專利名稱：一種逍遙散整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種逍遙散整合型新劑型，本發(fā)明還涉及一種逍遙散整合型新劑型制 備技術(shù)及其生產(chǎn)方法。
背景技術(shù)：
我國藥品管理相關(guān)法規(guī)規(guī)定，改變劑型作為新藥研究來管理。制劑水平的落后不 僅影響藥物療效的發(fā)揮，而且導致藥品附加值低，直接影響市場競爭和產(chǎn)業(yè)經(jīng)濟效益，是造 成我國醫(yī)藥工業(yè)產(chǎn)品數(shù)量位居世界前列而產(chǎn)值僅相當于一兩個跨國制藥公司的主要原因 之一。新藥、新劑型開發(fā)水平能體現(xiàn)一個國家的醫(yī)藥工業(yè)的經(jīng)濟與技術(shù)實力。針對我國國 情，口服制劑約占各種全身給藥制劑的2/3，加快研制和推廣口服緩控釋制劑是當前急需要 做的工作。中醫(yī)臨床用藥的主要形式是中藥復方，它是中醫(yī)理法方藥的具體運用，體現(xiàn)了中 醫(yī)治療重視扶正祛邪，標本兼治等整體觀、系統(tǒng)論和辨證施治的法則，是多系統(tǒng)、多靶點和 多層次發(fā)揮全方位藥效作用的治療方法，所有這些都非單一成分所能概括達到的。復方藥 效不僅與藥效物質(zhì)或藥效物質(zhì)群有關(guān)，而且與輔助成分也有關(guān)。中藥方劑用水煎煮時，由于方劑合煎時的高溫以及溶液中復雜的化學環(huán)境，可能 在溶液中發(fā)生固有物質(zhì)間的絡(luò)合、水解、氧化、還原等反應(yīng)，從而生成溶液中原來沒有的某 些新物質(zhì)，這些新物質(zhì)對全方產(chǎn)生增效、減毒或改性等藥效作用。加強中藥方劑水煎液中新 成分形成機制、穩(wěn)定性及其藥效的研究，對加速中藥新藥開發(fā)研究速度，提高中藥復方和新 藥水平，逐步縮小中藥復方和中藥新藥與國際間的差距，有著十分重要的意義，同時也為研 究開發(fā)中藥新藥增加了新途徑和新來源。逍遙散源于《太平惠民和劑局方》。本方由柴胡、當歸、薄荷、白芍、白術(shù)、茯苓、生 姜、炙甘草組成。方中柴胡疏肝解郁；當歸、白芍養(yǎng)血柔肝；白術(shù)、甘草、茯苓健脾養(yǎng)心；薄荷 助柴胡以散肝郁；煨生姜溫胃和中。諸藥合用，可收肝脾并治，氣血兼顧的效果。逍遙散為 肝郁血虛，脾失健運之證而設(shè)。肝為藏血之臟，性喜條達而主疏泄，體陰用陽。若七情郁結(jié)， 肝失條達，或陰血暗耗，或生化之源不足，肝體失養(yǎng)，皆可使肝氣橫逆，脅痛，寒熱，頭痛，目 眩等證隨之而起。“神者，水谷之精氣也”(《靈樞 平人絕谷篇》)。神疲食少，是脾虛運化 無力之故。脾虛氣弱則統(tǒng)血無權(quán)，肝郁血虛則疏泄不利，所以月經(jīng)不調(diào)，乳房脹痛。此時疏 肝解郁，固然是當務(wù)之急，而養(yǎng)血柔肝，亦是不可偏廢之法。本方既有柴胡疏肝解郁，又有當 歸、白芍養(yǎng)血柔肝。尤其當歸之芳香可以行氣，味甘可以緩急，更是肝郁血虛之要藥。白術(shù)、 茯苓健脾去濕，使運化有權(quán)，氣血有源。炙甘草益氣補中，緩肝之急，雖為佐使之品，卻有襄 贊之功。生姜燒過，溫胃和中之力益專，薄荷少許，助柴胡疏肝郁而生之熱。如此配伍既補 肝體，又助肝用，氣血兼顧，肝脾并治，立法全面，用藥周到，故為調(diào)和肝脾之名方。本方為調(diào) 肝養(yǎng)血的代表方，又是婦科調(diào)經(jīng)的常用方。以兩脅作痛，神疲食少，月經(jīng)不調(diào)，脈弦而虛為證 治要點。現(xiàn)代臨床常用于慢性肝炎、肝硬化、膽石癥、胃及十二指腸潰瘍、慢性胃炎、胃腸神 經(jīng)官能癥、經(jīng)前期緊張癥、乳腺小葉增生、更年期綜合征、盆腔炎、子宮肌瘤等屬肝郁血虛脾弱者，均可應(yīng)用。各家論述《醫(yī)方集解》肝虛則血病，當歸、芍藥養(yǎng)血而斂陰；木盛則土衰，甘草、白 術(shù)和中而補土 ；柴胡升陽散熱，合芍藥以平肝，而使木得條達；茯苓清熱利濕，助甘、術(shù)以益 土，而令心氣安寧；生姜暖胃祛痰，調(diào)中解郁；薄荷搜肝瀉肺，理血消風，疏逆和中，諸證自 己，所以有逍遙之名?！豆欧竭x注》治以柴胡，肝欲散也；佐以甘草、肝苦急也；當歸以辛補 之；白芍以酸瀉之；治以白術(shù)、茯苓，脾苦濕也；佐以甘草、脾欲緩，用苦瀉之，甘補之也；治 以白芍，心苦緩，以酸收之；佐以甘草，心欲軟，以甘瀉之也；加薄荷、生姜，入煎即濾統(tǒng)取辛 香散郁也?！毒址?卷九治婦人諸疾》“逍遙散，治血虛勞倦，五心煩熱，肢體疼痛，頭目昏重， 心煩頰赤，口燥咽干，發(fā)熱盜汗，減食嗜臥，及血熱相搏，月水不調(diào)，臍腹脹痛，寒熱如瘧?！狈?論張秉成“夫肝屬木，乃生氣所寓，為藏血之地，其性剛介，而喜條達，必須水以涵之，土以 培之之，然后得遂其生長之意。若七情內(nèi)傷，或六淫外束，犯之則木郁而病變多矣。此方以 當歸、白芍之養(yǎng)血，以涵其肝，苓、術(shù)、甘草之補士，以培其本，柴胡、薄荷、煨生姜懼系辛散氣 升之物，以順肝之性，而使之不郁，如是則六淫七情之邪皆治而前證豈有不愈者哉。本方加 丹皮、黑山桅各一錢，名加味逍遙散。治怒氣傷肝，血少化火之證。故以丹皮之能人肝膽血 分者，以清泄其火邪。黑山桅亦入營分，能引上焦心肺之熱，屈曲下行，合于前方中自能解郁 散火，火退則諸病皆愈耳?！?《成方便讀》)現(xiàn)代藥理研究表明逍遙散具有調(diào)節(jié)中樞單胺類神經(jīng)遞質(zhì)、調(diào)整體內(nèi)激素水平、保 肝、抗自由基和改善微循環(huán)等藥理作用①對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響iThe ΚΑΜΡ0, (1983 ；2 13)實驗表明，逍遙散能增強硫賁妥鈉、戊巴比妥鈉等對小鼠的麻醉作用，延長其麻醉時 間，增強麻醉效果，具有顯著的鎮(zhèn)靜作用；對戊四氮所致小鼠驚厥有明顯保護作用，能降低 死亡率，減輕驚厥程度，具有一定的抗驚作用。醋酸扭體法實驗表明，本方能顯著減少小鼠 扭體次數(shù)，具有明顯的鎮(zhèn)痛作用。②對性腺功能的影響iThe ΚΑΜΡ0, (1983 ；12 13)實驗 表明，本方具有溫和的雌激素樣活性，此作用是通過卵巢實現(xiàn)的。③保護肝臟作用《山西醫(yī) 藥雜志》，(1976；271)實驗表明，本方能使血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶活力下降，肝細胞變性壞死減 輕，并可使肝細胞內(nèi)糖元與核糖核酸含量趨于正常，方中以茯苓、當歸的作用最為顯著。有 實驗從逍遙散治療作反證.結(jié)果提示肝郁模型大鼠過氧化作用增強，消除自由基能力下 降，肝細胞受損.逍遙散能抗脂質(zhì)過氧化對肝郁大鼠模型肝細胞及脂質(zhì)過氧化損傷具有保 護作用。本發(fā)明將及時填補國內(nèi)外在運用“納米載體聯(lián)用技術(shù)”和以中西醫(yī)結(jié)合理論研發(fā) “逍遙散整合型新劑型”領(lǐng)域的空白，產(chǎn)品具有靶向分布廣等優(yōu)點，國內(nèi)外無相同或類似的 文獻報道。研發(fā)達到了世界領(lǐng)先水平。通過國際一級查新報告和專利數(shù)據(jù)庫檢索顯示本 發(fā)明的實質(zhì)性進步和新穎性。利用國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫進行了查新檢索，綜合國內(nèi)外文獻進行閱 讀、分析對比得到以下結(jié)論“聯(lián)用技術(shù)研發(fā)納米藥物整合型新劑型”項目，其創(chuàng)新點1)采 用富含微量元素的中藥納米粉體、藥物單體、有效部位、有效部位群、中藥浸膏、水煎濃縮液 等以不同藥物載體制備出不同粒徑大小的納米球、納米囊、聚合物膠束、固體酯質(zhì)納米粒、 磁性納米粒、免疫納米粒、納米乳劑、混懸劑、囊泡、藥質(zhì)體、微膠囊、毫微粒、毫微球、毫微襄 等，然后混勻分別裝入軟、硬膠囊中同時聯(lián)合使用并制備成一種整合型新劑型或根據(jù)以上 方法制備成其他類型的整合型新劑型；幻運用納米載體聯(lián)用技術(shù)和中西醫(yī)結(jié)合理論研發(fā) “納米藥物整合型新劑型”，產(chǎn)品具有靶向分布廣、緩控釋性能強等特點；在國內(nèi)文獻中未見公開報道，該項目綜合技術(shù)特點具有一定的新穎性和創(chuàng)新性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是為了解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述問題，提供一種逍遙散整合型 新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法。本發(fā)明的目的通過以下技術(shù)方案來實現(xiàn)一種逍遙散整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中該納米中藥有效成分的 原料及重量配比一柴胡15份、當歸15份、薄荷6份、白芍15份、白術(shù)15份、茯苓15份、生姜15份、
炙甘草6份。其中，所述的各中藥富含有機鋅、有機硒等一種或多種微量元素。上述的一種逍遙 散整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中將藥物與載體制備成藥物載體原料藥，原料 藥可以是納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠束、藥 質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂質(zhì)液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等中的一種或 多種組合，并可根據(jù)不同需要將一種或多種進行混合。所述的原料藥不僅是所述范圍內(nèi)的 上述原料藥，也包括在其基礎(chǔ)上制備添加其他不影響其所治疾病，而只是使其療效更好的 原料藥。進一步地，上述的一種逍遙散整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中本新劑 型選用的藥物載體材料、活性劑、助乳劑、分散劑等藥物輔料是明膠、清蛋白和淀粉及其衍 生物、海藻酸鹽、環(huán)糊精、蛋白質(zhì)、殼聚糖及其衍生物、乳糖、羥丙基甲基纖維素、乙基纖 維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、甲基丙烯醋酸酯、聚乳酸及氰基丙烯酸酯、半固態(tài)聚原酸酯、 三酰甘油酯(如三硬脂酸、三棕櫚酸、三月桂酸、三油酸等中、長鏈脂肪酸的甘油酯)、甘油 酯(如單硬脂酸甘油酯，含有單、二、三酰甘油酯的合成甘油酯)、留體類(膽固醇等)、聚乙 二醇、蠟類(微晶石蠟，鯨酯蠟)、紅細胞、蒙脫石、膨潤土等中的一種或多種。所述的藥物輔 料不僅是所述范圍內(nèi)的上述藥物輔料，也包括在其基礎(chǔ)上添加其他不影響其所治疾病，而 只是使其療效更好的藥物輔料。更進一步地，上述的一種逍遙散整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中最終 可形成的整合型新劑型終端產(chǎn)品是片劑、散劑、栓劑、棒劑、顆粒劑、軟膠囊劑、硬膠囊齊U、 泡騰劑、滴丸劑、氣霧劑、注射劑、膏劑、口服溶液劑、緩釋片劑、控釋片劑。再進一步地，上述的一種逍遙散整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中所說 的整合型新劑型根據(jù)中醫(yī)整體理論、配伍理論和藥物的藥理、藥效、藥動、毒理等指標，采用 藥物納米粉體、微米粉體、藥物單體、有效成分、有效部位、有效物質(zhì)群、中藥浸膏、水煎濃縮 液和不同的藥物載體聯(lián)合使用。并可根據(jù)需要將其一種或多種進行混合。一種逍遙散整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其包括以下步驟步驟一取各中藥飲片預處理，稱量后置入粉碎機粉碎至80-200目，然后采用超 音速氣流粉碎至1-10微米，得不同中藥微米粉，備用。步驟二 取60%的柴胡、當歸、薄荷微米粉用6-12倍量的30% -90%醇水溶液混 合浸泡1-2天，回流提取3次，同時提取水溶性、醇溶性、酯溶性三種有效藥物成份，回收酒 精，得提取物以備用。
步驟三取60%的白芍、白術(shù)、茯苓微米粉，采用自主研發(fā)的高頻超聲波分散粉碎 萃取設(shè)備分別進行分散提取，超聲功率為800W-3000W、超聲頻率J8KHz-120KHz、粉碎提 取時間為10-100分鐘，得中藥提取物以備用。步驟四取60%的生姜、炙甘草微米粉，采用自主研發(fā)的搖擺式納米球磨機研磨 4-16個小時，得粒徑分布為50-1000納米的納米粉，備用。步驟五取40%的各中藥微米粉混合，用水浸泡兩小時后用中藥煎藥機水煎煮3 次，煎液合并過濾，濾液濃縮，得中藥浸膏或水煎濃縮液以備用。步驟六將步驟二、步驟三、步驟四所得中藥萃取物、納米粉根據(jù)不同需要及藥性、 藥理的不同，按最新版《中國藥典》中制劑標準相應(yīng)規(guī)范要求分別采用層離、大孔吸附、凝膠 分子篩選、模分離、超速離心等技術(shù)進行制備，得不同藥物單體、有效部位、有效物質(zhì)等藥物 原料。步驟七將上述所得藥物原料采用不同的藥物輔料按最新版《中國藥典》中制劑部 分標準規(guī)范和《中國藥典》附錄XIXE “微囊、微球、與脂質(zhì)體制劑指導原則”等中的要求分 別采用高壓乳勻法、包合技術(shù)、固體技術(shù)、研磨法、溶劑-熔融法、雙螺旋擠壓法、復凝聚法、 乳化交聯(lián)法、聚合分散法、熔融法、冷凍干燥法等技術(shù)制備成納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、 納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂 質(zhì)液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等原料藥。制備出的原料藥粒徑分布在10納米-10微 米之間。步驟八按《中國藥典》中制劑部分標準規(guī)范要求，取步驟五所得中藥浸膏或水煎 濃縮液和步驟七所得納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合 物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂質(zhì)液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等原 料藥中的一種或多種進行混合。步驟九在GMP10000級潔凈室里，將上述混合好的原料藥采用全自動膠囊灌裝機 分別灌裝成硬膠囊和軟膠囊。也可以按最新版的《中國藥典》相關(guān)制劑標準規(guī)范制成其它 類型的上述終端產(chǎn)品。步驟十將制成的終端產(chǎn)品分別進行數(shù)粒、裝瓶、裝盒、封口、粘貼標貼、打碼、裝箱 等內(nèi)外包裝。包裝好的產(chǎn)品按生產(chǎn)批次運輸?shù)街付ǖ攸c進行統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具滅菌報告單。上述的一種逍遙散整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中所述步驟一、步 驟二、步驟三中用到的中藥粉碎和提取方法，所述的不僅指上述的制備技術(shù)和方法，根據(jù)需 要，也包括在其基礎(chǔ)上添加或使用其他效果更好、更經(jīng)濟、更新、更先進的粉碎方法、提取方 法和技術(shù)。進一步地，上述的一種逍遙散整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中所述步 驟六中的藥物單體、有效物質(zhì)、有效部位制備技術(shù)，所述的不僅指上述的制備技術(shù)和方法， 根據(jù)需要，也包括在其基礎(chǔ)上添加或使用其他效果更好、更經(jīng)濟、更新、更先進的制備方法 和技術(shù)。更進一步地，上述的一種逍遙散整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中所述 步驟七中采用不同藥物輔料制備成的不同類型的納米粒等原料藥，所述的不僅指上述的制 備技術(shù)和方法，根據(jù)需要，也包括在其基礎(chǔ)上添加或使用其他效果更好、更經(jīng)濟、更新、更先進的制備方法和技術(shù)。再進一步地，上述的一種逍遙散整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中其關(guān) 鍵點是根據(jù)原料藥的納米粒徑不同和藥性及使用載體的不同，可產(chǎn)生不同的靶向性和緩控 釋性。本發(fā)明技術(shù)方案的突出的實質(zhì)性特點和顯著的進步主要體現(xiàn)在本發(fā)明具有實質(zhì)的創(chuàng)新性和突破性進展是已找出逍遙散納米中藥復方中西醫(yī)理 論相結(jié)合的關(guān)鍵點，本發(fā)明將及時填補國內(nèi)外在運用“納米載體聯(lián)用技術(shù)”和以中西醫(yī)結(jié)合 理論研發(fā)“逍遙散整合型新劑型”領(lǐng)域的空白，產(chǎn)品具有靶向分布廣等優(yōu)點，國內(nèi)外無相同 或類似的文獻報道。研發(fā)達到了世界領(lǐng)先水平。通過國際一級查新報告和專利數(shù)據(jù)庫檢 索顯示本發(fā)明的實質(zhì)性進步和新穎性。利用國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫進行了查新檢索，綜合國內(nèi)外文 獻進行閱讀、分析對比得到以下結(jié)論“聯(lián)用技術(shù)研發(fā)納米藥物整合型新劑型”項目，其創(chuàng) 新點1)采用富含微量元素的中藥納米粉體、藥物單體、有效部位、有效部位群、中藥浸膏、 水煎濃縮液等以不同藥物載體制備出不同粒徑大小的納米球、納米囊、聚合物膠束、固體酯 質(zhì)納米粒、磁性納米粒、免疫納米粒、納米乳劑、混懸劑、囊泡、藥質(zhì)體、微膠囊、毫微粒、毫微 球、毫微襄等，然后混勻分別裝入軟、硬膠囊中同時聯(lián)合使用并制備成一種整合型新劑型或 根據(jù)以上方法制備成其他類型的整合型新劑型；幻運用納米載體聯(lián)用技術(shù)和中西醫(yī)結(jié)合 理論研發(fā)“納米藥物整合型新劑型”，產(chǎn)品具有靶向分布廣、緩控釋性能強等特點；在國內(nèi)文 獻中未見公開報道，該項目綜合技術(shù)特點具有一定的新穎性和創(chuàng)新性。進一步來看，本發(fā)明是整合了中醫(yī)、西醫(yī)的各自優(yōu)點，以中醫(yī)理論的整體觀念和注 重藥物間的協(xié)同觀念及辨證施治為總戰(zhàn)略戰(zhàn)術(shù)思想，結(jié)合現(xiàn)代西方藥理學、藥物代謝動力 學、毒理學、藥劑學等理論，注重已證實的中藥單一物質(zhì)單體治療的有效性和治療效果，注 重中藥有效物質(zhì)、有效部位和有效物質(zhì)群對治療疾病所起到的輔助作用。注重中藥所含的 微量元素對治療疾病所起到的輔助作用。本中藥復方所用中藥的藥物有效成分明確，藥物 藥效已得到現(xiàn)代醫(yī)學的承認。注重中藥的不同納米載體劑型制備技術(shù)聯(lián)合使用。配伍上是 采用中藥生藥納米粉體、單體、有效部位、有效部位群、中藥濃縮浸膏、水煎濃縮液、納米藥 物載體等聯(lián)合使用。本配方各種中藥納米粒徑大部分為50 1000納米的顆粒。采用不同 的納米藥物載體制備成納米粒、納米球、納米囊、固體酯質(zhì)納米粒、納米乳劑、囊泡、藥質(zhì)體、 微膠囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等。其粒徑分布在10納米一一10微米之間。然后根據(jù)藥 理、靶向的不同、緩控釋時間的不同和中醫(yī)君臣佐使理論，合理配伍進行混合，分別裝入硬 膠囊和軟膠囊之中。根據(jù)膠囊材質(zhì)的溶解、崩解、分散時間的不同，可分別制備成網(wǎng)狀內(nèi)皮 靶向系統(tǒng)、胃部粘膜吸收系統(tǒng)、小腸吸收系統(tǒng)、結(jié)腸吸收系統(tǒng)等靶向系統(tǒng)。相比傳統(tǒng)中藥和 藥物單體，本中藥復方新劑型的整體協(xié)同治療作用的藥物靶向性、緩控釋性更強，療效更為 突出，毒副作用更少。突破了中醫(yī)傳統(tǒng)的君臣佐使配伍理論，是中藥傳統(tǒng)配伍理論和中醫(yī)藥 劑學的革新和典范，為中為西用，西為中用提出了一個切實可行有效的新劑型配伍方案。是 具有實質(zhì)性的技術(shù)突破和中西醫(yī)結(jié)合理論突破。必將為傳統(tǒng)中醫(yī)提升科技含量和中醫(yī)改革 起著重要的示范作用。也必將推動我國中藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。本發(fā)明的目的、優(yōu)點和特點，將通過下面優(yōu)選實施例的非限制性說明進行解釋。這 些實施例僅是應(yīng)用本發(fā)明技術(shù)方案的典型范例，凡采取等同替換或者等效變換而形成的技 術(shù)方案，均落在本發(fā)明要求保護的范圍之內(nèi)。
具體實施例方式一種逍遙散整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特別之處在于制成有效成 分的原料組成按重量配比為——柴胡15份、當歸15份、薄荷6份、白芍15份、白術(shù)15份、茯苓15份、生姜15份、
炙甘草6份。進一步來看，本發(fā)明的逍遙散整合型新劑型藥物配伍上起到三足鼎立聯(lián)合作用 1、用中藥飲片制備出納米、微米粉體，以此增強逍遙散治療效果和不明有效物質(zhì)群之治療 作用；2、用中藥提取物并選擇適當?shù)乃幬镙d體，制備出不同中藥化學單體、有效成分、有效 部位等，以此來證實和加強逍遙散的化學物質(zhì)的藥理、藥效性；3、用中藥飲片制備出中藥浸 膏、水煎濃縮液，以此來加強逍遙散中藥復方獨特的絡(luò)合、水解、氧化、還原等反應(yīng)帶來的暫 時不可預知的藥效并保留和加強了中醫(yī)整體觀念、君臣佐使概念。以上三方面聯(lián)合配伍使 用，根據(jù)納米藥物粒徑和性質(zhì)的不同，可達到多靶向、多協(xié)同、緩控釋等效果，并對加強藥物 藥理活性起到有益的作用，有效成分藥理作用效果顯著高于傳統(tǒng)制劑。本發(fā)明的生產(chǎn)方法， 包括以下步驟取各中藥飲片預處理，稱量后置入粉碎機粉碎至80-200目，然后采用超音速氣流 粉碎至1-10微米，得不同中藥微米粉，備用。取60%的柴胡、當歸、薄荷微米粉用6-12倍量 的30% -90%醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，同時提取水溶性、醇溶性、酯溶性三 種有效藥物成份，回收酒精，得提取物以備用。取60 %的白芍、白術(shù)、茯苓微米粉，采用自主 研發(fā)的超聲波分散粉碎萃取設(shè)備分別進行分散提取，超聲功率為800W-3000W、超聲頻率 ^KHz-120KHz、粉碎提取時間為10-100分鐘，得中藥提取物以備用。取60%的生姜、炙甘 草微米粉，采用自主研發(fā)的搖擺式納米球磨機研磨4-16個小時，得到粒徑分布為50-1000 納米的納米粉，備用。取40%的各中藥微米粉混合，用水浸泡兩小時后用中藥煎藥機水煎 煮3次，煎液合并過濾，濾液濃縮，得中藥浸膏或水煎濃縮液以備用。將上述所得中藥萃取 物、納米粉根據(jù)不同需要及藥性、藥理的不同，按最新版《中國藥典》中制劑標準相應(yīng)規(guī)范要 求分別采用層離、大孔吸附、凝膠分子篩選、模分離、超速離心等技術(shù)進行制備，得不同藥物 單體、有效部位、有效物質(zhì)等藥物原料。將上述所得藥物原料采用不同的藥物輔料按最新版 《中國藥典》中制劑部分標準規(guī)范和《中國藥典》附錄XIXE “微囊、微球、與脂質(zhì)體制劑指導 原則”等中的要求分別采用高壓乳勻法、包合技術(shù)、固體技術(shù)、研磨法、溶劑-熔融法、雙螺旋 擠壓法、復凝聚法、乳化交聯(lián)法、聚合分散法、熔融法、冷凍干燥法等技術(shù)制備成納米粒、毫 微粒、微米脂質(zhì)體、納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微 球、微囊、微乳、脂質(zhì)液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等原料藥。制備出的原料藥粒徑分布 在10納米-10微米之間。按《中國藥典》中制劑部分標準規(guī)范要求，取上述所得中藥浸膏 或水煎濃縮液和上述所得納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米 聚合物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂質(zhì)液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊 等原料藥中的一種或多種進行混合。在GMP10000級潔凈室里，將上述混合好的原料藥采用 全自動膠囊灌裝機分別灌裝成硬膠囊和軟膠囊。也可以按最新版的《中國藥典》相關(guān)制劑 標準規(guī)范制成其它類型的上述終端產(chǎn)品。將制成的終端產(chǎn)品分別進行數(shù)粒、裝瓶、裝盒、封 口、粘貼標貼、打碼、裝箱等內(nèi)外包裝。包裝好的產(chǎn)品按生產(chǎn)批次運輸?shù)街付ǖ攸c進行統(tǒng)一
9瞬間滅菌，并開具滅菌報告單。K實施例一 3按前述方法制備以下原料藥浸膏、納米粒、微膠囊、毫微粒。其制成有效成分的原料組成按重量配比為——柴胡15份、當歸15份、薄荷6份、白芍15份、白術(shù)15份、茯苓15份、生姜15份、
炙甘草6份。其制造過程如下在GMP10000級潔凈室里將浸膏、納米粒、微膠囊、毫微粒按4 :2:2: 2比例進 行混合后，采用最新版《中國藥典》制劑部分硬膠囊劑標準，不添加輔料、防腐劑，采用全自 動膠囊灌裝機灌裝硬膠囊，制成硬膠囊劑。再進行數(shù)粒、裝瓶、封口、粘貼標貼、打碼、裝箱等 內(nèi)外包裝。最后按生產(chǎn)批次統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具滅菌報告單。K實施例二 3按前述方法制備以下原料藥水煎濃縮液、納米脂質(zhì)體、納米乳、微乳、納米混懸液。其制成有效成分的原料組成按重量配比為——柴胡15份、當歸15份、薄荷6份、白芍15份、白術(shù)15份、茯苓15份、生姜15份、
炙甘草6份。其制造過程如下在GMP10000級潔凈室里將水煎濃縮液、納米脂質(zhì)體、納米乳、微乳、納米混懸液按 5:1:1:2: 1比例進行混合后，采用最新版《中國藥典》制劑部分軟膠囊劑標準，不添 加輔料、防腐劑，采用全自動軟膠囊灌裝機分裝軟膠囊，制成軟膠囊劑。再進行數(shù)粒、裝瓶、 封口、粘貼標貼、打碼、裝箱等內(nèi)外包裝。最后按生產(chǎn)批次統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具滅菌報告K實施例三3按前述方法制備以下原料藥浸膏、固體脂質(zhì)納米粒、納米乳。其制成有效成分的原料組成按重量配比為——柴胡15份、當歸15份、薄荷6份、白芍15份、白術(shù)15份、茯苓15份、生姜15份、
炙甘草6份。其制造過程如下在GMP10000級潔凈室里將浸膏、固體脂質(zhì)納米粒、納米乳按4 3 3比例進行 混合后，采用最新版《中國藥典》制劑部分膜劑標準，成膜材料采用聚乙烯醇，制成膜劑。再 進行裝盒、封口、粘貼標貼、打碼、裝箱等內(nèi)外包裝。最后按生產(chǎn)批次統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具 滅菌報告單。每片膜面積大小為2-40平方厘米，含藥量為1. 2-5克，每片藥膜貼12-72小 時，貼藥部位脖頸、胸部、后背部、腹部、腿部、腳底部、阿是穴等部位。通過上述文字描述可以看出本發(fā)明具有實質(zhì)的創(chuàng)新性和突破性進展是已找出逍 遙散納米中藥復方中西醫(yī)理論相結(jié)合的關(guān)鍵點，納米中藥的復方配伍能改變有效成分或部 位制劑的藥代動力學參數(shù)。這從藥代動力學層次證明了中藥復方配伍的科學內(nèi)涵?！捌嬲?合，陰陽互通、水火既濟、精微圓融，有容乃大”是中國周易、太極、佛教、道教、黃帝內(nèi)經(jīng)等經(jīng) 典著作中的精華，是樸素哲學思想，也是本藥物整合型新劑型的研發(fā)思路和基礎(chǔ)指導思想。中醫(yī)歷來就有醫(yī)易同源、道醫(yī)同源之說。這正是本發(fā)明的理論基礎(chǔ)。本發(fā)明中藥物單體、有 效部位、納米粒載體等可謂是奇、是細小、是陰。中醫(yī)整體觀念思想、中藥浸膏、水煎濃縮液 等可謂是正、是宏大、是陽。奇正相合則陰陽互通、陰陽互通則水火既濟，為最佳平衡態(tài)。西 醫(yī)研究可謂精微，中醫(yī)理論可謂圓融，兩者相合，才真正體現(xiàn)出了中西醫(yī)結(jié)合之整體觀念， “合“為“整合”為容。有容乃大、水火既濟才是本發(fā)明所最求的最高境界。本整合型新劑型 通過中藥單體、有效部位、有效物質(zhì)、中藥有效物質(zhì)群、浸膏、水煎濃縮液、中藥飲片納米顆 粒等的合理配伍，可生產(chǎn)出軟、硬膠囊劑或納米膜劑、透皮劑等劑型。可內(nèi)外給藥并舉、可按 子午流注、人體氣血流動規(guī)律分別在四個時間段服用。還可以把納米中藥做成膜劑、透皮劑 貼在人體不同部位，可通過皮膚直接吸收。本發(fā)明制備出的各種中藥納米粒徑大部分為50 1000納米的顆粒。采用不同的 納米藥物載體制備成納米粒、納米球、納米囊、固體酯質(zhì)納米粒、磁性納米粒、免疫納米粒、 納米乳劑、囊泡、藥質(zhì)體、微膠囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等。其粒徑分布在10納米----10 微米之間。然后根據(jù)藥物藥理、靶向的不同、緩控釋時間的不同和中醫(yī)君臣佐使理論，合理 配伍進行混合，可分別裝入硬膠囊和軟膠囊之中。根據(jù)膠囊材質(zhì)的溶解、崩解、分散時間的 不同，可分別制備成網(wǎng)狀內(nèi)皮靶向系統(tǒng)、胃部粘膜吸收系統(tǒng)、小腸吸收系統(tǒng)、結(jié)腸吸收系統(tǒng) 等靶向系統(tǒng)。相比傳統(tǒng)中藥和藥物單體或西藥，本整合型新劑型的整體協(xié)同治療作用及藥 物靶向性、緩控釋性更強，療效更為突出，毒副作用更少。突破了中醫(yī)傳統(tǒng)的君臣佐使配伍 理論，是中藥傳統(tǒng)配伍理論和中醫(yī)藥劑學的革新和典范，為中為西用，西為中用提出了一個 切實可行有效的新劑型配伍方案。是具有實質(zhì)性的技術(shù)突破和中西醫(yī)結(jié)合理論突破。必將 為傳統(tǒng)中醫(yī)提升科技含量和中醫(yī)改革起著重要的示范作用。進一步來看，本發(fā)明是整合了中醫(yī)、西醫(yī)的各自優(yōu)點，以中醫(yī)理論的整體觀念和注 重藥物間的協(xié)同觀念及辨證施治為總戰(zhàn)略戰(zhàn)術(shù)思想，結(jié)合現(xiàn)代西方藥理學、藥物代謝動力 學、毒理學、藥劑學等理論，注重已證實的中藥單一物質(zhì)單體治療的有效性和治療效果，注 重中藥有效物質(zhì)、有效部位和有效物質(zhì)群對治療疾病所起到的整體作用。注重中藥所含的 微量元素對治療疾病所起到的輔助作用。本發(fā)明所用中藥的藥物有效成分明確，藥物藥效 已得到現(xiàn)代醫(yī)學的承認。注重中藥的不同納米載體劑型制備技術(shù)聯(lián)合使用。這些必將推動 我國中藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。本發(fā)明將及時填補國內(nèi)外在運用“納米載體聯(lián)用技術(shù)”和以中西醫(yī)結(jié)合理論研發(fā) “逍遙散整合型新劑型”領(lǐng)域的空白，產(chǎn)品具有靶向分布廣等優(yōu)點，國內(nèi)外無相同或類似的 文獻報道。研發(fā)達到了世界領(lǐng)先水平。通過國際一級查新報告和專利數(shù)據(jù)庫檢索顯示本 發(fā)明的實質(zhì)性進步和新穎性。利用國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫進行了查新檢索，綜合國內(nèi)外文獻進行閱 讀、分析對比得到以下結(jié)論“聯(lián)用技術(shù)研發(fā)納米藥物整合型新劑型”項目，其創(chuàng)新點1)采 用富含微量元素的中藥納米粉體、藥物單體、有效部位、有效部位群、中藥浸膏、水煎濃縮液 等以不同藥物載體制備出不同粒徑大小的納米球、納米囊、聚合物膠束、固體酯質(zhì)納米粒、 磁性納米粒、免疫納米粒、納米乳劑、混懸劑、囊泡、藥質(zhì)體、微膠囊、毫微粒、毫微球、毫微襄 等，然后混勻分別裝入軟、硬膠囊中同時聯(lián)合使用并制備成一種整合型新劑型或根據(jù)以上 方法制備成其他類型的整合型新劑型；幻運用納米載體聯(lián)用技術(shù)和中西醫(yī)結(jié)合理論研發(fā) “納米藥物整合型新劑型”，產(chǎn)品具有靶向分布廣、緩控釋性能強等特點；在國內(nèi)文獻中未見 公開報道，該項目綜合技術(shù)特點具有一定的新穎性和創(chuàng)新性。
權(quán)利要求
1.一種逍遙散整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征在于該新制劑有效成分 的原料及重量配比——柴胡15份、當歸15份、薄荷6份、白芍15份、白術(shù)15份、茯苓15份、生姜15份、炙甘 草6份。其中，所述各中藥富含有機鋅、有機硒等一種或多種微量元素。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種逍遙散整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征在 于將藥物與載體制備成藥物載體原料藥，原料藥可以是納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、納米 脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂質(zhì)液 體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等中的一種或多種組合，并可根據(jù)不同需要將一種或多種 進行混合。該權(quán)利要求所述的保護范圍不僅是所述范圍內(nèi)的上述原料藥，也包括在其基礎(chǔ) 上制備添加其他不影響其所治疾病，而只是使其療效更好的原料藥。
3.根據(jù)權(quán)利要求1、2所述的一種逍遙散整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征 在于本新劑型選用的藥物載體材料、活性劑、助乳劑、分散劑等藥物輔料是明膠、清蛋白和 淀粉及其衍生物、海藻酸鹽、β-環(huán)糊精、蛋白質(zhì)、殼聚糖及其衍生物、乳糖、羥丙基甲基纖維 素、乙基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、甲基丙烯醋酸酯、聚乳酸及氰基丙烯酸酯、半固態(tài) 聚原酸酯、三酰甘油酯(如三硬脂酸、三棕櫚酸、三月桂酸、三油酸等中、長鏈脂肪酸的甘油 酯)、甘油酯(如單硬脂酸甘油酯，含有單、二、三酰甘油酯的合成甘油酯)、留體類(膽固醇 等)、聚乙二醇、蠟類(微晶石蠟，鯨酯蠟)、紅細胞、蒙脫石、膨潤土等中的一種或多種。該 權(quán)利要求所述的保護范圍不僅是所述范圍內(nèi)的上述藥物輔料，也包括在其基礎(chǔ)上添加其他 不影響其所治疾病，而只是使其療效更好的藥物輔料。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3任意一項所述的一種逍遙散整合型新劑型制備技術(shù)及其生 產(chǎn)方法，其特征在于最終可形成的整合型新劑型終端產(chǎn)品是片劑、散劑、栓劑、棒劑、顆 粒劑、軟膠囊劑、硬膠囊劑、泡騰劑、滴丸劑、氣霧劑、注射劑、膏劑、口服溶液劑、緩釋片劑、 控釋片劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3或4任意一項所述的一種逍遙散整合型新劑型制備技術(shù) 及其生產(chǎn)方法，其特征在于所說的整合型新劑型根據(jù)中醫(yī)整體理論、配伍理論和藥物的藥 理、藥效、藥動、毒理等指標，采用藥物納米粉體、微米粉體、藥物單體、有效成分、有效部位、 有效物質(zhì)群、中藥浸膏、水煎濃縮液和不同的藥物輔料、載體聯(lián)合使用。并可根據(jù)需要將其 一種或多種進行混合。
6.一種逍遙散整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征在于包括以下步驟步驟一取各中藥飲片預處理，稱量后置入粉碎機粉碎至80-200目，然后采用超音速氣流粉碎至1-10微米，得不同中藥微米粉，備用。步驟二 取60%的柴胡、當歸、薄荷微米粉用6-12倍量的30% -90%醇水溶液混合浸 泡1-2天，回流提取3次，同時提取水溶性、醇溶性、酯溶性三種有效藥物成份，回收酒精，得 提取物以備用。步驟三取60%的白芍、白術(shù)、茯苓微米粉，采用自主研發(fā)的高頻超聲波分散粉碎萃取 設(shè)備分別進行分散提取，超聲功率為800W-3000W、超聲頻率J8KHZ—120KHZ、粉碎提取時 間為10-100分鐘，得中藥提取物以備用。步驟四取60%的生姜、炙甘草微米粉，采用自主研發(fā)的搖擺式納米球磨機研磨4-16 個小時，得粒徑分布為50-1000納米的納米粉，備用。步驟五取40%的各中藥微米粉混合，用水浸泡兩小時后用中藥煎藥機水煎煮3次，煎 液合并過濾，濾液濃縮，得中藥浸膏或水煎濃縮液以備用。步驟六將步驟二、步驟三、步驟四所得中藥萃取物、納米粉根據(jù)不同需要及藥性、藥理 的不同，按最新版《中國藥典》中制劑標準相應(yīng)規(guī)范要求分別采用層離、大孔吸附、凝膠分 子篩選、模分離、超速離心等技術(shù)進行制備，得不同藥物單體、有效部位、有效物質(zhì)等藥物原 料。步驟七將上述所得藥物原料采用不同的藥物輔料按最新版《中國藥典》中制劑部分標 準規(guī)范和《中國藥典》附錄XIXE “微囊、微球、與脂質(zhì)體制劑指導原則”等中的要求分別采用 高壓乳勻法、包合技術(shù)、固體技術(shù)、研磨法、溶劑-熔融法、雙螺旋擠壓法、復凝聚法、乳化交 聯(lián)法、聚合分散法、熔融法、冷凍干燥法等技術(shù)制備成納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、納米脂 質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂質(zhì)液體、 納米膜、納米混懸液、微膠囊等原料藥。制備出的原料藥粒徑分布在10納米-10微米之間。步驟八按《中國藥典》中制劑部分標準規(guī)范要求，取步驟五所得中藥浸膏或水煎濃縮 液和步驟七所得納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠 束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂質(zhì)液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等原料藥 中的一種或多種進行混合。步驟九在GMP10000級潔凈室里，將上述混合好的原料藥采用全自動膠囊灌裝機分別 灌裝成硬膠囊和軟膠囊。也可以按最新版的《中國藥典》相關(guān)制劑標準規(guī)范制成其它類型 的上述終端產(chǎn)品。步驟十將制成的終端產(chǎn)品分別進行數(shù)粒、裝瓶、裝盒、封口、粘貼標貼、打碼、裝箱等內(nèi) 外包裝。包裝好的產(chǎn)品按生產(chǎn)批次運輸?shù)街付ǖ攸c進行統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具滅菌報告單。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種逍遙散整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征在 于所述步驟一、步驟二、步驟三中用到的中藥粉碎和提取方法，該權(quán)利要求所述的保護范 圍不僅是所述的制備技術(shù)和方法，根據(jù)需要，也包括在其基礎(chǔ)上添加或使用其他效果更好、 更經(jīng)濟、更新、更先進的粉碎方法、提取方法和技術(shù)。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種逍遙散整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征在 于所述步驟六中的藥物單體、有效物質(zhì)、有效部位制備技術(shù)，該權(quán)利要求所述的保護范圍 不僅是所述的制備技術(shù)和方法，根據(jù)需要，也包括在其基礎(chǔ)上添加或使用其他效果更好、更 經(jīng)濟、更新、更先進的制備方法和技術(shù)。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的一種逍遙散整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征在 于所述步驟七中采用不同藥物輔料制備成的不同類型的納米粒等原料藥，該權(quán)利要求所 述的保護范圍不僅是所述的制備技術(shù)和方法，根據(jù)需要，也包括在其基礎(chǔ)上添加或使用其 他效果更好、更經(jīng)濟、更新、更先進的制備方法和技術(shù)。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的一種逍遙散整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征 在于其關(guān)鍵點是根據(jù)原料藥的納米粒徑不同和藥性及使用載體的不同，可產(chǎn)生不同的靶 向性和緩控釋性。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種逍遙散整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其有效成分的原料組成按重量配比為柴胡15份、當歸15份、薄荷6份、白芍15份、白術(shù)15份、茯苓15份、生姜15份、炙甘草6份。其生產(chǎn)過程包括醇水提取、超聲波粉碎提取、微波萃取、水煎濃縮、納米研磨、納米粒制備等。本發(fā)明注重納米中藥多協(xié)同、多靶向作用等優(yōu)點。工業(yè)規(guī)?；a(chǎn)后，可大幅減少生產(chǎn)成本，提高產(chǎn)品質(zhì)量，可使藥物的靶向性、緩控釋性更強。制成膜劑后也可在人體皮膚貼敷、透皮吸收治療。
文檔編號A61P15/00GK102100894SQ200910263180
公開日2011年6月22日 申請日期2009年12月17日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月17日
發(fā)明者楊洪舒 申請人:楊洪舒, 蘇州知微堂生物科技有限公司