成(Synthesis 1975，617；DBP 2409990，2409991以及Chem.Abstr.84，59862(1974))。
此外，式IV的3-(2-二甲基氨基甲基-1-羥基-6-甲基環(huán)己基)-苯酚可以由1-(3-芐氧基苯基)-2-二甲基氨基甲基-6-甲基-環(huán)己醇的還原性脫芐基作用獲得。所述脫芐基作用在載體(例如活性碳)上吸收的催化劑鉑或鈀存在下、在氫氣氛下于溶劑(例如乙酸或C1-4-烷基醇)中，在1-100巴壓力、溫度20-100℃下進(jìn)行。
二甲基氨基甲基-6-甲基環(huán)己酮II與式III Grignard化合物(其中Z為MgCl、MgBr或MgI)的反應(yīng)、或與式III有機(jī)鋰化合物的反應(yīng)可以在脂肪族醚(例如乙醚和/或四氫呋喃)中、溫度在-70-+60℃間進(jìn)行。式III(其中Z為Cl、Br或I)的有機(jī)鋰化合物可以通過(guò)與例如正丁基鋰/己烷溶液反應(yīng)的鹵素-鋰交換反應(yīng)獲得。
二甲基氨基甲基-6-甲基環(huán)己酮II可以用文獻(xiàn)已知的方法制備(Houben-Weyl-Methoden der Organischen Chemie E21b，1995，pp.1925-1929；M.Trmontini，L Angiolini，Mannich Bases，Chemistry and Uses，CRS Press，1994以及其中引用的文獻(xiàn))。
例如，式II的二甲基氨基甲基-6-甲基環(huán)己酮可以用2-二甲基環(huán)己酮與二甲基胺鹽酸鹽以及甲醛在冰醋酸、水中或C1-4-烷基醇中反應(yīng)，或者與二甲基銨二氯甲烷的乙腈溶液在乙酰氯催化作用下反應(yīng)(Synthesis 1973，703；Tietze，Eicher，Reaktionene und Synthesen imOrganisch Chemischen Praktikum，Thieme Verlag，Stuttgart，1991，p.189)。
氨基甲基化反應(yīng)形成的二甲基氨基甲基-6-甲基環(huán)己酮的非對(duì)映異構(gòu)體可以通過(guò)以下方法獲得純非對(duì)映異構(gòu)體形式用柱色譜法分離或用有機(jī)溶劑(例如2-丁酮或丙酮)部分結(jié)晶其鹽酸鹽。分離還可通過(guò)手性柱和/或手性試劑，優(yōu)選酒石酸或取代的酒石酸。生成鹽式I化合物可以用生理相容性酸(例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、乙二酸、琥珀酸、酒石酸、扁桃酸、富馬酸、乳酸、檸檬酸、谷氨酸、1，1-二氧代-1，2-二氫1λ6-苯并[d]異噻唑-3-酮(糖精酸)、單甲基癸二酸、5-氧代脯氨酸、己烷-1-磺酸、煙酸、2-、3-或4-氨基苯甲酸、2，4，6-三甲基苯甲酸、α-硫辛酸、乙?；拾彼帷⒁阴Ｋ畻钏?、馬尿酸和/或天冬門氨酸)通過(guò)本身已知的方法轉(zhuǎn)化為其鹽。鹽的形成優(yōu)選在溶劑(例如乙醚、二異丙醚、乙酸的烷基酯、丙酮和/或2-丁酮、或水)中進(jìn)行。對(duì)于鹽酸鹽的制備，更適合在三甲基氯硅烷的水溶液中進(jìn)行。
通過(guò)實(shí)施例在下文更詳細(xì)地介紹本發(fā)明，但不是對(duì)本發(fā)明的任何附加限制。
使用的化學(xué)品及溶劑從通常的供應(yīng)商購(gòu)得(Acros、Avocado、Aldrich、Fluka、Lancaster、Maybridge、Merck、Sigma、TCI等)或合成獲得。
利用ESI質(zhì)譜和/或HPLC和/或NMR譜進(jìn)行分析。
以下實(shí)施例的化合物根據(jù)上述通用制備方法獲得。
實(shí)施例列表
實(shí)施例26按照流程1制備(-)-(1S，2S，6S)-3-(二甲基氨基甲基-1-羥基-6-甲基環(huán)己基)-苯酚鹽酸鹽

實(shí)施例27按照流程2制備(-)-(1S，2S，6S)-3-(2-二甲基氨基甲基-1-羥基-6-甲基環(huán)己基)-苯酚鹽酸鹽
實(shí)施例28按照以下流程制備(-)-(1S，2S，6S)-3-(2-二甲基氨基甲基-1-羥基-6-甲基環(huán)己基)-苯酚鹽酸鹽 第一階段(2RS，6RS)-2-二甲基氨基甲基-6-甲基環(huán)己酮鹽酸鹽反應(yīng)式 反應(yīng)物363ml＝335.4g＝3.Omol 2-甲基環(huán)己酮108g＝3.60mol多聚甲醛(1.2當(dāng)量)245g＝3.00mol二甲基胺鹽酸鹽(1當(dāng)量)1.1ml濃硫酸500ml正丙醇方法將2-甲基環(huán)己酮、二甲基胺鹽酸鹽和多聚甲醛懸浮于500ml正丙醇，加入1.0ml濃硫酸。然后將反應(yīng)混合物回流加熱2小時(shí)。大約30分鐘后，形成澄清溶液(用薄層色譜法檢測(cè)反應(yīng)物；溶劑乙酸乙酯/甲醇＝1∶1，樣品制備20μl反應(yīng)混合物+980μl乙醇，每次使用1μl)。但是應(yīng)當(dāng)注意的是在以內(nèi)部溫度約80℃加熱時(shí)，觀測(cè)到放熱反應(yīng)。
用旋轉(zhuǎn)蒸餾器蒸餾除去溶劑(60℃浴溫，100-40托)。
將殘余物溶于1500ml丙酮，加入75ml水。將懸浮液在60℃攪拌1小時(shí)，在室溫靜置過(guò)夜。抽濾殘余物，然后用丙酮(100ml兩次)洗滌。真空干燥后，分離出231g Mannich鹽酸鹽。
產(chǎn)量231g(理論量的37％)生成主要產(chǎn)物(2RS)-2-二甲基氫基甲基-2-甲基環(huán)己酮鹽酸鹽。沒(méi)有生成含軸向甲基基團(tuán)的非對(duì)映異構(gòu)體6-甲基化合物。此外，母液包含少量雙-Mannich縮合產(chǎn)物。 表征性狀白色結(jié)晶物質(zhì)，沒(méi)有可見(jiàn)雜質(zhì)物理性質(zhì)熔點(diǎn)164-165℃研究方法a)GCAC/GC，報(bào)告編號(hào)IL 3121-IL 3122CP 9000 dual system信道O25m Fs.SE 54-CB-1νdlt＝250℃恒溫νinj＝230℃νoven＝130℃載體氦100Kpa量程2樣品使用量1μl有機(jī)相；樣品制備20mg物質(zhì)+2滴5N NaOH+200μl乙酸乙酯b)TLC濃度區(qū)間(Merck)溶劑乙酸乙酯∶甲醇＝1∶1檢測(cè)碘室，UV燈純度TLC一個(gè)主斑點(diǎn)，＞99％GC＞98％鑒定1H-NMR、13C-NMR一致第二階段(1RS，2RS，6RS)-3-(2-二甲基氨基甲基-1-羥基-6-甲基環(huán)己基)-苯酚鹽酸鹽反應(yīng)式 反應(yīng)物17.3g＝100mmol 3-溴苯酚125ml 1.60摩爾正丁基鋰己烷溶液＝200mmol16.9g＝100mol(2RS，6RS)-2-二甲基氨基甲基-6-甲基環(huán)己酮(階段1的堿)方法將17.3g(＝100mmol)3-溴苯酚溶于80ml無(wú)水四氫呋喃，冷卻至-20℃。加入125ml(200mmol)1.6克分子的正丁基鋰的己烷溶液。將反應(yīng)混合物在-25℃攪拌2小時(shí)。然后在-25℃滴加溶于50ml無(wú)水四氫呋喃的16.9g(100mmol)(2RS，6RS)-2-二甲基氨基甲基-6-甲基環(huán)己酮(階段1的堿)。將反應(yīng)混合物在2.5小時(shí)內(nèi)加熱至室溫。
隨后反應(yīng)混合物在冰浴中冷卻同時(shí)滴加100ml 5％鹽酸，以使內(nèi)部溫度不超過(guò)15℃。分出各相后，水相用50ml乙醚萃取三次。水相用濃氫氧化鈉堿化，用乙醚再萃取以便將正丁基加成產(chǎn)物和未反應(yīng)的Mannich堿分離。用鹽酸小心地中和后，再酸化水相，為了分離出所述苯酚然后用碳酸鈉堿化，接著用乙酸乙酯萃取。蒸餾除去溶劑后，將殘余物(25g)溶于250ml丙酮，加入濃鹽酸。在4-5℃結(jié)晶出12.48g鹽酸鹽。
產(chǎn)量12.48g(理論量的44％)表征性狀白色結(jié)晶物質(zhì)，沒(méi)有可見(jiàn)雜質(zhì)物理性質(zhì)熔點(diǎn)℃研究方法TLCHPTLC用濃度區(qū)間(Merck)溶劑乙酸乙酯∶甲醇＝1∶1二氯甲烷∶甲醇∶冰醋酸＝10∶1∶1檢測(cè)碘室，UV燈(254nm)純度TLC一個(gè)主要斑點(diǎn)，＞99％鑒定1H-NMR、13C-NMR一致第三階段拆分消旋體(-)-(1S，2S，6S)-3-(2-二甲基氨基甲基-1-羥基-6-甲基環(huán)己基)-苯酚鹽酸鹽消旋體(-)-對(duì)映異構(gòu)體(+)-對(duì)映異構(gòu)體反應(yīng)式
方法a)用(+)-二-O，O’-對(duì)甲苯?；剖岢恋矸磻?yīng)物 24.7g＝100mmol(1RS，2RS，6RS)-3-(2-二甲基氨基甲基-1-羥基-6-甲基環(huán)己基)-苯酚(階段2的外消旋堿)35.8g＝100mmol(+)-二-O，O’-對(duì)苯甲?；剖嵊枚燃淄?濃碳酸鈉溶液從(1RS，2S，6RS)-3-(2-二甲基氨基甲基-1-羥基-6-甲基環(huán)己基)-苯酚鹽酸鹽(階段2)釋放出堿。干燥溶液后，真空蒸去二氯甲烷。將24.7的消旋體溶于20ml 2-丁酮，在攪拌下加入35.8g(+)-二-O，O’-對(duì)苯甲?；剖岬?00ml 2-丁酮溶液。加入晶種后，開(kāi)始出現(xiàn)酒石酸鹽的結(jié)晶。反應(yīng)混合物在室溫下靜置過(guò)夜。抽濾結(jié)晶的漿狀物，用預(yù)冷卻的2-丁酮(2×50ml)洗滌。真空干燥后獲得25.4g酒石酸鹽。從母液蒸餾除去溶劑獲得37g漿狀殘余物。
產(chǎn)量25.4g二苯甲酰基酒石酸鹽37.0g母液的殘余物b)釋放所述堿并回收(+)-二-O，O’-對(duì)苯甲?；剖釋⒍郊柞；剖猁}(25g)溶于100ml水，加入5ml濃鹽酸。為了除去(+)-二0，0’-對(duì)苯甲?；剖?，水相用乙醚(2×50ml)萃取。為釋放堿，加入35ml濃碳酸氫鈉溶液，用二氯甲烷(2×100ml)萃取。有機(jī)相用硫酸鈉干燥并蒸餾除去溶劑后，獲得9.8g堿，對(duì)映體過(guò)量＞98％(HPLC)。
為了從母液釋放出所述堿，將母液溶于150ml水，加入8ml濃鹽酸。類似地，為了除去(+)-二-O，O’-對(duì)苯甲?；剖?，水相用乙醚(2×50ml)萃取，然后用57ml濃碳酸鈉溶液堿化。用二氯甲烷萃取獲得14.5g堿。
用硫酸鈉干燥合并的乙醚相。蒸餾除去溶劑并真空干燥(50℃浴溫，10-20托)后，回收得到35g(+)-二-O，O’-對(duì)苯甲?；剖帷?br> 產(chǎn)量9.8g酒石酸鹽堿(ee＞98％)77g母液堿(ee＝66％)
35g回收的(+)-二-O，O’-對(duì)苯甲酰基酒石酸表征性狀白色結(jié)晶物質(zhì)，沒(méi)有可見(jiàn)雜質(zhì)物理性質(zhì)熔點(diǎn)237-239℃[α]DRT＝-36.4°(c＝1.01；甲醇)研究方法a)HPLC；手性O(shè)D(用250×4.6mm預(yù)備柱)，LKB泵溶劑己烷∶異丙醇∶二乙胺＝990∶10∶1加入樣品量20μl(含0.1％的洗提液)0.75ml/minUV 273nm，R.0.16b)TLCHPTLC濃度區(qū)間(Merck)溶劑乙酸乙酯∶甲醇＝1∶1二氯甲烷∶甲醇∶冰醋酸＝10∶1∶1檢測(cè)碘室UV燈純度TLC一個(gè)主要斑點(diǎn)，＞99％HPLC＞99％光學(xué)純度HPLCee＞99％(-)-對(duì)映異構(gòu)體(+)-對(duì)映異構(gòu)體＝99.750.25鑒定1H-NMR、13C-NMR、IR、UV一致藥理學(xué)研究實(shí)施例29)小鼠扭體試驗(yàn)使用I.C.Hendershot、J.Forsaith(J.Pharmacol.Exptl.Ther.125，237(1959))改進(jìn)的苯基苯醌誘發(fā)性扭體試驗(yàn)，在小鼠上研究本發(fā)明化合物的止痛效能。此試驗(yàn)用體重25～30g的雄性NMRI小鼠。口服本發(fā)明化合物30分鐘后，各組小鼠(每種劑量10只小鼠)腹膜內(nèi)注入0.02％苯基苯醌水溶液(苯基苯醌，Sigma，Deisenhofen；加入5％乙醇制成溶液并儲(chǔ)存于45℃的水浴中)0.3ml/小鼠。然后將小鼠分別置于觀察籠。在給予苯基苯醌5-20分鐘后用按鈕計(jì)數(shù)器統(tǒng)計(jì)疼痛引起的伸展運(yùn)動(dòng)(扭體反應(yīng)＝身體扭曲伴隨后肢伸展)次數(shù)。與只給予苯基苯醌的平行試驗(yàn)小鼠相比，利用扭體反應(yīng)劑量依賴性減少的回歸分析(Martens EDV-Service，Ekental的評(píng)估程序)，計(jì)算出具有95％置信水平的ED50值(抑制扭體反應(yīng)50％的有效劑量)。研究的所有本發(fā)明化合物具有優(yōu)良的止痛作用。所得結(jié)果總結(jié)于下表中。
表對(duì)扭體反應(yīng)的抑制作用
實(shí)施例30)小鼠甩尾試驗(yàn)的止痛研究根據(jù)D’Amour和Smith(J.Pharmaceutical.Exp.Ther.72，74(1941))開(kāi)發(fā)的小鼠聚焦光束(甩尾)試驗(yàn)方法研究本發(fā)明化合物的止痛效能。此試驗(yàn)用體重20～24g的NMR小鼠。將小鼠分別置于特制的試驗(yàn)籠，小鼠尾巴基部接受電燈聚焦光束(tail-flick type 55/12/10.fl，Labtec，DrHess)。調(diào)節(jié)燈的亮度使非處理小鼠從開(kāi)燈到突然縮回尾巴(疼痛反應(yīng)時(shí)間)的時(shí)間為3-5秒。在給予小鼠本發(fā)明藥物前，在5分鐘內(nèi)預(yù)測(cè)試兩次，計(jì)算這些測(cè)試的平均值作為測(cè)試前平均值。靜脈內(nèi)給藥后20、40以及60分鐘進(jìn)行所述疼痛測(cè)試。止痛作用根據(jù)下式計(jì)算疼痛反應(yīng)時(shí)間的增量(％MPE)[(T1-T0)/(T2-T0)]×100上式中T0為使用所述物質(zhì)前的反應(yīng)時(shí)間，T1為使用所述物質(zhì)后的反應(yīng)時(shí)間，T2為最大暴露時(shí)間(12秒)。
為了確定藥物的量效關(guān)系，本發(fā)明的各化合物應(yīng)用3-5個(gè)對(duì)數(shù)遞增劑量，在各種情況的遞增劑量包括通過(guò)回歸分析獲得的閥劑量、最大效能劑量以及ED50值。靜脈內(nèi)給予所述物質(zhì)20分鐘后在最大效能時(shí)計(jì)算ED50值。
研究的所有本發(fā)明化合物具有優(yōu)良的止痛作用。所得結(jié)果總結(jié)于下表中。
表甩尾試驗(yàn)
權(quán)利要求
1.通式I的O-取代6-甲基曲馬多衍生物， 其中R選自H；飽和或不飽和、支鏈或直鏈、未取代或取代的C1-3-烷基；CH3-C4-6-環(huán)烷基、C4-6-環(huán)烷基或苯硫基(thiophenyl)；任選為其消旋體形式，純立體異構(gòu)體形式、尤其是對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體，或者任意混合比例的立體異構(gòu)體的混合物形式、尤其是對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體的混合物；為制備形式、其酸或堿形式或者其鹽形式、尤其是生理相容性鹽，或者為其溶劑化物形式、尤其是水合物形式。
2.權(quán)利要求1的O-取代6-甲基曲馬多衍生物，其特征在于R選自H；飽和或不飽和、直鏈、未取代或單取代、優(yōu)選-OCH3取代的C1-3-烷基；飽和并且未取代的-CH3-C4-6-環(huán)烷基或者C4-6-環(huán)烷基；未取代的苯硫基；R優(yōu)選選自H、-CH3、-C2H5、-CH2-CH＝CH2、-CH2-CH2-O-CH3、-C≡CH；環(huán)丁基、環(huán)戊基、-CH3-環(huán)丁基或苯硫基，均為未取代的取代基；R特別優(yōu)選H、-CH3、-C2H5、-CH2-CH＝CH2、-C≡CH；環(huán)丁基、環(huán)戊基或CH3-環(huán)丁基，均為未取代的取代基。
3.權(quán)利要求1或2的O-取代6-甲基曲馬多衍生物，其特征在于R為氫。
4.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的O-取代6-甲基曲馬多衍生物，其特征在于O-取代6-甲基曲馬多衍生物選自以下化合物1 2-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-6-甲基環(huán)己醇2 3-(2-二甲基氨基甲基-1-羥基-6-甲基環(huán)己基)-苯酚3 2-二甲基氨基甲基-1-(3-乙氧基苯基)-6-甲基環(huán)己醇4 1-(3-烯丙氧基苯基)-2-二甲基氨基甲基-6-甲基環(huán)己醇5 1-(3-環(huán)戊氧基苯基)-2-二甲基氨基甲基-6-甲基環(huán)己醇6 2-二甲基氨基甲基-1-[3-(2-甲氧基乙氧基)-苯基]-6-甲基環(huán)己醇7 1-(3-環(huán)丁基甲氧基苯基)-2-二甲基氨基甲基-6-甲基環(huán)己醇8 1-(3-環(huán)丁氧基苯基)-2-二甲基氨基甲基-6-甲基環(huán)己醇9 2-二甲基氨基甲基-1-(3-乙炔氧基苯基)-6-甲基環(huán)己醇10 2-二甲基氨基甲基-6-甲基-1-[3-(苯硫-2-基氧基)-苯基]環(huán)己醇；優(yōu)選自2-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-6-甲基環(huán)己醇或3-(2-二甲基氨基甲基-1-羥基-6-甲基環(huán)己基)-苯酚；特別優(yōu)選3-(2-二甲基氨基甲基-1-羥基-6-甲基環(huán)己基)-苯酚；任選為其消旋體，純立體異構(gòu)體形式、尤其是對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體，或者為任意混合比例的立體異構(gòu)體混合物形式、尤其是對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體的混合物；為其典型形式、其酸或堿形式或者其鹽形式、尤其是生理相容性鹽，或者為其溶劑化物形式、尤其是水合物，又特別是鹽酸鹽、二鹽酸鹽或鈉鹽。
5.權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的O-取代6-甲基曲馬多衍生物，其特征在于所述O-取代6-甲基曲馬多衍生物為式Ia的立體異構(gòu)體形式
6.權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的O-取代6-甲基曲馬多衍生物，其特征在于所述O-取代6-甲基曲馬多衍生物選自所述(RS，RS，RS)消旋體、(-)-(S，S，S)或(+)-(R，R，R)對(duì)映異構(gòu)體，或者選自3-(2-二甲基氨基甲基-1-羥基-6-甲基環(huán)己基)-苯酚的(RS，SR，RS)消旋體，優(yōu)選3-(2-二甲基氨基甲基-1-羥基-6-甲基環(huán)己基)-苯酚的(-)-(S，S，S)或(+)-(R，R，R)對(duì)映異構(gòu)體、尤其是(-)-(S，S，S)對(duì)映異構(gòu)體，或者所述衍生物選自(-)-(1S，2S，6S)-3-(2-二甲基氨基甲基-1-羥基-6-甲基環(huán)己基)-苯酚，優(yōu)選為游離堿形式；或?yàn)辂}形式，優(yōu)選生理相容性鹽，特別是鹽酸鹽，或?yàn)槿軇┗镄问剑貏e是水合物形式。
7.一種藥物，所述藥物包含至少一種權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的O-取代6-甲基曲馬多衍生物以及任選適當(dāng)?shù)奶砑觿┖?或助劑物質(zhì)和/或任選其它活性成分。
8.權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的O-取代6-甲基曲馬多衍生物在生產(chǎn)藥物中的用途，所述藥物用于治療疼痛，尤其是神經(jīng)性、慢性或急性疼痛；用于治療偏頭痛、痛覺(jué)過(guò)敏以及異常性疼痛，尤其是熱覺(jué)性痛覺(jué)過(guò)敏、機(jī)械性痛覺(jué)過(guò)敏、機(jī)械性異常疼痛、寒冷誘發(fā)性異常疼痛，或者用于治療炎癥性疼痛或術(shù)后疼痛。
9.一種制備權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的O-取代6-甲基反苯環(huán)醇衍生物的方法，其中使式II的2-二甲基氨基甲基-6-甲基環(huán)己酮與式III的有機(jī)金屬化合物反應(yīng)生成式I化合物， 其中Z為L(zhǎng)i，R同上述式I中的定義。
全文摘要
本發(fā)明涉及O－取代6－甲基曲馬多衍生物、其制備方法、包含這些化合物的藥物以及O－取代6－甲基曲馬多衍生物用于生產(chǎn)治療疼痛藥物的用途。
文檔編號(hào)A61P25/22GK1478067SQ01819645
公開(kāi)日2004年2月25日 申請(qǐng)日期2001年9月28日 優(yōu)先權(quán)日2000年9月29日
發(fā)明者H·布斯奇曼恩, H 布斯奇曼恩, B·Y·科格爾, 科格爾, E·弗里德里奇斯, 锏呂鍥嫠, D·考拉爾茨 申請(qǐng)人:格呂倫塔爾有限公司