專利名稱：抗寄生物萜類生物堿的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新萜類生物堿及其作為抗寄生物藥物的應(yīng)用。本發(fā)明還涉及包括本發(fā)明萜類生物堿化合物作為抗寄生物制劑中的有效組分的抗寄生物藥物。
更具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及萜類生物堿衍生物(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-(1-甲基乙烯基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯。本發(fā)明還公開了這些化合物地生產(chǎn)方法和包含它們的藥物組合物。
本發(fā)明的另一個(gè)方面在于用于評(píng)價(jià)這些化合物潛在的抗寄生蟲活性的新結(jié)合試驗(yàn)，通過(guò)測(cè)定所述化合物如何緊密結(jié)合純化自寄生蟲勻化物的膜來(lái)進(jìn)行。根據(jù)本發(fā)明化合物從這些膜中取代(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-(1-甲基乙烯基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯的放射性標(biāo)記的還原的類似物的容易程度計(jì)算親和性。
已知某些萜類生物堿，包括可以分離自某些微生物的發(fā)酵肉湯的(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-(1-甲基乙烯基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯在動(dòng)物和人體健康、農(nóng)業(yè)和園藝的應(yīng)用中具有驅(qū)蟲、殺體外寄生蟲和殺昆蟲活性(分別參見(jiàn)WO 95/19363和UK 2240100)。
然而，當(dāng)對(duì)感染的動(dòng)物給藥時(shí)，發(fā)現(xiàn)它們?cè)隗w內(nèi)的功效過(guò)低而被排除出商業(yè)開發(fā)。
我們令人意外地發(fā)現(xiàn)某些萜類生物堿衍生物具有良好的體內(nèi)活性且由此可以有效用作動(dòng)物的抗寄生物藥物。本發(fā)明由此提供了有效用作動(dòng)物和人的抗寄生物藥物的化合物。
可以通過(guò)對(duì)(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-(1-甲基乙烯基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯進(jìn)行合成修飾形成本發(fā)明的化合物。本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出抗侵害動(dòng)物的昆蟲、害蟲、螨、活的線蟲以及內(nèi)寄生物和外寄生物的活性。
本發(fā)明提供了通式(I)的化合物或其藥物或獸藥上可接受的鹽或溶劑化物
其中
R1為H、C1-C6烷基、C2-C6鹵代烷基、C3-C8環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、芳基或-OR4，所述的C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基和芳基任選被一個(gè)或多個(gè)選自COOR13、-OCOR12、-OCOOR13和-OCONR12R12的取代基取代且所述的C2-C6鏈烯基和C2-C6炔基任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代；
R2為C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基或含有一個(gè)或多個(gè)選自N、O和S的原子的5-或6-元芳族或非芳族雜環(huán)，所述的C1-C6烷基任選被一個(gè)或多個(gè)選自-NR5R6、-CONR5R6、-OR12、-OCOR12、-OCOOR12，-OCONR12R14、＝NOR7和鹵素的取代基取代，所述的C2-C6鏈烯基任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素和-COOR13的取代基取代，且所述的含有一個(gè)或多個(gè)選自N、O和S的原子的5-或6-元芳族雜環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自C1-C6烷基和芳基的取代基取代；
R3為H、鹵素、芳基、C2-C6鏈烯基、C2-C7烷酰基或含有一個(gè)或多個(gè)選自N、O和S的原子的5-或6-元芳族雜環(huán)；
R4為C1-C2烷基、C2-C6鏈烯基或C2-C6炔基，它們各自任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素或-OC(O)ORa取代，其中Ra為C1-C6烷基；
R5和R6在與它們所連接的氮原子彼此結(jié)合時(shí)表示至多16個(gè)原子的任選含有1個(gè)或1個(gè)以上選自O(shè)、N和S的其它雜原子的飽和、部分不飽和或芳族單-、雙-或三環(huán)雜環(huán)，所述的雜環(huán)任選與苯或吡啶基環(huán)稠合且任選被一個(gè)或多個(gè)R8取代(包括任選的苯或吡啶基環(huán))且任選在其任意的芳族環(huán)上被-NR15R16取代(包括任選的苯或吡啶基環(huán))，條件是該雜環(huán)不含-NH-基團(tuán)；
或
R5和R6各自獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、-CO-(C3-C8)環(huán)烷基、-COR10、C2-C7烷酰基、芳基、-OR13、-COOR13、-CONR12R12或-SO2R13，所述的C2-C7烷酰基任選被OR13或鹵素取代，所述的C1-C6烷基和C3-C8環(huán)烷基任選被一個(gè)或多個(gè)R8取代且所述的C3-C8環(huán)烷基任選與5-6個(gè)原子的任選含有一個(gè)或多個(gè)O、N或S原子的飽和或不飽和環(huán)稠合，所述的稠合環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)C1-C6烷基取代，條件是當(dāng)R5為H或-CH3時(shí)，R6不為C1-C6烷基；
R7為C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基或芳基，所述的烷基任選被芳基取代；
R8為C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、R9、R10、-OR9、-OR10、COR9、COR10、-O-(C1-C6烷基)-R10、C2-C6鏈烯基、-OR13、-SR9、-SR10、-SO2R10、-OCOR12、-OCOOR12、-OCONR12R13、-CONR12OR13、-CONR12R13、-NR12COR12、-NR12COOR12、-NR12CONR12R12、-COOR13、-COR12、氧代或鹵素，所述的C3-C8環(huán)烷基任選被芳基取代，所述的C1-C6烷基任選被一個(gè)或多個(gè)選自C3-C8環(huán)烷基、R9、R10、-OR10、-OR13、-SR9、-SR11、-OCOR12、-OCOOR12、-OCONR12R12、-NR12COR12、-NR12COOR12、-NR12CONR12R12、-COR12或鹵素的取代基取代且所述的C2-C6鏈烯基任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素或芳基的取代基取代；
R9為
(a)含有一個(gè)或多個(gè)N、O或S的原子且任選與苯環(huán)稠合的5-或6-元芳族雜環(huán)，所述的芳族雜環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C8環(huán)烷基、-OR16、-NR12R12、-CO2R13、氰基和鹵素的取代基取代(包括在任選的苯環(huán)上)；或
(b)含有一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)和S的原子且任選與苯環(huán)稠合的4-至8-元飽和雜環(huán)，所述的飽和雜環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自C1-C6烷基和C3-C8環(huán)烷基的取代基取代(包括在任選的苯環(huán)上)；
R10為任選被一個(gè)或多個(gè)選自C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、-OR13、-NR12R12，-CO2R13、氰基或鹵素的取代基取代且任選與5或6個(gè)原子的飽和或不飽和環(huán)稠合的任選含有一個(gè)或多個(gè)O、N或S原子的芳基，所述的稠合環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)C1-C6烷基取代；
R11為H、C1-C6烷基或C3-C8環(huán)烷基；
R12各自獨(dú)立為H、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C8環(huán)烷基或芳基，所述的C1-C6烷基任選被芳基取代；
R13各自獨(dú)立為C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C8環(huán)烷基或芳基，所述的C1-C6烷基任選被芳基取代；
R14為C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基或芳基，所述的C1-C6烷基各自任選被芳基或-NH芳基取代；
R15和R16各自獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基和C3-C8環(huán)烷基或當(dāng)與它們所連接的氮原子一起時(shí)表示任選含有一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)和S的其它雜原子的3-至8-元環(huán)；且
′芳基′指的是苯基或萘基；
條件是當(dāng)R3為H且R1為甲基時(shí)，R2不為異丙烯基。
優(yōu)選的一組通式(I)的化合物為，其中
R1為C1-C6烷基、C1-C4鏈烯基、C1-C4炔基、OC1-C6烷基、OC1-C4鏈烯基或OC1-C4炔基；且
R2為任選被C1-C4烷基取代的噻唑環(huán)；任選被C1-C4烷基取代的哌嗪環(huán)；任選被鹵素取代的異丙烯基；或任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的異丙基；NR7R8，其中R7和R8可以一起表示至多7個(gè)原子的任選含有氧的環(huán)或可以獨(dú)立地選自H或C1-C4環(huán)烷基；＝NOR17，其中R17可以選自C1-C6、C1-C4炔基或C1-C4鏈烯基。
更優(yōu)選的一組通式(I)的化合物為，其中
R1為CH3、-O-烯丙基或-O-炔丙基；
R2為2-乙基噻唑-4-基、異丙基、哌嗪基、1，2-二氟丙烯-2-基、1-氧代丙-2-基甲基肟、1-氧代丙-2-基炔丙基肟、1-氧代丙-2-基烯丙基肟、1-N-嗎啉基丙-2-基、1-氟丙-2-基、1，1-二氟丙-2-基；
R3、R4和R5為H。
本發(fā)明特別優(yōu)選的各個(gè)化合物包括通式(I)的化合物，其中R3、R4和R5均為H且R1和R2如下所示
在上述定義中，鹵素指的是氟、氯、溴或碘。
通式(I)的化合物可以含有一個(gè)或多個(gè)手性中心且由此可以作為立體異構(gòu)體存在，即作為對(duì)映體或非對(duì)映異構(gòu)體及其混合物存在。本發(fā)明包括通式(I)化合物的各立體異構(gòu)體及其混合物。可以通過(guò)常規(guī)技術(shù)，例如通過(guò)對(duì)通式(I)的化合物或其合適的鹽或衍生物進(jìn)行分級(jí)結(jié)晶或色譜法(包括HPLC)分離非對(duì)映異構(gòu)體?？梢杂上鄳?yīng)的旋光純的中間體或通過(guò)拆分，通過(guò)使用合適的手性支持物對(duì)外消旋物進(jìn)行HPLC或如果合適通過(guò)對(duì)所述外消旋物與合適的旋光酸反應(yīng)形成的非對(duì)映異構(gòu)體鹽進(jìn)行分級(jí)結(jié)晶制備通式(I)化合物的各對(duì)映體。
本發(fā)明還包括適合于生物研究的通式(I)的化合物的放射性標(biāo)記的衍生物。
例如，通式(I)化合物的藥物、獸藥和農(nóng)業(yè)上可接受的鹽為與無(wú)機(jī)酸，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸，與有機(jī)-羧酸或與有機(jī)磺酸形成的無(wú)毒性酸加成的鹽。對(duì)合適的鹽的綜述參見(jiàn)《藥物科學(xué)雜志》(J.Pharm.Sci.)，1977，66，1。
本發(fā)明在另一個(gè)方面中提供了如下所述的制備通式(I)的化合物或其藥物、獸藥或農(nóng)業(yè)上可接受的鹽或它們藥物、獸藥或農(nóng)業(yè)上可接受的溶劑化物(包括水合物)的方法。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解在所述的某些方法中，所用合成步驟的順序可以改變且特別取決于諸如特定底物上存在的其它官能基的性質(zhì)、關(guān)鍵中間體的可用性和采用的保護(hù)基策略(如果有的話)這類因素。顯然這類因素也會(huì)影響用于所述合成步驟的試劑的選擇。還可以理解通式(I)的某些化合物中各種標(biāo)準(zhǔn)取代基或官能基互變和轉(zhuǎn)化提供了通式(I)的其它化合物。
有關(guān)本發(fā)明化合物在人中的應(yīng)用，提供了
殺寄生蟲藥物組合物，包括通式(I)的化合物或其藥物上可接受的鹽或它們的藥物上可接受的溶劑化物與藥物上可接受的稀釋劑或載體，該藥物組合物適合于局部給藥；
通式(I)的化合物或其藥物上可接受的鹽或它們的藥物上可接受的溶劑化物或含有任意上述化合物的藥物組合物，用作藥物；
通式(I)的化合物或其藥物上可接受的鹽或它們的藥物上可接受的溶劑化物或含有任意上述化合物的藥物組合物在制備用于治療寄生蟲感染的藥物中的應(yīng)用；
和
治療人寄生蟲感染的方法，包括對(duì)所述的人給予有效量的通式(I)的化合物或其藥物上可接受的鹽或它們的藥物上可接受的溶劑化物或含有任意上述化合物的藥物組合物。
就在非人類的動(dòng)物中的應(yīng)用而言，可以單獨(dú)或以適合于所關(guān)注的具體應(yīng)用、所治療宿主動(dòng)物的種類和涉及的寄生蟲的制劑形式給予本發(fā)明的化合物。可以給予所述化合物的方法包括通過(guò)膠囊、大丸劑、片劑或獸用頓服藥進(jìn)行口服給藥；或作為灌注劑(pour-on)、滴劑(spot-on)、浸漬劑(dip)、噴霧劑、摩絲、洗發(fā)劑或粉末制劑進(jìn)行局部給藥；或可以選擇通過(guò)注射(例如通過(guò)皮下、肌內(nèi)或靜脈內(nèi))或作為植入物給予它們。
按照標(biāo)準(zhǔn)獸藥操作以常規(guī)方式制備這類制劑。因此，可以通過(guò)將活性組分與合適的稀釋劑或載體細(xì)粉混合制備膠囊、大丸劑或片劑，所述的稀釋劑或載體中還含有崩解劑和/或粘合劑，諸如淀粉、乳糖、滑石粉或硬脂酸鎂等。通過(guò)將活性組分溶于或懸浮于合適的介質(zhì)中制備口服獸用頓服藥?？梢酝ㄟ^(guò)將活性組分溶于可接受的液體載體制備灌注劑(pour-on)或滴劑(spot-on)，所述的液體載體諸如丁二醇(butyl digol)、液體石蠟或不揮發(fā)性酯，可以任選添加揮發(fā)性成分，諸如丙-2-醇。另一方面，可以通過(guò)包囊制備灌注劑(pour-on)或滴劑(spot-on)或噴霧劑以便將活性劑的殘余物保留在動(dòng)物表面?？梢灾苽錈o(wú)菌溶液形式的可注射制劑，它們可以含有其它物質(zhì)，例如足夠的鹽或葡萄糖以使該溶液與血液等滲?？山邮艿囊后w載體包括植物油，諸如芝麻油；甘油酯類，諸如三醋精；酯類，諸如苯甲酸芐酯、肉豆蔻酸異丙酯和丙二醇的脂肪酸衍生物；和有機(jī)溶劑，諸如吡咯烷-2-酮和甘油縮甲醛(glycerol formal)。通過(guò)將活性組分溶于或懸浮于液體載體中制備制劑，使得最終制劑含有0.01-10％重量的活性組分。
這些制劑可以根據(jù)其中包含的活性化合物的重量的不同而改變，這取決于所治療的宿主動(dòng)物種類、感染的嚴(yán)重程度和類型以及宿主體重。為了進(jìn)行非腸道、局部和口服給藥而言，活性組分的典型劑量范圍為0.01-100mg/kg體重動(dòng)物。優(yōu)選范圍為0.1-10mg/kg。
作為選擇，可以將所述化合物與動(dòng)物飼料一起給予且為了該目的可以制備濃縮的飼料添加劑或預(yù)混合物以便與一般動(dòng)物飼料混合。
本發(fā)明的化合物為具有高度活性的抗寄生物藥，它們具有作為驅(qū)蟲藥、殺體外寄生蟲藥、殺蟲劑和殺螨劑的具體應(yīng)用。
因此，這些化合物有效治療因內(nèi)寄生物導(dǎo)致的各種疾病，特別包括最常見(jiàn)的由一組描述為線蟲的寄生蠕蟲導(dǎo)致的且可以對(duì)豬、綿羊、馬和牛造成嚴(yán)重經(jīng)濟(jì)損失并影響家養(yǎng)動(dòng)物和家禽的蠕蟲病。這些化合物還可以有效抗其它影響不同動(dòng)物種類的線蟲，包括，例如狗中的惡絲蟲屬和可以感染人的各種寄生蟲，包括胃腸寄生蟲，諸如鉤口線蟲屬、鉤口線蟲屬、蛔蟲、類圓線蟲屬、毛線蟲屬、毛細(xì)線蟲屬、鞭蟲屬、蟯蟲屬和在血液或其它組織和器官中發(fā)現(xiàn)的寄生蟲，諸如絲蟲(filiarial worms)和腸外段的類圓線蟲屬和毛線蟲屬。
這些化合物還具有治療外寄生物感染的價(jià)值，特別包括動(dòng)物和鳥類的節(jié)肢動(dòng)物體外寄生蟲，諸如蜱、螨、虱、蚤、麗蠅、叮咬昆蟲(bitinginscts)和可以影響牛和馬的遷移雙翅幼蟲。
所述化合物還為對(duì)家庭害蟲，諸如蟑螂、衣蛾、皮蠹和家蠅具有活性的殺蟲劑且用于抗儲(chǔ)存谷物內(nèi)農(nóng)作物中的昆蟲害蟲，諸如革螨、蚜蟲、毛蟲和遷移的直翅目昆蟲，諸如蝗蟲。
因此，本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了獸藥或農(nóng)業(yè)用制劑，包括通式(I)的化合物或其獸藥或農(nóng)業(yè)上可接受的鹽或它們的獸藥或農(nóng)業(yè)上可接受的溶劑化物與獸藥或農(nóng)業(yè)上可接受的稀釋劑或載體。優(yōu)選該制劑適合于局部給藥。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了通式(I)的化合物或其獸藥或農(nóng)業(yè)上可接受的鹽或它們的獸藥或農(nóng)業(yè)上可接受的溶劑化物或含有任意上述化合物的獸藥或農(nóng)業(yè)上可接受的制劑，用作殺寄生蟲藥。
還提供了治療部位上的寄生蟲感染的方法，包括用有效量的通式(I)的化合物或其獸藥或農(nóng)業(yè)上可接受的鹽或它們的獸藥或農(nóng)業(yè)上可接受的溶劑化物或含有任意上述化合物的獸藥或農(nóng)業(yè)上可接受的制劑治療該部位。
優(yōu)選所述的部位為動(dòng)物的腸、皮膚或皮毛。
可以理解涉及的治療方法包括預(yù)防以及緩解和/或治愈確定的寄生蟲感染癥狀。治療由此還包括治標(biāo)性護(hù)理。
化合物評(píng)價(jià)
用于測(cè)定從蒼蠅頭P2膜中取代3H-二氫-(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-(1-甲基乙烯基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯的體外試驗(yàn)代表了本發(fā)明的另一個(gè)方面且如下進(jìn)行。
可以使用測(cè)定從蒼蠅頭P2膜中取代3H-二氫-(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-(1-甲基乙烯基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯的放射性測(cè)定試驗(yàn)快速鑒定新的抗寄生物化合物。本試驗(yàn)可以用于測(cè)定Ki值且由此鑒定結(jié)構(gòu)和活性之間的相關(guān)性。還可以將它用作高流通量篩選(測(cè)試合成小分子或通過(guò)微生物發(fā)酵產(chǎn)生的天然產(chǎn)物)以鑒定具有抗寄生物活性的新化學(xué)實(shí)體。
為了制備蒼蠅頭P2膜，使絲光綠蠅蛹(或任意其它昆蟲害蟲)在insectory孵化并驟然冷凍在液氮中。將蒼蠅在篩和托盤元件上振動(dòng)以便使體與頭/翼/腿分離。然后較小直徑的篩分離使頭與翼和腿分離。篩徑取決于收集的蒼蠅的大小。然后將蒼蠅頭用于制備P2膜。
在由含有蛋白酶抑制劑混合物(Boehringer Mannheim Complete_)的pH7.4的50mM HEPES組成的緩沖液中制備蒼蠅頭膜。所有步驟均在冰上或在4℃下進(jìn)行。使用Poltron勻化器以30 000rpm在5-10個(gè)體積的緩沖液中勻化蒼蠅頭。然后將勻化物在離心機(jī)中以1000×g旋轉(zhuǎn)10分鐘并通過(guò)紗布過(guò)濾上清液。然后將過(guò)濾的上清液以20 000×g旋轉(zhuǎn)1小時(shí)并將P2膜沉淀重新懸浮于緩沖液中且以等分部分儲(chǔ)存在-80℃下。
為了測(cè)定3H-二氫-(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-(1-甲基乙烯基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯與蒼蠅頭P2膜的結(jié)合，將0.5mg/ml濃度的400μl蛋白質(zhì)加入到含有3H-二氫-CJ-12662的深孔平板上至放射性配體的終濃度為1nM。對(duì)照孔也含有緩沖液或5×10-6M的(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-(1-甲基乙烯基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯(終濃度)。其它孔含有從5×10-6M開始在5倍稀釋液中依次稀釋的所關(guān)注的化合物。為了進(jìn)行高流通量篩選，僅加入一個(gè)濃度的化合物以便快速篩選大量化合物。將試驗(yàn)平板在30℃下保溫90分鐘。然后將平板收集在多功能過(guò)濾裝置上的玻璃纖維濾膜上(預(yù)浸漬入0.5％Triton X-100)并在真空中用5×1ml含有0.25％Triton X-100的50mM HEPES洗滌液快速洗滌。干燥后，在閃爍計(jì)數(shù)器上使用熔化的固體閃爍體測(cè)定與濾膜結(jié)合的放射性。將依次稀釋的孔作繪制成結(jié)合量(每分鐘的計(jì)數(shù))對(duì)log10(競(jìng)爭(zhēng)劑濃度)的圖并計(jì)算Ki值(Kd＝7nM)且與(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-(1-甲基乙烯基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯比較。在高流通量篩選中，表現(xiàn)出對(duì)3H-二氫-(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-(1-甲基乙烯基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯結(jié)合顯示出≥70％抑制作用的化合物為具有活性的。
用于獲取特征數(shù)據(jù)的儀器
使用Varian Inova 300、Varian Inova 400、Varian Unityplus400、Bruker AC 300MHz、Bruker AM 250MHz或Varian T60MHz分光計(jì)獲得核磁共振(NMR)光譜數(shù)據(jù)，測(cè)定的化學(xué)位移(δ)與提出的結(jié)構(gòu)一致。使用Finnigan Masslab Navigator、Fisons Instruments Trio1000或Hewlett Packard GCMS系統(tǒng)5971型分光計(jì)獲得質(zhì)譜(MS)數(shù)據(jù)。引用的離子計(jì)算值和測(cè)定值指的是最低質(zhì)量的同位素組成。HPLC指的是高效液相色譜法。室溫指的是20-25℃。
鹽的制備
只要合適，可以通過(guò)將產(chǎn)物溶于甲醇∶乙醚(1∶5)混合物并加入氯化氫(1M在乙醚中的溶液，2eq.)制備鹽酸鹽。在真空中濃縮該混合物而得到鹽酸鹽。
類似地，可以通過(guò)將產(chǎn)物溶于合適的溶劑，諸如乙酸乙酯或甲醇并加入相應(yīng)的酸(2eq)制備其它鹽，諸如三氟乙酸鹽和乙酸鹽。然后在真空中濃縮該反應(yīng)混合物而得到所需鹽。
立體化學(xué)
除特別描述的以外，R2的所有立體異構(gòu)體均屬于本發(fā)明的范圍。R2取代基可以包括單一非對(duì)映體和立體異構(gòu)體混合物。
一般步驟
一般方法A
將甲醇(3ml)加入到相應(yīng)的胺(0.39mmol，1.5當(dāng)量)中，將該體系放入Stem_反應(yīng)塊。在胺為銨鹽的情況中，加入三乙胺(
0.4mmol)。加入2-{(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-[1-甲基-2-氧代乙基]-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基}3-(1，1-二甲基乙基)(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)-5-甲基-1，2，5，9b-四氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯(制備160，200mg，0.26mmol)在甲醇(2ml，分析級(jí))中的溶液并用橡膠隔片封閉該反應(yīng)混合物且在環(huán)境溫度下攪拌5小時(shí)。加入在Amberlite5 IRA400上的硼氫化物(200mg，0.5mmol)并將該混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。然后將該反應(yīng)混合物通過(guò)過(guò)濾筒(IsoluteTM，6ml)過(guò)濾，用甲醇(2ml)洗滌殘余物并在氮?dú)饬髦袧饪s濾液。向所得粗產(chǎn)物中加入氯化氫(4N在二噁烷中的溶液，2ml)，將該混合物在定軌振蕩器上攪拌10分鐘，轉(zhuǎn)入熱平板(50℃)并在氮?dú)饬髦袧饪s40分鐘。加入三乙胺(在二氯甲烷中20％v/v，2ml)并在氮?dú)饬髦袧饪s該混合物，隨后添加和蒸發(fā)三乙胺(在二氯甲烷中20％v/v，2ml)。然后將粗反應(yīng)產(chǎn)物溶于乙腈∶二甲亞砜(4∶1，1ml)并通過(guò)使用0.1％三氟乙酸水溶液∶乙腈梯度(95∶5-5∶95)的自動(dòng)制備型液相色譜法純化(Gilson系統(tǒng)，10×150mm Phenomenex Magellen
柱)。在Genevac系統(tǒng)中蒸發(fā)洗脫液而得到終產(chǎn)物。
一般方法B
向相應(yīng)的胺(0.33mmol，1.5當(dāng)量)中加入2-{(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-[1-甲基-2-氧代乙基]-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基}3-(1，1-二甲基乙基)(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)-5-甲基-1，2，5，9b-四氫吡咯并[2，3c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯(制備160，170mg，0.22mmol)在二氯甲烷(2ml)中的溶液。在胺為銨鹽的情況中，加入三乙胺(
，0.4mmol)。向該反應(yīng)體系中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(93mg，0.44mmol)并將該混合物在Stem_反應(yīng)塊內(nèi)攪拌18小時(shí)。然后用二氯甲烷(4ml)和水(2ml)稀釋該混合物并劇烈攪拌20分鐘。通過(guò)含有疏水玻璃料的過(guò)濾筒分離各層(Whatman 12ml 1PS過(guò)濾介質(zhì))并在氮?dú)饬髦袧饪s有機(jī)濾液。向所得粗產(chǎn)物申加入氯化氫(4N在二噁烷中的溶液，2ml)，將該混合物在定軌振蕩器上攪拌10分鐘，轉(zhuǎn)入熱平板(50℃)并在氮?dú)饬髦袧饪s40分鐘。加入三乙胺(在二氯甲烷中20％v/v，2ml)并在氮?dú)饬髦袧饪s該混合物，隨后添加和蒸發(fā)三乙胺(在二氯甲烷中20％v/v，2ml)。然后將粗反應(yīng)產(chǎn)物溶于乙腈∶二甲亞砜(4∶1，1ml)并通過(guò)使用0.1％三氟乙酸水溶液∶乙腈梯度(95∶5-5∶95)的自動(dòng)制備型液相色譜法純化(Gilson系統(tǒng)，10×150mm Phenomenex Magellen C18
柱)。在Genevac系統(tǒng)中蒸發(fā)洗脫液而得到終產(chǎn)物。
一般方法C
將(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-[1-甲基-2-氧代乙基]-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯(制備141，21mg，0.0375mmol)、胺(0.1mmol)、三乙酰氧基硼氫化四甲基銨(26mg，0.1mmol)、三乙胺(
，0.15mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(0.9ml)中的溶液在環(huán)境溫度下振搖18小時(shí)。然后將該反應(yīng)混合物直接注射在HPLC柱上以便使用0.1％三氟乙酸水溶液∶乙腈梯度(95∶5-5∶95)進(jìn)行純化。在Genevac系統(tǒng)中蒸發(fā)洗脫液而得到純化的產(chǎn)物。
使用應(yīng)用Phenomenex Magelleno 150mm×10mm
ODS柱的GilsonHPLC系統(tǒng)在環(huán)境溫度下進(jìn)行自凈。通過(guò)由0.1％三氟乙酸水溶液∶乙腈(95∶5-5∶95)形成的梯度在12分鐘內(nèi)進(jìn)行洗脫。用UV在215nm處檢測(cè)產(chǎn)物。通過(guò)循環(huán)注入帶有APCI探頭的Micromass“Plafform LC”_單-四極質(zhì)譜儀分析來(lái)自自凈的所有級(jí)分。
一般方法D
向2-{(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-[1-甲基-2-氧代乙基]-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基)3-(1，1-二甲基乙基)(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基)氧基)-5-甲基-1，2，5，9b-四氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯(制備160，200mg，0.26mmol)在甲醇(5ml)中的溶液中加入相應(yīng)的伯胺(0.52mmol，2當(dāng)量)，在胺為銨鹽的情況中，加入三乙胺(
，0.58mmol)。將該反應(yīng)體系在環(huán)境溫度下的Stem_反應(yīng)塊內(nèi)攪拌18小時(shí)。然后加入在Amberlite_ IRA400上的硼氫化物(Aldrich，2.5mmol/g樹脂，150mg，0.38mmol)并持續(xù)攪拌2.5天。使用一次性過(guò)濾筒(6ml)過(guò)濾該反應(yīng)混合物并用甲醇沖洗殘余物。加入聚合物結(jié)合的4-芐氧基苯甲醛(Aldrich，2.8mmol/g樹脂，180mg，0.5mmol)以清除過(guò)量的胺且然后將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。使用一次性過(guò)濾筒(6ml)過(guò)濾該反應(yīng)溶液并用甲醇沖洗殘余物且在氮?dú)饬髦袧饪s濾液。將粗產(chǎn)物溶于二氯甲烷(20ml)。將該反應(yīng)混合物(5ml)中加入到無(wú)水吡啶(
，0.10mmol)中并加入相應(yīng)的酰基氯(0.1mmol，1.5當(dāng)量)并將該反應(yīng)體系在室溫下攪拌3小時(shí)。在氮?dú)饬髦姓舭l(fā)溶劑。向所得粗產(chǎn)物中加入氯化氫(4N在二嚼烷中的溶液，2ml)，將該混合物在室溫下攪拌45分鐘，轉(zhuǎn)入熱平板(50℃)并在氮?dú)饬髦袧饪s。加入三乙胺(在二氯甲烷中20％v/v，2ml)并在氮?dú)饬髦袧饪s該混合物。然后將粗反應(yīng)產(chǎn)物溶于乙腈∶二甲亞砜(8∶1，1ml)，使用Whatman HPLC濾器過(guò)濾并通過(guò)自動(dòng)制備型液相色譜法純化(Gilson系統(tǒng)，10×150mm Phenomenex Magellen C18
柱)，使用95∶5-5∶95的0.1％三氟乙酸水溶液∶乙腈梯度。在Genevac系統(tǒng)中蒸發(fā)洗脫液而得到終產(chǎn)物。
一般方法E
向2-{(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-[1-甲基-2-氧代乙基]-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基}3-(1，1-二甲基乙基)(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)-5-甲基-1，2，5，9b-四氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯(制備160，100mg，0.13mmol)在甲醇(2ml)中的溶液中加入相應(yīng)的胺(0.52mmol，4當(dāng)量)并將該混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。加入在Amberlite5 IRA400上的硼氫化物(Aldrich，2.5mmol/g樹脂，77mg，0.19mmol)并在室溫下使用定軌振蕩器將該混合物攪拌18小時(shí)。然后加入聚合物結(jié)合的芐氧基苯甲醛(Aldrich，2.8mmol/g樹脂，460mg，1.29mmol)以清除過(guò)量的胺并將該反應(yīng)混合物振搖18小時(shí)。過(guò)濾該反應(yīng)混合物，用甲醇洗滌殘余物并在氮?dú)饬髦袧饪s濾液至干。將粗產(chǎn)物(0.064mmol)在二氯甲烷中的溶液放入48-孔-平板(Flexchem Synthesis Block)并通過(guò)調(diào)配平板加入聚合物-結(jié)合的N-甲基嗎啉(3.0mmol/g樹脂，32mg，0.096mmol)。加入相應(yīng)的?；?0.16mmol，2.5eq.)并將該反應(yīng)混合物在室溫下振搖18小時(shí)。然后通過(guò)調(diào)配平板加入聚合物結(jié)合的三(2-氨基乙基)胺(4.8mmol/g樹脂，41mg，0.2mmol)并將該反應(yīng)混合物在室溫下振搖18小時(shí)。然后將該反應(yīng)混合物過(guò)濾入另一個(gè)48-孔-塊并的氮?dú)饬髦袧饪s濾液。將粗殘余物溶于氯化氫(1M在乙酸中的溶液，0.5ml)，在室溫下振搖1小時(shí)且然后在氮?dú)饬髦袧饪s至干。隨后將粗反應(yīng)產(chǎn)物溶于乙腈(1ml)并通過(guò)自動(dòng)制備型液相色譜法純化(Gilson系統(tǒng)，10×150mmPhenomenex Magellen C18
柱)，使用0.1％三氟乙酸水溶液∶乙腈梯度(95∶5-5∶95)。在Genevac系統(tǒng)中蒸發(fā)洗脫液而得到產(chǎn)物。
一般方法G
向(2R)-2-[(1R，4R，4aS，5R，6R)-5-({[(2S，3aR，9bR)-6-氯-3-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-基]羰基}氧基)-6-(乙酰氧基)-4a-羥基-4，7-二甲基-1，2，3，4，4a，5，6，8a-八氫萘-1-基]丙酸(制備181，200mg，0.25mmol)在二氯甲烷(2ml)中的溶液中加入1-羥基苯并三唑(Aldrich，58mg，0.38mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(96mg，0.5mmol)并將該混合物在室溫下攪拌0.5小時(shí)。將該反應(yīng)混合物加入到相應(yīng)的胺(0.38)在二氯甲烷(2ml)中的溶液中并在室溫下攪拌36小時(shí)。用二氯甲烷(2ml)和水(7ml)稀釋該反應(yīng)混合物并劇烈攪拌45分鐘。通過(guò)含有疏水玻璃料的過(guò)濾筒分離各層(whatman 12ml 1PS過(guò)濾介質(zhì))并在氮?dú)饬髦袧饪s有機(jī)濾液，隨后在真空中干燥。向粗產(chǎn)物在二噁烷(1ml)中的溶液中加入氯化氫(4M在二噁烷溶液中的溶液，2ml)并將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌25分鐘。在氮?dú)饬髦袑⒃摲磻?yīng)混合物濃縮40分鐘(熱平板50℃)，然后加入三乙胺在二氯甲烷(25％v/v，2ml)中的溶液并在減壓條件下將再次濃縮該混合物。通過(guò)自動(dòng)制備型液相色譜法純化粗反應(yīng)產(chǎn)物(Gilson系統(tǒng)，10×150mm Phenomenex Magellen C18
柱)，使用0.1％三氟乙酸水溶液∶乙腈梯度(95∶5-5∶95)。在Genevac系統(tǒng)中蒸發(fā)洗脫液而得到產(chǎn)物。
通過(guò)上述涉及的方法制備下表1中給出的實(shí)施例且該表包括合成的化合物各自的物理特征數(shù)據(jù)。表2后還更具體地描述了大量有代表性的化合物的合成。表2表示用于合成本發(fā)明化合物的前體化合物。
在下表中，“requires”統(tǒng)一表示理論值；“selected data”表示選擇的數(shù)據(jù)；“septet”表示七重峰；“min”表示分鐘。
表1實(shí)施例的表
前體的表
現(xiàn)在更具體地描述大量有代表性的化合物的合成且按照類似方式制備其余化合物。
實(shí)施例1(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-(1-甲基乙基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c ][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯
向(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-(1-甲基乙烯基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯(制備1，200mg)在異丙醇(20ml)中的溶液中加入鉑/碳(10％w/w，20mg)并在室溫下和氫氣環(huán)境中通過(guò)攪拌使所得混合物氫化18小時(shí)。通過(guò)Celte_過(guò)濾該混合物并在真空中濃縮而得到白色固體。通過(guò)制備型HPLC純化固體(1英寸直徑的Ultrasphere C18柱，2次注射，70∶30乙腈∶水)而得到產(chǎn)物，為白色固體(89mg)。
實(shí)施例2(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-(1-甲基乙烯基)-2-[(2-甲基丙?；?氧基]-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯
向(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2，8a-二羥基-3，8-二甲基-5-(1-甲基乙烯基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯(制備139，25mg，0.05mmol)和4-二甲氨基吡啶(6mg，0.05mmol)在二氯甲烷(2ml)中的溶液中加入異丁酸酐(17mg，0.11mmol)并使所得混合物在室溫下穩(wěn)定18小時(shí)。通過(guò)使用Sepak_硅膠(1.5g)柱的柱色譜法純化粗產(chǎn)物，用己烷∶二氯甲烷(1∶1，2ml)、然后用己烷∶乙酸乙酯(4∶1、然后2∶1、然后1∶1，各3ml)洗脫。將純的級(jí)分合并并在真空中濃縮而得到標(biāo)題化合物(11mg，37％)。
實(shí)施例3(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(己酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-(1-甲基乙烯基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯
向(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2，8a-二羥基-3，8-二甲基-5-(1-甲基乙烯基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯(制備139，51mg，0.10mmol)和4-二甲氨基吡啶(14mg，0.11mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液中加入己酸酐(43mg，0.2mmol)并使所得混合物在室溫下穩(wěn)定1周以上。通過(guò)硅膠(10g)柱色譜法純化粗產(chǎn)物，用己烷∶乙酸乙酯(2∶1)洗脫。合并純的級(jí)分并在真空中濃縮而得到標(biāo)題化合物(43mg，97％)。
實(shí)施例4(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-[2-(乙酰氧基)-1-甲基乙基]-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯
向在二氯甲烷(1.1ml)中的((1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-5-[2-羥基-1-甲基乙基]-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯(制備140，63.8mg，0.11mmol)中加入乙酸酐(22mg，
，0.22mmol)和4-二甲氨基吡啶(14.3mg，0.12mmol)并將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。用二氯甲烷(20ml)稀釋該反應(yīng)混合物并用檸檬酸水溶液洗滌、干燥(MgSO4)且在真空中濃縮而得到樹膠。通過(guò)硅膠色譜法純化粗產(chǎn)物，用己烷∶乙酸乙酯(60∶40)洗脫。合并純的級(jí)分并在真空中濃縮而得到標(biāo)題產(chǎn)物，為白色固體(42mg，61％)。
實(shí)施例5(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-{1-甲基-2-[(2-甲基丙?；?氧基]乙基}-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯
向在0℃下(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-5-[2-羥基-1-甲基乙基]-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯(制備140，100mg，0.17mmol)和4-二甲氨基吡啶(21mg，0.35mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液中加入異丁酸酐(0.06ml，0.35mmol)并在30分鐘內(nèi)將所得混合物溫至室溫。3小時(shí)后，用水(5ml)處理該反應(yīng)混合物并用二氯甲烷(2×5ml)提取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌合并的有機(jī)層并在真空中濃縮。通過(guò)硅膠柱色譜法純化粗產(chǎn)物，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1-1∶2)洗脫。合并純的級(jí)分并在真空中濃縮而得到標(biāo)題化合物(48mg，43％)。
實(shí)施例6(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-[(環(huán)丙基羰基)氧基]-8a-羥基-3，8-二甲基-5-(1-甲基乙烯基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯
向(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2，8a-二羥基-3，8-二甲基-5-(1-甲基乙烯基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯(制備139，100mg，0.19mmol)和4-二甲氨基吡啶(30mg，0.25mmol)在四氫呋喃(10ml)中的溶液中加入環(huán)丙烷羧酸(400mg，4.7mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(90mg，0.58mmol)并將所得混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。使該反應(yīng)混合物通過(guò)Spake_柱(硅膠，1.5g)以除去不溶性物質(zhì)并在真空中除去溶劑。純化粗產(chǎn)物而得到標(biāo)題化合物(20mg，18％)。
實(shí)施例7(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-(1-甲基乙基)-2-{[(丙-2-炔基氧基)羰基]氧基}-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯
向在0℃下和氮?dú)猸h(huán)境中的在二氯甲烷(25ml)中的(1S，4aS，5S，8aR)-2，8a-二羥基-3，8-二甲基-5-(1-甲基乙基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯(制備144，500mg，0.96mmol)和4-二甲氨基吡啶(350mg，2.9mmol)中加入氯甲酸炔丙酯(170mg，1.44mmol)并將所得混合物在0℃下攪拌30分鐘且在室溫下攪拌3小時(shí)。用二氯甲烷(100ml)稀釋該反應(yīng)混合物并用檸檬酸溶液(3×50ml)和水(2×50ml)洗滌、干燥(MgSO4)并在真空中濃縮而得到固體。通過(guò)快速硅膠(40g)色譜法純化粗產(chǎn)物，用己烷∶乙酸乙酯(3∶2)洗脫。合并純的級(jí)分并在真空中濃縮而得到標(biāo)題產(chǎn)物(462mg，80％)。
實(shí)施例8(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-(1-甲基乙基)-2-({[(2，2，2-三氯乙基)氧基]羰基}氧基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯
通過(guò)實(shí)施例9的方法，用2，2，2-三氯乙基氯甲酸酯(30.5mg，0.14mmol)取代氯甲酸異丙烯酯制備標(biāo)題化合物而得到標(biāo)題產(chǎn)物(55mg，82％)。
實(shí)施例9(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-8a-羥基-3，8-二甲基-2-({[(1-甲基乙烯基)氧基]羰基}氧基)-5-(1-甲基乙基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯
向在0℃下和氮?dú)猸h(huán)境中的在二氯甲烷(5ml)中的(1S，4aS，5S，8aR)-2，8a-二羥基-3，8-二甲基-5-(1-甲基乙基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯(制備144，50mg，0.096mmol)和4-二甲氨基吡啶(35mg，0.29mmol)中加入氯甲酸異丙烯酯(17.4mg，0.144mmol)并將所得混合物在0℃下攪拌30分鐘且在室溫下攪拌2小時(shí)。用二氯甲烷(25ml)稀釋該反應(yīng)混合物并用檸檬酸溶液(3×15ml)洗滌、干燥(MgSO4)并在真空中濃縮而得到固體。通過(guò)硅膠(5g)色譜法純化粗產(chǎn)物，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脫。合并純的級(jí)分并在真空中濃縮而得到標(biāo)題產(chǎn)物(56mg，96％)。
實(shí)施例10((1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-(1-甲基乙基)-2-{[(丙-2-烯基氧基)羰基]氧基}-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯
在氮?dú)猸h(huán)境中將氯甲酸烯丙酯(17.4mg)加入到攪拌的(1S，4aS，5S，8aR)-2，8a-二羥基-3，8-二甲基-5-(1-甲基乙基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯(制備144，50mg)和4-二甲氨基吡啶(35mg)在二氯甲烷(5ml)中的冷卻(0℃)溶液中。30分鐘后，將該反應(yīng)體系在15小時(shí)內(nèi)溫至室溫。用二氯甲烷(25ml)稀釋該反應(yīng)混合物，用檸檬酸溶液(10％w/w，3×15ml)洗滌并干燥(MgSO4)。在真空中蒸發(fā)溶劑后，通過(guò)硅膠(5g)閃蒸塔色譜法純化殘余物，用1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脫而得到產(chǎn)物(44mg，76％)。
實(shí)施例11(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-1-({[(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-基]羰基)氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-(1-甲基乙烯基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-2-基甲基丁二酸酯
將(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2，8a-二羥基-3，8-二甲基-5-(1-甲基乙烯基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯(制備139，100mg，0.19mmol)、商購(gòu)的4-(甲氧基)-4-氧代丁酸(50mg，0.38mmol)、4-二甲氨基吡啶(60mg，0.5mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(90mg，0.58mmol)和二氯甲烷(5ml)的混合物攪拌18小時(shí)并在真空中濃縮該反應(yīng)混合物。通過(guò)使用Biotage_12M柱的色譜法純化粗產(chǎn)物，用二氯甲烷∶乙醚(4∶1)洗脫。合并純的級(jí)分并在真空中除去溶劑而得到標(biāo)題產(chǎn)物(23mg，18％)。
實(shí)施例12(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-(1-甲基乙烯基)-2-(戊-4-烯酰氧基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，59b六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯
通過(guò)實(shí)施例11的方法，用商購(gòu)的戊-4-烯酸(50mg，0.50mmol)替代4-(甲氧基)-4-氧代丁酸制備標(biāo)題化合物而得到標(biāo)題化合物(64mg，56％)。
實(shí)施例13(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-{1-甲基-2-[({[2-(萘-1-基氨基)乙基]氨基}羰基)氧基]乙基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯
向在吡啶(5ml)中的(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-5-{2-[(1H-咪唑-1-基羰基)氧基]-1-甲基乙基}-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯(制備143，80mg，0.12mmol)中加入4-二甲氨基吡啶(16mg，0.13mmol)，隨后加入N-1-萘基乙二胺二鹽酸鹽(32mg，0.12mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌48小時(shí)后，在真空中濃縮該反應(yīng)混合物并通過(guò)快速色譜法純化，用己烷∶乙酸乙酯(2∶1其然后1∶1)洗脫而得到純的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例14(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-{[(乙酰氧基)乙?；鵠氧基}-8a-羥基-3，8-二甲基-5-(1-甲基乙烯基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯
向在在二氯甲烷(10ml)中的(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2，8a-二羥基-3，8-二甲基-5-(1-甲基乙烯基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯(制備139，210mg，0.4mmol)和4-二甲氨基吡啶(65mg，0.53mmol)中加入(乙酰氧基)乙酸(60mg，0.51mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(90mg，0.58mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌且在攪拌完成時(shí)在真空中濃縮。通過(guò)使用Biotage_12M柱的色譜法純化粗產(chǎn)物，用己烷∶乙酸乙酯(2∶1)洗脫。合并純的級(jí)分并在真空中除去溶劑而得到標(biāo)題產(chǎn)物(150mg，61％)。
實(shí)施例15(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(甲酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-(1-甲基乙烯基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯
通過(guò)實(shí)施例14的方法，用商購(gòu)的甲酸(
，0.53mmol)取代(乙酰氧基)乙酸制備標(biāo)題化合物而得到標(biāo)題化合物(160mg，73％)。
實(shí)施例16(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-(1-甲基乙烯基)-2-[(3，3，3-三氟丙?；?氧基]-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯
通過(guò)實(shí)施例14的方法，用商購(gòu)的3，3，3-三氟丙酸替代(乙酰氧基)乙酸制備標(biāo)題化合物而得到標(biāo)題化合物(165mg，66％)。
實(shí)施例17(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-[4-(乙氧基)-1-甲基-4-氧代丁-2-烯基]-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯
將((1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-[1-甲基-2-氧代乙基]-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯(制備141，94mg，0.163mmol)和乙酯基亞甲基三苯基正膦(68mg，0.195mmol)在無(wú)水甲苯(5ml)中的溶液在氮?dú)猸h(huán)境中回流3小時(shí)且然后在室溫下攪拌18小時(shí)，此后在真空中濃縮。用硫酸(10％)處理殘余物并用兩個(gè)等分部分的乙酸乙酯提取。與飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌合并的有機(jī)提取物、干燥(MgSO4)且在真空中濃縮。將粗產(chǎn)物溶于乙腈(1ml)、過(guò)濾并通過(guò)使用Dynamex_5mm×21.6mm柱的制備型HPLC純化，用乙腈∶水(60∶40)洗脫。在真空中濃縮純的級(jí)分而得到標(biāo)題產(chǎn)物(7mg，6％)。
實(shí)施例18(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-(2，2-二氟-1-甲基乙烯基)-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯
用濃鹽酸(1ml)處理2-[(1R，2R，4aS，5R，8S，8aS)-2-(乙酰氧基)-5-(2，2-二氟-1-甲基乙烯基)-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫-1-萘基]3-(叔丁基)(2S，3aR，9bR)-9b-[(叔丁氧羰基)氧基]-6-氯-5-甲基-1，2，5，9b-四氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯(制備156，120mg)在乙酸乙酯(3ml)中的攪拌溶液。50分鐘后，用乙酸乙酯(50ml)稀釋均勻混合物并用水(2×20ml)、隨后用飽和氯化鈉水溶液(20ml)洗滌。干燥(Na2SO4)合并的有機(jī)提取物并蒸發(fā)至得到白色固體。通過(guò)硅膠閃蒸塔色譜法純化粗產(chǎn)物，用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脫而得到白色固體(33mg)。
實(shí)施例19(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-[2-氟-1-甲基乙基]-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯
在10分鐘內(nèi)向在-78℃下的在二氯甲烷中的2-{(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-5-[2-羥基-1-甲基乙基]-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基}3-(1，1-二甲基乙基)(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)-5-甲基-1，2，5，9b-四氫吡咯并[2，3c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯(制備157，200mg，0.26mmol)中加入二乙氨基硫三氟化物(45mg，
，0.28mmol)。將所得混合物溫至室溫且然后攪拌18小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至-78℃并加入二乙氨基硫三氟化物(
，0.28mmol)。再將所得混合物溫至室溫并攪拌18小時(shí)。與水使該反應(yīng)混合物猝滅并用己烷∶乙醚(1∶2)提取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)提取物、干燥(MgSO4)并在真空中濃縮而得到Boc-保護(hù)的中間體2-{(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-[2-氟-1-甲基乙基]-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基}3-(1，1-二甲基乙基)(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)-5-甲基-1，2，5，9b-四氫吡咯并[2，3c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯，為白色固體(172mg，86％)。
向Boc-保護(hù)的中間體2-{(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-[2-氟-1-甲基乙基]-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基}3-(1，1-二甲基乙基)(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)-5-甲基-1，2，5，9b-四氫吡咯并[2，3c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯在乙酸乙酯(5ml)中的溶液中加入濃鹽酸(12N，1.5mol)并將所得混合物攪拌1小時(shí)。用乙酸乙酯(50ml)稀釋該反應(yīng)混合物、用水(3×20ml)和飽和氯化鈉水溶液(20ml)洗滌、干燥(MgSO4)并在真空中濃縮而得到泡沫(125mg，83％)。通過(guò)硅膠色譜法純化粗產(chǎn)物，用己烷∶乙酸乙酯(2∶1，然后1∶1)洗脫。合并純的級(jí)分并在真空中濃縮而得到白色固體(50mg，33％)。通過(guò)制備型HPLC進(jìn)一步純化該產(chǎn)物，其中使用1英寸”Microsorb”O(jiān)DS柱，用水∶乙腈(30∶70)洗脫，流速為20mol/分鐘。在10-10.5分鐘時(shí)洗脫下純的級(jí)分且合并并在真空中濃縮而得到標(biāo)題產(chǎn)物，為白色固體(15mg，10％)。
實(shí)施例20((1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-[(1-甲基-2-嗎啉-4-基乙基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯
將2-((1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-[1-甲基-2-氧代乙基]-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基}3-(1，1-二甲基乙基)(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)-5-甲基-1，2，5，9b-四氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯(制備160，200mg，0.26mmol)和嗎啉(33.6mg，0.39mmol)在1，2-二氯乙烷(1.5ml)中的溶液攪拌20分鐘，此后添加三乙酰氧基硼氫化鈉(0.11mg，0.28mmol)并攪拌15小時(shí)。將該反應(yīng)混合物傾入水(50ml)并用二氯甲烷(3×30ml)提取。與水(20ml)洗滌合并的有機(jī)提取物、干燥(Na2SO4)并在真空中濃縮。使用Biotage柱(8g，硅膠)純化粗殘余物，用甲醇∶二氯甲烷梯度(2∶98-6∶94)洗脫而得到Boc-保護(hù)的中間體，為白色泡沫(203mg)。
用濃鹽酸(0.5ml)處理在乙酸乙酯(1.5ml)中的Boc-保護(hù)的中間體(203mg)。20分鐘后，與乙酸乙酯(50ml)稀釋該反應(yīng)混合物、用碳酸氫鈉水溶液(10％w/w，50ml)洗滌且然后用水(30ml)洗滌。干燥(Na2SO4)合并的有機(jī)提取物并蒸發(fā)至得到標(biāo)題化合物(114mg)。
實(shí)施例21(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-(2-乙基-1，3-噻唑-4-基)-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯
向(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-5-(2-乙基-1，3-噻唑-4-基)-1，8a-二羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-2-基乙酸酯(制備166，94mg)和(2S，9bR)-6-氯-3-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸(制備153，90mg)在二氯甲烷(4ml)中的溶液中加入N-甲基咪唑(0.05ml)和1-(2-_磺?；?-3-硝基-1H-1，2，4-三唑。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，此后在真空中蒸發(fā)。通過(guò)硅膠閃蒸塔色譜法純化粗混合物，用乙酸乙酯∶己烷(20∶80-50∶50)洗脫而得到偶聯(lián)的中間體，為樹膠(110mg)。用濃鹽酸(1ml)處理該中間體(110mg)在乙酸乙酯(5ml)中的攪拌溶液。40分鐘后，用乙酸乙酯(50ml)稀釋均勻混合物、用稀氯化鈉水溶液(50ml)洗滌、干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。通過(guò)硅膠柱色譜法純化粗產(chǎn)物，用乙酸乙酯∶己烷(5∶95-50∶50)洗脫而得到標(biāo)題化合物，為白色固體(34mg)。
實(shí)施例22(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-[2，2-二氟-1-甲基乙基]-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯
向2-{(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-[2，2-二氟-1-甲基乙基]-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基}3-(1，1-二甲基乙基)(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)-5-甲基-1，2，5，9b-四氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯(制備167，35mg，044mmol)在乙酸乙酯(0.5ml)中的溶液中加入濃鹽酸(0.5mol)并將所得混合物在室溫下攪拌20分鐘。將該反應(yīng)混合物傾入緩沖溶液(pH7，15mol)并用乙酸乙酯提取。用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)相、干燥(Na2SO4)并在真空中濃縮。通過(guò)閃蒸塔色譜法純化粗產(chǎn)物，用己烷∶乙酸乙酯(2∶1-1∶1)洗脫。合并純的級(jí)分并在真空中濃縮而得到標(biāo)題產(chǎn)物(15mg，57％)。
實(shí)施例23(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-[2，2-二氟-1-甲基乙基]-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯
向2-{(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-[2，2-二氟-1-甲基乙基]-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基}3-(1，1-二甲基乙基)(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)-5-甲基-1，2，5，9b-四氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯(制備168，135mg，0.17mmol)在乙酸乙酯(1.5mol)中的溶液中加入濃鹽酸(1.5ml)并將所得混合物在室溫下攪拌20分鐘。將該反應(yīng)混合物傾入緩沖溶液(pH7，30ml)并用乙酸乙酯提取。用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)相、干燥(Na2SO4)并在真空中濃縮而得到淡黃色油狀物(145mg，142％)。通過(guò)閃蒸塔色譜法純化粗產(chǎn)物，用己烷∶乙酸乙酯(2∶1-1∶1)梯度洗脫。合并純的級(jí)分并在真空中濃縮而得到標(biāo)題產(chǎn)物(61mg，60％)。
實(shí)施例24(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-(2，2-二氯-1-甲基乙烯基)-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯
將2-[(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-(2，2-二氯-1-甲基乙烯基)-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基]3-(1，1-二甲基乙基)(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)-5-甲基-1，2，5，9b-四氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯(制備172，0.10g)加入到氯化氫(1M在乙酸中的溶液，1ml)中并在室溫下攪拌所得溶液。40分鐘后，用乙醚(10ml)和水(10ml)稀釋粗混合物，分離有機(jī)層且然后用碳酸氫鈉(5×10ml)、鹽水(10ml)洗滌并干燥(MgSO4)且在真空中濃縮。通過(guò)使用Bond ElutR柱的快速色譜法純化粗產(chǎn)物，用己烷∶乙酸乙酯(100∶0，然后50∶50)梯度洗脫而得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例32(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-[1-甲基-2-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)乙基]-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯
向1-(2-吡啶基)哌嗪(44.0mg，0.39mmol)中加入2-{(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-[1-甲基-2-氧代乙基]-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基}3-(1，1-二甲基乙基)(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)-5-甲基-1，2，5，9b-四氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯(制備160，200mg，0.257mmol)在1，2-二氯乙烷中的溶液。將所得混合物在室溫下攪拌10分鐘，此后一次加入三乙酰氧基硼氫化鈉(109mg，0.51mmol)。密封所得反應(yīng)混合物并攪拌60小時(shí)。將該反應(yīng)混合物傾倒在水(50ml)上并用二氯甲烷(3×30ml)提取。用水(20ml)洗滌合并的提取物、干燥(Na2SO4)并在真空中濃縮。通過(guò)使用Biotage_柱(硅膠，8g)的色譜法純化雙-Boc保護(hù)的粗產(chǎn)物，用甲醇∶二氯甲烷(2∶98)洗脫11分鐘，然后用甲醇∶二氯甲烷(2∶98-6∶94)梯度在40分鐘內(nèi)洗脫，隨后用甲醇∶二氯甲烷(6∶94)洗脫。收集純的級(jí)分而得到雙-Boc保護(hù)的中間體，為無(wú)色玻璃狀物(104.4mg，44％)。通過(guò)將該中間體在乙酸乙酯(1.5ml)中的溶液加入倒?jié)恹}酸水溶液(0.5ml)中進(jìn)行脫保護(hù)。將所得混合物攪拌20分鐘，此后傾倒在乙酸乙酯(50ml)和碳酸氫鈉水溶液(2N，40ml)上。用乙酸乙酯(20ml)提取水層并用水(20ml)洗滌合并的有機(jī)提取物、干燥(Na2SO4)并在真空中濃縮。通過(guò)使用Biotage_硅膠(8g)柱的快速色譜法純化粗產(chǎn)物，用甲醇∶二氯甲烷(2∶98-6∶98)梯度洗脫。收集純的級(jí)分而得到標(biāo)題化合物(20.50mg，11％)。
實(shí)施例33(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-(2-{雙[2-(甲氧基)乙基]氨基}-1-甲基乙基)-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯
通過(guò)實(shí)施例32的方法，用雙-(2-甲氧基乙基)胺(51.3mg，0.39mmol)替代1-(2-吡啶基)哌嗪制備標(biāo)題化合物而得到中間體，為無(wú)色玻璃樣物(146.3mg，64％)和標(biāo)題化合物(51.70mg，29％)。
實(shí)施例47(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-5-{2-[乙?；?環(huán)丙基)氨基]-1-甲基乙基}-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯
將2-[(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-5-{2-[乙?；?環(huán)丙基)氨基]-1-甲基乙基}-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基]3-(1，1-二甲基乙基)(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)-5-甲基-1，2，5，9b-四氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯(制備177，91mg，0.10mmol)在鹽酸(4M在二噁烷中的溶液，3ml)中的溶液在氮?dú)猸h(huán)境中攪拌1小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至0℃并用碳酸氫鈉溶液猝滅。用乙酸乙酯提取該混合物并用碳酸氫鈉溶液洗滌合并的有機(jī)級(jí)分、干燥(Na2SO4)并在真空中濃縮。通過(guò)硅膠(3g)柱色譜法純化粗產(chǎn)物，用乙酸乙酯∶庚烷(2∶1)洗脫。再合并純的級(jí)分并在真空中濃縮而得到標(biāo)題產(chǎn)物，為黃色玻璃樣固體(31mg，47％)。
實(shí)施例48(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-(2-{環(huán)丙基[(甲氧基)羰基]氨基}-1-甲基乙基)-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯
將2-[(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-(2-{環(huán)丙基[(甲氧基)羰基]氨基}-1-甲基乙基)-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基]3-(1，1-二甲基乙基)(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)-5-甲基-1，2，5，9b-四氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯(制備179，108mg，0.12mmol)在氯化氫(4M在二噁烷中的溶液，2ml)中的溶液在氮?dú)猸h(huán)境中攪拌1小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至0℃并用碳酸氫鈉溶液猝滅。用乙酸乙酯提取該混合物并用碳酸氫鈉溶液洗滌合并的有機(jī)級(jí)分、干燥(Na2SO4)并在真空中濃縮。通過(guò)硅膠(2g)柱色譜法純化粗產(chǎn)物，用乙酸乙酯∶庚烷(1∶1)洗脫。再合并純的級(jí)分并在真空中濃縮而得到標(biāo)題產(chǎn)物，為黃色玻璃狀固體(30mg，37％)。
實(shí)施例49(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-(2-{乙基[(甲氧基)羰基]氨基}-1-甲基乙基)-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯
通過(guò)實(shí)施例48的方法，用2-[(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-(2-{乙基[(甲氧基)羰基]氨基}-1-甲基乙基)-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基]3-(1，1-二甲基乙基)(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)-5-甲基-1，2，5，9b-四氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯(制備178，89mg，0.10mmol)替代2-[(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-(2-{環(huán)丙基[(甲氧基)羰基]氨基}-1-甲基乙基)-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基]3-(1，1-二甲基乙基)(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)-5-甲基-1，2，5，9b-四氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯制備標(biāo)題化合物而得到中間體，為淡黃色固體(21mg，31％)。
實(shí)施例52(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-(2-{環(huán)丙基[(乙氨基)羰基]氨基}-1-甲基乙基)-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯
通過(guò)實(shí)施例47的方法，用2-[(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-(2-{環(huán)丙基[(乙基氨基)羰基]氨基}-1-甲基乙基)-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基]3-(1，1-二甲基乙基)(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)-5-甲基-1，2，5，9b-四氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯(制備180，114mg，0.13mmol)替代2-[(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-5-{2-[乙?；?環(huán)丙基)氨基]-1-甲基乙基}-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基]3-(1，1-二甲基乙基)(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)-5-甲基-1，2，5，9b-四氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯制備標(biāo)題化合物而得到標(biāo)題化合物，為黃白色固體(25mg，28％)。
實(shí)施例96(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-(1-甲基乙基)-2-{[(苯基氨基)羰基]氧基}-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯
向在無(wú)水吡啶(10mol)中的(1S，2R，4aR，8R，8aR)-8a-羥基-2-[(1H-咪唑-1-基羰基)氧基]-3，8-二甲基-5-(1-甲基乙烯基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯(制備142，510mg，0.83mmol)中加入鹽酸苯胺(500mg，3.8mmol)和4-二甲氨基吡啶(240mg，2.0mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫下和氮?dú)猸h(huán)境中攪拌4天，此后傾入二氯甲烷(100ml)并用飽和檸檬酸水溶液洗滌(2×50ml)。干燥有機(jī)級(jí)分(Na2SO4)并在真空中濃縮而得到淡黃色固體(490mg，93％)。通過(guò)硅膠閃蒸塔色譜法純化粗產(chǎn)物，用己烷∶乙酸乙酯梯度(1∶1-1∶5)洗脫。收集純的級(jí)分并在真空中濃縮而得到(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-(1-甲基乙烯基)-2-{[(苯基氨基)羰基]氧基}-1，2，4a，5，6，7，9，9a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯(440mg，83％)。向(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-(1-甲基乙烯基)-2-{[(苯基氨基)羰基]氧基}-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯(100mg，0.157mmol)在乙酸乙酯(30ml)中的溶液中加入氧化鉑(IV)(10mg，0.044mmol)并將所得混合物在室溫下和60ps i氫氣環(huán)境中氫化10小時(shí)。過(guò)濾該反應(yīng)混合物并在真空中濃縮濾液。通過(guò)硅膠閃蒸塔色譜法純化粗產(chǎn)物，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脫。進(jìn)一步純化產(chǎn)物而得到標(biāo)題產(chǎn)物(19mg，19％)。
實(shí)施例101(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-{2-[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基]-1-甲基乙基}-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯
向2-{(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-[1-甲基-2-氧代乙基]-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基}3-(1，1-二甲基乙基)(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)-5-甲基-1，2，5，9b-四氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯(制備160，620mg，0.80mmol)在二氯甲烷(8ml)中的溶液中加入1-(4-氯苯基)哌嗪(制備78，254mg，1.08mmol)。10分鐘后，加入三乙胺(0.15ml，1.2mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(110mg，0.52mmol)并將該反應(yīng)混合物在室溫下和氮?dú)猸h(huán)境中攪拌16小時(shí)。用二氯甲烷(10ml)和半飽和的碳酸氫鈉水溶液(15ml)稀釋該反應(yīng)混合物并攪拌約30分鐘。用二氯甲烷(15ml)重新提取水層并干燥合并的有機(jī)層(Na2SO4)并在真空中濃縮而得到Boc保護(hù)的中間體。向Boc保護(hù)的中間體中加入氯化氫(4N在二噁烷中的溶液，6ml)。然后將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌45分鐘，此后添加三乙胺(3ml)，伴隨用冰浴冷卻。用乙酸乙酯(20ml)和保護(hù)碳酸氫鈉水溶液(15ml)稀釋該反應(yīng)混合物并分離各層。用乙酸乙酯(20ml)重新提取水層并用碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌合并的有機(jī)層，此后干燥(Na2SO4)并在真空中濃縮。純化粗產(chǎn)物而得到標(biāo)題化合物(273mg，0.361mmol)。
實(shí)施例106(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-(1-甲基-2-{4-[2-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}乙基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯
將2-{(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-[1-甲基-2-氧代乙基]-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基}3-(1，1-二甲基乙基)(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)-5-甲基-1，2，5，9b-四氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯(制備160，600mg，0.77mmol)、1-[2-(三氟甲基)苯基]哌嗪(制備130，300mg，1mmol)和三乙胺(0.3ml，2mmol)溶于二氯甲烷(6ml)并加入三乙酰氧基硼氫化鈉(240mg，1.1mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時(shí)，此后添加碳酸氫鈉水溶液(5ml)。在進(jìn)-步劇烈攪拌15分鐘后，用二氯甲烷(40ml)和水(20ml)稀釋該反應(yīng)混合物。分離有機(jī)層并用二氯甲烷(20ml)再提取水層。用水洗滌合并的有機(jī)層、干燥(Na2SO4)并在真空中蒸發(fā)至干而得到Boc保護(hù)的中間體。
向Boc保護(hù)的中間體在乙酸乙酯(6ml)中的溶液中加入濃鹽酸(2ml)并將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌25分鐘。然后加入飽和碳酸氫鈉水溶液(30ml)以便將反應(yīng)混合物調(diào)節(jié)至pH8。再攪拌10分鐘后，用乙酸乙酯(30ml)稀釋該反應(yīng)混合物并分離有機(jī)層。再用乙酸乙酯(2×30ml)提取水層并用NaCl溶液洗滌合并的有機(jī)層、干燥(Na2SO4)并在真空濃縮。進(jìn)行純化得到標(biāo)題化合物(133mg)。
實(shí)施例107(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-(1-甲基-2-{4-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基}乙基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯
向1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪(6.4g，28.0mmol)和1-(5-(三氟甲基)2-{(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-[1-甲基-2-氧代乙基]-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基}3-(1，1-二甲基乙基)(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)-5-甲基-1，2，5，9b-四氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯(制備160，15g，19mmol)和2-哌嗪-1-基-4-(三氟甲基)嘧啶(4.5g，19mmol)在二氯甲烷(150ml)中的溶液中逐步加入三乙酰氧基硼氫化鈉(6.0g，28mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌40小時(shí)，此后加入碳酸氫鈉水溶液。15分鐘后，分離各層并用二氯甲烷(3×150ml)再提取水層。干燥合并的有機(jī)提取物(MgSO4)并在真空中濃縮而得到Boc保護(hù)的中間體，為白色泡沫。
向冷卻的Boc保護(hù)的中間體(68mg，62mmol)在乙酸乙酯(250ml)中的溶液中加入濃鹽酸(80ml)。將該反應(yīng)混合物攪拌21分鐘，此后加入水(300ml)并分離各層。然后用二氯甲烷(3×250ml)提取合并的有機(jī)層。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌合并的有機(jī)層、干燥(MgSO4)并在真空中濃縮。將殘余物溶于溫乙腈(150ml)并沉淀固體。用乙腈洗滌固體并在真空中干燥而得到標(biāo)題化合物，為白色固體(25.3g，51％)。
實(shí)施例113(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-(1-甲基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}乙基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯
將1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪(6.4g，28.0mmol)和1-(5-(三氟甲基)2-{(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-[1-甲基-2-氧代乙基]-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基}3-(1，1-二甲基乙基)(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)-5-甲基-1，2，5，9b-四氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯(制備160，19.5g，25.1mmol)在二氯甲烷(200ml)中的溶液在室溫下攪拌30分鐘。在3分鐘內(nèi)逐步加入三乙酰氧基硼氫化鈉(7.9g，37.5mmol)并將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。逐步加入飽和碳酸氫鈉水溶液(200ml)并將該反應(yīng)混合物攪拌20分鐘。分離各層并用二氯甲烷(2×200ml)再提取水相。與水(200ml)洗滌合并的有機(jī)層、干燥(Na2SO4)并在真空濃縮而得到Boc保護(hù)的中間體，為白色泡沫(26.2g)。
在5分鐘內(nèi)向Boc保護(hù)的中間體(40g)在乙酸乙酯(210ml)中的溶液中加入濃鹽酸(70ml)并將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘。加入水(300ml)并用二氯甲烷(3×300ml)提取產(chǎn)物。用碳酸氫鈉水溶液洗滌合并的有機(jī)提取物且然后干燥(MgSO4)并在真空中濃縮而得到粗產(chǎn)物，為黃色泡沫(19g)。將粗殘余物溶于熱甲醇(30ml)并緩慢冷卻至室溫，用冷甲醇洗滌固體而得到產(chǎn)物，為白色固體(9.5g)，通過(guò)減少濾液體積得到第二批產(chǎn)物(5g)，為灰白色固體。
實(shí)施例125(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-{2-[4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基]-1-甲基乙基}-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯
向2-{(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-[1-甲基-2-氧代乙基]-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基}3-91，1-二甲基乙基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)-5-甲基-1，2，5，9b-四氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯(制備160，170mg，0.22mmol)在二氯甲烷(2ml)中的溶液中加入1-(4-溴苯基)-哌嗪鹽酸鹽(91.0mg，0.33mmol)和三乙胺(60μl)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，此后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(93mg，0.44mmol)。然后將該反應(yīng)混合物再攪拌18小時(shí)。加入二氯甲烷(5ml)和水(3ml)，隨后劇烈攪拌30分鐘并將該反應(yīng)混合物通過(guò)疏水玻璃料過(guò)濾。分離有機(jī)層并在氮?dú)饬髦袧饪s。向殘余物中加入氯化氫(4N在二噁烷中的溶液，2ml)，此后劇烈振搖15分鐘并在氮?dú)饬髦袧饪s40分鐘。加入三乙胺與二氯甲烷的混合物(1∶5，2ml)并在氮?dú)饬髦袧饪s所得溶液。將殘余物溶于乙腈(900μl)并過(guò)濾，此后進(jìn)行純化而得到標(biāo)題化合物的雙TFA鹽，為灰白色固體(55mg)。
實(shí)施例126(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-(1-甲基-2-{4-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}乙基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯
向2-{(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-[1-甲基-2-氧代乙基]-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基}3-(1，1-二甲基乙基)(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)-5-甲基-1，2，5，9b-四氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯(制備160，170mg，0.22mmol)在二氯甲烷(2ml)中的溶液中加入1-(4-三氟甲基苯基)哌嗪(75.5mg，0.33mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，此后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(93mg，0.44mmol)。然后將該反應(yīng)混合物再攪拌18小時(shí)。加入二氯甲烷(5ml)和水(3ml)，隨后劇烈攪拌30分鐘并將該反應(yīng)混合物通過(guò)疏水玻璃料過(guò)濾。分離有機(jī)層并在氮?dú)饬髦袧饪s。向殘余物中加入氯化氫(4N在二噁烷中的溶液，2ml)，此后劇烈振搖15分鐘并在氮?dú)饬髦袧饪s40分鐘。加入三乙胺與二氯甲烷的混合物(1∶5，2ml)并在氮?dú)饬髦袧饪s所得溶液。將殘余物溶于乙腈(900μl)并過(guò)濾，此后進(jìn)行純化而得到標(biāo)題化合物的雙TFA鹽，為灰白色固體(63mg)。
實(shí)施例127(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-5-{2-[4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基]-1-甲基乙基}-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯
使用實(shí)施例126中所述的方法，用1-(2，4-二氟苯基)哌嗪(65mg，0.33mmol)替代1-(4-三氟甲基苯基)哌嗪制備標(biāo)題化合物而得到所需化合物(49mg)。
實(shí)施例130(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-5-{2-[4-(3，5-二氯苯基)哌嗪-1-基]-1-甲基乙基}-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯
使用實(shí)施例126中所述的方法，用1-(3，5-二氯苯基)哌嗪(76mg，0.33mmol)替代1-(4-三氟甲基苯基)哌嗪制備標(biāo)題化合物而得到所需化合物(58mg)。
實(shí)施例135(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-{2-[4-(2-乙基苯基)哌嗪-1-基]-1-甲基乙基}-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯
使用實(shí)施例126中所述的方法，用1-(2-乙基苯基)哌嗪(62mg，0.33mmol)替代1-(4-三氟甲基苯基)哌嗪制備標(biāo)題化合物而得到所需化合物(51mg)。
實(shí)施例147(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-[(1S)-1-甲基-2-吡啶-3-基乙基]-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯-TFA鹽
在20分鐘內(nèi)向在0℃下2-[(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-(1-甲基乙烯基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基]3-(1，1-二甲基乙基)(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)-5-甲基-1，2，5，9b-四氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯(制備152，600mg，0.795mmol)在四氫呋喃(9ml)中的溶液中加入9-BBN(0.5M在四氫呋喃中的溶液，4.3ml，2.12mmol)并將所得混合物溫至室溫，同時(shí)攪拌3小時(shí)以上。加入碳酸鉀(440mg，3.2mmol)并將該反應(yīng)混合物攪拌15分鐘。給(1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵)鈀(II)氯化物(130mg，0.16mmol)和3-碘吡啶(326mg，1.59mmol)在無(wú)水N，N-二甲基甲酰胺(12ml)中的溶液脫氣并加入到反應(yīng)混合物中而產(chǎn)生深紅色溶液。將該反應(yīng)混合物在氮?dú)猸h(huán)境中加熱至50℃下10小時(shí)。1小時(shí)后，該溶液變淡橙色且在10小時(shí)后，它為深棕/紅色。在真空中濃縮該反應(yīng)體系并將殘余物溶于二氯甲烷(400ml)，用水(2 200ml)洗滌，干燥(Na2SO4)并在真空濃縮。通過(guò)使用Biotage_柱(硅膠，90g)的色譜法將粗產(chǎn)物純化兩次，用乙酸乙酯∶己烷(1∶9-1∶1)洗脫。在真空中濃縮純的級(jí)分而得到中間體，為黃白色泡沫(200mg，29％)。用氯化氫(4M在二噁烷中的溶液，2ml)處理該中間體并將所得混合物振搖30分鐘，此后通過(guò)蒸發(fā)濃縮該混合物。用三乙胺(在二氯甲烷中20％v/v，2ml)處理殘余物，在真空中濃縮并將殘余物溶于乙腈(0.9mol)且過(guò)濾。通過(guò)使用40℃的Magellen
C18，150×21.2mm柱的HPLC純化粗產(chǎn)物，用TFA(0.1％水溶液)∶乙腈洗脫(95∶5，3分鐘，流速20ml/分鐘；然后在15分鐘內(nèi)達(dá)2∶98，流速23ml/分鐘；然后2∶98，4分鐘，流速25ml/分鐘)。合并純的級(jí)分并在真空中濃縮而得到標(biāo)題產(chǎn)物，為一三氟乙酸鹽，為白色固體(35mg，7％)。
實(shí)施例210(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-((1R)-1-甲基-2-{4-[4-(三氟甲基)-2-嘧啶基]-1-哌嗪基}乙基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫-1-萘基(2s，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯-TFA鹽
向在室溫下的在乙酸乙酯(10ml)中的2-[(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-((1R)-1-甲基-2-{4-[4-(三氟甲基)-2-嘧啶基]-1-哌嗪基}乙基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫-1-萘基]3-叔丁基(2S，3aR，9bR)-9b-[(叔丁氧羰基)氧基]-6-氯-5-甲基-1，2，5，9b-四氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯(制備187，587mg，0.59mmol)中加入濃鹽酸(2ml)。將該混合物劇烈攪拌30分鐘且然后謹(jǐn)慎傾倒在飽和碳酸氫鈉(30ml)上。用乙酸乙酯(50ml)稀釋該混合物并分離各層。用水(20ml)和鹽水(20ml)洗滌有機(jī)層，此后干燥(MgSO4)、過(guò)濾并在真空中蒸發(fā)。通過(guò)制備型HPLC純化殘余物，其中使用Phenomenex LUNA 2柱(5μm C18硅膠，21.2×150mm，溫度40℃)，用乙腈∶0.1％三氟乙酸水溶液梯度洗脫(30∶70，14分鐘；然后90∶10，4分鐘；且然后30∶70，2分鐘)，流速為20ml/分鐘且在220nm處進(jìn)行UV檢測(cè)。得到標(biāo)題化合物的TFA鹽，為灰黃色固體(211mg，39％)。
實(shí)施例211(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-((1R)-1-甲基-2-{4-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-1-哌嗪基}乙基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫-1-萘基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c 3[2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯-TFA鹽
向在室溫下的2-[(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-((1R)-1-甲基-2-{4-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-1-哌嗪基}乙基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫-1-萘基]3-叔丁基(2S，3aR，9bR)-9b-[(叔丁氧羰基)氧基]-6-氯-5-甲基-1，2，5，9b-四氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯(制備188，660mg，0.65mmol)在乙酸乙酯(10ml)中的溶液中加入濃鹽酸(2ml)。將該混合物劇烈攪拌30分鐘且然后謹(jǐn)慎傾倒在飽和碳酸氫鈉水溶液(30ml)上。用乙酸乙酯(50ml)稀釋該混合物并分離各層。用水(20ml)和鹽水(20ml)洗滌有機(jī)層，此后干燥(MgSO4)、過(guò)濾并在真空中蒸發(fā)。通過(guò)制備型HPLC純化殘余物，其中使用Phenomenex LUNA 2柱(5μm C18硅膠，21.2×150mm，溫度40℃)，用乙腈∶0.1％三氟乙酸水溶液梯度洗脫(30∶70，14分鐘；然后90∶10，4分鐘；且然后30∶70，2分鐘)，流速為20ml/分鐘且在220nm處進(jìn)行UV檢測(cè)。得到標(biāo)題化合物的TFA鹽，為淡黃色固體(220mg，36％)。
實(shí)施例212(1S，2R，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-((1R)-2-{4-[雙(4-氟苯基)甲基]哌嗪-1-基}-1-甲基乙基)-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯
向2-{(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-[1-甲基-2-氧代乙基]-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基}3-(1，1-二甲基乙基)(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)-5-甲基-1，2，5，9b-四氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯(制備160，170mg，0.22mmol)在二氯甲烷(2ml)中的溶液中加入1-(4，4’-二氟二苯甲基)哌嗪(94.6mg，0.33mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，此后添加三乙酰氧基硼氫化鈉(93mg，0.44mol)。然后將該反應(yīng)混合物再攪拌18小時(shí)。加入二氯甲烷(5ml)和水(3ml)，隨后劇烈攪拌30分鐘并通過(guò)疏水玻璃料過(guò)濾該反應(yīng)混合物。分離有機(jī)層并在氮?dú)饬髦袧饪s。向殘余物中加入氯化氫(4N在二噁烷中的溶液，2ml)，此后劇烈振搖15分鐘并在氮?dú)饬髦袧饪s40分鐘。加入三乙胺與二氯甲烷的混合物(1∶5，2ml)并在氮?dú)饬髦袧饪s所得溶液。將殘余物溶于乙腈(900μl)并過(guò)濾，此后進(jìn)行純化而得到標(biāo)題化合物的TFA鹽，為黃白色固體(450mg)。
實(shí)施例213(1S，2R，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-{(1R)-2-[4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]-1-甲基乙基}-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯
向2-{(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-[1-甲基-2-氧代乙基]-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基}3-(1，1-二甲基乙基)(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)-5-甲基-1，2，5，9b-四氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯(制備160，550mg，0.71mmol)和5-氯-2-哌嗪-1-基嘧啶(制備97，200mg，1mmol)在二氯甲烷(8ml)中的溶液中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(220mg，1mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時(shí)，此后添加三乙酰氧基硼氫化鈉(93mg，0.44mol)。然后將該反應(yīng)混合物再攪拌18小時(shí)，此后添加飽和碳酸氫鈉水溶液(5ml)。劇烈攪拌30分鐘，隨后使用帶有疏水玻璃料的過(guò)濾筒分離各層。在氮?dú)饬髦姓舭l(fā)濾液而得到Boc-保護(hù)的中間體(800mg，0.83mmol)。
向Boc-保護(hù)的中間體(800mg)在乙酸乙酯(7.5ml)中的溶液中加入濃鹽酸(2.5ml)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌25分鐘，此后加入碳酸氫鈉固體和飽和碳酸氫鈉水溶液以便將該反應(yīng)混合物調(diào)節(jié)至pH5。用二氯甲烷(2×20ml)提取該混合物并干燥合并的有機(jī)層(Na2SO4)并在真空中濃縮。純化殘余物而得到標(biāo)題化合物(200mg)。通過(guò)溶于二氯甲烷并與碳酸氫鈉水溶液-起振搖得到游離堿。使用疏水過(guò)濾筒分離各層并濃縮而得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例214(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-{(1R)-2-[4-(5-溴嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]-1-甲基乙基}-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯
向2-{(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-[1-甲基-2-氧代乙基]-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基}3-(1，1-二甲基乙基)(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)-5-甲基-1，2，5，9b-四氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯(制備160，150mg，0.19mmol)在二氯甲烷(2.5ml)中的溶液中加入5-溴-2-哌嗪-1-基嘧啶(61mg，0.25mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(65mg，0.3mmol)。將該反應(yīng)混合物振搖22小時(shí)并加入飽和碳酸氫鈉水溶液，隨后進(jìn)一步劇烈攪拌30分鐘。使用疏水過(guò)濾筒分離有機(jī)層和水層并在氮?dú)饬髦袧饪s濾液而得到Boc保護(hù)的中間體。
向Boc保護(hù)的中間體中加入氯化氫(4N在二噁烷中的溶液，2.5ml)并將所得溶液在室溫下振搖25分鐘。在氮?dú)饬髦袧饪s該反應(yīng)混合物并用三乙胺與二氯甲烷的混合物(2∶3，2ml)猝滅。在氮?dú)饬髦性俅螡饪s該混合物。用二氯甲烷(5ml)和水(5ml)稀釋殘余物并使用疏水玻璃料分離各層。在氮?dú)饬髦袧饪s濾液并純化而得到標(biāo)題化合物。將游離堿溶于二氯甲烷、與飽和碳酸氫鈉水溶液一起振搖并通過(guò)疏水玻璃料過(guò)濾而得到標(biāo)題化合物(51mg)。
實(shí)施例215(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-{(1R)-2-[4-(6-氯-1，3-苯并三唑-2-基)哌嗪-1-基]-1-甲基乙基}-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯
向2-{(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-[1-甲基-2-氧代乙基]-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基}3-(1，1-二甲基乙基)(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)-5-甲基-1，2，5，9b-四氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯(制備160，150mg，0.19mmol)在二氯甲烷(2.5ml)中的溶液中加入6-氯-2-哌嗪并-1，3-苯并三唑(63mg，0.25mmol，商購(gòu)，Maybridge)和三乙酰氧基硼氫化鈉(65mg，0.3mmol)。將該反應(yīng)混合物振搖22小時(shí)并加入飽和碳酸氫鈉水溶液，隨后進(jìn)一步劇烈攪拌30分鐘。通過(guò)經(jīng)疏水過(guò)濾筒過(guò)濾溶液分離各層并在氮?dú)饬髦袧饪s濾液而得到Boc保護(hù)的中間體。
向Boc保護(hù)的中間體中加入氯化氫(4N在二噁烷中的溶液，2.5ml)。將該反應(yīng)混合物在室溫下振搖25分鐘，此后在氮?dú)饬髦袧饪s20分鐘并用三乙胺與二氯甲烷的混合物(2∶3，2ml)猝滅。在氮?dú)饬髦性俅螡饪s該混合物。用二氯甲烷(5ml)和水(5ml)稀釋殘余物并使用疏水玻璃料分離各層。在氮?dú)饬髦袧饪s濾液并純化而得到標(biāo)題化合物。將游離堿溶于二氯甲烷(5ml)和水(5ml)。使用疏水玻璃料分離各層并在氮?dú)饬髦袧饪s濾液且純化而得到標(biāo)題化合物。通過(guò)溶于二氯甲烷并與碳酸氫鈉水溶液一起振搖得到游離堿。然后通過(guò)疏水玻璃料過(guò)濾該溶于并濃縮濾液而得到標(biāo)題化合物(58mg)。
實(shí)施例216(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-((1R)-2-{4-[(3，4-二氯苯基)甲基]哌嗪-1-基}-1-甲基乙基)-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯
向2-{(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-[1-甲基-2-氧代乙基]-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基}3-(1，1-二甲基乙基)(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)-5-甲基-1，2，5，9b-四氫吡咯并[2，3c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯(制備160，150mg，0.19mmol)和1-(3，4-二氯苯基)哌嗪鹽酸鹽(67mg，0.25mmol)在二氯甲烷(2.5ml)中的溶液中加入三乙胺(50μl)和三乙酰氧基硼氫化鈉(65mg，0.3mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌20小時(shí)，此后加入飽和碳酸氫鈉水溶液(3ml)，隨后進(jìn)一步劇烈攪拌30分鐘。通過(guò)疏水過(guò)濾筒過(guò)濾該反應(yīng)混合物并在氮?dú)饬髦姓舭l(fā)濾液而得到Boc保護(hù)的中間體。
向Boc保護(hù)的中間體中加入氯化氫(4N在二噁烷中的溶液，2.5ml)并在室溫下攪拌25分鐘。在氮?dú)饬髦?40℃，25分鐘)濃縮該反應(yīng)混合物并用三乙胺與二氯甲烷的混合物(2∶3，2ml)猝滅。在氮?dú)饬髦性俅螡饪s該混合物并使殘余物分配在二氯甲烷(5ml)與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。通過(guò)疏水過(guò)濾筒過(guò)濾合并的相并在氮?dú)饬髦袧饪s濾液。進(jìn)行純化而得到標(biāo)題化合物(44mg)。
實(shí)施例217(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-((1R)-1-甲基-2-{4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]乙基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯
向2-((1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-[1-甲基-2-氧代乙基]-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基}3-(1，1-二甲基乙基)(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)-5-甲基-1，2，5，9b-四氫吡咯并[2，3c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯(制備160，170mg，219μmol)和2-哌嗪-1-基-5-(三氟甲基)嘧啶TFA鹽(制備198，68mg，200μmol)在二氯甲烷(4ml)中的溶液中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(93mg，440mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜并加入水(5ml)。進(jìn)-步振搖后，分離各層并在氮?dú)饬髦袑⒂袡C(jī)層蒸發(fā)至干。將殘余物溶于乙酸乙酯(2ml)并加入濃鹽酸(1ml)。攪拌20分鐘后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)和乙酸乙酯(20ml)并振搖該混合物。分離有機(jī)層、干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)，此后進(jìn)行純化而得到標(biāo)題化合物(37mg)，為TFA鹽。
實(shí)施例218(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-((1R)-2-{4-[(4氯苯基)氧基]哌啶-1-基}-1-甲基乙基)-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯
向(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-[1-甲基-2-氧代乙基]-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯(制備141，60mg，0.11mmol)和4-[(4-氯苯基)氧基]哌啶(制備200，25mg，0.1mmol)的溶液中加入二氯甲烷(2ml)和三乙酰氧基硼氫化鈉(35mg，0.16mmol)，隨后加入三乙胺(0.02ml，0.17mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌17小時(shí)，此后用二氯甲烷(5ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液(3ml)稀釋。劇烈振搖該反應(yīng)混合物并使用疏水過(guò)濾筒分離各層。在氮?dú)饬髦袧饪s濾液并純化而得到標(biāo)題化合物(26mg)。
制備41-(環(huán)戊基羰基)哌嗪
將環(huán)戊烷羧酸(5.0g，44mmol)溶于氯仿(50ml)。在氮?dú)猸h(huán)境中滴加草酰氯(4.6ml，52.5mmol)并在室溫下攪拌30分鐘。然后將該反應(yīng)混合物在回流狀態(tài)下加熱1小時(shí)，此后在真空中濃縮而得到環(huán)戊烷羰基氯，為淡黃色液體。
將哌嗪六水合物(8.55g，44.0mmol)溶于無(wú)水乙醇(50ml)且然后回流10分鐘。在65℃下滴加環(huán)戊烷羰基氯(5.83g，44mmol)并將該反應(yīng)混合物回流30分鐘且然后在室溫下回流18小時(shí)。冷卻該反應(yīng)混合物、過(guò)濾并在真空中濃縮濾液而得到～20ml溶液。冷卻濃縮液且然后再次過(guò)濾。將乙醇氯化氫加入到母液中并濃縮該反應(yīng)混合物而得到白色固體，將其溶于水(15ml)。將該溶液堿化至pH14并用二氯甲烷(7×50ml)提取產(chǎn)物。干燥提取物(Na2SO4)并濃縮而得到標(biāo)題化合物，為淡黃色殘余物，將其蒸餾而得到產(chǎn)物(1.28g，7.0mmol，16％)。
制備104-(8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基硫烷基)苯基甲基醚
向在氮?dú)猸h(huán)境中攪拌的2，2，2-三氯乙基3-[(4-甲氧基苯基)硫烷基]-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(制備11，52.7g，0.12moles)在四氫呋喃中的溶液中加入鋅粉(20g，)和磷酸氫鉀(1M，125ml)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，此后再添加鋅粉(30g)，隨后在蒸氣浴上加熱30分鐘。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并用水(11)稀釋。加入碳酸鈉以便將pH調(diào)節(jié)至10。過(guò)濾該反應(yīng)混合物并分離濾液且然后用二氯甲烷提取。干燥合并的有機(jī)提取物(Na2SO4)并在真空中濃縮而得到標(biāo)題化合物，為黃色油狀物(26.0g，84％)。通過(guò)硅膠柱色譜法純化油狀物(350g)，用甲醇∶二氯甲烷∶0.88氨水溶液(10∶90∶1)洗脫而得到產(chǎn)物，為油狀物，它經(jīng)放置結(jié)晶(13g，42％)。通過(guò)在乙醚中攪拌并過(guò)濾進(jìn)-步純化固體而得到淡黃色固體(9g，29％)。
制備113-[(4-甲氧基苯基)硫烷基]-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-羧酸2，2，2-三氯乙酯
向在氮?dú)庵袛嚢璧募谆?-[(8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)硫烷基]苯基醚(制備12，43.7g，0.16moles)在苯(400ml)中的溶液中加入碳酸鉀(24.3g)和三氯乙基氯甲酸酯(24.5ml，0.176moles)。將反應(yīng)劑加熱至回流2小時(shí)，此后冷卻、過(guò)濾并用苯洗滌收集的固體。在真空中濃縮母液而得到油狀粗產(chǎn)物。將該粗產(chǎn)物與乙酸乙酯∶己烷(5∶95)一起攪拌以沉淀標(biāo)題化合物，為白色固體(51.5g，76％)。
制備12甲基4-[(8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)硫烷基]苯基醚
向冷卻至0℃的8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基硫酸甲酯(制備13，35g，0.16mol)在四氫呋喃(300ml)中的溶液中加入氫化鈉(60％在油中的分散液，7g，0.17mol)。在添加完成后，加入在四氫呋喃(300ml)中的4-甲氧基苯硫醇(23.8g，0.16mol)。將該反應(yīng)混合物在回流狀態(tài)下加熱2小時(shí)且然后冷卻至30℃并加入水(250ml)。在真空中除去四氫呋喃，加入二氯甲烷并分離各層。用水、氫氧化鈉(1M溶液)、水和飽和鹽水洗滌有機(jī)層，此后干燥(Na2SO4)。在真空中濃縮有機(jī)提取物而得到標(biāo)題化合物(43.7g，100％)。
制備138-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基硫酸甲酯
在90分鐘內(nèi)向8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛醇(299g，2.12moles)在二氯甲烷(3.51)中的溶液中加入三乙胺(445ml，3.2moles)并將該反應(yīng)混合物冷卻至-40℃。在90分鐘內(nèi)滴加甲磺酰氯(293g，2.55moles)且然后將該反應(yīng)混合物溫至室溫。加入水(11)并用氫氧化鈉(0.5M)、水和飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)提取物。干燥有機(jī)提取物(Na2SO4)并在真空中濃縮而得到黃色固體(262g，56％)。使該固體從己烷中重結(jié)晶而得到第-批標(biāo)題化合物，為淡黃色晶體(126.5g，27％)，隨后得到第二批產(chǎn)物(76.1g，16％)。
制備162，5-二甲基-3-哌嗪-1-基吡嗪
在氮?dú)猸h(huán)境中向2，5-二甲基-3-[4-(苯基甲基)哌嗪-1-基]吡嗪(制備17，1.14g，4.04mmol)在甲醇(80ml)中的溶液中加入甲酸銨(1.27g，20.2mmol)，隨后加入鈀(10％w/w，在碳上，0.17g)。將該反應(yīng)混合物在回流狀態(tài)下加熱，2.5小時(shí)后，再加入甲酸銨(0.64g，10.1mmol)和鈀(0.06g)。將該反應(yīng)混合物通過(guò)Celite_過(guò)濾，用甲醇洗滌并在真空中濃縮。通過(guò)快速硅膠色譜法純化粗產(chǎn)物，用甲醇∶二氯甲烷(8∶92)且然后用(10∶90)且然后用甲醇∶二氯甲烷∶0.88氨水溶液(10∶90∶1)洗脫。得到標(biāo)題化合物，為白色固體(0.35g，45％)。
制備172，5-二甲基-3-[4-(苯基甲基)哌嗪-1-基]吡嗪
將3-氯-2，5-二甲基吡嗪(1.0g，7.0mmol)和N-芐基哌嗪(3.7ml，21.0mmol)在氮?dú)庵谢旌喜⒓訜嶂?25℃下18小時(shí)。加入飽和碳酸氫鈉水溶液并用氯仿提取產(chǎn)物。干燥合并的有機(jī)提取物(Na2SO4)并在真空中濃縮而得到黃色油狀物。通過(guò)使用硅膠的快速色譜法純化粗產(chǎn)物，用甲醇∶氯仿(2.5∶97.5)洗脫而得到純的產(chǎn)物，為黃色油狀物(1.14g，58％)。
制備182-甲基-3-哌嗪-1-基喹喔啉
在氮?dú)猸h(huán)境中向2-甲基-3-[4-(苯基甲基)哌嗪-1-基]喹喔啉(制備19，1.68g，5.28mmol)在甲醇(106ml)中的溶液中加入甲酸銨(1.66g，26.4mmol)，隨后加入鈀(10％w/w，在碳上，0.25g)。12.5小時(shí)后，再加入甲酸銨(0.83g，13.2mmol)和鈀(0.12g)。將該反應(yīng)混合物通過(guò)Celite_過(guò)濾并蒸發(fā)至得到黃色油狀物。通過(guò)使用硅膠的快速色譜法純化粗產(chǎn)物，用甲醇∶二氯甲烷(5∶95且然后10∶90)洗脫。得到標(biāo)題化合物，為灰黃色油狀物，它經(jīng)放置結(jié)晶(0.46g，38％)。
制備192-甲基-3-[4-(苯基甲基)哌嗪-1-基]喹喔啉
將2-氯-3-甲基喹喔啉(1.0g，5.6mmol)和N-芐基哌嗪(2.9ml，16.8mmol)混合并加熱至125℃下18小時(shí)。加入飽和碳酸氫鈉水溶液并用氯仿提取產(chǎn)物。干燥合并的有機(jī)提取物(Na2SO4)并在真空中濃縮而得到深紅色油狀物。通過(guò)使用硅膠的快速色譜法純化粗產(chǎn)物，用甲醇∶二氯甲烷(15∶85)洗脫而得到純的產(chǎn)物，為紅色油狀物，它經(jīng)放置固化(1.63g，94％)。
制備153-氯-2-吡啶基3-哌啶基醚鹽酸鹽
向在氮?dú)猸h(huán)境中攪拌的外消旋3-羥基哌啶(1.12g，11.1mmol)在四氫呋喃(20ml)中的溶液中加入氫化鈉(60％在油中的分散液，0.44g，11.1mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌45分鐘，此后加入2，3-氯吡啶(1.64g，11.1mmol)并在回流狀態(tài)下加熱48小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并用水(5ml)猝滅且用乙酸乙酯提取。然后用水、飽和氯化銨水溶液和鹽水洗滌有機(jī)提取物，此后用氯仿回洗。干燥合并的有機(jī)提取物(MgSO4)并在真空中濃縮而得到橙色粗油(2.5g)。對(duì)粗產(chǎn)物進(jìn)行色譜，用氯仿∶甲醇(15∶1至8∶1)洗脫而得到淡黃色油狀物(2.3g)。將氯化氫溶液(4M在二噁烷中的溶液，5ml)加入到產(chǎn)物中而在濃縮時(shí)得到鹽酸鹽，為粘性黃色固體(2.27g，82％)。
制備21(+)-3，11-二氮雜三環(huán)[7.3.1.02，7]十三碳-2，4，6-三烯鹽酸鹽
使外消旋3，11-二氮雜三環(huán)[7.3.1.02，7]十三碳-2，4，6-三烯-11-羧酸1，1-二甲基乙酯(制備22，0.47g)進(jìn)行手性制備型HPLC，其中使用5cm×25cm Chriacel AD柱，用庚烷∶異丙醇(95∶5)洗脫，流速為120ml/分鐘，時(shí)間20分鐘。在250nm處檢測(cè)對(duì)映體且證實(shí)具有手性純度＞98％對(duì)映體過(guò)量，將洗脫下的第一種對(duì)映體指定為對(duì)映體1并將第二種洗脫下的對(duì)映體指定為對(duì)映體2。
將3，11-二氮雜三環(huán)[7.3.1.02，7]十三碳-2，4，6-三烯-11-羧酸1，1-二甲基乙酯的對(duì)映體2溶于乙酸乙酯(5m1)并用鹽酸(3M，2m1)處理且然后溫至回流18小時(shí)。冷卻該反應(yīng)混合物并過(guò)濾且用乙酸乙酯和己烷洗滌白色沉淀。得到對(duì)映體2的鹽酸鹽，為白色粉末(0.12g，82％)。
制備223，11-二氮雜三環(huán)[7.3.1.02，7]十三碳-2，4，6-三烯-11-羧酸1，1-二甲基乙酯
將在氮?dú)猸h(huán)境中的11-(苯基甲基)-3，11-二氮雜三環(huán)[7.3.1.02，7]十三碳-2，4，6-三烯(制備23，0.74g，2.81mmol)、甲酸銨(6.0g，95mmol)和氫氧化鈀(10wt％，在碳上，0.21g)在甲醇(30ml)中的溶液在回流狀態(tài)下加熱1小時(shí)。將該反應(yīng)混合物通過(guò)Celite_墊過(guò)濾并用熱甲醇洗滌該墊。在真空中濃縮合并的有機(jī)層，加入二氯甲烷(100ml)并過(guò)濾該混合物且然后濃縮至得到油狀物。將該油狀物溶于二氯甲烷并加入二碳酸二叔丁酯(0.65g，3.09mmol)。在真空中濃縮該反應(yīng)混合物并通過(guò)快速色譜法純化，用乙酸乙酯洗脫而得到標(biāo)題化合物(0.23g，30％)且還得到3，11-二氮雜三環(huán)[7.3.1.02，7]十三碳-2，4，6-三烯-11-醛(0.36g，64％)。
向在二噁烷(7ml)和水(3ml)中的3，11-二氮雜三環(huán)[7.3.1.02，7]十三碳-2，4，6-三烯-11-甲醛(0.36g，64％)中加入在二噁烷中的氫氧化鈉(0.80g，20mmol)并將該反應(yīng)混合物在回流狀態(tài)下加熱9小時(shí)。再加入氫氧化鈉(0.40g，10mmol)并將該反應(yīng)混合物再回流9小時(shí)。冷卻該反應(yīng)混合物、用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋且用二氯甲烷提取。干燥有機(jī)提取物并過(guò)濾且然后加入二碳酸二叔丁酯(0.39g，1.83mmol)并將該反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)。以鹽水洗滌該反應(yīng)混合物、干燥(Na2SO4)并濃縮至得到油狀物，將其通過(guò)快速色譜法純化，用乙酸乙酯洗脫而得到標(biāo)題產(chǎn)物(0.24g)。
由此通過(guò)合并所述兩種成分得到標(biāo)題化合物(0.47g，61％)。
制備2311-(苯基甲基)-3，11-二氮雜三環(huán)[7.3.1.02，7]十三碳-2，4，6-三烯
向3-氮雜三環(huán)[7.2.1.02，7]十二碳-2，4，6-三烯-10，11-二醇(制備24，1.16g，6.07mmol)在乙醇(40ml)中的溶液中加入在水(20ml)中的高碘酸鈉(1.35g，6.07mmol)而得到黃色淤漿。15分鐘后，加入水和乙酸乙酯并分離各層，用乙酸乙酯(4×50ml)且然后用二氯甲烷洗滌水層。干燥(Na2SO4)合并的有機(jī)提取物而得到橙色油狀物。用二氯乙烷(50ml)稀釋該油狀物，加入芐胺(0.65g，6.07mmol)，隨后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(4.12g，19.4mmol)。7小時(shí)后，加入飽和碳酸氫鈉溶液(75ml)和乙酸乙酯(75ml)并將該反應(yīng)混合物攪拌20分鐘。分離各層并用乙酸乙酯(2×50ml)提取水層。用水和鹽水洗滌合并的有機(jī)提取物且然后干燥(Na2SO4)并在真空中濃縮至得到粗產(chǎn)物。通過(guò)快速色譜法純化而得到標(biāo)題化合物，為淡黃色油狀物(0.80g，50％)。
制備243-氮雜三環(huán)[7.2.1.02，7]十二碳-2，4，6-三烯-10，11-二醇
將3-氮雜三環(huán)[7.2.1.02，7]十二碳-2，4，6，10-四烯(制備25，0.96g，6.11mmol)、三甲胺N-氧化物二水合物(0.75g，6.73mmol)和四氧化鋨(2.5wt％在2-甲基-2-丙醇中的溶液，
)在二氯甲烷(15ml)中的混合物攪拌18小時(shí)。再加入部分四氧化鋨(2.5wt％在2-甲基-2-丙醇中的溶液，約
)并將該反應(yīng)混合物再攪拌18小時(shí)。對(duì)該反應(yīng)混合物進(jìn)行色譜，用己烷且然后用乙酸乙酯洗脫而得到標(biāo)題化合物，為固體(1.16g，100％)。
制備253-氮雜三環(huán)[7.2.1.02，7]十二碳-2，4，6，10-四烯
向在氮?dú)猸h(huán)境中攪拌的3-(環(huán)戊-3-烯-1-基甲基)-1，2-二氫吡啶-2-基三氟甲磺酸酯(制備26，3.1g，10.1mmol)在二甲基甲酰胺(20ml)中的溶液中加入1，3-雙(二苯基膦基)丙烷(0.334g，0.8mmol)、三乙胺(1.52g，16.6mmol)和乙酸鈀(II)(0.072g，0.32mmol)。將該反應(yīng)混合物溫至100℃并攪拌18小時(shí)。加入三乙胺(1ml)并可該反應(yīng)混合物溫至100℃下再經(jīng)過(guò)6小時(shí)。冷卻該反應(yīng)混合物并傾入飽和鹽水溶液(50％，75ml)且用乙酸乙酯(4×30ml)提取產(chǎn)物。用水、碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌合并的有機(jī)提取物(2次)，此后干燥(Na2SO4)并在真空中濃縮。通過(guò)快速色譜法純化粗油，用乙酸乙酯∶己烷(15∶85)洗脫而得到無(wú)色油狀物(1.07g，77％)。
制備26 3-(環(huán)戊-3-烯-1-基甲基)-1，2-二氫吡啶-2-基三氟甲磺酸酯
向在0℃下攪拌的3-(環(huán)戊-3-烯-1-基甲基)吡啶-2(1H)-酮(制備27，1.9g，10.8mmol)在二氯甲烷(50ml)中的溶液中加入三氟甲磺酸酐(2.38ml，14.1mmol)且然后加入2，6-盧剔啶(2.2ml，19mmol)。將該反應(yīng)混合物溫至室溫且然后攪拌1小時(shí)。用二氯甲烷稀釋該反應(yīng)混合物并用水(2次)、然后用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。通過(guò)快速色譜法純化粗產(chǎn)物，用乙酸乙酯∶己烷(10∶90)洗脫而得到產(chǎn)物，為無(wú)色液體(3.1g，93％)。
制備273-(環(huán)戊-3-烯-1-基甲基)吡啶-2(1H)-酮
向在無(wú)水乙腈(25ml)中含有3-(環(huán)戊-3-烯-基甲基)-2-(甲氧基)吡啶(制備28，2.1g，11.1mmol)和碘化鈉(4.1g，27.8mmol)的混濁混懸液中加入氯三甲基硅烷(3.0g，27.8mmol)。將形成的白色沉淀在室溫下攪拌30分鐘且然后在70℃下攪拌1小時(shí)。冷卻該反應(yīng)混合物并加入水，隨后加入乙酸乙酯(200ml)，用水(4x)且然后用碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌有機(jī)層，此后干燥(Na2SO4)而得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(1.93g，100％)。
制備283-(環(huán)戊-3-烯-基甲基)-2-(甲氧基)吡啶
將環(huán)戊-3-烯-基[2-(甲氧基)吡啶-3-基]甲酮(制備29，10g，49.3mmol)、氫氧化鉀(85％，16.8g，0.3mol)和肼(6.33g，198mmol)在乙二醇(100ml)中加熱至180℃并攪拌18小時(shí)。加入并用水己烷∶乙酸乙酯(50∶50)提取產(chǎn)物。用鹽水洗滌合并的有機(jī)提取物并在真空中濃縮。通過(guò)快速色譜法純化粗油，用乙酸乙酯∶己烷(10∶90)洗脫而得到無(wú)色油狀物(4.75g，51％)。
制備29環(huán)戊-3-烯-基[2-(甲氧基)吡啶-3-基]甲酮
在30分鐘內(nèi)向在-78℃下和氮?dú)猸h(huán)境中的在四氫呋喃(340ml)中的2-溴-1，3，5-三甲基苯(16.9g，85mmol)加入叔丁基鋰(1.7M溶液，100ml，170mmol)。形成黃色沉淀并在-78℃下攪拌1小時(shí)。加入在四氫呋喃(10ml)中的2-(甲氧基)吡啶(8.45g，77.3mmol)并將該反應(yīng)混合物溫至0℃下1小時(shí)且然后溫至室溫下14時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至-70℃并在四氫呋喃(20ml)中加入N-甲基-N-(甲氧基)環(huán)戊-3-烯-1-甲酰胺(制備30，12.4g，80mmol)，在18小時(shí)內(nèi)將該反應(yīng)混合物逐步溫至室溫。加入飽和碳酸氫鈉水溶液(250ml)并將該混合物攪拌20分鐘，與乙醚(3×100ml)提取產(chǎn)物，用水洗滌合并的有機(jī)提取物且然后干燥(Na2SO4)并濃縮至得到黃色油狀物(26g)。通過(guò)使用硅膠的快速色譜法純化粗油，用乙醚∶己烷(10∶90且然后20∶80)洗脫。得到標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀物(12.19g，75％)。
制備30N-甲基-N-(甲氧基)環(huán)戊-3-烯-1-甲酰胺
向環(huán)戊-3-烯-1-羧酸(80.0g，0.71mol)在二氯甲烷(300ml)中的溶液中緩慢加入1，1’-羰基二咪唑(127.5g，0.78mol)并將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。加入N，O-二甲基羥基胺(76.7g，0.78mol)并在室溫下攪拌18小時(shí)。將該反應(yīng)混合物傾入水(300ml)并用二氯甲烷(100ml)提取。用鹽酸(1N，2×200ml)且然后用鹽水洗滌有機(jī)提取物，此后通過(guò)藥棉(cotton wool)過(guò)濾、干燥并濃縮。通過(guò)使用硅膠的快速色譜法純化產(chǎn)物，用二氯甲烷洗脫而得到標(biāo)題化合物(116.78g，95％)。
制備31(-)-4，10-二氮雜三環(huán)[6.3.1.02，7]十二碳-2，4，6-三烯鹽酸鹽
使外消旋10-(苯基甲基)-4，10-二氮雜三環(huán)[6.3.1.02，7]十二碳-2，4，6-三烯(制備32，1.9g)進(jìn)行手性制備型HPLC，其中使用5cm×25cm Chriacel AD柱，用庚烷∶異丙醇(95∶5)洗脫，流速為120ml/分鐘，時(shí)間30分鐘。在250nm處檢測(cè)對(duì)映體且證實(shí)具有手性純度＞98％對(duì)映體過(guò)量，將洗脫下的第一種對(duì)映體指定為對(duì)映體1并將第二種洗脫下的對(duì)映體指定為對(duì)映體2。濃縮洗脫液至得到對(duì)映體1(0.9g)和對(duì)映體2(0.75g)。
將10-(苯基甲基)-4，10-二氮雜三環(huán)[6.3.1.02，7]十二碳-2，4，6-三烯的對(duì)映體2(0.75g)溶于甲醇(35ml)并加入甲酸銨(4g)，隨后加入氫氧化鈀(10％wt，在碳上，0.20g)。將該反應(yīng)混合物在回流狀態(tài)下加熱2小時(shí)、冷卻并通過(guò)Celite_墊過(guò)濾、與甲醇沖洗、在真空中濃縮合并的有機(jī)溶液。加入二氯甲烷并過(guò)濾所得淤漿且濃縮至得到油狀物(0.70g)。將該油狀物溶于甲醇并加入鹽酸(3M，6ml)。在真空中濃縮該混合物而得到固體，通過(guò)溶于甲醇(20ml)并加入乙醚至反應(yīng)混合物變混濁而使其重結(jié)晶。將該反應(yīng)混合物攪拌72小時(shí)，此后通過(guò)過(guò)濾取出固體并用乙醚洗滌而得到純的標(biāo)題化合物鹽酸鹽，為白色固體(0.34g)。
制備3210-(苯基甲基)-4，10-二氮雜三環(huán)[6.3.1.02，7]十二碳-2，4，6-三烯
向3-(苯基甲基)-3-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-6，7-二醛雙(O-甲基肟)(制備33，5.0g，15.2mmol)在二氯乙烷(150ml)中的溶液中加入三氟乙酸(17ml)并將該反應(yīng)混合物在室溫下和氮?dú)猸h(huán)境中攪拌20分鐘。將該反應(yīng)混合物在回流狀態(tài)下加熱2小時(shí)且然后濃縮至得到棕色油狀物。加入乙酸乙酯(100ml)并用飽和碳酸鈉溶液(70ml)處理該溶液，分離各層并用鹽水洗滌有機(jī)層且干燥(Na2SO4)且濃縮至得到油狀物(4.0g)。通過(guò)使用硅膠的快速色譜法純化粗油，用乙酸乙酯洗脫而得到標(biāo)題化合物，為橙色油狀物(1.93g，51％)。
制備333-(苯基甲基)-3-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-6，7-二醛雙O-甲基肟)
向9-(苯基甲基)-9-氮雜三環(huán)[5.3.1.02，6]十一烷-3，4-二醇(制備34，6.0g，21.9mmol)在二噁烷(100ml)中的溶液中加入在水(50ml)中的高碘酸鈉(5.0g，23.3mmol)。形成濃稠淤漿，加入水(50ml)并在氮?dú)猸h(huán)境中攪拌該反應(yīng)混合物。完成時(shí)，用水(150ml)和飽和碳酸鈉(50ml)稀釋該反應(yīng)混合物并用乙酸乙酯(2×150ml)提取產(chǎn)物。用水且然后用鹽水洗滌合并的有機(jī)提取物，此后干燥(Na2SO4)并濃縮至得到橙色油狀物(6.14g)。向粗油中加入甲醇(75ml)和水(75ml)，隨后加入甲氧基胺鹽酸鹽(7.34g，87.9mmol)和乙酸鈉(12.62g，153.8mmol)。振搖該反應(yīng)混合物且然后在蒸氣浴上溫?zé)峒s15分鐘而得到澄清溶液且然后在室溫下攪拌18小時(shí)。加入乙酸乙酯(100ml)和碳酸鈉溶液(100ml)并分離各層。用乙酸乙酯(3×50ml)提取水層并用鹽水洗滌合并的有機(jī)提取物且干燥(Na2SO4)并濃縮至得到標(biāo)題化合物，為油狀物(5.0g，69％)。
制備349-(苯基甲基)-9-氮雜三環(huán)[5.3.1.02，6]十一烷-3，4-二醇
將9-(苯基甲基)-9-氮雜三環(huán)[5.3.1.02，6]十一-3-烯(制備35，6.7g，28.0mmol)、N-甲基嗎啉N-氧化物(3.45g，29.45mmol)和四氧化鋨(在2-甲基-2-丙醇中2.5wt％，
)在丙酮(50ml)中的溶液攪拌18小時(shí)。加入硅酸鎂載體和亞硫酸氫鈉水溶液(4ml)并將該反應(yīng)混合物攪拌30分鐘且過(guò)濾。加入甲醇(50ml)并將該反應(yīng)混合物濃縮至得到油狀物，將其通過(guò)快速色譜法純化，用乙酸乙酯∶己烷(50∶50)洗脫而得到油狀物(6.2g，80％)，它放置后結(jié)晶。
制備359-(苯基甲基)-9-氮雜三環(huán)[5.3.1.02，6]十一-3-烯
向攪拌的三環(huán)[5.2.1.02，6]癸-3-烯-8，9-二醇(制備36，6.24g，37.6mmol)在二噁烷(100ml)中的溶液中加入在水(80ml)中的高碘酸鈉(8.04g，37.6mmol)并將該反應(yīng)混合物劇烈攪拌45分鐘。用乙酸乙酯(4×100ml)提取該反應(yīng)混合物并用鹽水洗滌合并的提取物、干燥(Na2SO4)并在真空中濃縮。用二氯乙烷(400ml)稀釋粗油(6.1g，37.1mmol)并加入芐胺(3.98g，37.1mmol)。3分鐘后，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(25.23g，119mmol)并將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。加入飽和碳酸鈉溶液(200ml)且在30分鐘后，分離各層并用二氯甲烷(3×50ml)洗滌水層。用鹽水洗滌合并的有機(jī)提取物、過(guò)濾并濃縮。通過(guò)快速色譜法純化粗的黃色油狀物，用乙酸乙酯∶二氯甲烷(10∶90)洗脫而得到標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀物(6.7g，75％)。
制備36三環(huán)[5.2.1.02，6]癸-3-烯-8，9-二醇
將三環(huán)[5.2.1.02，6]癸-3，8-二烯(26.5g，0.2mol)、三甲胺N-氧化物二水合物(22.3g，0.2mol)和四氧化鋨(2.5wt％在2-甲基-2-丙醇中的溶液，
)在二氯甲烷(200ml)中的淤漿攪拌18小時(shí)。再加入部分四氧化鋨(2.5wt％在2-甲基-2-丙醇中的溶液，約
)，加入水(25ml)和丙酮(50ml)并將該反應(yīng)混合物再攪拌72小時(shí)。加入吡啶(0.5ml)和乙酸四丁基銨(0.5g)。加入硅酸鎂載體(10g)和亞硫酸氫鈉水溶液且將該反應(yīng)混合物攪拌20分鐘。過(guò)濾該反應(yīng)混合物并用二氯甲烷提取產(chǎn)物(3次)。用水、鹽水洗滌合并的有機(jī)提取物且然后濃縮至得到油狀物。通過(guò)快速色譜法純化粗油，用乙酸乙酯∶己烷(10∶90)且然后用乙酸乙酯洗脫至得到蠟樣固體(6.5g，19％)。
制備393-環(huán)己基-3-甲基哌啶鹽酸鹽
向3-甲基-3-苯基哌啶(500mg，2.85mmol)在甲醇(8ml)中的溶液中加入濃鹽酸(1ml)和氧化鉑(IV)(500mg)。使該反應(yīng)混合物在50psi下氫化3小時(shí)，此后通過(guò)Celite_過(guò)濾并濃縮。將粗殘余物溶于二氯甲烷并用碳酸鈉洗滌且濃縮至得到粗的半固體。將粗產(chǎn)物溶于乙醚(15ml)和甲醇(5ml)并加入氯化氫(在乙醚中1M，30ml)至得到白色固體，將其過(guò)濾得到純的產(chǎn)物(0.41g，66％)。
制備403-甲基-3-(2-吡啶基)哌啶
向在氮?dú)猸h(huán)境中的干燥燒瓶中加入硼烷四氫呋喃復(fù)合物(1M溶液，8.79ml，8.79mmol)和四氫呋喃(10ml)。將該溶液冷卻至0℃并加入5-甲基-5-(2-吡啶基)-2-哌啶酮(制備41，1g，5.26mmol)在四氫呋喃(20ml)中的溶液。將反應(yīng)劑溫至室溫且然后在回流狀態(tài)下加熱6小時(shí)。再加入硼烷四氫呋喃復(fù)合物(1M溶液，8.79ml，8.79mmol)并將該反應(yīng)混合物在回流狀態(tài)下加熱18小時(shí)。薄層色譜仍然顯示存在原料，由此再加入硼烷四氫呋喃復(fù)合物(1M溶液，8.79ml，8.79mmol)并將該反應(yīng)混合物在回流狀態(tài)下加熱18小時(shí)。完成時(shí)，向反應(yīng)混合物中加入鹽酸(6M)并將該混合物攪拌30分鐘。部分濃縮該反應(yīng)混合物，此后用氫氧化鈉固體調(diào)節(jié)至pH11。用二氯甲烷(5×20ml)提取有機(jī)提取物并干燥(Na2SO4)而得到粗油(0.45g)。通過(guò)快速色譜法純化該油，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨水溶液(94∶4∶2)洗脫而得到標(biāo)題化合物，為油狀物(0.20g，22％)。
制備415-甲基-5-(2-吡啶基)-2-哌啶酮
向在乙醇(30ml)中的4-氰基-4-(2-吡啶基)戊酸甲酯(制備42，2.5g，11.4mmol)中加入阮內(nèi)鎳(3g)并將該反應(yīng)混合物氫化78小時(shí)。將該反應(yīng)混合物通過(guò)Celite_過(guò)濾，用乙醇(3.20ml)洗滌。在真空中濃縮黃柏的有機(jī)提取物而得到所需產(chǎn)物粗品(2.2g)，將其通過(guò)快速色譜法純化，用二氯甲烷∶甲醇(96∶7)洗脫而得到純的產(chǎn)物，為油狀物(1.1g，51％)。
制備424-氰基-4-(2-吡啶基)戊酸甲酯
向在氮?dú)猸h(huán)境中的干燥燒瓶中加入2-(2-吡啶基)-丙腈(制備43，6.26g，47.4mmol)、叔丁醇(30ml)、Triton B(6.66g，39.8mmol)和丙烯酸甲酯(6.12g，71.1mmol)。將該反應(yīng)混合物在回流狀態(tài)下加熱2.5小時(shí)。除去固體并在真空中濃縮濾液而得到黃色油狀物。加入水(30ml)并用乙醚提取產(chǎn)物。干燥有機(jī)提取物(Na2SO4)并在真空中濃縮而得到淡黃色油狀物(4.32g，42％)。
制備432-(2-吡啶基)-丙腈
向在氮?dú)猸h(huán)境中的干燥燒瓶中加入二甲亞砜(100ml)和tosmic(20.95g，107.3mmol)。將該反應(yīng)混合物冷卻至0℃，此后加入叔丁醇鉀(33.35g，297.1mmol)。5分鐘后，加入甲醇(3.7ml)，隨后加入1-(2-吡啶基)乙酮(10g，32.5mmol)并將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。將該反應(yīng)混合物傾入鹽水∶己烷∶乙酸乙酯(50∶25∶25)。干燥有機(jī)提取物(Na2SO4)并在真空中濃縮而得到粗油。通過(guò)快速色譜法純化該油，用乙酸乙酯∶己烷(3∶7)洗脫而得到標(biāo)題化合物，為棕色固體(8.26g，76％)。
制備462-[(4-哌啶基甲基)硫烷基]吡啶鹽酸鹽
在氮?dú)猸h(huán)境中和室溫下攪拌在氯化氫(4M在二噁烷中的溶液，7.5ml)中的4-[(2-吡啶基硫烷基)甲基]-1-哌啶甲酸叔丁酯(制備47，0.90g，2.9mmol)。20分鐘后，白色固體從溶液中沉淀出來(lái)。加入乙醚并過(guò)濾該反應(yīng)混合物且用乙醚洗滌固體。得到標(biāo)題化合物，為固體(0.70g，98％)。
制備474-[(2-吡啶基硫烷基)甲基]-1-哌啶甲酸叔丁酯
向在氮?dú)猸h(huán)境中攪拌的4-(羥基甲基)-1-哌啶甲酸叔丁酯(制備48，1.0g，5mmol)在苯(40ml)中的溶液中加入三苯基膦(1.44g，5.5mmol)。滴加在苯(4ml)中的偶氮二甲酸二乙酯(0.86ml，5.5mmol)并將該反應(yīng)混合物攪拌5分鐘。加入2-巰基吡啶(0.61g，5.5mmol)并將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。用氫氧化鈉(1M)、水和飽和鹽水洗滌該反應(yīng)混合物。干燥有機(jī)提取物(Na2SO4)并濃縮至得到油狀物，將其通過(guò)快速硅膠色譜法純化，用二氯甲烷∶乙酸乙酯(9∶1)洗脫。得到標(biāo)題化合物，為油狀物(0.7g，58％)。
制備484-(羥基甲基)-1-哌啶甲酸叔丁酯
向在氮?dú)猸h(huán)境中攪拌的1-叔丁基4-乙基1，4-哌啶二甲酸酯(制備49，12.8g，0.05mol)在苯(300ml)中的溶液中緩慢加入氫化二異丁基鋁(1M溶液，100ml，0.1mol)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，此后通過(guò)添加水(100ml)猝滅，隨后添加鹽酸(1M)以便調(diào)節(jié)至pH4。分離有機(jī)層并用乙酸乙酯提取水層。干燥合并的有機(jī)提取物(Na2SO4)并濃縮至得到油狀物。通過(guò)快速硅膠色譜法純化粗油，用乙酸乙酯∶二氯甲烷(6∶4)洗脫而得到標(biāo)題化合物，為油狀物(5.0g，46％)。
制備491-叔丁基4-乙基1，4-哌啶二甲酸酯
向在氮?dú)猸h(huán)境中攪拌并冷卻至0℃的4-哌啶甲酸乙酯(15.4ml，0.1mol)在二氯甲烷(100ml)中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(21.5g，0.1mol)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時(shí)，此后用水且然后用飽和鹽水洗滌。干燥有機(jī)提取物(Na2SO4)并在真空中濃縮而得到標(biāo)題化合物，為油狀物(25g，97％)。
制備502-[(3-哌啶基甲基)硫烷基]吡啶鹽酸鹽
在氮?dú)猸h(huán)境中和室溫下攪拌在氯化氫(4M在二噁烷中的溶液，8.1ml)中的3-[(2-吡啶基硫烷基)甲基]-1-哌啶甲酸叔丁酯(制備51，1.0g，3.2mmol)。25分鐘后，白色固體從溶液中沉淀出來(lái)。加入乙醚并過(guò)濾該反應(yīng)混合物且用乙醚洗滌固體。得到標(biāo)題化合物，為固體(0.81g，100％)。
制備513-[(2-吡啶基硫烷基)甲基]-1-哌啶甲酸叔丁酯
向在氮?dú)猸h(huán)境中攪拌的3-(羥甲基)-1-哌啶甲酸叔丁酯(制備52，1.0g，5mmol)在苯(40ml)中的溶液中加入三苯基膦(1.44g，5.5mmol)。滴加在苯(4ml)中的偶氮二甲酸二乙酯(0.86ml，5.5mmol)并將該反應(yīng)混合物攪拌5分鐘。加入2-巰基吡啶(0.61g，5.5mmol)并將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。用氫氧化鈉(1M)、水和飽和鹽水洗滌該反應(yīng)混合物。干燥有機(jī)提取物(Na2SO4)并濃縮至得到油狀物，將其通過(guò)快速硅膠色譜法純化，用二氯甲烷∶乙酸乙酯(9∶1)洗脫。得到標(biāo)題化合物，為油狀物(1.0g，65％)。
制備523-(羥甲基)-1-哌啶甲酸叔丁酯
向在氮?dú)猸h(huán)境中攪拌的3-哌啶基甲醇(5.06g，44mmol)在二氯甲烷(100ml)中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(9.6g，44mmol)并將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。用水且然后用鹽水洗滌該反應(yīng)混合物。干燥有機(jī)提取物(Na2SO4)并在真空中濃縮至得到標(biāo)題化合物，為油狀物(9.0g，95％)。
制備56N-甲氧基-N-甲基-2-哌啶甲酰胺
向2-哌啶甲酸乙酯(18.3g，0.12mol)中加入在二氯甲烷(200ml)中的N，O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(34.1g，0.35mol)，隨后滴加三乙基鋁(1M在己烷中的溶液，350ml，0.35mol)。將該反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)，此后用酒石酸(1M溶液，25ml)在冷卻的同時(shí)猝滅以維持溫度約為-20℃。將該反應(yīng)混合物攪拌18小時(shí)且然后通過(guò)Celite_過(guò)濾，在真空中濃縮濾液而得到白色固體(6.2g)。將Celite_塞與甲醇一起攪拌、過(guò)濾并蒸發(fā)濾液至干而又得到固體(20g)。合并固體并通過(guò)快速硅膠色譜法純化，用二氯甲烷且然后用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)洗脫而得到純的產(chǎn)物(15.8g，79％)。
制備671-(3-氯-4-甲基苯基)哌嗪
在攪拌和冷卻的同時(shí)向3-氯-4-甲基苯胺(105.5g，0.745mol)和二乙醇胺(78.1g，0.745mol)的混合物中緩慢加入濃鹽酸(約100ml)以便將該反應(yīng)混合物調(diào)節(jié)至pH7。加熱該反應(yīng)混合物以除去水(66ml)，在穩(wěn)定18小時(shí)后，將該混合物加熱至240℃下6小時(shí)。加熱氫氧化鈉(5N溶液，236ml)并用氯仿(4×100ml)提取產(chǎn)物。濃縮合并的有機(jī)提取物至得到紅色油狀物，將其通過(guò)蒸餾純化而得到標(biāo)題化合物(107.0g，68％)。
制備87丁基氨基甲酸哌啶-4-基酯
將在含有鈀(5％，在碳上)的乙醇(100ml)中的丁基氨基甲酸1-(苯基甲基)哌啶-4-基酯(制備109，13.0g)在60psi氫化而得到標(biāo)題化合物，為綠色油狀物，它經(jīng)放置固化。
制備892-甲基-4-哌啶-1-基-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶
用濃鹽酸將2-甲基-7-(苯基甲基)-4-哌啶-1-基-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶(制備88，12g)在乙醇(200ml)中的溶液調(diào)節(jié)至pH2，加入鈀(5％，在碳上)并在60psi下氫化該反應(yīng)混合物。過(guò)濾該反應(yīng)混合物并在真空中濃縮濾液。加入氯仿和氫氧化鈉(2M溶液)并干燥有機(jī)提取物且在真空中濃縮。將粗殘余物溶于石油醚(30-40)并在冰中冷卻，收集標(biāo)題化合物，為固體。
制備882-甲基-7-(苯基甲基)-4-哌啶-1-基-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶
將2-甲基-7-(苯基甲基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(4aH)-酮(制備85，19g)和磷酰氯(150ml)加熱1.5小時(shí)。濃縮該反應(yīng)混合物并傾倒在冰上。加入碳酸鈉以便將pH調(diào)節(jié)至10并用氯仿提取產(chǎn)物。濃縮有機(jī)提取物且然后使其通過(guò)硅酸鎂載體厚墊(直徑為5cm)純化，用氯仿洗脫產(chǎn)物。蒸發(fā)得到紅色油狀物，將其溶于乙醇(100ml)并加入哌啶(25ml)。72小時(shí)后，在真空中濃縮該反應(yīng)混合物，然后溶于氯仿并用氫氧化鈉(2M溶液)堿化。干燥該反應(yīng)混合物并濃縮，此后通過(guò)使用硅酸鎂載體的快速色譜法純化，用石油醚(30-40)洗脫產(chǎn)物而得到標(biāo)題化合物(12.5g)
制備852-甲基-7-(苯基甲基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(4aH)-酮
將金屬鈉(4.4g，0.19mol)溶于乙醇(300ml)并加入乙脒鹽酸鹽(9.3g，0.1mol)。30分鐘后，加入商購(gòu)的3-氧代-1-(苯基甲基)-哌啶-4-甲酸乙酯鹽酸鹽(25g，0.084mol)并將該反應(yīng)混合物回流18小時(shí)。過(guò)濾該反應(yīng)混合物并在真空中濃縮而得到標(biāo)題化合物(20g)。
制備931-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌嗪
將哌嗪(2.33g)溶于冰醋酸(25ml)并將該反應(yīng)混合物加熱至60℃。在10分鐘內(nèi)滴加1，3-噻唑-2-羰基氯(制備107，4.0g，27.1mmol)在冰醋酸(10ml)中的混懸液并將該反應(yīng)混合物在60℃下攪拌30分鐘且然后在室溫下攪拌18小時(shí)。過(guò)濾沉淀的固體并干燥且在真空中濃縮母液。將水(50ml)加入到母液中并使用氫氧化鈉溶液(5M)將該溶液調(diào)節(jié)至pH9。用氯仿提取產(chǎn)物并干燥合并的有機(jī)提取物(MgSO4)且在真空中濃縮而得到黃色油狀物(1.85g)。將該油狀物溶于乙醚并加入氯化氫(1M在乙醚中的溶液)，過(guò)濾出沉淀的白色固體并使其從異丙醇中重結(jié)晶而得到標(biāo)題化合物，為白色固體(0.5g)。
制備1071，3-噻唑-2-羰基氯
將1，3噻唑-2-甲酸(制備92，5.0g，39mmol)加入到含有氫氧化鈉(1.55g)的在水(26ml)中的溶液中。將該溶液蒸發(fā)至干并將所得固體與乙醚-起研磨、過(guò)濾并在60℃的烘箱內(nèi)干燥6小時(shí)而得到棕色固體(5.5g)。將該固體加入到亞硫酰氯(25ml)中并在蒸氣浴上加熱2小時(shí)。在真空中除去過(guò)量的亞硫酰氯并將所得油狀物與石油醚(40-60，3×30ml)一起研磨而在過(guò)濾和蒸發(fā)時(shí)得到標(biāo)題化合物，為油狀固體(4.0g，70％)。
制備921，3噻唑-2-甲酸
向在-70℃下的2-溴噻唑(16.4g，0.1mol)在無(wú)水乙醚(50ml)中的溶液中緩慢加入正丁基鋰(1.6M在己烷中的溶液，75ml)。將該反應(yīng)混合物在-70℃下攪拌20分鐘且然后逐步加入到粉狀固體二氧化碳(500g)中。將該反應(yīng)混合物攪拌18小時(shí)并將所得混合物溶于水(70ml)、過(guò)濾并用乙醚(3×75ml)提取。通過(guò)添加硫酸(10M溶液)酸化水層并冷卻至0℃。固體結(jié)晶出來(lái)并通過(guò)濾出、用冷水洗滌且在50℃下干燥6小時(shí)而得到標(biāo)題化合物，為淡棕色固體(5.0g)。
制備964-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}哌啶草酸鹽
將在甲醇(60ml)和氫氧化鈉溶液(5M，100ml)中的1-乙酰基-4-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}哌啶(制備97，9g，36mmol)在蒸氣浴上回流4小時(shí)。冷卻后，用氯仿(3×100ml)提取該溶液并干燥有機(jī)提取物(Na2SO4)且濃縮至得到橙色油狀物(8g，97％)。將部分溶于乙醚并用在乙醚中的草酸處理而得到白色固體，使其從乙醇中重結(jié)晶而得到針晶(3g)。
制備971-乙?；?4-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}哌啶
將在N，N-二甲基甲酰胺(50ml)中的1-乙?；哙?4-醇(制備193，10g，70mmol)滴加到在氮?dú)猸h(huán)境中和室溫下攪拌的氫化鈉(50％wt在油中的分散液，3.8g，80mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(50ml)中的混懸液中。將該反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)后，滴加在N，N-二甲基甲酰胺(50ml)中的4-氟芐基氯(10.1g，70mmol)并將該反應(yīng)混合物再攪拌4小時(shí)。過(guò)濾該反應(yīng)混合物并蒸發(fā)濾液而得到橙色油狀物。加入水并用石油醚(3×100ml)且然后用乙醚(3×100ml)提取該混合物。用氫氧化鈉溶液(1M，3×100ml)洗滌合并的有機(jī)提取物，此后干燥(Na2SO4)并濃縮至得到標(biāo)題化合物，為油狀物(10.1g，99％)。
制備984-{[(4-氯苯基)甲基]氧基}哌啶
將在甲醇(50ml)和氫氧化鈉溶液(5M，30ml)中的1-乙?；?4-{[(4-氯苯基)甲基]氧基}哌啶(制備99，11g，41.1mmol)在蒸氣浴上回流10小時(shí)。冷卻后，除去甲醇并用石油醚(40-60，3×30ml)提取剩余溶液。干燥有機(jī)提取物(Na2SO4)并在真空中濃縮而得到白色固體(5.8g，62％)。使其部分從石油醚中重結(jié)晶而得到針晶(3g)。
制備991-乙酰基-4-{[(4-氯苯基)甲基]氧基})哌啶
將在N，N-二甲基甲酰胺(50ml)中的1-乙?；哙?4-醇(制備193，10g，70mmol)滴加到在氮?dú)猸h(huán)境中和室溫下攪拌的氫化鈉(50％wt在油中的分散液，4.8g，0.1mol)在N，N-二甲基甲酰胺(50ml)中的混懸液中。將該反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)后，滴加在N，N-二甲基甲酰胺(50ml)中的4-氟芐基氯(12.8g，80mmol)并將該反應(yīng)混合物再攪拌4小時(shí)。過(guò)濾該溶液并蒸發(fā)濾液而得到橙色油狀物。加入水并用石油醚(3×50ml)且然后用乙醚(3×50ml)提取該混合物。干燥(Na2SO4)并濃縮至得到標(biāo)題化合物，為橙色油狀物(15.8g，84％)。
制備1004-[(哌啶-4-基氧基)甲基]苯甲酸乙酯鹽酸鹽
將在乙醇(50ml)和濃硫酸(1ml)中的4-[(哌啶-4-基氧基)甲基]苯甲酸(制備101，7g，26mmol)在蒸氣浴上加熱6小時(shí)。在真空中除去溶劑并將殘余物溶于水，用碳酸鈉(5％w/v)堿化并用乙醚(3×50ml)提取。干燥有機(jī)提取物(Na2SO4)且濃縮至得到標(biāo)題化合物，為淡黃色油狀物(4.4g，64％)。將部分(1g)溶于乙醚并用氯化氫(1M在乙醚中的溶液)處理而得到黃色固體，使其從乙醇和乙醚中重結(jié)晶而得到黃色片狀物(0.5g)。
制備1014-[(哌啶-4-基氧基)甲基]苯甲酸
將1-乙?；?4-[(哌啶-4-基氧基)甲基]苯甲酸(制備102，20g，72mmol)、氫氧化鈉水溶液(5M，75ml)和甲醇(75ml)加熱至100℃下4小時(shí)且然后蒸發(fā)至得到濃稠混懸液。過(guò)濾出晶體，溶于水并在0℃下用鹽酸(2M，200ml)將pH調(diào)節(jié)至1。將該混濁溶液蒸發(fā)至干并使白色固體從異丙醇中重結(jié)晶而得到標(biāo)題化合物(15.2g，90％)。
制備1021-乙?；?4-[(哌啶-4-基氧基)甲基]苯甲酸
將在N，N-二甲基甲酰胺(50ml)中的1-乙?；哙?4-醇(制備196，20g，0.14mol)滴加到在氮?dú)猸h(huán)境中和室溫下攪拌的氫化鈉(50％wt在油中的分散液，19.2g，0.40mol)在N，N-二甲基甲酰胺(50ml)中的混懸液中。在將該反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)后，在0℃下將在N，N-二甲基甲酰胺(50ml)中的4-(溴甲基)苯甲酸(30.1g，0.14mol)滴加到該溶液中并將該反應(yīng)混合物再攪拌4小時(shí)。用水(200ml)稀釋該溶液且然后用氯仿(3×150ml)提取。分離水層、冷卻至0℃并用濃乙酸將pH調(diào)節(jié)至1。過(guò)濾出白色固體并干燥至得到標(biāo)題化合物(27g，74％)。
制備1034-[(3-苯基丙基)氧基]哌啶鹽酸鹽
將1-乙酰基-4-[(3-苯基丙基)氧基]哌啶(制備104，4g)在氫氧化鈉(5M溶液，20ml)和甲醇(20ml)中的溶液在蒸氣浴上加熱6小時(shí)，在此過(guò)程中蒸發(fā)出甲醇。將該溶液冷卻后，用氯仿(3×30ml)提取產(chǎn)物。干燥合并的有機(jī)提取物(Na2SO4)并濃縮至得到黃色油狀物(3.7g，88％)。將產(chǎn)物溶于乙醚并用氯化氫(1M在乙醚中的溶液)處理而得到白色固體，將其過(guò)濾出來(lái)并干燥。
制備1041-乙?；?4-[(3-苯基丙基)氧基]哌啶
將在N，N-二甲基甲酰胺(50ml)中的1-乙?；哙?4-醇(制備193，8g，60mmol)滴加到在氮?dú)猸h(huán)境中和室溫下攪拌的氫化鈉(50％wt在油中的分散液，3.68g，80mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(50ml)中的混懸液中。在將該反應(yīng)混合物攪拌4小時(shí)后，在0℃下將在N，N-二甲基甲酰胺(50ml)中的1-溴-3-苯基丙烷(12.94g，65mmol)滴加到該溶液中并將該反應(yīng)混合物再攪拌4小時(shí)。用異丙醇(20ml)和水(100ml)稀釋該溶液且然后蒸發(fā)至得到半固體。加入水(100ml)并用石油醚(3×10ml)提取該溶液。干燥合并的有機(jī)提取物(Na2SO4)并在真空中濃縮至得到橙色油狀物(4.3g，27％)。
制備109丁基氨基甲酸1-(苯基甲基)哌啶-4-基酯
在室溫下在二噁烷(90ml)中攪拌1-(苯基甲基)哌啶-4-醇(10g，52.2mmol)。加入在二噁烷(10ml)中的N-丁基異氰酸酯(5.0g，52.2mmol)并將該反應(yīng)混合物在回流狀態(tài)下加熱24小時(shí)。加入水(20ml)并在真空中濃縮該反應(yīng)混合物至得到棕色油狀物。使粗產(chǎn)物分配在乙醚與水之間并干燥有機(jī)提取物(MgSO4)而得到標(biāo)題化合物，為油狀物(14g，92％)。
制備128(3R)-3-羥基哌啶-1-甲酸1，1-二甲基乙酯
在0℃下向(3R)-哌啶-3-醇(S)樟腦磺酸鹽(制備115，5.03g，15.7mmol)在二氯甲烷(50ml)和三乙胺(2.4ml，17.3mmol)中的溶液中滴加二碳酸二叔丁酯(3.8g，17.3mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3天，此后加入乙酸乙酯和水。用鹽水洗滌有機(jī)提取物、干燥(MgSO4)并在真空中濃縮而得到標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀物(3.29g，100％)。
制備115(3R)-哌啶-3-醇(S)樟腦磺酸鹽
將(S)-樟腦磺酸(109.4g，0.47mol)和外消旋哌啶-3-醇(48.5g，0.47mol)溶于丁酮(400ml)并將該反應(yīng)混合物在回流狀態(tài)下加熱且然后冷卻至室溫。攪拌幾小時(shí)后，過(guò)濾出所得沉淀、用丁酮洗滌且然后在55℃的真空烘箱內(nèi)干燥。得到標(biāo)題化合物，為白色粉末(52.27g，35％)。
制備127(3S)-3-羥基哌啶-1-甲酸1，1-二甲基乙酯
在0℃下向(3R)-哌啶-3-醇(S)樟腦磺酸鹽(制備116，10.0g，31.4mmol)在二氯甲烷(80ml)和三乙胺(2.4ml，17.3mmol)中的溶液中一次性加入二碳酸二叔丁酯(3.8g，17.3mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2天，此后在真空中濃縮。使殘余物分配在乙酸乙酯與水之間、干燥(MgSO4)并在真空中濃縮至得到產(chǎn)物，為黃色油狀物(6.25g)。通過(guò)快速硅膠色譜法純化該油狀物，用乙醚∶己烷(2∶1且然后1∶0)洗脫而得到標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀物5.2g，83％)。
制備116(3S)-哌啶-3-醇(R)樟腦磺酸鹽
將(R)-樟腦磺酸(32.6g，0.14mol)和哌啶-3-醇(14.8g，0.14mol)溶于丁酮(150ml)并將該反應(yīng)混合物在回流狀態(tài)下加熱且然后冷卻至室溫。攪拌6小時(shí)后，過(guò)濾出所得沉淀、用丁酮洗滌且然后在55℃的真空烘箱內(nèi)干燥。得到標(biāo)題化合物，為白色固體(16.2g，36％)。
制備1173-羥基哌啶-1-甲酸1，1-二甲基乙酯
向哌啶-3-醇鹽酸鹽(10.1g，0.1mmol)在二氯甲烷(30ml)和三乙胺(13.3ml，95.4mmol)中的溶液中滴加二碳酸二叔丁酯(19.8g，90.9mmol)在二氯甲烷中的溶液。滴加完成時(shí)，將該反應(yīng)混合物加入到乙醚(120ml)中，用鹽酸(1M)且然后用鹽水洗滌。干燥合并的有機(jī)提取物(MgSO4)并在真空中濃縮至得到標(biāo)題化合物，為淡黃色油狀物(17.7g，88％)。
制備126(1S，2R，4aR，5R，8S，8aS)-1，8a-二羥基-5-異丙烯基1-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫-2-萘基乙酸酯；和制備118甲基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯
將(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-(1-甲基乙烯基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯(制備1，100g)和三乙胺(10ml)在甲醇(1000ml)中的溶液在室溫下攪拌3小時(shí)。蒸發(fā)該反應(yīng)混合物并使殘余物從乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶而得到萜，(1S，2R，4aR，5R，8S，8aS)-1，8a-二羥基-5-異丙烯基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫-2-萘基乙酸酯(制備126)的純樣品。濃縮剩余的溶液并通過(guò)快速硅膠色譜法純化，用乙酸乙酯∶二氯甲烷∶己烷(2∶1∶7)洗脫而進(jìn)一步得到萜部分，(1S，2R，4aR，5R，8S，8aS)-1，8a-二羥基-5-異丙烯基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫-2-萘基乙酸酯，為白色固體(制備126，43g)。進(jìn)一步洗脫得到生物堿部分，(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸甲酯，為淡黃色固體(制備118，50g)。
制備125十氫異喹啉-3-甲酸乙酯
將2-(1，1-二甲基乙基)3-乙基八氫異喹啉-2，3(1H)-二甲酸酯(制備124，2.3g，7.4mmol)溶于乙酸乙酯(220ml)且在4℃下然后用氯化氫氣體飽和。將該反應(yīng)混合物溫至室溫、攪拌且然后在真空中濃縮至得到粗產(chǎn)物，將其與乙醚一起研磨。過(guò)濾出所得固體并在真空中干燥至得到標(biāo)題化合物(1.24g，68％)。
制備1242-(1，1-二甲基乙基)3-乙基八氫異喹啉-2，3(1H)-二甲酸酯
將2-(1，1-二甲基乙基)3-乙基3，4-二氫異喹啉-2，3(1H)-二甲酸酯(制備123，3.1g，10.2mmol)溶于乙醇(250ml)并加入銠(10％w/w，在碳上，0.3g)。將該反應(yīng)混合物在50℃和50psi下氫化17小時(shí)。再加入銠(10％w/w，在碳上，0.3g)并將該混合物再氫化17小時(shí)。再次重復(fù)該步驟，再氫化48小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾從該反應(yīng)混合物中除去催化劑，在濃縮濾液時(shí)得到粗產(chǎn)物(2.96g)。首先通過(guò)快速硅膠(70g)色譜法純化粗產(chǎn)物，用己烷∶乙酸乙酯(20∶1且然后10∶1)洗脫且然后通過(guò)快速硅膠色譜法純化，用己烷∶乙醚(5∶1)洗脫而得到所需產(chǎn)物(2.3g，73％)。
制備1232-(1，1-二甲基乙基)3-乙基3，4-二氫異喹啉-2，3(1H)-二甲酸酯
向1，2，3，4-四氫異喹啉-3-甲酸乙酯(制備122，3.64g，17.7mmol)在四氫呋喃(50ml)中的溶液中加入攪拌的碳酸氫鈉(2.97g，35.4mmol)的水(60ml)溶液。緩慢加入二碳酸二叔丁酯(5.8g，26.6mmol)并將該反應(yīng)混合物攪拌18小時(shí)，此后在真空中濃縮。將殘余物溶解并使其分配在乙酸乙酯(200ml)與碳酸氫鈉水溶液(5％，200ml)之間。用乙酸乙酯(2×100ml)洗滌水層。干燥合并的有機(jī)提取物(Na2SO4)并在真空中濃縮至得到粗產(chǎn)物，通過(guò)快速硅膠(70g)色譜法純化，用己烷∶乙酸乙酯(20∶1且然后10∶1)洗脫而得到標(biāo)題化合物(4.4g，81％)。
制備1221，2，3，4-四氫異喹啉-3-甲酸乙酯
將1，2，3，4-四氫異喹啉-3-甲酸樟腦磺酸鹽(制備120，6g，17.2mmol)溶于乙醇(140ml)并用氯化氫(氣體)飽和。將該反應(yīng)混合物在回流狀態(tài)下加熱18小時(shí)，此后在真空中濃縮。將粗殘余物溶于二氯甲烷(150ml)并用碳酸氫鈉(150ml)洗滌。收集有機(jī)層并再用碳酸氫鈉(2×100ml)洗滌，此后干燥(Na2SO4)并在真空中濃縮而得到標(biāo)題化合物，為黃色油狀物(3.64g，100％)。
制備1201，2，3，4-四氫異喹啉-3-甲酸
將1，2，3，4-四氫異喹啉-3-甲酸苯基甲酯樟腦磺酸鹽(制備121，8.3g，18.9mmol)溶于乙醇(600ml)并在室溫下和氮?dú)猸h(huán)境中鈀/碳(10％，0.8g)。將該反應(yīng)混合物在室溫和30psi下氫化3小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾除去催化劑并濃縮濾液而得到標(biāo)題化合物(6.6g，100％)。
制備121(3R)-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-甲酸苯基甲酯
將D-苯丙氨酸(50g，0.3mol)、濃鹽酸(386ml)和福爾馬林(37％wt，113.7ml)在95℃和劇烈攪拌下加熱4小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并再攪拌2小時(shí)。過(guò)濾該反應(yīng)混合物并用冷水洗滌沉淀而得到(3R)-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-甲酸，為白色固體(25g，42％)。加熱芐醇(64g)和對(duì)-甲苯磺酸(26.9g)并在迪安-斯達(dá)克條件下在苯(400ml)中回流該混合物。在真空中除去溶劑，將粗殘余物與乙醚一起研磨而得到固體，然后使其從水和甲醇中重結(jié)晶而得到標(biāo)題化合物，為白色固體(28g，35％)。
制備139(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2，8a-二羥基-3，8-二甲基-5-(1-甲基乙烯基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯
向攪拌的(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-(1-甲基乙烯基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯(制備1，1g)在甲醇(25ml)中的溶液中加入濃鹽酸(2ml)在甲醇(25ml)中的溶液。5天后，用二氯甲烷(150ml)稀釋該反應(yīng)混合物、用水(3×100ml)洗滌、通過(guò)藥棉過(guò)濾并蒸發(fā)至干而得到黃色油狀固體。將該殘余物部分溶于二氯甲烷(25ml)并緩慢加入己烷(50ml)。1小時(shí)后，過(guò)濾該混懸液而得到產(chǎn)物，為灰白色固體(900mg)。
制備140(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-5-[2-羥基-1-甲基乙基]-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯
向在-10℃下和氮?dú)猸h(huán)境中的(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-3，8-二甲基-5-(1-甲基乙烯基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯(制備1，500mg，0.89mmol)在四氫呋喃(8ml)中的溶液中加入硼烷(1M在四氫呋喃中的溶液，2ml，2mmol)并將該反應(yīng)體系在室溫下攪拌18小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中加入4-甲基噁啉N-氧化物(600mg，5.1mmol)并將該混合物緩慢加熱至回流3小時(shí)。在真空中濃縮該反應(yīng)混合物并用水(30ml)處理殘余物且用乙酸乙酯(2×30ml)提取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌合并的有機(jī)提取物、干燥(MgSO4)并在真空中除去溶劑而得到橙色玻璃狀物。通過(guò)硅膠柱色譜法純化粗產(chǎn)物，用己烷∶乙酸乙酯(2∶1且然后1∶1)切然后用乙酸乙酯洗脫。合并純的級(jí)分并在真空中濃縮至得到標(biāo)題產(chǎn)物，為黃色固體(132mg，26％)。
制備141(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-[1-甲基-2-氧代乙基]-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯
向攪拌的(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-5-[2-羥基-1-甲基乙基]-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯(制備140，230mg，0.40mmol)和4_分子篩在二氯甲烷(18ml)中的混合物中分9份加入過(guò)鐐酸四丙基銨(23mg，0.065mol)和N-甲基嗎啉N-氧化物(180mg，1.54mmol)。將所得混合物攪拌36小時(shí)，此后用二氯甲烷稀釋并用亞硫酸氫鈉水溶液且然后用飽和氯化鈉水溶液洗滌。干燥有機(jī)提取物并在真空中濃縮。通過(guò)硅膠柱色譜法純化粗產(chǎn)物，用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脫而得到標(biāo)題產(chǎn)物(50mg，22％)。
制備142(1S，2R，4aR，8R，8aR)-8a-羥基-2-[(1H-咪唑-1-基羰基)氧基]-3，8-二甲基-5-(1-甲基乙烯基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯
在室溫下向在二氯甲烷(1m1)中的(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2，8a-二羥基-3，8-二甲基-5-(1-甲基乙烯基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯(制備139，50mg，0.10mmol)中加入羰基二咪唑(17mg，0.10mmol)。添加完成時(shí)，通過(guò)快速色譜法純化該反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯∶己烷(50∶50且然后100∶0)洗脫。得到標(biāo)題化合物，為白色固體(36mg)。
制備143(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-5-{2-[(1H-咪唑-1-基羰基)氧基]-1-甲基乙基}-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯
向在二氯甲烷中的(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-5-[2-羥基-1-甲基乙基]-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯(制備140，0.30g，0.52mmol)中加入1，1’-羰基二咪唑(0.92g，0.57mmol)并將該反應(yīng)混合物攪拌18小時(shí)。用水稀釋該反應(yīng)混合物并用二氯甲烷提取。用鹽水洗滌有機(jī)提取物、干燥且然后在真空中濃縮。通過(guò)快速色譜法純化粗產(chǎn)物，用乙酸乙酯∶己烷(2∶1)洗脫而得到標(biāo)題化合物(0.16g，46％)。
制備144(1S，4aS，5S，8aR)-2，8a-二羥基-3，8-二甲基-5-(1-甲基乙基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯
向攪拌的(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-5-異丙基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫-1-萘基-(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯(實(shí)施例1，887mg)在甲醇(25ml)中的混懸液中加入濃鹽酸(1ml)在甲醇(25ml)中的溶液。4天后，用二氯甲烷(150ml)稀釋該反應(yīng)混合物并用水(3×100ml)洗滌。用二氯甲烷(25ml)洗滌合并的有機(jī)層。合并全部的有機(jī)相、干燥并濃縮至得到黃色固體(802mg)。通過(guò)硅膠閃蒸塔色譜法進(jìn)行純化，用1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脫而得到產(chǎn)物(604mg)。
制備1453-{[(3，4-二氟苯基)甲基]氧基}哌啶-1-甲酸1，1-二甲基乙酯
向在戊烷中洗滌的氫化鈉(60％w/w在油中的分散液，0.62g，16.4mmol)中加入N，N-二甲基甲酰胺(20ml)且然后加入3-羥基哌啶-1-甲酸1，1-二甲基乙酯(制備117，3.0g，14.9mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，此后加入3，4-二氟芐基溴(2.0ml，16.4mmol)并將該反應(yīng)混合物攪拌18小時(shí)。在真空中濃縮該反應(yīng)混合物并將粗殘余物溶于二氯甲烷且用鹽水洗滌并干燥(MgSO4)，此后在真空中濃縮。通過(guò)快速色譜法純化粗殘余物而得到標(biāo)題化合物(4.58g，94％)。
制備1463-{[(3，4-二氟苯基)甲基]氧基}哌啶
將3-{[(3，4-二氟苯基)甲基]氧基}哌啶-1-甲酸1，1-二甲基乙酯(制備145，3.38g，10.3mmol)溶于甲醇(100ml)并冷卻至0℃，使氯化氫氣體通過(guò)該反應(yīng)混合物發(fā)泡3-5分鐘。在真空中濃縮該反應(yīng)混合物而得到油狀物，在與乙醚一起研磨時(shí)形成白色固體。通過(guò)過(guò)濾分離該固體而得到標(biāo)題化合物(1.78g，65％)，為鹽酸鹽。
制備1522-[(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-(1-甲基乙烯基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基]3-(1，1-二甲基乙基)(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)-5-甲基-1，2，5，9b-四氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯
將((1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-(1-甲基乙烯基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯(制備1，200mg)、二碳酸二叔丁酯和4-二甲氨基吡啶(10mg)的混合物在65℃下加熱1小時(shí)，在此過(guò)程中注意到沸騰現(xiàn)象。蒸發(fā)該反應(yīng)混合物并通過(guò)快速柱色譜法純化，用乙醚∶己烷(45∶55)洗脫而得到產(chǎn)物(244mg)。
制備153(2S，9bR)-6-氯-3-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸
用10％鈀/活性炭(5g)處理(2S，3aR，9bR)-3-(叔丁氧羰基)-9b-[(叔丁氧羰基)氧基]-6-氯-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸(制備150，25.4g)在乙酸乙酯(200ml)中的溶液并在50p.s.i.的氫氣環(huán)境中攪拌170小時(shí)。將該反應(yīng)混合物通過(guò)C鹽過(guò)濾、蒸發(fā)并通過(guò)快速柱色譜法純化，用乙酸乙酯∶己烷(1∶4)洗脫而得到產(chǎn)物，為白色泡沫(17.5g)。
制備150(2S，3aR，9bR)-3-(叔丁氧羰基)-9b-[(叔丁氧羰基)氧基]-6-氯-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸
將攪拌的(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸4-甲氧基芐酯(制備155，29g)、二碳酸二叔丁酯(100g)和4-二甲氨基吡啶(200mg)的混合物在60℃下加熱3小時(shí)且然后在室溫下保持18小時(shí)。通過(guò)使用硅膠的快速色譜法純化該反應(yīng)混合物并用乙酸乙酯∶己烷梯度(1∶9-4∶6)洗脫而得到產(chǎn)物，為淡黃色固體(25.4g)。
制備155(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸4-甲氧基芐酯
將攪拌的(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸甲酯(制備118 25g)、對(duì)-甲氧基芐醇(115g)和四乙醇鈦(1.5g)在甲苯(300ml)中的溶液在回流狀態(tài)下加熱1小時(shí)。冷卻該反應(yīng)混合物，蒸發(fā)至小體積并通過(guò)硅膠閃蒸塔色譜法純化，用乙酸乙酯∶己烷梯度(1∶4-2∶3)洗脫而得到產(chǎn)物(29g)。
制備1572-{(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-5-[2-羥基-1-甲基乙基]-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基}3-(1，1-二甲基乙基)(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)-5-甲基-1，2，5，9b-四氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯和非對(duì)映體制備1582-{(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-5-[2-羥基-1-甲基乙基]-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基}3-(1，1-二甲基乙基)(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)-5-甲基-1，2，5，9b-四氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯
在1小時(shí)內(nèi)向攪拌的冷卻的(0℃)產(chǎn)物2-[(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-(1-甲基乙烯基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基]3-(1，1-二甲基乙基)(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)-5-甲基-1，2，5，9b-四氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯(制備152，6.15g)在脫氣的四氫呋喃(100ml)中的溶液中滴加9-硼雙環(huán)(borabicyclo)[3.3.1]壬烷(0.5M，在四氫呋喃中，43.2ml)。在室溫下將該反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)并通過(guò)在冷卻的同時(shí)分部分加入的飽和氫氧化鈉水溶液(60ml)與過(guò)氧化氫水溶液(30％，40ml)的混合物猝滅。用二氯甲烷(3×400ml)提取該反應(yīng)混合物并用水(300ml)和硫酸亞鐵(II)(300ml)洗滌合并的有機(jī)相。干燥洗滌的有機(jī)相(Na2SO4)、蒸發(fā)并通過(guò)含有硅膠(2×80g)的Biotage_柱純化，其中使用乙酸乙酯∶己烷(1∶4-2∶3)梯度洗脫。得到主要的羥基異構(gòu)體2-{(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-5-[2-羥基-1-甲基乙基]-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基}3-(1，1-二甲基乙基)(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)-5-甲基-1，2，5，9b-四氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯(制備158，4.45g)和次要的羥基異構(gòu)體2-{(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-5-[2-羥基-1-甲基乙基]-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基}3-(1，1-二甲基乙基)(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)-5-甲基-1，2，5，9b-四氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯(制備157，1.37g)，為白色泡沫。
制備1592-{(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-[1-甲基-2-氧代乙基]-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基}3-(1，1-二甲基乙基)(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)-5-甲基-1，2，5，9b-四氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯
在10分鐘內(nèi)向在0℃下2-{(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-5-[2-羥基-1-甲基乙基]-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基}3-(1，1-二甲基乙基)(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)-5-甲基-1，2，5，9b-四氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯(制備157，780mg，1mmol)、二甲亞砜(1.42mol，20mmol)和三乙胺(1.39mol，10mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中逐步加入三氧化硫/吡啶復(fù)合物(980mg，6mmol)并將所得混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。用水和二氯甲烷稀釋該反應(yīng)混合物并用鹽酸(0.5N在水中的溶液，x2)和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機(jī)層、干燥(Na2SO4)并在真空中濃縮。通過(guò)硅膠柱色譜法純化粗產(chǎn)物，用己烷∶乙酸乙酯(2∶1)洗脫。合并純的級(jí)分并在真空中濃縮而得到標(biāo)題產(chǎn)物(695mg，89％)，為白色固體。
制備1872-[(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-((1R)-1-甲基-2-{4-[4-(三氟甲基)-2-嘧啶基]-1-哌嗪基}乙基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫-1-萘基]3-叔丁基(2S，3aR，9bR)-9b-[(叔丁氧羰基)氧基]-6-氯-5-甲基-1，2，5，9b-四氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯
向2-{(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-[1-甲基-2-氧代乙基]-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基}3-(1，1-二甲基乙基)(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)-5-甲基-1，2，5，9b-四氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯(制備159，600mg，7.72mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中加入1-[(4-三氟甲基)嘧啶-2-基]哌嗪(197mg，8.49mmol)和三乙胺(0.16ml，1.16mmol)。在室溫下攪拌30分鐘后，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(213mg，1.00mmol)并將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。加入飽和碳酸氫鈉水溶液(10ml)并劇烈攪拌15分鐘，此后加入水(10ml)和二氯甲烷(20ml)。分離水層并進(jìn)一步用二氯甲烷(2×10ml)洗滌，干燥合并的有機(jī)提取物(MgSO4)并在真空中濃縮而得到粗油狀物，將其通過(guò)快速色譜法(硅膠)純化，用乙酸乙酯己烷(1∶1)洗脫而得到標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀物(587mg)。
制備1882-[(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-((1R)-1-甲基-2-4-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-1-哌嗪基)乙基]-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫-1-萘基]3-叔丁基(2S，3aR，9bR)-9b-[(叔丁氧羰基)氧基]-6-氯-5-甲基-1，2，5，9b-四氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯
向2-{(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-[1-甲基-2-氧代乙基]-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基}3-(1，1-二甲基乙基)(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)-5-甲基-1，2，5，9b-四氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯(制備159，600mg，7.72mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中加入1-[(5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪(196mg，8.49mmol)和三乙胺(0.16ml，1.16mmol)。在室溫下攪拌30分鐘后，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(213mg，1.00mmol)并將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。加入飽和碳酸氫鈉水溶液(10ml)并劇烈攪拌15分鐘，此后加入水(10ml)和二氯甲烷(20ml)。分離水層并進(jìn)一步用二氯甲烷(2×10ml)洗滌，干燥合并的有機(jī)提取物(MgSO4)并在真空中濃縮而得到粗油狀物，將其通過(guò)快速色譜法(硅膠)純化，用乙酸乙酯己烷(1∶1)洗脫而得到標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀物(660mg)。
制備1602-{(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-[1-甲基-2-氧代乙基]-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫-1-萘基}3-(1，1-二甲基乙基)(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]-6-氯-5-甲基-1，2，5，9b-四氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯
將二甲亞砜(6.02g)和三乙胺(3.9g)依次加入到攪拌的冷卻的(0℃)2-{(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-5-[2-羥基-1-甲基乙基]-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基}3-(1，1-二甲基乙基)(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)-5-甲基-1，2，5，9b-四氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯)(制備158，3g)在二氯甲烷(30ml)中的溶液中。溶劑在10分鐘內(nèi)分5部分加入三氧化硫吡啶復(fù)合物(3.9g)。2小時(shí)后，用水稀釋該反應(yīng)混合物并用二氯甲烷提取。用水和鹽酸水溶液(1M)洗滌合并的有機(jī)層、干燥(Na2SO4)、蒸發(fā)并通過(guò)快速硅膠(30g)色譜法純化，用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脫而得到標(biāo)題化合物(2.82g)，為白色泡沫。
制備1612-[(1-甲基乙基)氧基]乙基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯
向(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸甲酯(制備118，0.20g，0.67mmol)中加入甲苯(10ml)、乙醇鈦(IV)(0.07ml)和2-異丙氧基乙醇。將反應(yīng)劑共同攪拌且然后在回流狀態(tài)下加熱1小時(shí)，此后在真空中濃縮。使用Sep Pak柱純化粗殘余物，用己烷且然后用己烷∶乙酸乙酯(50∶50)洗脫。使用Magellan柱212×150mm進(jìn)行制備型HPLC的進(jìn)一步純化，其中流速為20ml/分鐘，在8分鐘內(nèi)用水∶乙腈梯度洗脫(55∶45-90∶10)，從而得到標(biāo)題化合物(63.9mg)。
制備1632-{(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-[2-(乙基氨基)-1-甲基乙基]-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基}3-(1，1-二甲基乙基)(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)-5-甲基-1，2，5，9b-四氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯
向2-{(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-[1-甲基-2-氧代乙基]-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基}3-(1，1-二甲基乙基)(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)-5-甲基-1，2，5，9b-四氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯](制備160，1.0g，1.28mmol)在無(wú)水二氯甲烷(10ml)中的溶液中加入乙胺鹽酸鹽(0.15g，1.93mmol)和三乙胺(0.27ml，1.93mmol)并將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌20分鐘。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.38g，1.8mmol)并將該反應(yīng)混合物攪拌18小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋該反應(yīng)混合物并用碳酸氫鈉洗滌。分離有機(jī)提取物、干燥(Na2SO4)并在真空中濃縮。通過(guò)使用硅膠(20g)的快速色譜法純化所得殘余物，用乙酸乙酯∶甲醇(100∶0且然后80∶20)洗脫而得到標(biāo)題化合物，為黃色泡沫(0.79g，77％)。
制備166(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-5-(2-乙基-1，3-噻唑-4-基)-1，8a-二羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-2-基乙酸酯
將(3aS，4R，6aS，7R，10R，10aR)-7-(2-乙基-1，3-噻唑-4-基)-2，2，5，10-四甲基-4，6a，7，8，9，10-六氫-3aH-萘并[1，8a-d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基乙酸酯(制備165，345mg)在甲醇對(duì)-甲苯磺酸(1％w/w，10ml)中的溶液在室溫下攪拌12天。使該反應(yīng)混合物分配在乙酸乙酯與稀氯化鈉水溶液和飽和碳酸氫鈉水溶液混合物之間。干燥有機(jī)相(MgSO4)、蒸發(fā)并通過(guò)硅膠快速柱色譜法純化，使用乙酸乙酯∶己烷(1∶5-1∶1)梯度洗脫而得到產(chǎn)物，為樹膠狀(94mg)。
制備165(3aS，4R，6aS，7R，10R，10aR)-7-(2-乙基-1，3-噻唑-4-基)-2，2，5，10-四甲基-4，6a，7，8，9，10-六氫-3aH-萘并[1，8a-d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基乙酸酯
向攪拌的(3aS，4R，6aS，7R，10S，10aS)-7-(2-溴乙?；?-2，2，5，10-四甲基-4，6a，7，8，9，10-六氫-3aH-萘并[1，8a-d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基乙酸酯(制備164，500mg)在乙醇(5ml)中的溶液中加入硫代丙酰胺(110mg)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌24小時(shí)且然后分配在飽和氯化鈉水溶液與乙酸乙酯之間。干燥有機(jī)相(MgSO4)、蒸發(fā)并通過(guò)硅膠閃蒸塔色譜法純化，用乙酸乙酯∶己烷(1∶4)洗脫而得到產(chǎn)物，為樹膠狀(345mg)。
制備164(3aS，4R，6aS，7R，10R，10aR)-7-(溴乙?；?-2，2，5，10-四甲基-4，6a，7，8，9，10-六氫-3aH-萘并[1，8a-d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基乙酸酯
向攪拌的冷卻的(0℃)產(chǎn)物(3aS，4R，6aS，7R，10S，10aS)-7-乙?；?2，2，5，10-四甲基-4，6a，7，8，9，10-六氫-3aH-萘并[1，8a-d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基乙酸酯(制備148，1.8g)在乙醚(30ml)中的溶液中加入三乙胺(1.8ml)和三甲代甲硅烷基三氟甲磺酸酯(2.3ml)。30分鐘后，加入N-溴琥珀酰亞胺(1.2g)并在3小時(shí)內(nèi)將該反應(yīng)混合物溫至室溫。使該反應(yīng)混合物分配在飽和氯化鈉水溶液與乙酸乙酯之間。干燥有機(jī)相(MgSO4)、蒸發(fā)并通過(guò)硅膠快速柱色譜法純化，用乙酸乙酯∶己烷(1∶9-2∶8)梯度洗脫而得到產(chǎn)物，為樹膠狀(1.81g)。
制備148(3aS，4R，6aS，7R，10S，10aS)-7-乙酰基-2，2，5，10-四甲基-4，6a，7，8，9，10-六氫-3aH-萘并[1，8a-d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基乙酸酯
用高碘酸鈉(540mg)處理產(chǎn)物(3aS，4R，6aS，7R，10S，10aS)-7-(1，2-二羥基-1-甲基乙基)-2，2，5，10-四甲基-4，6a，7，8，9，10-六氫-3aH-萘并[1，8a-d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基乙酸酯(制備147，930mg)在甲醇(50ml)中的溶液并在超聲浴中超聲處理15分鐘。當(dāng)高碘酸鈉溶解時(shí)，形成混濁混懸液。再加入一定量的高碘酸鈉(540mg)并再超聲處理15分鐘。在穩(wěn)定1小時(shí)后，用水稀釋該反應(yīng)混合物并蒸發(fā)溶劑。使殘余物分配在水與二氯甲烷之間并分離有機(jī)相、用水和鹽水洗滌、干燥(Na2SO4)并在真空中濃縮。通過(guò)硅膠閃蒸塔色譜法純化殘余油，用乙酸乙酯∶己烷(1∶4)洗脫而得到產(chǎn)物，為無(wú)色油狀物(680mg)。
制備147(3aS，4R，6aS，7R，10S，10aS)-7-(1，2-二羥基-1-甲基乙基)-2，2，5，10-四甲基-4，6a，7，8，9，10-六氫-3aH-萘并[1，8a-d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基乙酸酯
在1小時(shí)內(nèi)將N-甲基嗎啉-N-氧化物(350mg)在最小體積的異丙醇中的溶液滴加到攪拌的(3aS，4R，6aR，7R，10S，10aS)-7-異丙烯基-2，2，5，10-四甲基-4，6a，7，8，9，10-六氫-3aH-萘并[1，8a-d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基乙酸酯(制備149，1g)和四氧化鋨(2％，在叔丁醇中，1ml)在丙酮(10ml)中的溶液中。4小時(shí)后，再加入N-甲基嗎啉-N-氧化物(350mg)并持續(xù)攪拌16小時(shí)。在真空中濃縮該反應(yīng)混合物并通過(guò)硅膠閃蒸塔色譜法純化，用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脫而得到產(chǎn)物(950mg)。
制備149(3aS，4R，6aR，7R，10S，10aS)-7-異丙烯基-2，2，5，10-四甲基-4，6a，7，8，9，10-六氫-3aH-萘并[1，8a-d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基乙酸酯
用對(duì)甲苯磺酸(700mg)處理(1S，2R，4aR，5R，8S，8aS)-1，8a-二羥基-5-異丙烯基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫-2-萘基乙酸酯(制備126，10g)在2，2-二甲氧基丙烷(200ml)中的攪拌溶液。3天后，在真空中濃縮該溶液并通過(guò)硅膠閃蒸塔色譜法純化殘余物，用乙酸乙酯∶己烷(5∶95)洗脫而得到產(chǎn)物(10.55g)。
制備1562-[(1R，2R，4aS，5R，8S，8aS)-2-(乙酰氧基)-5-(2，2-二氟-1-甲基乙烯基)-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫-1-萘基]3-(叔丁基)(2S，3aR，9bR)-9b-[(叔丁氧羰基)氧基]-6-氯-5-甲基-1，2，5，9b-四氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯
將二乙基異丙胺(0.15ml)加入到攪拌的(2S，9bR)-6-氯-3-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸(制備153，338mg)和氟-N，N，N’-四甲基甲脒鎓六氟磷酸鹽(80％，231mg)在二氯甲烷(2ml)中的溶液中。10分鐘后，加入(1S，2R，4aS，5R，8S，8aS)-5-(2，2-二氟-1-甲基乙烯基)-1，8a-二羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫-2-萘乙酸酯(制備154，115mg)和4二甲氨基吡啶(2mg)并將該反應(yīng)混合物在回流狀態(tài)下加熱16小時(shí)。用二氯甲烷(25ml)稀釋該反應(yīng)混合物、用檸檬酸水溶液(10％w/w)洗滌、干燥(Na2SO4)并在真空中濃縮。通過(guò)硅膠快速柱色譜法純化固體殘余物，用乙酸乙酯∶己烷(1∶4)洗脫而得到產(chǎn)物，為樹膠(120mg，1∶1差向異構(gòu)體混合物)。
制備154(1S，2R，4aS，5R，8S，8aS)-5-(2，2-二氟-1-甲基乙烯基)-1，8a-二羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫-2-萘基乙酸酯
將產(chǎn)物(3aS，4R，6aS，7R，10S，10aS)-7-(2，2-二氟-1-甲基乙烯基)-2，2，5，10-四甲基-4，6a，7，8，9，10-六氫-3aH-萘并[1，8a-d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基乙酸酯(制備151，400mg)和對(duì)-甲苯磺酸在甲醇(20ml)中的溶液在室溫下攪拌24小時(shí)。用過(guò)量的碳酸氫鈉水溶液使該反應(yīng)混合物猝滅、用水稀釋并用乙醚(2x)提取。用濃氯化鈉水溶液洗滌合并的有機(jī)相、干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)。通過(guò)硅膠閃蒸塔色譜法純化固體殘余物，用乙酸乙酯∶己烷(5∶95且然后10∶90)洗脫而得到產(chǎn)物，為白色固體(195mg)。
制備151(3aS，4R，6aS，7R，10S，10aS)-7-(2，2-二氟-1-甲基乙烯基)-2，2，5，10-四甲基-4，6a，7，8，9，10-六氫-3aH-萘并[1，8a-d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基乙酸酯
將二溴二氟甲烷(466mg)滴加到攪拌的冷卻的(0℃)六甲基磷三酰胺(85％，850mg)在新蒸餾的三甘醇二甲醚(10ml)中的溶液中，形成白色淤漿。10分鐘后，加入(3aS，4R，6aS，7R，10S，10aS)-7-乙酰基-2，2，5，10-四甲基-4，6a，7，8，9，10-六氫-3aH-萘并[1，8a-d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基乙酸酯(制備148，680mg)在新蒸餾的三甘醇二甲醚(10ml)和中的溶液并將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至0℃并再加入六甲基磷三酰胺(850mg)和二溴二氟甲烷(466mg)。將該反應(yīng)體系溫至室溫并攪拌24小時(shí)。在0℃下再加入六甲基磷三酰胺(1.7g)和二溴二氟甲烷(1g)并將該反應(yīng)體系攪拌5天。用水稀釋該反應(yīng)混合物并用乙醚(2x)提取。用水且然后用飽和氯化鈉水溶液洗滌合并的有機(jī)相、干燥(Na2SO4)并濃縮。通過(guò)硅膠閃蒸塔色譜法純化樹膠狀殘余物，用乙酸乙酯∶己烷(5∶95)洗脫而得到產(chǎn)物，為油狀物(400mg)。
制備1672-{(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-[2，2-二氟-1-甲基乙基]-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基}3-(1，1-二甲基乙基)(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)-5-甲基-1，2，5，9b-四氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯
在2分鐘內(nèi)向在-78℃下的二乙氨基硫三氟化物(
，0.31mmol)在無(wú)水二氯甲烷(3ml)中的溶液滴加2-{(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-[1-甲基-2-氧代乙基]-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基)3-(1，1-二甲基乙基)(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)-5-甲基-1，2，5，9b-四氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯(制備160，200mg，0.25mmol)在無(wú)水二氯甲烷(2ml)中的溶液。將所得混合物溫至室溫并攪拌18小時(shí)。用二氯甲烷(5ml)稀釋該反應(yīng)混合物、用水(5ml)洗滌、干燥(Na2SO4)并在真空中濃縮而得到粗產(chǎn)物(145mg，59％)。通過(guò)硅膠柱色譜法純化該粗產(chǎn)物，用己烷∶乙酸乙酯(10∶1-3∶1)洗脫。合并純的級(jí)分并在真空中濃縮而得到標(biāo)題產(chǎn)物(38mg，19％)。
制備1682-{(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-[2，2-二氟-1-甲基乙基]-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基}3-(1，1-二甲基乙基)(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)-5-甲基-1，2，5，9b-四氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯
在2分鐘內(nèi)向在-78℃下的二乙氨基硫三氟化物(0.1ml，1.5mmol)在無(wú)水二氯甲烷(4ml)中的溶液滴加2-{(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-[1-甲基-2-氧代乙基]-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基}3-(1，1-二甲基乙基)(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}甲基-1，2，5，9b-四氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯(制備159，400mg，0.5mmol)在無(wú)水二氯甲烷(6ml)中的溶液。將所得混合物在1.5小時(shí)內(nèi)溫至室溫并再攪拌1.5小時(shí)。用二氯甲烷(10ml)稀釋該反應(yīng)混合物、用水(10ml)洗滌、干燥(Na2SO4)并在真空中濃縮而得到粗產(chǎn)物(145mg，59％)。通過(guò)硅膠柱色譜法純化該粗產(chǎn)物，用己烷∶乙酸乙酯(3∶1-2∶1)洗脫。合并純的級(jí)分并在真空中濃縮而得到標(biāo)題產(chǎn)物(145mg，36％)。
制備170(3aS，4R，6aR，7R，10R，10aR)-7-(2，2-二氯-1-甲基乙烯基)-2，2，5，10-四甲基-4，6a，7，8，9，10-六氫-3aH-萘并[1，8a-d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基乙酸酯
向在0℃下和氮?dú)猸h(huán)境中的在四氫呋喃(45ml)中的干燥氯化鋰(1.0g)中加入正丁基鋰(4.75ml)。將該混合物攪拌10分鐘且然后冷卻至-78℃，此后加入在四氫呋喃(13ml)中的二乙基氯甲基膦酸酯(1.85ml)。在攪拌10分鐘后，加入在四氫呋喃(13ml)中的四氯化碳(1.15ml)。再攪拌10分鐘后，加入(3aS，4R，6aS，7R，10S，10aS)-7-乙?；?2，2，5，10-四甲基-4，6a，7，8，9，10-六氫-3aH-萘并[1，8a-d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基乙酸酯(制備148，2g)在四氫呋喃(13ml)中的溶液并將該溶液在-78℃下攪拌2小時(shí)。此后，將該混合物猝滅入水(50ml)并用乙醚(3×50ml)提取。干燥合并的有機(jī)相(MgSO4)并在真空中濃縮至得到橙色油狀物。通過(guò)使用Biotage_柱(90g)的快速色譜法純化該油狀物而得到標(biāo)題化合物，為透明油狀物(1.05g，45％)。
制備1722-[(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-(2，2-二氯-1-甲基乙烯基)-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基]3-(1，1-二甲基乙基)(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基}-5-甲基-1，2，5，9b-四氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯
將(2S，9bR)-6-氯-3-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸(制備153，1.7g)、1-甲基咪唑(0.39g)和1-(_-2-磺?；?-3-硝基-1，2，4-三唑(1.4g)在室溫下的二氯甲烷中攪拌20分鐘。加入5-(2，2-二氯-1-甲基乙烯基)-1，8a-二羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-2-基乙酸酯(制備173，0.85g)并在室溫下攪拌所得混合物。1小時(shí)后，在真空中濃縮該反應(yīng)混合物。將粗殘余物溶于二氯甲烷并預(yù)吸附在硅膠上，此后通過(guò)快速色譜法純化，用乙酸乙酯∶己烷(10∶90且然后30∶70且然后50∶50且然后100∶0)洗脫。得到標(biāo)題化合物，為白色固體(0.71g)。
制備1735-(2，2-二氯-1-甲基乙烯基)-1，8a-二羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-2-基乙酸酯
向攪拌的(3aS，4R，6aR，7R，10R，10aR)-7-(2，2-二氯-1-甲基乙烯基)-2，2，5，10-四甲基-4，6a，7，8，9，10-六氫-3aH-萘并[1，8a-d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基乙酸酯(制備170，0.95g)在乙二醇(40ml)和甲醇(10ml)中的溶液中加入對(duì)-甲苯磺酸(95mg)。將該反應(yīng)混合物加熱至75℃，1.5小時(shí)后，在真空中濃縮該反應(yīng)混合物以除去甲醇。用乙醚(30ml)和水(30ml)稀釋所得溶液并分離有機(jī)層且用碳酸氫鈉(3×30ml)洗滌。用乙醚(2×20ml)反萃取水層并干燥合并的有機(jī)提取物(MgSO4)且濃縮至得到標(biāo)題化合物，為白色固體。
制備1762-{(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-[(1R)-2-(環(huán)丙基氨基)-1-甲基乙基]-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基}3-(1，1-二甲基乙基)(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-(f[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基)氧基)-5-甲基-1，2，5，9b-四氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯
向在無(wú)水二氯甲烷(5ml)中的2-{(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-[1-甲基-2-氧代乙基]-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基}3-(1，1-二甲基乙基)(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)-5-甲基-1，2，5，9b-四氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯(制備160，0.56g，0.73mmol)中加入環(huán)丙胺(
，0.73mmol)并將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌20分鐘。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.21g，1.0mmol)并將該反應(yīng)混合物攪拌18小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋該反應(yīng)混合物并用碳酸氫鈉溶液洗滌。干燥有機(jī)提取物(Na2SO4)并在真空中濃縮而得到標(biāo)題化合物，為黃色泡沫(0.56g，96％)。
制備1772-[(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-5-{2-[乙?；?環(huán)丙基)氨基]-1-甲基乙基}-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基]3-(1，1-二甲基乙基)(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)-5-甲基-1，2，5，9b-四氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯
向在無(wú)水二氯甲烷(3ml)中的2-{(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-[(1R)-2-(環(huán)丙基氨基)-1-甲基乙基]-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基}3-(1，1-二甲基乙基)(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)-5-甲基-1，2，5，9b-四氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯(制備176，0.10g，0.12mmol)中加入4-二甲氨基吡啶(0.15g，0.12mmol)并將該反應(yīng)混合物冷卻至0℃。滴加乙酸酐(
，0.24mmol)并在氮?dú)猸h(huán)境中將該反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。用二氯甲烷稀釋該反應(yīng)混合物并用水且然后用鹽水洗滌。干燥有機(jī)提取物(Na2SO4)并在真空中濃縮而得到標(biāo)題化合物，為淡黃色固體。
制備1782-[(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-(2-{乙基[(甲氧基)羰基]氨基}-1-甲基乙基)-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基]3-(1，1-二甲基乙基)(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)-5-甲基-1，2，5，9b-四氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯
將2-{(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-[2-(乙基氨基)-1-甲基乙基]-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基}3-(1，1-二甲基乙基)(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)-5-甲基-1，2，5，9b-四氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯(制備163，99mg，0.12mmol)和4-二甲氨基吡啶(15mg，0.12mmol)溶于無(wú)水二氯甲烷(3ml)并加入吡啶(
，0.61mmol)。將該反應(yīng)混合物冷卻至0℃并滴加氯甲酸甲酯(
，0.37mmol)。攪拌18小時(shí)后，用乙酸乙酯稀釋該反應(yīng)混合物并用水、檸檬酸(20％w/v)且然后再用水洗滌。干燥有機(jī)提取物(Na2SO4)并在真空中濃縮而得到標(biāo)題化合物，為黃色玻璃狀固體(89mg，86％)。
制備1792-[(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-(2-{環(huán)丙基[(甲氧基)羰基]氨基}-1-甲基乙基)-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基]3-(1，1-二甲基乙基)(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)-5-甲基-1，2，5，9b-四氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯
向在無(wú)水二氯甲烷(3ml)中的2-{(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-[(1R)-2-(環(huán)丙基氨基)-1-甲基乙基]-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基}3-(1，1-二甲基乙基)(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)-5-甲基-1，2，5，9b-四氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯(制備176，98mg，0.12mmol)和4-二甲氨基吡啶(15mg，0.12mmol)中加入吡啶(
，0.60mmol)并將該反應(yīng)混合物冷卻至0℃。滴加氯甲酸甲酯并將該反應(yīng)混合物攪拌18小時(shí)，此后用乙酸乙酯稀釋并用水、檸檬酸(20％w/v)且再用水洗滌。干燥有機(jī)提取物(Na2SO4)并在真空中濃縮而得到標(biāo)題化合物，為黃色玻璃狀固體(108mg，100％)。
制備1802-[(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-(2-{環(huán)丙基[(乙基氨基)羰基]氨基}-1-甲基乙基)-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基]3-(1，1-二甲基乙基)(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)-5-甲基-1，2，5，9b-四氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯
向冷卻至0℃的在無(wú)水二氯甲烷(5ml)中的2-{(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-[(1R)-2-(環(huán)丙基氨基)-1-甲基乙基]-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基}3-(1，1-二甲基乙基)(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)-5-甲基-1，2，5，9b-四氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯(制備176，0.16g，0.2mmol)中滴加異氰酸乙酯(0.017ml，0.22mmol)并在氮?dú)猸h(huán)境中攪拌該反應(yīng)混合物。在真空中濃縮該反應(yīng)混合物并通過(guò)快速硅膠色(8g)譜法純化粗的黃色殘余物，用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脫而得到所需產(chǎn)物，為白色固體(114mg，61％)。
制備1812-[(1R，4R，4aS，5R，6R)-5-({[(2S，3aR，9bR)-6-氯-3-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-基]羰基}氧基)-6-(乙酰氧基)-4a-羥基-4，7-二甲基-1，2，3，4，4a，5，6，8a-八氫萘-1-基]丙酸
向2-{(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-5-[2-羥基-1-甲基乙基]-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基}3-(1，1-二甲基乙基)(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)-5-甲基-1，2，5，9b-四氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯(制備157，500mg，0.64mmol)在無(wú)水N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中的溶液中加入重鉻酸吡啶鎓(845mg，2.25mmol)并將所得混合物在室溫下和氮?dú)猸h(huán)境中攪拌4小時(shí)。用水(100ml)稀釋該反應(yīng)混合物并用乙醚(2×100ml)提取。用水(50ml)洗滌有機(jī)提取物、干燥(Na2SO4)并在真空中濃縮。通過(guò)使用Biotage_硅膠(8g)柱的柱色譜法純化粗產(chǎn)物，用乙酸乙酯∶己烷(2∶8)洗脫而得到標(biāo)題產(chǎn)物，為白色泡沫(240mg，45％)。
制備182(3R)-3-(甲氧基)哌啶-1-甲酸1，1-二甲基乙酯
向(3R)-3-羥基哌啶-1-甲酸1，1-二甲基乙酯(制備128，1.6g，7.95mmol)在無(wú)水四氫呋喃(35ml)中的溶液中分部分加入氫化鈉(60％在油中的分散液，0.32g，7.95mmol)。將所得混合物攪拌25分鐘，然后滴加碘甲烷(2.27g，16mmol)并將該反應(yīng)混合物攪拌17小時(shí)。用乙酸乙酯(150ml)稀釋該反應(yīng)混合物并用鹽水(5％溶液，150ml)洗滌。用乙酸乙酯(2×50ml)提取水層并干燥合并的有機(jī)提取物(MgSO4)并在真空中濃縮。通過(guò)快速硅膠(70g)色譜法純化所得黃色油狀物，用二氯甲烷∶甲醇(100∶1且然后50∶1)洗脫而得到黃色油狀物(1.68g)。通過(guò)將產(chǎn)物溶于乙酸乙酯(50ml)并用焦亞硫酸鈉水溶液(5％溶液，2×35ml)、水(35ml)和碳酸氫鈉水溶液(5％溶液，35ml)洗滌除去痕量的碘。干燥有機(jī)提取物(MgSO4)并在真空中濃縮而得到所需產(chǎn)物，為無(wú)色油狀物(1.62g)。
制備183(3R)-3-(甲氧基)哌啶
將(3R)-3-(甲氧基)哌啶-1-甲酸1，1-二甲基乙酯(制備182，1.55g，7.2mmol)在無(wú)水氯甲烷(60ml)中的溶液冷卻至4℃且然后用氯化氫氣體飽和約10分鐘。將該反應(yīng)混合物攪拌1.5小時(shí)，此后在真空中濃縮并與無(wú)水乙醚一起共沸而產(chǎn)生標(biāo)題化合物的鹽酸鹽，為白色吸濕性固體(0.90g)。
制備184(3S)-3-(甲氧基)哌啶-1-甲酸1，1-二甲基乙酯
向(3S)-3-羥基哌啶-1-甲酸1，1-二甲基乙酯(制備127，1.8g，9.2mmol)在無(wú)水四氫呋喃(40ml)中的溶液中分部分加入氫化鈉(60％在油中的分散液，0.39g，9.2mmol)。將所得混合物攪拌25分鐘，然后滴加碘甲烷(2.83g，20mmol)并將該反應(yīng)混合物攪拌17小時(shí)。用乙酸乙酯(2×50ml)稀釋水層并干燥合并的有機(jī)提取物(MgSO4)且在真空中濃縮。通過(guò)快速硅膠(100g)色譜法純化所得黃色油狀物，用二氯甲烷∶甲醇(100∶1且然后50∶1)洗脫而得到黃色油狀物。通過(guò)將產(chǎn)物溶于乙酸乙酯(60ml)并用焦亞硫酸鈉水溶液(5％溶液，1×40ml)、水(2×40ml)和碳酸氫鈉水溶液(5％溶液，40ml)洗滌除去痕量的碘。干燥有機(jī)提取物(MgSO4)并在真空中濃縮而得到所需產(chǎn)物，為無(wú)色油狀物(1.43g)。
制備186(3S)-3-(甲氧基)哌啶
將(3R)-3-(甲氧基)哌啶-1-甲酸1，1-二甲基乙酯(制備184，1.35g，6.27mmol)在無(wú)水氯甲烷(50ml)中的溶液冷卻至4℃且然后用氯化氫氣體飽和約10分鐘。將該反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)，此后在真空中濃縮并與無(wú)水乙醚一起共沸而產(chǎn)生標(biāo)題化合物的鹽酸鹽，為白色吸濕性固體(0.82g)。
制備1854-氨基-6-甲基-2-哌嗪-1-基嘧啶-5-腈
將4-氨基-2-氯-2-甲基嘧啶-5-腈(Maybridge，100mg，0.6mmol、哌嗪(207mg，2.4mmol)和三乙胺(71mg，0.7mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(20ml)中的溶液加熱至108℃下6小時(shí)。將該反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌18小時(shí)，此后傾入水(400ml)并用乙酸乙酯(3×30ml)且然后二氯甲烷(20ml)提取。用水(3×150ml)洗滌合并的有機(jī)提取物且然后干燥(MgSO4)并濃縮至得到黃色固體(120mg)。使粗固體預(yù)吸附在硅膠(250mg)且然后通過(guò)快速硅膠(20g)色譜法純化，用乙酸乙酯∶甲醇(90∶10且然后80∶20)洗脫而得到標(biāo)題化合物為白色固體(28mg)。
制備1982-哌嗪-1-基-5-(三氟甲基)嘧啶
向1-脒基-哌嗪硫酸鹽(760mg，4.3mmol)和1，1，5，5-四甲基-1，5-二氮雜-3-(三氟甲基)-1，3-戊二炔鎓氯化物(制備199.720mg，3.12mmol)在乙腈(15ml)中的溶液中加入甲醇鈉(25％在甲醇中的溶液，1.2ml)。將該反應(yīng)混合物在70℃下加熱1小時(shí)并冷卻過(guò)夜。在真空中除去溶劑并將殘余物溶于二氯甲烷(20ml)且用飽和碳酸氫鈉水溶液(30ml)和水(10ml)洗滌。干燥該反應(yīng)混合物(Na2SO4)并在真空中除去溶劑，此后純化產(chǎn)物而得到標(biāo)題化合物，為TFA鹽(68mg)。
制備2004-[(4-氯苯基)氧基]哌啶
向在0℃下4-羥基-1-哌啶甲酸叔丁酯(500mg，2.48mmol)、4-氯苯酚(320mg；2.48mmol)和三苯基膦(650mg，2.48mmol)在四氫呋喃(15ml)中的溶液中滴加在四氫呋喃(5ml)中的二異丙基偶氮二甲酸酯(490μl，2.48mmol)。將該反應(yīng)混合物溫至室溫并在避光條件下攪拌過(guò)夜。濃縮該溶液至得到Boc保護(hù)的標(biāo)題化合物。
將Boc保護(hù)的標(biāo)題化合物溶于氯化氫(4N，在二噁烷中，10ml)并在室溫下攪拌2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干并使其分配在乙酸乙酯與水之間。分離各層并向水層中加入氫氧化鈉溶液(2N)和乙酸乙酯。分離有機(jī)層、合并并干燥(Na2SO4)，此后過(guò)濾并蒸發(fā)至得到標(biāo)題化合物。
權(quán)利要求
1.通式(I)的化合物或其藥物或獸藥上可接受的鹽或溶劑化物
其中
R1為H、C1-C6烷基、C2-C6鹵代烷基、C3-C8環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、芳基或-OR4，所述的C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基和芳基任選被一個(gè)或多個(gè)選自COOR13、-OCOR12、-OCOOR13和-OCONR12R12的取代基取代且所述的C2-C6鏈烯基和C2-C6炔基任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代；
R2為C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基或含有一個(gè)或多個(gè)選自N、O和S的原子的5-或6-元芳族或非芳族雜環(huán)，所述的C1-C6烷基任選被一個(gè)或多個(gè)選自-NR5R6、-CONR5R6、-OR12、-OCOR12、-OCOOR12，-OCONR12R14、＝NOR7和鹵素的取代基取代，所述的C2-C6鏈烯基任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素和-COOR13的取代基取代，且所述的含有一個(gè)或多個(gè)選自N、O和S的原子的5-或6-元芳族雜環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自C1-C6烷基和芳基的取代基取代；
R3為H、鹵素、芳基、C2-C6鏈烯基、C2-C7烷酰基或含有一個(gè)或多個(gè)選自N、O和S的原子的5-或6-元芳族雜環(huán)；
R4為C1-C2烷基、C2-C6鏈烯基或C2-C6炔基，它們各自任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素或-OC(O)ORa取代，其中Ra為C1-C6烷基；
R5和R6在與它們所連接的氮原子彼此結(jié)合時(shí)表示至多16個(gè)原子的任選含有1個(gè)或1個(gè)以上選自O(shè)、N和S的其它雜原子的飽和、部分不飽和或芳族單-、雙-或三環(huán)雜環(huán)，所述的雜環(huán)任選與苯或吡啶基環(huán)稠合且任選被一個(gè)或多個(gè)R8取代(包括任選的苯或吡啶基環(huán))且任選在其任意的芳族環(huán)上被-NR15R16取代(包括任選的苯或吡啶基環(huán))，條件是該雜環(huán)不含-NH-基團(tuán)；
或
R5和R6各自獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、-CO-(C3-C8)環(huán)烷基、-COR10、C2-C7烷?；?、芳基、-OR13、-COOR13、-CONR12R12或-SO2R13，所述的C2-C7烷酰基任選被OR13或鹵素取代，所述的C1-C6烷基和C3-C8環(huán)烷基任選被一個(gè)或多個(gè)R8取代且所述的C3-C8環(huán)烷基任選與5-6個(gè)原子的任選含有一個(gè)或多個(gè)N、O或S原子的飽和或不飽和環(huán)稠合，所述的稠合環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)C1-C6烷基取代，條件是當(dāng)R5為H或-CH3時(shí)，R6不為C1-C6烷基；
R7為C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基或芳基，所述的烷基任選被芳基取代；
R8為C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、R9、R10、-OR9、-OR10、COR9、COR10、-O-(C1-C6烷基)-R10、C2-C6鏈烯基、-OR13、-SR9、-SR10、-SO2R10、-OCOR12、-OCOOR12、-OCONR12R13、-CONR12OR13、-CONR12R13、-NR12COR12、-NR12COOR12、-NR12CONR12R12、-COOR13、-COR12、氧代或鹵素，所述的C3-C8環(huán)烷基任選被芳基取代，所述的C1-C6烷基任選被一個(gè)或多個(gè)選自C3-C8環(huán)烷基、R9、R10、-OR10、-OR13、-SR9、-SR11、-OCOR12、-OCOOR12、-OCONR12R12、-NR12COR12、-NR12COOR12、-NR12CONR12R12、-COR12或鹵素的取代基取代且所述的C2-C6鏈烯基任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素或芳基的取代基取代；
R9為
(a)含有一個(gè)或多個(gè)N、O或S的原子且任選與苯環(huán)稠合的5-或6-元芳族雜環(huán)，所述的芳族雜環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C8環(huán)烷基、-OR13、-NR12R12、-CO2R13、氰基和鹵素的取代基取代(包括在任選的苯環(huán)上)；或
(b)含有一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)和S的原子且任選與苯環(huán)稠合的4-至8-元飽和雜環(huán)，所述的飽和雜環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自C1-C6烷基和C3-C8環(huán)烷基的取代基取代(包括任選的苯環(huán)上)；
R10為任選被一個(gè)或多個(gè)選自C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、-OR13、-NR12R12，-CO2R13、氰基或鹵素的取代基取代且任選與5或6個(gè)原子的飽和或不飽和環(huán)稠合的任選含有一個(gè)或多個(gè)O、N或S原子的芳基，所述的稠合環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)C1-C6烷基取代；
R11為H、C1-C6烷基或C3-C8環(huán)烷基；
R12各自獨(dú)立為H、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C8環(huán)烷基或芳基，所述的C1-C6烷基任選被芳基取代；
R13各自獨(dú)立為C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C8環(huán)烷基或芳基，所述的C1-C6烷基任選被芳基取代；
R14為C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基或芳基，所述的C1-C6烷基各自任選被芳基或-NH芳基取代；
R15和R16各自獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基和C3-C8環(huán)烷基或當(dāng)與它們所連接的氮原子一起時(shí)表示任選含有一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)和S的其它雜原子的3-至8-元環(huán)；且
′芳基′指的是苯基或萘基；
條件是當(dāng)R3為H且R1為甲基時(shí)，R2不為異丙烯基。
2.如權(quán)利要求1中所述的化合物，其中
R1為C1-C6烷基、C1-C4鏈烯基、C1-C4炔基、OC1-C6烷基、OC1-C4鏈烯基或OC1-C4炔基；且
R2為任選被C1-C4烷基取代的噻唑環(huán)；任選被C1-C4烷基取代的哌嗪環(huán)；任選被鹵素取代的異丙烯基；或任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的異丙基；NR7R8，其中R1和R8可以一起表示至多7個(gè)原子的任選含有氧的環(huán)或可以獨(dú)立地選自H或C1-C4環(huán)烷基；＝NOR17，其中R17可以選自C1-C6、C1-C4炔基或C1-C4鏈烯基。
3.如權(quán)利要求1或2中所述的化合物，其中
R1為CH3、-O-烯丙基或-O-炔丙基；
R2為2-乙基噻唑-4-基、異丙基、哌嗪基、1，2-二氟丙烯-2-基、1-氧代丙-2-基甲基肟、1-氧代丙-2-基炔丙基肟、1-氧代丙-2-基烯丙基肟、1-N-嗎啉基丙-2-基、1-氟丙-2-基、1，1-二氟丙-2-基；
R3、R4和R5為H。
4.如權(quán)利要求1、2或3任一項(xiàng)中所述的化合物，其中R3、R4和R5均為H且R1和R2如下所示
5.殺寄生蟲藥物組合物，包括如任意權(quán)利要求1-4中所述的通式(I)的化合物或其藥物上可接受的鹽或它們各自的藥物上可接受的溶劑化物以及藥物上可接受的稀釋劑或載體，該藥物組合物適合于局部給藥。
6.如權(quán)利要求5中所述的制劑，為適合于通過(guò)膠囊、大丸劑、片劑或獸用頓服藥進(jìn)行口服給藥或作為灌注劑、滴劑(spot-on)、浸漬劑、噴霧劑、沫施、洗發(fā)劑或粉末制劑進(jìn)行局部給藥或通過(guò)注射(例如通過(guò)皮下、肌內(nèi)或靜脈內(nèi))或作為植入物給藥的形式，或可以將所述化合物與動(dòng)物飼料一起給藥且為了該目的可以制備濃縮的飼料添加劑或預(yù)混合物以便與一般動(dòng)物飼料混合。
7.如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的通式(I)的化合物或其藥物上可接受的鹽或它們的藥物上可接受的溶劑化物或含有任意上述化合物的藥物組合物，用作藥物。
8.如權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)中所述的通式(I)的化合物或其藥物上可接受的鹽或它們的藥物上可接受的溶劑化物或含有任意上述化合物的藥物組合物在制備用于治療寄生蟲感染的藥物中的應(yīng)用。
9.治療人寄生蟲感染的方法，包括對(duì)所述的人給予有效量的如權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)中所述的通式(I)的化合物或其藥物上可接受的鹽或它們的藥物上可接受的溶劑化物或含有任意上述化合物的藥物組合物。
10.獸藥或農(nóng)業(yè)用制劑，包括如權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)中所述的通式(I)的化合物或其獸藥或農(nóng)業(yè)上可接受的鹽或它們的獸藥或農(nóng)業(yè)上可接受的溶劑化物以及獸藥或農(nóng)業(yè)上可接受的稀釋劑或載體，優(yōu)選該制劑適合于局部給藥。
11.如權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)中所述的通式(I)的化合物或其獸藥或農(nóng)業(yè)上可接受的鹽或它們的獸藥或農(nóng)業(yè)上可接受的溶劑化物或含有任意上述化合物的獸藥或農(nóng)業(yè)上可接受的制劑，用作殺寄生蟲藥。
12.治療部位上的寄生蟲感染的方法，包括用如權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)中所述的通式(I)的化合物或其獸藥或農(nóng)業(yè)上可接受的鹽或它們的獸藥或農(nóng)業(yè)上可接受的溶劑化物或含有任意上述化合物的獸藥或農(nóng)業(yè)上可接受的制劑治療該部位。
13.如權(quán)利要求12中所述的方法，其中所述的部位為動(dòng)物的腸、皮膚或皮毛。
14.選自包括下列化合物的組的化合物
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-(1-甲基乙基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-(1-甲基乙烯基)-2-[(2-甲基丙?；?氧基]-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(己酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-(1-甲基乙烯基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-[2-(乙酰氧基)-1-甲基乙基]-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-{1-甲基-2-[(2-甲基丙?；?氧基]乙基}-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-[(環(huán)丙基羰基)氧基]-8a-羥基-3，8-二甲基-5-(1-甲基乙烯基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-(1-甲基乙基)-2-{[(丙-2-炔基氧基)羰基]氧基}-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-(1-甲基乙基)-2-({[(2，2，2-三氯乙基)氧基]羰基}氧基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-8a-羥基-3，8-二甲基-2-({[(1-甲基乙烯基)氧基]羰基}氧基)-5-(1-甲基乙基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-(1-甲基乙基)-2-{[(丙-2-烯基氧基)羰基]氧基}-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-1-({[(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-基]羰基}氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-(1-甲基乙烯基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-2-基甲基丁二酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-(1-甲基乙烯基)-2-(戊-4-烯酰氧基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-{1-甲基-2-[({[2-(萘-1-基氨基)乙基]氨基}羰基)氧基]乙基}-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-{[(乙酰氧基)乙?；鵠氧基}-8a-羥基-3，8-二甲基-5-(1-甲基乙烯基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(甲酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-(1-甲基乙烯基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-(1-甲基乙烯基)-2-[(3，3，3-三氟丙?；?氧基]-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-[4-(乙氧基)-1-甲基-4-氧代丁-2-烯基]-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-(2，2-二氟-1-甲基乙烯基)-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-[2-氟-1-甲基乙基]-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-[(1-甲基-2-嗎啉-4-基乙基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-(2-乙基-1，3-噻唑-4-基)-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-[2，2-二氟-1-甲基乙基]-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-[2，2-二氟-1-甲基乙基]-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-(2，2-二氯-1-甲基乙烯基)-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-{1-甲基-2-[(苯基甲基)氨基]乙基}-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-(2-{[(2-氯苯基)甲基]氨基}-1-甲基乙基)-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基-5-{2-[(呋喃-2-基甲基)氨基]-1-甲基乙基}-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-(1-甲基-2-{[(2-甲基苯基)甲基]氨基}乙基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-(1-甲基-2-{[(1S)-1-苯基乙基]氨基}乙基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5(2-{[(3-氯苯基)甲基]氨基}-1-甲基乙基)-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-[1-甲基-2-({[2-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)乙基]-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-[1-甲基-2-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)乙基]-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-(2-{雙[2-(甲氧基)乙基]氨基}-1-甲基乙基)-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-{1-甲基-2-[(2-噻吩-2-基乙基)氨基]乙基}-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-[1-甲基-2-({[4-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)乙基]-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-{1-甲基-2-[甲基(2-{[2-(甲氧基)苯基]氧基}乙基)氨基]乙基}-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-(1-甲基-2-{(1-甲基乙基)[2-(苯基磺酰基)乙基]氨基}乙基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-{2-[(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-2-基甲基)(甲基)氨基]-1-甲基乙基}-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-[1-甲基-2-(4-{[2-(甲氧基)苯基]甲基}哌嗪-1-基)乙基]-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-{2-[4-(1，1-二甲基乙基)哌啶-1-基]-1-甲基乙基}-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-(1-甲基-2-{4-[(苯基甲基)氧基]哌啶-1-基}乙基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-{2-[7，8-雙(甲氧基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-1-甲基乙基}-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-[1-甲基-2-(甲基{[4-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)乙基]-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-(2-{4-[(乙氧基)羰基]-1，4-二氮雜庚環(huán)-1-基}-1-甲基乙基)-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-{1-甲基-2-[4-(苯基甲基)-1，4-二氮雜庚環(huán)-1-基]乙基}-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-5-{2-[乙?；?乙基)氨基]-1-甲基乙基}-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-5-{2-[乙?；?環(huán)丙基)氨基]-1-甲基乙基}-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-(2-{環(huán)丙基[(甲氧基)羰基]氨基}-1-甲基乙基)-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-(2-{乙基[甲氧基]羰基}氨基)-1-甲基乙基)-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-(2-{[(2，5-二氯苯基)甲基]氨基}-1-甲基乙基)-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-(2-{[(3，5-二氯苯基)甲基]氨基}-1-甲基乙基)-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-(2-{環(huán)丙基[(乙氨基)羰基]氨基}-1-甲基乙基)-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-{1-甲基-2-[甲基(苯基甲基)氨基]乙基}-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-{1-甲基-2-[4-(苯基甲基)-哌嗪-1-基]乙基}-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-[1-甲基-2-(3-甲基哌啶-1-基)乙基]-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)乙基]-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-(1-甲基-2-{甲基[2-(苯氧基)乙基]氨基}乙基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-[1-甲基-2-硫代嗎啉-4-基乙基]-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-{2-[環(huán)己基(甲基)氨基]-1-甲基乙基}-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-{1-甲基-2-[甲基(吡啶-2-基甲基)氨基]乙基}-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-[2-(3，6-二氫吡啶-1(2H)-基)-1-甲基乙基]-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-(1-甲基-2-{[苯基(吡啶-3-基)甲基]氨基}乙基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-{1-甲基-2-[4-(2-苯基乙基)哌嗪-1-基]乙基}-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-{2-[4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)哌嗪-1-基]-1-甲基乙基}-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-(1-甲基-2-{4-[3-(甲氧基)苯基]哌嗪-1-基)乙基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-[2-(4-{[(4-氯苯基)甲基]氧基}哌啶-1-基)-1-甲基乙基]-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-(1-甲基-2-{4-[2-(甲氧基)苯基]哌嗪-1-基}乙基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-{2-[4-(呋喃-2-基甲基)哌啶-1-基]-1-甲基乙基}-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-(1-甲基-2-{4-[(3-甲基苯基)甲基]哌嗪-1-基}乙基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-{2-[(2，2-二甲基丙?；?(乙基)氨基]-1-甲基乙基}-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-{1-甲基-2-[甲基(丙酰基)氨基]乙基}-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-{1-甲基-2-[(1-甲基乙基)(丙?；?氨基]乙基}-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-{2-[(2，2-二甲基丙?；?(1-甲基乙基)氨基]-1-甲基乙基}-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-(1-甲基-2-{(1-甲基乙基)[(甲氧基)乙?；鵠氨基}乙基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-{2-[[(2-氯苯基)甲基](丙?；?氨基]-1-甲基乙基}-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-(2-{[(2-氯苯基)甲基][(甲氧基)乙?；鵠氨基}-1-甲基乙基)-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-5-(2-{乙?；鵞(2-甲基苯基)甲基]氨基}-1-甲基乙基)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-{1-甲基-2-[[(2-甲基苯基)甲基](丙酰基)氨基]乙基}-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-(1-甲基-2-{[(甲氧基)乙?；鵠[(2-甲基苯基)甲基]氨基}乙基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-[2-(4-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}哌啶-1-基)-1-甲基乙基]-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-(2-{4-[(4-氯苯基)甲基]哌嗪-1-基}-1-甲基乙基)-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-[2-(3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-1-甲基乙基]-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-{2-[(2R，6S)-2，6-二甲基嗎啉-4-基]-1-甲基乙基}-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-{1-甲基-2-[甲基(3，3，3-三氟丙?；?氨基]乙基}-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-{1-甲基-2-[[(2-甲基苯基)甲基](3，3，3-三氟丙酰基)氨基]乙基}-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-(1-甲基-2-{4-[(4-甲基苯基)甲基]哌嗪-1-基}乙基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-(1-甲基-2-{4-[6-(甲氧基)噠嗪-3-基]哌嗪-1-基}乙基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-{2-[4-(6-氯吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]-1-甲基乙基}-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-{2-[4-(6-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-1-甲基乙基}-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-[1-甲基-2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基]-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-{2-[4-(環(huán)己基甲基)哌嗪-1-基]-1-甲基乙基}-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-{1-甲基-2-[4-(1，3-噻唑-2-基)哌嗪-1-基]乙基}-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-{2-[4-(3-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-1-甲基乙基}-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-{1-甲基-2-氧代-2-[(苯基甲基)氨基]乙基}-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-{2-[[(2-氯苯基)甲基](甲基)氨基]-1-甲基-2-氧代乙基}-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-(1-甲基乙基)-2-{[(苯基氨基)羰基]氧基}-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-[2-(環(huán)庚基氨基)-1-甲基乙基]-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-{2-[4-(2-氯嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]-1-甲基乙基}-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-{2-[4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-1-甲基乙基}-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-{2-[4-(5-氯吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]-1-甲基乙基}-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-{2-[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基]-1-甲基乙基}-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-{1-甲基-2-[4-(4-甲基苯基)哌嗪-1-基]乙基}-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-{2-[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基]-1-甲基乙基}-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-(1-甲基-2-{4-[3-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}乙基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-(1-甲基-2-{4-[4-(甲氧基)苯基]哌嗪-1-基}乙基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-(1-甲基-2-{4-[2-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}乙基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-(1-甲-2-{4-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基}乙基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-{2-[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]-1-甲基乙基}-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-{1-甲基-2-[4-(6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]乙基}-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-{2-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-1-甲基乙基}-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-{1-甲基-2-[4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌嗪-1-基]乙基}-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-(1-甲基-2-{4-[(3-苯基丙基)氧基]哌啶-1-基}乙基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-(1-甲基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}乙基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-{1-甲基-2-[4-(苯基甲基)哌啶-1-基]乙基}-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-(1-甲基-2-{4-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}乙基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-(1-甲基-2-{4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}乙基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-[1-甲基-2-(4-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}哌嗪-1-基)乙基]-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-(2-{4-[({3-[(乙氧基)羰基]苯基}甲基)氧基]哌啶-1-基}-1-甲基乙基)-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-{2-[4-(1，3-苯并噁唑-2-基)哌啶-1-基]-1-甲基乙基}-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-[2-(4-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]甲基}哌嗪-1-基)-1-甲基乙基]-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-(1-甲基-2-{4-[2-(甲氧基)苯基]哌啶-1-基}乙基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-(2-{4-[(4-氟苯基)甲基]哌嗪-1-基}-1-甲基乙基)-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-{2-[4-(4-氰基苯基)哌嗪-1-基]-1-甲基乙基}-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-{2-[4-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-2-基羰基)哌嗪-1-基]-1-甲基乙基}-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-{2-[4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基]-1-甲基乙基}-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-(1-甲基-2-{4-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}乙基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-{2-[4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基]-1-甲基乙基}-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-{1-甲基-2-[4-(吡啶-4-基甲基)哌嗪-1-基]乙基}-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-(2-{4-[5-氯-2-(甲氧基)苯基]哌嗪-1-基}-1-甲基乙基)-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-{2-[4-(3，5-二氯苯基)哌嗪-1-基]-1-甲基乙基}-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-(1-甲基-2-{4-[(2E)-3-苯基丙-2-烯基]哌嗪-1-基}乙基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-{2-[4-(二苯基甲基)哌嗪-1-基]-1-甲基乙基}-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-{2-[4-(2，3-二甲基苯基)哌嗪-1-基]-1-甲基乙基}-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-[2-(4-環(huán)戊基哌嗪-1-基)-1-甲基乙基]-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-{2-[4-(2-乙基苯基)哌嗪-1-基]-1-甲基乙基}-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-(2-{4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}-1-甲基乙基)-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-{1-甲基-2-[4-(噻吩-2-基羰基)哌嗪-1-基]乙基}-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-[2-(4-{[(丁氨基)羰基]氧基}哌啶-1-基)-1-甲基乙基]-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-{2-[4-(2，4-二甲基苯基)哌嗪-1-基]-1-甲基乙基}-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-{2-[4-(2，5-二甲基苯基)哌嗪-1-基]-1-甲基乙基}-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-[2-(4-環(huán)丙基哌嗪-1-基)-1-甲基乙基]-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-{2-[4-(環(huán)戊基羰基)哌嗪-1-基]-1-甲基乙基}-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-(1-甲基-2-{4-[6-(甲氧基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}乙基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-{2-[4-(3，5-二甲基苯基)哌嗪-1-基]-1-甲基乙基}-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-{2-[4-(3，6-二甲基吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]-1-甲基乙基}-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-{2-[4-(2，6-二甲基苯基)哌嗪-1-基]-1-甲基乙基}-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-[(1S)-1-甲基-2-吡啶-3-基乙基]-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-[1-甲基-2-(3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-9-基)乙基]-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-{1-甲基-2-[4-(4-甲基戊?；?哌嗪-1-基]乙基}-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-[1-甲基-2-(4-氧代-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡嗪并[2，1-a]異喹啉-2-基)乙基]-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-{2-[3-[(乙氧基)羰基]八氫異喹啉-2-(1H)-基]-1-甲基乙基}-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-(2-{4-[3，5-雙(甲氧基)苯基]哌嗪-1-基}-1-甲基乙基)-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-{2-[4-(2-氰基苯基)哌嗪-1-基]-1-甲基乙基}-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-[1-甲基-2-(4-苯基哌啶-1-基)乙基]-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-{2-[4-(3，4-二甲基苯基)哌嗪-1-基]-1-甲基乙基}-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-{2-[環(huán)丙基(丙酰基)氨基]-1-甲基乙基}-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-{2-[(環(huán)丙基羰基)(苯基)氨基]-1-甲基乙基}-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-[2-[(環(huán)己基甲基)(環(huán)丙基羰基)氨基]-1-甲基乙基]-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-{2-[(環(huán)己基甲基)(丙?；?氨基]-1-甲基乙基}-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-{2-[環(huán)丙基羰基](甲基)氨基}-1-甲基乙基}-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-{1-甲基-2-[甲基(苯基羰基)氨基]乙基}-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-(1-甲基-2-{甲基[(苯基氧基)乙酰基]氨基}乙基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-{2-[4-(4-氨基-5-氰基-6-甲基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]-1-甲基乙基}-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-{2-[(2S，5R)-2，5-二甲基-4-丙-2-烯基哌嗪-1-基]-1-甲基乙基}-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-[2-(8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-1-甲基乙基]-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-{2-[(3S，8aR)-3-(苯基甲基)六氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]-1-甲基乙基}-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-[2-(3-{[(3，4-二氟苯基)甲基]氧基}哌啶-1-基)-1-甲基乙基]-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-{1-甲基-2-[(3R)-3-(甲氧基)哌啶-1-基]乙基}-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-{1-甲基-2-[1-甲基-6，7-雙(甲氧基)-3，4-二氫異喹啉-2-(1H)-基]乙基}-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9b R)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-[1-甲基-2-(2-甲基-4-哌啶-1-基-5，8-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基)乙基]-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-{2-[4-(4-氯苯基)-6，7-二氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基]-1-甲基乙基}-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-[1-甲基-2-(3-{[4-(甲氧基)苯基]硫烷基}-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基)乙基]-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-{1-甲基-2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]乙基}-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-(2-{3-[(3-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}-1-甲基乙基)-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-{1-甲基-2-[4-(3-甲基喹喔啉-2-基)哌嗪-1-基]乙基}-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-5-{2-[7-(羥甲基)-3-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]-1-甲基乙基}-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-[2-(3，11-二氮雜三環(huán)[7.3.1.0～2，7～]十三碳-2，4，6-三烯-11-基)-1-甲基乙基]-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-[2-(4，10-二氮雜三環(huán)[6.3.1.0～2，7～]十二碳-2，4，6-三烯-10-基)-1-甲基乙基]-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-5-{2-[(4aR，9aS)-2，3，4，4a，9，9a-六氫-1H-茚并[2，1-b]吡啶-1-基]-1-甲基乙基}-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-[2-(3-環(huán)己基-3-甲基哌啶-1-基)-1-甲基乙基]-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-5-[2-(4-{2-[(2-羥基乙基)氧基]乙基}哌嗪-1-基)-1-甲基乙基]-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-[1-甲基-2-(3-甲基-3-吡啶-2-基哌啶-1-基)乙基]-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-{2-[4-(3，5-二氯吡啶-4-基)哌嗪-1-基]-1-甲基乙基}-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-{1-甲基-2-[(3S)-3-甲基-3-苯基哌啶-1-基]乙基}-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-(2-{3-[(4-氟苯基)硫烷基]-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基}-1-甲基乙基)-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-(1-甲基-2-{4-[(吡啶-2-基硫烷基)甲基]哌啶-1-基}乙基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-(1-甲基-2-{3-[(吡啶-2-基硫烷基)甲基]哌啶-1-基}乙基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-[1-甲基-2-(2-{[甲基(甲氧基)氨基]羰基}哌啶-1-基)乙基]-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-(2-{4-[(3，4-二氯苯基)甲基]哌嗪-1-基}-1-甲基乙基)-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-{1-甲基-2-[2-(2-哌啶-1-基乙基)哌啶-1-基]乙基}-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-{1-甲基-2-[(1-甲基乙基)(2-{[2-(甲氧基)苯基]氧基}乙基)氨基]乙基}-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-{1-甲基-2-[甲基(2-苯基環(huán)丙基)氨基]乙基}-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-(1-甲基-2-{甲基[3-(1，2，4，5-四氫-3H-3-苯并氮雜環(huán)庚烯-3-基)丙基]氨基}乙基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-{2-[{2-[(2，6-二氯苯基)氧基]乙基}(甲基)氨基]-1-甲基乙基}-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-{2-[[(4-氯苯基)甲基](乙基)氨基]-1-甲基乙基}-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-(1-甲基-2-{甲基[(3-甲基噻吩-2-基)甲基]氨基}乙基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-{2-[4-(3-氯-4-甲基苯基)哌嗪-1-基]-1-甲基乙基}-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-{2-[(二苯基甲基)(甲基)氨基]-1-甲基乙基}-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-(1-甲基-2-{4-[5-甲基-2-(甲氧基)苯基]哌嗪-1-基}乙基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-(2-{4-[2-(乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}-1-甲基乙基)-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-(1-甲基-2-{(2S，4R)-4-甲基-2-[(甲氧基)羰基]哌啶-1-基}乙基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-5-{2-[(2S)-2-(2-羥基乙基)哌啶-1-基]-1-甲基乙基}-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-{1-甲基-2-[(3S)-3-(甲氧基)哌啶-1-基]乙基}-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-(1-甲基-2-{2-[(甲氧基)羰基]八氫-1H-吲哚-1-基}乙基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aS，9bS)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-{1-甲基-2-[(2S)-4-甲基-2-[(甲氧基)羰基]-3，6-二氫吡啶-1(2H)-基]乙基}-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-5-[2-(3-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-1-甲基乙基]-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-[1-甲基-2-(3-甲基-3-苯基哌啶-1-基)乙基]-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-(1-甲基-2-{(苯基甲基)[2-(苯基氧基)乙基]氨基}乙基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-((1R)-1-甲基-2-{4-[4-(三氟甲基)-2-嘧啶基]-1-哌嗪基}乙基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫-1-萘基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯-TFA鹽；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-((1R)-1-甲基-2-{4-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-1-哌嗪基}乙基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫-1-萘基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯-TFA鹽；
(1S，2R，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-((1R)-2-{4-[雙(4-氟苯基)甲基]哌嗪-1-基}-1-甲基乙基)-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-{(1R)-2-[4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]-1-甲基乙基}-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-{(1R)-2-[4-(5-溴嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]-1-甲基乙基}-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-{(1R)-2-[4-(6-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)哌嗪-1-基]-1-甲基乙基}-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-((1R)-2-{4-[(3，4-二氯苯基)甲基]哌嗪-1-基}-1-甲基乙基)-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羥基-3，8-二甲基-5-((1R)-1-甲基-2-{4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基}乙基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-((1R)-2-{4-[(4-氯苯基)氧基]哌啶-1-基}-1-甲基乙基)-8a-羥基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氫萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羥基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氫吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯。
全文摘要
本發(fā)明涉及新萜類生物堿及其作為抗寄生物藥物的應(yīng)用。本發(fā)明還涉及包含本發(fā)明萜類生物堿化合物作為抗寄生物制劑中的有效組分的抗寄生物藥物。更具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及萜類生物堿衍生物(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)－2－(乙酰氧基)－8a－羥基－3，8－二甲基－5－(1－甲基乙烯基)－1，2，4a，5，6，7，8，8a－八氫萘－1－基(2S，3aR，9bR)－6－氯－9b－羥基－5－甲基－1，2，3，3a，5，9b－六氫吡咯并[2，3－c][2，1]苯并噁嗪－2－甲酸酯。本發(fā)明還公開了包括所述化合物的藥物組合物。
文檔編號(hào)A61K31/5365GK1809576SQ20048000405
公開日2006年7月26日 申請(qǐng)日期2004年2月3日 優(yōu)先權(quán)日2003年2月14日
發(fā)明者N·A·L·丘伯, D·J·柯里馳爾, J·J·艾施爾比, G·魯恩, A·J·魯?shù)赂? N·D·瓦爾舍, P·H·維德瑙, D·H·威廉姆斯 申請(qǐng)人:輝瑞大藥廠