專利名稱：一種半夏瀉心湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種半夏瀉心湯整合型新劑型制備技術(shù)，本發(fā)明還涉及一種半夏瀉心 湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法。
背景技術(shù)：
我國(guó)藥品管理相關(guān)法規(guī)規(guī)定，改變劑型作為新藥研究來(lái)管理。中藥復(fù)方體現(xiàn)了中醫(yī)治療重視扶正祛邪，標(biāo)本兼治等整體觀、系統(tǒng)論和辨證施治 的法則，是多系統(tǒng)、多靶點(diǎn)和多層次發(fā)揮全方位藥效作用的治療方法，所有這些都非單一成 分所能概括達(dá)到的。復(fù)方藥效不僅與藥效物質(zhì)或藥效物質(zhì)群有關(guān)，而且與輔助成分也有關(guān)。 中藥方劑用水煎煮時(shí)，由于方劑合煎時(shí)的高溫以及溶液中復(fù)雜的化學(xué)環(huán)境，可能在溶液中 發(fā)生固有物質(zhì)間的絡(luò)合、水解、氧化、還原等反應(yīng)，從而生成溶液中原來(lái)沒(méi)有的某些新物質(zhì)， 這些新物質(zhì)對(duì)全方產(chǎn)生增效、減毒或改性等藥效作用。半夏瀉心湯源于漢代張仲景的《傷寒論》。方由半夏、黃芩、干姜、人參、炙甘草、黃 連、大棗組成。方中半夏和胃降逆，消痞散結(jié)為君；干姜溫中散寒，黃芩、黃連清泄里熱為臣； 人參、炙甘草、大棗益氣健脾，和中補(bǔ)虛為佐。功用和胃降逆，散結(jié)消痞。主治寒熱中阻，胃 氣不和，心下痞滿不痛，或干嘔，或嘔吐，腸鳴下利，舌苔薄黃而膩，脈弦數(shù)者。本方為治療中 氣虛弱，寒熱錯(cuò)雜，升降失常而致腸胃不和的常用方；又是體現(xiàn)調(diào)和寒熱，辛開(kāi)苦降治法的 代表方。臨床常用于治療急性胃腸炎、慢性胃炎、消化不良、胃潰瘍等病見(jiàn)上述癥狀者。各家論述吳昆《醫(yī)方考》卷1 “傷寒下之早，胸滿而不痛者為痞，此方主之。傷寒 自表入里，……若不治其表，而用承氣湯下之，則傷中氣，而陰經(jīng)之邪乘之矣。以既傷之中 氣而邪乘之，則不能升清降濁，痞塞于中，如天地不變而成否，故曰痞。瀉心者，瀉心下之邪 也。姜、夏之辛，所以散痞氣；芩、連之苦，所以瀉痞熱；已下之后，脾氣必虛，人參、甘草、大 棗所以補(bǔ)脾之虛。”《傷寒論 辨太陽(yáng)病脈證并治》“但滿而不痛者，此為痞，柴胡不中與之， 宜半夏瀉心湯?！薄督饏T要略心典》是雖三焦俱病，而中氣為上下之樞，故不必治其上下，而 但治其中。黃連、黃芩苦以降陽(yáng)，半夏、干姜辛以升陰，陰升陽(yáng)降，痞將自解；人參、甘草則補(bǔ) 養(yǎng)中氣，以為交陰陽(yáng)，通上下之用也。半夏瀉心湯藥理作用藥理研究證明本方能增加胃黏蛋白的含量，顯著降低潰瘍 指數(shù)，具有抗胃潰瘍作用，是一個(gè)有效的胃黏膜保護(hù)劑。其作用機(jī)理可能是加強(qiáng)胃黏膜、黏 液屏障作用，促進(jìn)黏膜細(xì)胞再生修復(fù)、胃黏蛋白分泌及加強(qiáng)黏蛋白合成等，加快了潰瘍的愈 合過(guò)程。本方能促進(jìn)機(jī)體清除氧自由基，減輕或阻斷組織的脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，同時(shí)提高sod 活力。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其可增強(qiáng)大鼠的抗氧化能力，減少自由基對(duì)胃黏膜上皮細(xì)胞的損傷作 用和致癌致突變作用。該方對(duì)正常機(jī)能下的胃腸運(yùn)動(dòng)無(wú)明顯作用而對(duì)偏抑或偏亢機(jī)能狀態(tài) 下的胃腸運(yùn)動(dòng)具有“雙向調(diào)節(jié)作用”。體外藥敏試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，本方對(duì)幽門(mén)螺桿菌(hp)有一定的 抑殺作用，其單味主藥黃芩、黃連對(duì)hp亦具有明顯藥敏作用。該方還可增強(qiáng)機(jī)體免疫功能 和抗缺氧作用。據(jù)臨床研究報(bào)道，本方對(duì)消化性潰瘍、慢性淺表性胃炎、萎縮性胃炎、糜爛性 胃炎、胃竇炎、胃脘痛、賁門(mén)痙攣、幽門(mén)梗阻、腸炎、腹瀉、消化不良、腸易激綜合征、復(fù)發(fā)性口瘡等消化道疾病、妊娠惡阻等婦科疾病以及泌尿、生殖、呼吸、循環(huán)、血液等系統(tǒng)多種疾病均 有明顯療效。本發(fā)明是整合了中醫(yī)、西醫(yī)的各自優(yōu)點(diǎn)，以中醫(yī)理論的整體觀念和注重藥物間的 協(xié)同觀念及辨證施治為總戰(zhàn)略戰(zhàn)術(shù)思想，結(jié)合現(xiàn)代西方藥理學(xué)、藥物代謝動(dòng)力學(xué)、毒理學(xué)、 藥劑學(xué)等理論，注重已證實(shí)的中藥單一物質(zhì)單體治療的有效性和治療效果，注重中藥有效 物質(zhì)、有效部位和有效物質(zhì)群對(duì)治療疾病所起到的治療作用。注重中藥所含的微量元素對(duì) 治療疾病所起到的輔助作用。本中藥復(fù)方所用中藥的藥物有效成分明確，藥物藥效已得到 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的承認(rèn)。本發(fā)明注重中藥的不同納米載體劑型制備技術(shù)聯(lián)合使用。目前，國(guó)內(nèi)外 無(wú)相同或類似的文獻(xiàn)報(bào)道。證明本發(fā)明研發(fā)達(dá)到了世界領(lǐng)先水平。進(jìn)一步來(lái)看，通過(guò)國(guó)際一級(jí)查新報(bào)告和專利數(shù)據(jù)庫(kù)檢索顯示本發(fā)明的實(shí)質(zhì)性進(jìn)步 和新穎性。利用國(guó)內(nèi)外數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行了查新檢索，綜合國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)進(jìn)行閱讀、分析對(duì)比得到以 下結(jié)論“聯(lián)用技術(shù)研發(fā)納米藥物整合型新劑型”項(xiàng)目，其創(chuàng)新點(diǎn)1)采用富含微量元素的 中藥納米粉體、藥物單體、有效部位、有效部位群、中藥浸膏、水煎濃縮液等以不同藥物載體 制備出不同粒徑大小的納米球、納米囊、聚合物膠束、固體酯質(zhì)納米粒、磁性納米粒、免疫納 米粒、納米乳劑、混懸劑、囊泡、藥質(zhì)體、微膠囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等，然后混勻分別裝 入軟、硬膠囊中同時(shí)聯(lián)合使用并制備成一種整合型新劑型或根據(jù)以上方法制備成其他類型 的整合型新劑型；幻運(yùn)用納米載體聯(lián)用技術(shù)和中西醫(yī)結(jié)合理論研發(fā)“納米藥物整合型新劑 型”，產(chǎn)品具有靶向分布廣、緩控釋性能強(qiáng)等特點(diǎn)；在國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)中未見(jiàn)公開(kāi)報(bào)道，證明本發(fā) 明綜合技術(shù)特點(diǎn)具有一定的新穎性和創(chuàng)新性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是為了解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述問(wèn)題，提供一種半夏瀉心湯整 合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法。本發(fā)明的目的通過(guò)以下技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)一種半夏瀉心湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中該整合型新劑型有 效成分的原料及重量配比一半夏9份、黃芩6份、干姜6份、人參6份、炙甘草6份、黃連3份、大棗4份。其中，所述的各中藥富含有機(jī)鋅、有機(jī)硒等一種或多種微量元素。上述的一種半 夏瀉心湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中將藥物與載體制備成藥物載體原料 藥，原料藥可以是納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物 膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂質(zhì)液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等中的 一種或多種組合，并可根據(jù)不同需要將一種或多種進(jìn)行混合。所述的原料藥不僅是所述范 圍內(nèi)的上述原料藥，也包括在其基礎(chǔ)上制備添加其他不影響其所治疾病，而只是使其療效 更好的原料藥。進(jìn)一步地，上述的一種半夏瀉心湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中本 新劑型選用的藥物載體材料、活性劑、助乳劑、分散劑等藥物輔料是明膠、清蛋白和淀粉及 其衍生物、海藻酸鹽、環(huán)糊精、蛋白質(zhì)、殼聚糖及其衍生物、乳糖、羥丙基甲基纖維素、乙 基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、甲基丙烯醋酸酯、聚乳酸及氰基丙烯酸酯、半固態(tài)聚原 酸酯、三酰甘油酯(如三硬脂酸、三棕櫚酸、三月桂酸、三油酸等中、長(zhǎng)鏈脂肪酸的甘油酯)、甘油酯(如單硬脂酸甘油酯，含有單、二、三酰甘油酯的合成甘油酯)、留體類(膽固醇等)、 聚乙二醇、蠟類(微晶石蠟，鯨酯蠟)、紅細(xì)胞、蒙脫石、膨潤(rùn)土等中的一種或多種。所述的 藥物輔料不僅是所述范圍內(nèi)的上述藥物輔料，也包括在其基礎(chǔ)上添加其他不影響其所治疾 病，而只是使其療效更好的藥物輔料。更進(jìn)一步地，上述的一種半夏瀉心湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中 最終可形成的整合型新劑型終端產(chǎn)品是片劑、散劑、栓劑、棒劑、顆粒劑、軟膠囊劑、硬膠囊 劑、泡騰劑、滴丸劑、氣霧劑、注射劑、膏劑、口服溶液劑、緩釋片劑、控釋片劑。再進(jìn)一步地，上述的一種半夏瀉心湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中 所說(shuō)的整合型新劑型根據(jù)中醫(yī)整體理論、配伍理論和藥物的藥理、藥效、藥動(dòng)、毒理等指標(biāo)， 采用藥物納米粉體、微米粉體、單體、有效成分、有效部位、有效物質(zhì)群、中藥浸膏、水煎濃縮 液和不同的藥物載體聯(lián)合使用。并可根據(jù)需要將其一種或多種進(jìn)行混合。一種半夏瀉心湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其包括以下步驟步驟一取各中藥飲片預(yù)處理，稱量后置入粉碎機(jī)粉碎至80-200目，然后采用超 音速氣流粉碎至1-10微米，得不同中藥微米粉，備用。步驟二 取60%的半夏、黃芩、干姜微米粉用6-12倍量的30% -90%醇水溶液混 合浸泡1-2天，回流提取3次，同時(shí)提取水溶性、醇溶性、酯溶性三種有效藥物成份，回收酒 精，得提取物以備用。步驟三取60%的人參、炙甘草、大棗微米粉，采用自主研發(fā)的高頻超聲波分散粉 碎萃取設(shè)備分別進(jìn)行分散提取，超聲功率為800W-3000W、超聲頻率J8KHZ—120KHZ、粉碎 提取時(shí)間為10-100分鐘，得中藥提取物以備用。步驟四取60%的黃連微米粉，采用球磨設(shè)備加入20-50%磨珠研磨4-16個(gè)小時(shí)， 得粒徑分布為50-1000納米的納米粉，備用。步驟五取40%的各中藥微米粉混合，用水浸泡兩小時(shí)后用中藥煎藥機(jī)水煎煮3 次，煎液合并過(guò)濾，濾液濃縮，得中藥浸膏或水煎濃縮液以備用。步驟六將步驟二、步驟三、步驟四所得中藥萃取物、納米粉根據(jù)不同需要及藥性、 藥理的不同，按最新版《中國(guó)藥典》中制劑標(biāo)準(zhǔn)相應(yīng)規(guī)范要求分別采用層離、大孔吸附、凝膠 分子篩選、模分離、超速離心等技術(shù)進(jìn)行制備，得不同藥物單體、有效部位、有效物質(zhì)等藥物 原料。步驟七將上述所得藥物原料采用不同的藥物輔料按最新版《中國(guó)藥典》中制劑部 分標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范和《中國(guó)藥典》附錄XIXE “微囊、微球、與脂質(zhì)體制劑指導(dǎo)原則”等中的要求分 別采用高壓乳勻法、包合技術(shù)、固體技術(shù)、研磨法、溶劑-熔融法、雙螺旋擠壓法、復(fù)凝聚法、 乳化交聯(lián)法、聚合分散法、熔融法、冷凍干燥法等技術(shù)制備成納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、 納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂 質(zhì)液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等原料藥。制備出的原料藥粒徑分布在10納米-10微 米之間。步驟八按《中國(guó)藥典》中制劑部分標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范要求，取步驟五所得中藥浸膏或水煎 濃縮液和步驟七所得納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合 物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂質(zhì)液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等原 料藥中的一種或多種進(jìn)行混合。
步驟九在GMP10000級(jí)潔凈室里，將上述混合好的原料藥采用全自動(dòng)膠囊灌裝機(jī) 分別灌裝成硬膠囊和軟膠囊。也可以按最新版的《中國(guó)藥典》相關(guān)制劑標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范制成其它 類型的上述終端產(chǎn)品。步驟十將制成的終端產(chǎn)品分別進(jìn)行數(shù)粒、裝瓶、裝盒、封口、粘貼標(biāo)貼、打碼、裝箱 等內(nèi)外包裝。包裝好的產(chǎn)品按生產(chǎn)批次運(yùn)輸?shù)街付ǖ攸c(diǎn)進(jìn)行統(tǒng)一瞬間滅菌，并開(kāi)具滅菌報(bào)告單。上述的一種半夏瀉心湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中所述步驟一、 步驟二、步驟三中用到的中藥粉碎和提取方法，所述的不僅指上述的制備技術(shù)和方法，根據(jù) 需要，也包括在其基礎(chǔ)上添加或使用其他效果更好、更經(jīng)濟(jì)、更新、更先進(jìn)的粉碎方法、提取 方法和技術(shù)。進(jìn)一步地，上述的一種半夏瀉心湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中所 述步驟六中的藥物單體、有效物質(zhì)、有效部位制備技術(shù)，所述的不僅指上述的制備技術(shù)和方 法，根據(jù)需要，也包括在其基礎(chǔ)上添加或使用其他效果更好、更經(jīng)濟(jì)、更新、更先進(jìn)的制備方 法和技術(shù)。更進(jìn)一步地，上述的一種半夏瀉心湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中 所述步驟七中采用不同藥物輔料制備成的不同類型的納米粒等原料藥，所述的不僅指上述 的制備技術(shù)和方法，根據(jù)需要，也包括在其基礎(chǔ)上添加或使用其他效果更好、更經(jīng)濟(jì)、更新、 更先進(jìn)的制備方法和技術(shù)。再進(jìn)一步地，上述的一種半夏瀉心湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中 其關(guān)鍵點(diǎn)是根據(jù)原料藥的納米粒徑不同和藥性及使用載體的不同，可產(chǎn)生不同的靶向性和 緩控釋性。本發(fā)明技術(shù)方案的突出的實(shí)質(zhì)性特點(diǎn)和顯著的進(jìn)步主要體現(xiàn)在本發(fā)明將及時(shí)填補(bǔ)國(guó)內(nèi)外在運(yùn)用“納米載體聯(lián)用技術(shù)”和以中西醫(yī)結(jié)合理論研發(fā) “半夏瀉心湯整合型新劑型”領(lǐng)域的空白，產(chǎn)品具有靶向分布廣等優(yōu)點(diǎn)，研發(fā)達(dá)到了世界領(lǐng) 先水平。國(guó)內(nèi)外無(wú)相同或類似的文獻(xiàn)和產(chǎn)業(yè)化報(bào)道?！捌嬲嗪希庩?yáng)互通、水火既濟(jì)、精微圓融，有容乃大”是中國(guó)周易、太極、佛教、道 教、黃帝內(nèi)經(jīng)等經(jīng)典著作中的精華，是樸素哲學(xué)思想，也是本藥物整合型新劑型的研發(fā)思路 和基礎(chǔ)指導(dǎo)思想。中醫(yī)歷來(lái)就有醫(yī)易同源、道醫(yī)同源之說(shuō)。這正是本發(fā)明的理論基礎(chǔ)。本 發(fā)明中單體、有效部位、納米粒載體等可謂是奇、是細(xì)小、是陰。中醫(yī)整體觀念思想、中藥浸 膏、水煎濃縮液等可謂是正、是宏大、是陽(yáng)。奇正相合則陰陽(yáng)互通、陰陽(yáng)互通則水火既濟(jì)，為 最佳平衡態(tài)。西醫(yī)研究可謂精微，中醫(yī)理論可謂圓融，兩者相合，才真正體現(xiàn)出了中西醫(yī)結(jié) 合之整體觀念，“合“為“整合”為容。陰陽(yáng)相合、有容乃大、水火既濟(jì)才是本發(fā)明所最求的最 高境界。通過(guò)國(guó)際一級(jí)查新報(bào)告和專利數(shù)據(jù)庫(kù)檢索顯示本發(fā)明的實(shí)質(zhì)性進(jìn)步和新穎性。利 用國(guó)內(nèi)外數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行了查新檢索，綜合國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)進(jìn)行閱讀、分析對(duì)比得到以下結(jié)論“聯(lián) 用技術(shù)研發(fā)納米藥物整合型新劑型”項(xiàng)目，其創(chuàng)新點(diǎn)1)采用富含微量元素的中藥納米粉 體、藥物單體、有效部位、有效部位群、中藥浸膏、水煎濃縮液等以不同藥物載體制備出不同 粒徑大小的納米球、納米囊、聚合物膠束、固體酯質(zhì)納米粒、磁性納米粒、免疫納米粒、納米 乳劑、混懸劑、囊泡、藥質(zhì)體、微膠囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等，然后混勻分別裝入軟、硬膠 囊中同時(shí)聯(lián)合使用并制備成一種整合型新劑型或根據(jù)以上方法制備成其他類型的整合型新劑型；幻運(yùn)用納米載體聯(lián)用技術(shù)和中西醫(yī)結(jié)合理論研發(fā)“納米藥物整合型新劑型”，產(chǎn)品 具有靶向分布廣、緩控釋性能強(qiáng)等特點(diǎn)；在國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)中未見(jiàn)公開(kāi)報(bào)道，該項(xiàng)目綜合技術(shù)特點(diǎn) 具有一定的新穎性和創(chuàng)新性。進(jìn)一步來(lái)看，本發(fā)明具有實(shí)質(zhì)的創(chuàng)新性和突破性進(jìn)展是已找出半夏瀉心湯中西醫(yī) 理論相結(jié)合的關(guān)鍵點(diǎn)。本整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法是整合了中醫(yī)、西醫(yī)的各自 優(yōu)點(diǎn)，以中醫(yī)理論的整體觀念和注重藥物間的協(xié)同觀念及辨證施治為總戰(zhàn)略戰(zhàn)術(shù)思想，結(jié) 合現(xiàn)代西方藥理學(xué)、藥物代謝動(dòng)力學(xué)、毒理學(xué)、藥劑學(xué)等理論，注重已證實(shí)的中藥單一物質(zhì) 單體治療的有效性和治療效果，注重中藥有效物質(zhì)、有效部位和有效物質(zhì)群對(duì)治療疾病所 起到的輔助作用。注重中藥所含的微量元素對(duì)治療疾病所起到的輔助作用。本中藥復(fù)方所 用中藥的藥物有效成分明確，藥物藥效已得到現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的承認(rèn)。注重中藥的不同納米載體 劑型制備技術(shù)聯(lián)合使用。配伍上是采用中藥生藥納米粉體、單體、有效部位、有效部位群、中 藥濃縮浸膏、水煎濃縮液、納米藥物載體等聯(lián)合使用。本配方各種中藥納米粒徑大部分為 50 1000納米的顆粒。采用不同的納米藥物載體制備成納米粒、納米球、納米囊、固體酯 質(zhì)納米粒、納米乳劑、囊泡、藥質(zhì)體、微膠囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等。其粒徑分布在10納 米--10微米之間。然后根據(jù)藥理、靶向的不同、緩控釋時(shí)間的不同和中醫(yī)君臣佐使理論，合 理配伍進(jìn)行混合，分別裝入硬膠囊和軟膠囊之中。根據(jù)膠囊材質(zhì)的溶解、崩解、分散時(shí)間的 不同，可分別制備成網(wǎng)狀內(nèi)皮靶向系統(tǒng)、胃部粘膜吸收系統(tǒng)、小腸吸收系統(tǒng)、結(jié)腸吸收系統(tǒng) 等靶向系統(tǒng)。相比傳統(tǒng)中藥和藥物單體，本中藥復(fù)方新劑型的整體協(xié)同治療作用的藥物靶 向性、緩控釋性更強(qiáng)，療效更為突出，毒副作用更少。突破了中醫(yī)傳統(tǒng)的君臣佐使配伍理論， 是中藥傳統(tǒng)配伍理論和中醫(yī)藥劑學(xué)的革新和典范，為中為西用，西為中用提出了一個(gè)切實(shí) 可行有效的新劑型配伍方案。是具有實(shí)質(zhì)性的技術(shù)突破和中西醫(yī)結(jié)合理論突破。必將為傳 統(tǒng)中醫(yī)提升科技含量和中醫(yī)改革起著重要的示范作用。也必將推動(dòng)我國(guó)中藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。本發(fā)明的目的、優(yōu)點(diǎn)和特點(diǎn)，將通過(guò)下面優(yōu)選實(shí)施例的非限制性說(shuō)明進(jìn)行解釋。這 些實(shí)施例僅是應(yīng)用本發(fā)明技術(shù)方案的典型范例，凡采取等同替換或者等效變換而形成的技 術(shù)方案，均落在本發(fā)明要求保護(hù)的范圍之內(nèi)。
具體實(shí)施例方式—種半夏瀉心湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特別之處在于制成有 效成分的原料組成按重量配比為——半夏9份、黃芩6份、干姜6份、人參6份、炙甘草6份、黃連3份、大棗4份。進(jìn)一步來(lái)看，本發(fā)明的新劑型藥物配伍上起到三足鼎立聯(lián)合作用1、用中藥飲片 制備出納米中藥粉體，以此加強(qiáng)其不明有效物質(zhì)群之治療作用；2、用中藥提取物并選擇適 當(dāng)?shù)乃幬镙d體，制備出不同中藥化學(xué)單體、有效成分、有效部位等，以此來(lái)證實(shí)和加強(qiáng)中藥 的化學(xué)物質(zhì)的藥理、藥效性；3、用中藥飲片制備出中藥浸膏、水煎濃縮液，以此來(lái)加強(qiáng)中藥 復(fù)方獨(dú)特的絡(luò)合、水解、氧化、還原等反應(yīng)帶來(lái)的暫時(shí)不可預(yù)知的藥效并保留和加強(qiáng)了中醫(yī) 整體觀念、君臣佐使概念。以上三方面聯(lián)合配伍使用，根據(jù)納米藥物粒徑和性質(zhì)的不同，可 達(dá)到多靶向、多協(xié)同、緩控釋等效果，并對(duì)加強(qiáng)藥物藥理活性起到有益的作用，有效成分藥 理作用效果顯著高于傳統(tǒng)制劑。本發(fā)明的生產(chǎn)方法，包括以下步驟首先，取各中藥飲片預(yù)處理，稱量后置入粉碎機(jī)粉碎至80-200目，然后采用超音速氣流粉碎至1-10微米，得不同中藥微米粉，備用。取 60%的半夏、黃芩、干姜微米粉用6-12倍量的30% -90%醇水溶液混合浸泡1_2天，回流 提取3次，同時(shí)提取水溶性、醇溶性、酯溶性三種有效藥物成份，回收酒精，得提取物以備 用。取60%的人參、炙甘草、大棗微米粉，采用自主研發(fā)的超聲波分散粉碎萃取設(shè)備分別進(jìn) 行分散提取，超聲功率為800W-3000W、超聲頻率J8KHz-120KHz、粉碎提取時(shí)間為10-100 分鐘，得中藥提取物以備用。取60%的黃連微米粉，采用球磨設(shè)備加入20-50%磨珠研磨 4-16個(gè)小時(shí)，得到粒徑分布為50-1000納米的納米粉，備用。取40%的各中藥微米粉混合， 用水浸泡兩小時(shí)后用中藥煎藥機(jī)水煎煮3次，煎液合并過(guò)濾，濾液濃縮，得中藥浸膏或水煎 濃縮液以備用。將上述所得中藥萃取物、納米粉根據(jù)不同需要及藥性、藥理的不同，按最新 版《中國(guó)藥典》中制劑標(biāo)準(zhǔn)相應(yīng)規(guī)范要求分別采用層離、大孔吸附、凝膠分子篩選、模分離、 超速離心等技術(shù)進(jìn)行制備，得不同藥物單體、有效部位、有效物質(zhì)等藥物原料。將上述所得 藥物原料采用不同的藥物輔料按最新版《中國(guó)藥典》中制劑部分標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范和《中國(guó)藥典》附 錄XIXE “微囊、微球、與脂質(zhì)體制劑指導(dǎo)原則”等中的要求分別采用高壓乳勻法、包合技術(shù)、 固體技術(shù)、研磨法、溶劑-熔融法、雙螺旋擠壓法、復(fù)凝聚法、乳化交聯(lián)法、聚合分散法、熔融 法、冷凍干燥法等技術(shù)制備成納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、 納米聚合物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂質(zhì)液體、納米膜、納米混懸液、微 膠囊等原料藥。制備出的原料藥粒徑分布在10納米-10微米之間。按《中國(guó)藥典》中制劑 部分標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范要求，取上述所得中藥浸膏或水煎濃縮液和上述所得各原料藥中的一種或多 種進(jìn)行混合。在GMP10000級(jí)潔凈室里，將上述混合好的原料藥采用全自動(dòng)膠囊灌裝機(jī)分別 灌裝成硬膠囊和軟膠囊。也可以按最新版的《中國(guó)藥典》相關(guān)制劑標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范制成其它類型 的上述終端產(chǎn)品。將制成的終端產(chǎn)品分別進(jìn)行數(shù)粒、裝瓶、裝盒、封口、粘貼標(biāo)貼、打碼、裝箱 等內(nèi)外包裝。包裝好的產(chǎn)品按生產(chǎn)批次運(yùn)輸?shù)街付ǖ攸c(diǎn)進(jìn)行統(tǒng)一瞬間滅菌，并開(kāi)具滅菌報(bào) 告單。K實(shí)施例一 3按前述方法制備以下原料藥浸膏、納米粒、微膠囊、毫微粒。其制成有效成分的原 料組成按重量配比為——半夏9份、黃芩6份、干姜6份、人參6份、炙甘草6份、黃連3份、大棗4份。其制造過(guò)程如下在GMP10000級(jí)潔凈室里將浸膏、納米粒、微膠囊、毫微粒按4 :2:2: 2比例進(jìn) 行混合后，采用最新版《中國(guó)藥典》制劑部分硬膠囊劑標(biāo)準(zhǔn)，不添加輔料、防腐劑，采用全自 動(dòng)膠囊灌裝機(jī)灌裝硬膠囊，制成硬膠囊劑。再進(jìn)行數(shù)粒、裝瓶、封口、粘貼標(biāo)貼、打碼、裝箱等 內(nèi)外包裝。最后按生產(chǎn)批次統(tǒng)一瞬間滅菌，并開(kāi)具滅菌報(bào)告單。K實(shí)施例二 3按前述方法制備以下原料藥水煎濃縮液、納米脂質(zhì)體、納米乳、微乳、納米混懸液。其制成有效成分的原料組成按重量配比為——半夏9份、黃芩6份、干姜6份、人參6份、炙甘草6份、黃連3份、大棗4份。其制造過(guò)程如下在GMP10000級(jí)潔凈室里將水煎濃縮液、納米脂質(zhì)體、納米乳、微乳、納米混懸液按5:1:1:2: 1比例進(jìn)行混合后，采用最新版《中國(guó)藥典》制劑部分軟膠囊劑標(biāo)準(zhǔn)，不添 加輔料、防腐劑，采用全自動(dòng)軟膠囊灌裝機(jī)分裝軟膠囊，制成軟膠囊劑。再進(jìn)行數(shù)粒、裝瓶、 封口、粘貼標(biāo)貼、打碼、裝箱等內(nèi)外包裝。最后按生產(chǎn)批次統(tǒng)一瞬間滅菌，并開(kāi)具滅菌報(bào)告K實(shí)施例三3按前述方法制備以下原料藥浸膏、固體脂質(zhì)納米粒、納米乳。其制成有效成分的 原料組成按重量配比為——半夏9份、黃芩6份、干姜6份、人參6份、炙甘草6份、黃連3份、大棗4份。其制造過(guò)程如下在GMP10000級(jí)潔凈室里將浸膏、固體脂質(zhì)納米粒、納米乳按4 3 3比例進(jìn)行 混合后，采用最新版《中國(guó)藥典》制劑部分膜劑標(biāo)準(zhǔn)，成膜材料采用聚乙烯醇，制成膜劑。再 進(jìn)行裝盒、封口、粘貼標(biāo)貼、打碼、裝箱等內(nèi)外包裝。最后按生產(chǎn)批次統(tǒng)一瞬間滅菌，并開(kāi)具 滅菌報(bào)告單。每片膜面積大小為2-40平方厘米，含藥量為1. 2-5克，每片藥膜貼12-72小 時(shí)，貼藥部位脖頸、胸部、后背部、腹部、腿部、腳底部、阿是穴等部位。通過(guò)上述文字描述可以看出，本發(fā)明運(yùn)用納米載體聯(lián)用技術(shù)和中西醫(yī)結(jié)合理論研 發(fā)“半夏瀉心湯整合型新劑型”，產(chǎn)品具有靶向分布廣、緩控釋性能強(qiáng)等特點(diǎn)。本發(fā)明通過(guò)中 藥單體、有效部位、有效物質(zhì)、中藥有效物質(zhì)群、浸膏、水煎濃縮液、中藥飲片納米顆粒等的 合理配伍，可生產(chǎn)出軟、硬膠囊劑或納米膜劑、透皮劑等劑型。可內(nèi)外給藥并舉、可按子午流 注、人體氣血流動(dòng)規(guī)律分別在四個(gè)時(shí)間段服用。本發(fā)明制備出的各種中藥納米粒徑大部分 為50 1000納米的顆粒。據(jù)藥物藥理、靶向的不同、緩控釋時(shí)間的不同和中醫(yī)君臣佐使理 論，合理配伍進(jìn)行混合，可分別裝入硬膠囊和軟膠囊之中。根據(jù)膠囊材質(zhì)的溶解、崩解、分散 時(shí)間的不同，可分別制備成網(wǎng)狀內(nèi)皮靶向系統(tǒng)、胃部粘膜吸收系統(tǒng)、小腸吸收系統(tǒng)、結(jié)腸吸 收系統(tǒng)等靶向系統(tǒng)。相比傳統(tǒng)中藥和藥物單體或西藥，本整合型新劑型的整體協(xié)同治療作 用及藥物靶向性、緩控釋性更強(qiáng)，療效更為突出，毒副作用更少。突破了中醫(yī)傳統(tǒng)的君臣佐 使配伍理論，為中為西用，西為中用提出了一個(gè)切實(shí)可行有效的新劑型配伍方案。是具有實(shí) 質(zhì)性的技術(shù)突破和中西醫(yī)結(jié)合理論突破。本發(fā)明將及時(shí)填補(bǔ)國(guó)內(nèi)外在運(yùn)用“納米載體聯(lián)用技術(shù)”和以中西醫(yī)結(jié)合理論研發(fā) “半夏瀉心湯整合型新劑型”領(lǐng)域的空白，產(chǎn)品具有靶向分布廣等優(yōu)點(diǎn)，國(guó)內(nèi)外無(wú)相同或類 似的產(chǎn)業(yè)化報(bào)道。研發(fā)達(dá)到了世界領(lǐng)先水平。通過(guò)專利數(shù)據(jù)庫(kù)檢索顯示本發(fā)明在國(guó)內(nèi)外文 獻(xiàn)中未見(jiàn)公開(kāi)報(bào)道，證明本發(fā)明綜合技術(shù)特點(diǎn)具有一定的新穎性和創(chuàng)新性。
權(quán)利要求
1.一種半夏瀉心湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征在于該整合型新劑 型有效成分的原料及重量配比——半夏9份、黃芩6份、干姜6份、人參6份、炙甘草6份、黃連3份、大棗4份。其中，所述各中藥富含有機(jī)鋅、有機(jī)硒等一種或多種微量元素。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種半夏瀉心湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特 征在于將藥物與載體制備成藥物載體原料藥，原料藥可以是納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、 納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂 質(zhì)液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等中的一種或多種組合，并可根據(jù)不同需要將一種或 多種進(jìn)行混合。該權(quán)利要求所述的保護(hù)范圍不僅是所述范圍內(nèi)的上述原料藥，也包括在其 基礎(chǔ)上制備添加其他不影響其所治疾病，而只是使其療效更好的原料藥。
3.根據(jù)權(quán)利要求1、2所述的一種半夏瀉心湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其 特征在于本新劑型選用的藥物載體材料、活性劑、助乳劑、分散劑等藥物輔料是明膠、清蛋 白和淀粉及其衍生物、海藻酸鹽、β-環(huán)糊精、蛋白質(zhì)、殼聚糖及其衍生物、乳糖、羥丙基甲基 纖維素、乙基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、甲基丙烯醋酸酯、聚乳酸及氰基丙烯酸酯、半 固態(tài)聚原酸酯、三酰甘油酯(如三硬脂酸、三棕櫚酸、三月桂酸、三油酸等中、長(zhǎng)鏈脂肪酸的 甘油酯)、甘油酯(如單硬脂酸甘油酯，含有單、二、三酰甘油酯的合成甘油酯)、留體類(膽 固醇等)、聚乙二醇、蠟類(微晶石蠟，鯨酯蠟)、紅細(xì)胞、蒙脫石、膨潤(rùn)土等中的一種或多種。 該權(quán)利要求所述的保護(hù)范圍不僅是所述范圍內(nèi)的上述藥物輔料，也包括在其基礎(chǔ)上添加其 他不影響其所治疾病，而只是使其療效更好的藥物輔料。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3任意一項(xiàng)所述的一種半夏瀉心湯整合型新劑型制備技術(shù)及 其生產(chǎn)方法，其特征在于最終可形成的終端產(chǎn)品是片劑、散劑、栓劑、棒劑、顆粒劑、軟膠 囊劑、硬膠囊劑、泡騰劑、滴丸劑、氣霧劑、注射劑、膏劑、口服溶液劑、緩釋片劑、控釋片劑等 整合型新劑型。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3或4任意一項(xiàng)所述的一種半夏瀉心湯整合型新劑型制備技 術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征在于所說(shuō)的整合型新劑型根據(jù)中醫(yī)整體理論、配伍理論和藥物的 藥理、藥效、藥動(dòng)、毒理等指標(biāo)，采用藥物納米粉體、微米粉體、單體、有效成分、有效部位、有 效物質(zhì)群、中藥浸膏、水煎濃縮液和不同的藥物載體聯(lián)合使用。并可根據(jù)需要將其一種或多 種進(jìn)行混合。
6.一種半夏瀉心湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征在于包括以下步驟步驟一取各中藥飲片預(yù)處理，稱量后置入粉碎機(jī)粉碎至80-200目，然后采用超音速氣流粉碎至1-10微米，得不同中藥微米粉，備用。步驟二 取60%的半夏、黃芩、于姜微米粉用6-12倍量的30% -90%醇水溶液混合浸 泡1-2天，回流提取3次，同時(shí)提取水溶性、醇溶性、酯溶性三種有效藥物成份，回收酒精，得 提取物以備用。步驟三取60%的人參、炙甘草、大棗微米粉，采用自主研發(fā)的高頻超聲波分散粉碎萃 取設(shè)備分別進(jìn)行分散提取，超聲功率為800W-3000W、超聲頻率J8KHZ—120KHZ、粉碎提取 時(shí)間為10-100分鐘，得中藥提取物以備用。步驟四取60%的黃連微米粉，采用球磨設(shè)備加入20-50%磨珠研磨4-16個(gè)小時(shí)，得粒 徑分布為50-1000納米的納米粉，備用。步驟五取40%的各中藥微米粉混合，用水浸泡兩小時(shí)后用中藥煎藥機(jī)水煎煮3次，煎 液合并過(guò)濾，濾液濃縮，得中藥浸膏或水煎濃縮液以備用。步驟六將步驟二、步驟三、步驟四所得中藥萃取物、納米粉根據(jù)不同需要及藥性、藥理 的不同，按最新版《中國(guó)藥典》中制劑標(biāo)準(zhǔn)相應(yīng)規(guī)范要求分別采用層離、大孔吸附、凝膠分 子篩選、模分離、超速離心等技術(shù)進(jìn)行制備，得不同藥物單體、有效部位、有效物質(zhì)等藥物原 料。步驟七將上述所得藥物原料采用不同的藥物輔料按最新版《中國(guó)藥典》中制劑部分標(biāo) 準(zhǔn)規(guī)范和《中國(guó)藥典》附錄XIXE “微囊、微球、與脂質(zhì)體制劑指導(dǎo)原則”等中的要求分別采用 高壓乳勻法、包合技術(shù)、固體技術(shù)、研磨法、溶劑-熔融法、雙螺旋擠壓法、復(fù)凝聚法、乳化交 聯(lián)法、聚合分散法、熔融法、冷凍干燥法等技術(shù)制備成納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、納米脂 質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂質(zhì)液體、 納米膜、納米混懸液、微膠囊等原料藥。制備出的原料藥粒徑分布在10納米-10微米之間。步驟八按《中國(guó)藥典》中制劑部分標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范要求，取步驟五所得中藥浸膏或水煎濃縮 液和步驟七所得納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠 束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂質(zhì)液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等原料藥 中的一種或多種進(jìn)行混合。步驟九在GMP10000級(jí)潔凈室里，將上述混合好的原料藥采用全自動(dòng)膠囊灌裝機(jī)分別 灌裝成硬膠囊和軟膠囊。也可以按最新版的《中國(guó)藥典》相關(guān)制劑標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范制成其它類型 的上述終端產(chǎn)品。步驟十將制成的終端產(chǎn)品分別進(jìn)行數(shù)粒、裝瓶、裝盒、封口、粘貼標(biāo)貼、打碼、裝箱等內(nèi) 外包裝。包裝好的產(chǎn)品按生產(chǎn)批次運(yùn)輸?shù)街付ǖ攸c(diǎn)進(jìn)行統(tǒng)一瞬間滅菌，并開(kāi)具滅菌報(bào)告單。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種半夏瀉心湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特 征在于所述步驟一、步驟二、步驟三中用到的中藥粉碎和提取方法，該權(quán)利要求所述的保 護(hù)范圍不僅是所述的制備技術(shù)和方法，根據(jù)需要，也包括在其基礎(chǔ)上添加或使用其他效果 更好、更經(jīng)濟(jì)、更新、更先進(jìn)的粉碎方法、提取方法和技術(shù)。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種半夏瀉心湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特 征在于所述步驟六中的藥物單體、有效物質(zhì)、有效部位制備技術(shù)，該權(quán)利要求所述的保護(hù) 范圍不僅是所述的制備技術(shù)和方法，根據(jù)需要，也包括在其基礎(chǔ)上添加或使用其他效果更 好、更經(jīng)濟(jì)、更新、更先進(jìn)的制備方法和技術(shù)。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的一種半夏瀉心湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特 征在于所述步驟七中采用不同藥物輔料制備成的不同類型的納米粒等原料藥，該權(quán)利要 求所述的保護(hù)范圍不僅是所述的制備技術(shù)和方法，根據(jù)需要，也包括在其基礎(chǔ)上添加或使 用其他效果更好、更經(jīng)濟(jì)、更新、更先進(jìn)的制備方法和技術(shù)。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的一種半夏瀉心湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其 特征在于其關(guān)鍵點(diǎn)是根據(jù)原料藥的納米粒徑不同和藥性及使用載體的不同，可產(chǎn)生不同 的靶向性和緩控釋性。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種半夏瀉心湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其有效成分的原料組成按重量配比為半夏9份、黃芩6份、干姜6份、人參6份、炙甘草6份、黃連3份、大棗4份。其生產(chǎn)過(guò)程包括醇水提取、超聲波粉碎提取、微波萃取、水煎濃縮、噴霧干燥、高壓均質(zhì)、納米研磨、納米粒制備等。本發(fā)明注重納米中藥多協(xié)同、多靶向作用等優(yōu)點(diǎn)。工業(yè)規(guī)?；a(chǎn)后，可大幅減少生產(chǎn)成本，提高產(chǎn)品質(zhì)量，可使藥物的靶向性、緩控釋性更強(qiáng)。制成膜劑后也可在人體皮膚貼敷、透皮吸收治療。
文檔編號(hào)A61P1/04GK102100898SQ200910263189
公開(kāi)日2011年6月22日 申請(qǐng)日期2009年12月17日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月17日
發(fā)明者楊洪舒 申請(qǐng)人:楊洪舒, 蘇州知微堂生物科技有限公司