專利名稱：六味地黃泡騰片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種六味地黃泡騰片及其制備方法。
背景技術(shù)：
泡騰片是一種放入水中后能夠迅速產(chǎn)生氣泡(即沸騰)而使片劑迅速崩解的供內(nèi)服或外用的固體制劑。其最大特點(diǎn)為崩解劑是一種或數(shù)種有機(jī)酸(酸劑)和一種或數(shù)種遇酸可產(chǎn)生CO2的無(wú)機(jī)鹽(堿劑)共同組成，其遇水發(fā)生酸堿中和反應(yīng)放出CO2使片劑崩解。泡騰片作為一種新型制劑，具有以下特點(diǎn)1、其生產(chǎn)、運(yùn)輸、貯藏是以固體形式，故而具有固體制劑劑量準(zhǔn)確、質(zhì)量穩(wěn)定、生產(chǎn)自動(dòng)化程度高、成本低、易攜帶等特點(diǎn)；2、泡騰片在臨用前配成液體服用，故又具有液體制劑易于吞服、生物利用度高等特點(diǎn)；3、其崩解劑由酸劑和堿劑構(gòu)成，崩解作用強(qiáng)大，可使藥物迅速崩解成細(xì)小顆粒而迅速溶解。
六味地黃丸是我國(guó)的傳統(tǒng)中藥，始創(chuàng)于宋代醫(yī)家錢(qián)乙，由熟地黃、山茱萸、山藥、澤瀉、茯苓及丹皮六味中藥組成。目前六味地黃中成藥劑型主要有六味地黃片(收載于中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)中藥成方制劑第八冊(cè))、六味地黃顆粒(收載于新藥轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn)第九冊(cè)，2000年版中國(guó)藥典一部)、六味地黃口服液(收載于新藥轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn)第十一冊(cè)、十四冊(cè))、六味地黃丸(各種蜜丸)(收載于2000年版中國(guó)藥典一部)、六味地黃濃縮丸(收載于2000年版中國(guó)藥典一部，中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)中藥成方制劑第十一冊(cè))。六味地黃傳統(tǒng)制劑臨床應(yīng)用、質(zhì)量控制、有效成分分析、提取工藝和制劑生產(chǎn)方法文獻(xiàn)有報(bào)道，而尚未見(jiàn)六味地黃泡騰片及有關(guān)報(bào)道。
白明代以來(lái)，六味地黃方備受醫(yī)家的推崇，廣泛用于主治肝腎陰虧血虛，腰膝酸軟，骨瘦肢痛，久咳不愈，口干舌燥，頭目眩暈，耳聾耳鳴，遺精盜汗，或虛火上炎所致骨蒸潮熱等各種證侯?，F(xiàn)代臨床應(yīng)用更加廣泛，如用于婦科疾患的經(jīng)期出血、更年期綜合癥、帶下病、月經(jīng)不調(diào)；老年病中的糖尿病、小便異常、高血壓、眩暈、心臟病、骨質(zhì)疏松及各種骨痛、老年虛衰；慢性虛損性疾患如結(jié)核性肺癆、慢性腎炎、神經(jīng)衰弱等，其他如植物性神經(jīng)紊亂、咽炎等。
王強(qiáng)、蘇桂新、段方等人報(bào)道了六味地黃丸在亞健康狀態(tài)下的保護(hù)作用(《天津中醫(yī)，2001年12月，第三18卷，第6期》)。六味地黃丸除了傳統(tǒng)的補(bǔ)腎強(qiáng)身，還可提高更年期綜合征患者體內(nèi)雌激素分泌，改善體內(nèi)分泌功能，使下丘腦-垂體-卵巢功能得到改善，改善消除各種臨床癥狀；促進(jìn)機(jī)體對(duì)鈣的吸收，防止骨質(zhì)疏松；升高高密度脂蛋白/低密度脂蛋白比值，降低動(dòng)脈粥樣硬化和冠心病的發(fā)病率；保護(hù)心臟，降低心臟病發(fā)病率；提高機(jī)體免疫；清除自由基等。
在六味地黃制劑及工藝研究方面，康國(guó)忠、陳萍、馬翠萍等人提出的中國(guó)專利申請(qǐng)《中藥六味地黃制劑的生產(chǎn)方法》，申請(qǐng)?zhí)?2134100.1，公開(kāi)了一種中藥六味地黃制劑的生產(chǎn)方法。將熟地黃、山茱萸、牡丹皮、山藥、茯苓、澤瀉分別采用粉碎、水提、醇提等不同方式，提取出當(dāng)中的有效成份，將其混合均勻，可以制得膠囊、粒、片等制劑。與現(xiàn)有技術(shù)相比，該發(fā)明對(duì)傳統(tǒng)工藝進(jìn)行合理的改進(jìn)，藥效及臨床驗(yàn)證證明療效顯著，降低了服用量，便于患者服用，由原來(lái)需要服用8粒的量降低到只需服用2粒，就可以達(dá)到同樣效果，利用發(fā)明提供的方法，在生產(chǎn)過(guò)程中可以通過(guò)對(duì)熊果酸或丹皮酚這種在藥品中起關(guān)鍵作用的藥物的含量進(jìn)行檢測(cè)，這樣能夠提高藥品的質(zhì)量，科學(xué)的提升中藥的整體質(zhì)量。
高揚(yáng)等人的中國(guó)發(fā)明專利申請(qǐng)《六味地黃膠囊的生產(chǎn)工藝》，申請(qǐng)?zhí)?2134148.6，公開(kāi)了一種六味地黃膠囊的生產(chǎn)工藝，它將規(guī)定的藥材分別進(jìn)行提取、濃縮，利用大孔樹(shù)脂等進(jìn)行提取，將有效成分充分的留置下來(lái)，發(fā)明提供的生產(chǎn)方法工藝簡(jiǎn)單、易行，得到的藥品進(jìn)一步濃縮、精煉，藥效更加集中、突出，藥力更加明顯，服用這種藥物，每天只需要二次、每次1粒即可。采用將從樹(shù)脂柱中流出的流出液進(jìn)行收集、處理，雖然增加了一定的工序，但是這種方法完全保留了藥材中的多糖成分，提高了制成品的效果。
康國(guó)忠等人的中國(guó)專利申請(qǐng)《中藥六味地黃制劑的生產(chǎn)工藝》，申請(qǐng)?zhí)?3117152.4，公開(kāi)了一種中藥六味地黃制劑的生產(chǎn)工藝，它是按照國(guó)家藥典的標(biāo)準(zhǔn)將牡丹皮、澤瀉等藥材分別用CO#-[2]超臨界流體進(jìn)行萃取，其它藥材煎煮得到濾液用不同規(guī)格的超濾膜進(jìn)行梯度過(guò)濾分離、制得中藥六味地黃制劑，具有無(wú)污染、后處理簡(jiǎn)單的優(yōu)點(diǎn)，取代現(xiàn)有技術(shù)提供的水蒸汽蒸餾法提取揮發(fā)性成分和脂溶性成分，提高了收得率，避免了高溫對(duì)有效成分的破壞，利用膜分離技術(shù)在水煮液進(jìn)行大孔樹(shù)脂吸附分離之前對(duì)具有重要藥效作用的多糖成分按不同分子量進(jìn)行分離，使其完全保留，避免多糖成分在已有技術(shù)大孔樹(shù)脂吸附分離過(guò)程中損失，由于制備的藥物有效成分更加精煉，所以在同等情況下又可以減少患者服藥的量，減輕患者思想負(fù)擔(dān)。
毛友昌等人的中國(guó)專利申請(qǐng)《六味地黃片的制備方法》，申請(qǐng)?zhí)?3118615.7，公開(kāi)了一種新的六味地黃片的制備方法，其特征是牡丹皮加水蒸餾提取丹皮酚備用，蒸煮液與熟地黃、山藥、澤瀉水煎液合并減壓濃縮成清膏經(jīng)醇沉后與山茱萸乙醇回流液合并回收乙醇后備用；丹皮酚用環(huán)糊精包合形成丹皮酚環(huán)糊精包合物或用適量乙醇溶液溶解成丹皮酚乙醇溶液備用；茯苓浸出液濃縮成清膏/濃縮成濃縮液與上述備用液濃縮成稠膏/濃縮液后減壓干燥/噴霧干燥后備用；最后將上述備用物料，按國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)處方要求混合制成片劑而完成整套制作方法。
毛友昌等人的中國(guó)專利申請(qǐng)《六味地黃膠囊的制備方法》，申請(qǐng)?zhí)?3118618.1，公開(kāi)了一種新的六味地黃膠囊的制備方法，其特征是牡丹皮加水蒸餾提取丹皮酚備用，蒸煮液與熟地黃、山藥、澤瀉水煎液合并減壓濃縮成清膏經(jīng)醇沉后與山茱萸乙醇回流液合并回收乙醇后備用；丹皮酚用環(huán)糊精包含形成丹皮酚環(huán)糊精包合物備用；茯苓浸出液濃縮成清膏/濃縮成濃縮液與上述備用液濃縮成稠膏/濃縮液后減壓干燥/噴霧干燥后備用；將選用的輔料干燥備用；最后將上述備用物料，按國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)處方要求混合制成膠囊而完成整套制作方法。
朱斌、朱頡安、章麗云等人的中國(guó)專利申請(qǐng)《六味地黃納米口服液》，申請(qǐng)?zhí)?2133443.9，公開(kāi)了一種六味地黃納米口服液的制備方法，此方法是將六味中藥的醇提取液(含有表面活性劑)在攪拌和超聲振動(dòng)條件下滴加或噴霧加入中藥水煎液中，得到中藥的全組份納米口服液。表面活性劑為可藥用的陰離子型和非離子型表面活性劑中的一種或幾種組合，濃度0.1-5.0％。
傳統(tǒng)六味地黃中成藥原劑型有諸多不足，如蜜丸雖活性成分含量高，但服用量大，服用困難；濃縮丸雖服用量較之蜜丸減少，但在制備過(guò)程中活性成分丹皮酚有損失，從而影響了療效；片劑、膠囊劑、顆粒劑等雖然制備工藝有所改進(jìn)，但服用量依然偏多，口感差，超效時(shí)間慢，從而影響了療效。

發(fā)明內(nèi)容
基于上述情況，將泡騰片劑的制作工藝應(yīng)用于六味地黃中成藥的生產(chǎn)中，從而獲得一種新型、崩解快、生物利用度高、起效迅速、服用方便、口味更佳、適用于兒童、老年人和吞服藥丸困難的患者的六味地黃中成藥劑型，貢獻(xiàn)給患者，造福社會(huì)。
本發(fā)明的目的是提供一種六味地黃泡騰片及其制備方法。
為達(dá)上述目的，本發(fā)明的六味地黃泡騰片由熟地黃、山茱萸、牡丹皮、山藥、茯苓、澤瀉六種中藥材的提取物和崩解劑、填充劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、矯味劑等成分組成。
六味地黃泡騰片所含上述中藥材提取物為六味地黃泡騰片片重的5％～95％，優(yōu)選含量是20％～60％。
所述崩解劑由酸劑和堿劑組成。所用酸劑選自酒石酸、含水或無(wú)水枸櫞酸、蘋(píng)果酸、己二酸、富馬酸等；所用堿劑選自堿式碳酸鈉(包括碳酸鈉或碳酸氫鈉)。崩解劑用量包括酸劑10～60％和堿劑5～60％。
所用填充劑選自乳糖、山梨醇、甘露醇、蔗糖粉、糊精、淀粉、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、磷酸氫鈣等中的一種或一種以上。填充劑用量為0～90％。
所用粘合劑選自淀粉漿、纖維素系列(包括羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、乙基纖維素等)、淀粉系列衍生物(包括羧甲基淀粉、羥丙基淀粉、糊精、預(yù)膠化淀粉等)、聚維酮系列聚合物、丙烯酸聚合物。粘合劑用量為0～10％。
所用潤(rùn)滑劑選自聚乙二醇系列聚合物(包括聚乙二醇4000、6000、10000等)、二氧化硅、硬脂酸鎂等。潤(rùn)滑劑用量為0～10％。
所用矯味劑包括甜味劑、芳香劑等。甜味劑選自蔗糖、甜菊糖甙、甜蜜素、阿司巴甜、蛋白糖、葡萄糖、糖精鈉等中的一種或一種以上；芳香劑選自薄荷香精、薄荷油、薄荷腦、水果香精(包括甜橙香精、橘子香精、檸檬香精等)等中的一種或一種以上。所用矯味劑還包括氯化鈉、谷氨酸鈉等。矯味劑用量0～10％。
本發(fā)明六味地黃泡騰片可通過(guò)以下方法制備a、提取六種中藥的有效成分，混合制成六味地黃浸膏粉或提取物，干燥及粉碎，置于密閉容器備用；b、分別將酸劑、堿劑、潤(rùn)滑劑、填充劑、粘合劑和矯味劑干燥、粉碎，密閉保存?zhèn)溆茫籧、將上述所得各種粉末混合均勻后壓片成型。
也可按以下步驟制備a、提取六種中藥的有效成分，混合制成六味地黃浸膏粉，置于密閉容器備用；b、分別將酸劑、堿劑、潤(rùn)滑劑、填充劑、粘合劑和矯味劑粉碎，密閉保存?zhèn)溆?；c、將酸劑與部分填充劑、矯味劑、粘合劑混合制粒，干燥得A顆粒，備用；d、將堿劑與部分填充劑、矯味劑、粘合劑混合制粒，干燥得B顆粒，備用；e、將所得六味地黃浸膏粉與A、B顆粒混合，加入潤(rùn)滑劑和香精，充分混勻并壓片，得六味地黃泡騰片。
所述六味地黃浸膏粉或提取物可通過(guò)下述方法制備(1)將熟地黃、山茱萸、牡丹皮、山藥、茯苓、澤瀉粉碎過(guò)篩，六種中藥配比為熟地黃2.7份、山茱萸1.3份、牡丹皮1份、山藥1.3份、茯苓1份、澤瀉1份。
(2)用水蒸汽蒸餾法或超臨界二氧化碳萃取技術(shù)提取丹皮酚。
(3)用70％乙醇回流提取山茱萸。
(4)熟地黃、山藥、澤瀉加水煎煮浸出有效成分。
(5)茯苓加水煎煮。
(6)分離、濃縮、吸附或噴霧干燥上述提取物，混合制成六味地黃浸膏粉或提取物。
本發(fā)明六味地黃泡騰片的泡騰效果將泡騰片室溫下投入250ml蒸餾水中，立即釋放出大量氣泡，片劑迅速崩解，形成棕色溶液。
本發(fā)明六味地黃泡騰片不僅具有熟地黃、山茱萸、牡丹皮、山藥、茯苓、澤瀉六味中藥的全部藥理活性，即調(diào)節(jié)免疫、消除自由基、延緩衰老、改善冠心病患者血液流變學(xué)異常、降低血粘度、降壓、降脂等心血管疾病防治、降血糖、抗腫瘤等藥理作用，以及傳統(tǒng)的滋陰補(bǔ)腎，用于腎陰虧損、頭暈耳鳴、腰膝酸軟、骨蒸潮熱、盜汗遺精、消渴等功能主治，還可用于亞健康狀態(tài)下的保健，達(dá)到養(yǎng)肝潛陽(yáng)，生津潤(rùn)心醒脾的目的。
具休實(shí)施方式實(shí)施例一將熟地黃2.7份、山茱萸1.3份、牡丹皮1份、山藥1.3份、茯苓1份、澤瀉1份，分別或混合后，用水蒸汽蒸餾法或超臨界二氧化碳萃取技術(shù)、醇提法及水提法等方法分類提取有效成分后，經(jīng)過(guò)精制、過(guò)濾、濃縮、干燥、混合制成六味地黃浸膏粉或提取物粉末或顆粒。經(jīng)與崩解劑、填充劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、矯味劑混合制粒、干燥、壓片、包裝制成六味地黃泡騰片。
處方組成六味地黃浸膏 25％；無(wú)水檸檬酸 25％；碳酸氫鈉 10％；碳酸鈉 35％；PEG60003.0％；乳糖 20％；甜蜜素 1.0％；甜橙香精 1.0％；PVP適量；95％乙醇 適量。
實(shí)施例二六味地黃提取物制備方法取牡丹皮1份，蒸餾提取揮發(fā)油，蒸餾后的水溶液另器收集；取山茱萸1.3份，用70％乙醇回流提取二次，每次2小時(shí)，合并提取液，濾過(guò)，濾液備用。取熟地黃2.7份、山藥1.3份、澤瀉1份加水煎煮二次，第一次2小時(shí)，第二次1小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液與上述水溶液合并，減壓濃縮至相對(duì)密度為1.15～1.20(50℃熱測(cè))的清膏，放冷，加入乙醇使乙醇含量達(dá)到70％，靜置48小時(shí)，取上清液與上述山茱萸提取液合并，減壓回收乙醇至無(wú)醇味，備用；取茯苓1份加水煮沸后，于80℃溫浸二次，每次1.5小時(shí)，合并浸出液，濾過(guò)，濾液減壓濃縮至相對(duì)密度為1.15～1.20(50℃熱測(cè))的清膏，與上述備用液合并，濃縮至相對(duì)密度為1.3(50℃熱測(cè))的稠膏，減壓干燥，粉碎成細(xì)粉，加入牡丹皮揮發(fā)油混勻，即得六味地黃浸膏粉。
六味地黃泡騰片制備方法1、六味地黃提取物——六味地黃浸膏粉密閉保存；無(wú)水檸檬酸、碳酸氫鈉、碳酸鈉分別于105℃～120℃干燥2小時(shí)，粉碎過(guò)100目篩，密閉保存；甜蜜素過(guò)100目篩，PEG6000過(guò)120目篩，密閉干燥環(huán)境保存?zhèn)溆?。制備過(guò)程控制環(huán)境溫度25℃、相對(duì)濕度45％以下。
2、取六味地黃浸膏、無(wú)水檸檬酸、乳糖、甜蜜素、甜橙香精混合均勻，得A粉。
3、碳酸氫鈉、碳酸鈉混合，加入2％PVPK3095％乙醇溶液制粒，干燥，整粒?；旌暇鶆虻肂顆粒。
4、將A粉、B顆?；旌暇鶆颍尤隤EG6000，充分混勻。
5、壓片，即得六味地黃泡騰片。
權(quán)利要求
1.一種六味地黃泡騰片，主要包括以下成分熟地黃、山茱萸、牡丹皮、山藥、茯苓、澤瀉六味中藥提取物和崩解劑、潤(rùn)滑劑、填充劑、粘合劑、矯味劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的泡騰片，其特征在于所述六味地黃提取物占泡騰片片重的5％～95％，優(yōu)選含量是20％～60％。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的泡騰片，其特征在于所述崩解劑包括酸劑10～60％和堿劑5～60％；填充劑用量為0～90％；粘合劑用量為0～10％；潤(rùn)滑劑用量為0～10％；矯味劑用量為0～10％。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的泡騰片，其特征在于所述酸劑選自酒石酸、含水或無(wú)水枸櫞酸、蘋(píng)果酸、己二酸、富馬酸中的至少一種；所述堿劑選自碳酸鈉或碳酸氫鈉中的至少一種。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的泡騰片，其特征在于所述填充劑選自乳糖、山梨醇、甘露醇、蔗糖粉、糊精、淀粉、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、磷酸氫鈣中的一種或一種以上。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的泡騰片，其特征在于所述粘合劑選自淀粉漿、纖維素系列、淀粉系列衍生物、聚維酮系列聚合物、丙烯酸聚合物中的一種或一種以上。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的泡騰片，其特征在于所述潤(rùn)滑劑選自聚乙二醇系列聚合物、二氧化硅、硬脂酸鎂中的一種或一種以上。
8.根據(jù)權(quán)利要求3所述的泡騰片，其特征在于所述矯味劑選自甜味劑、芳香劑、氯化鈉、谷氨酸鈉中的一種或一種以上。
9.一種制備權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述泡騰片的方法，其特征在于包括如下步驟A、提取六種中藥的有效成分，混合制成六味地黃浸膏粉或提取物，干燥及粉碎，置于密閉容器備用；B、分別將酸劑、堿劑、潤(rùn)滑劑、填充劑、粘合劑和矯味劑干燥、粉碎，密閉保存?zhèn)溆?；C、將上述所得各種粉末混合均勻后壓片成型。
10.一種制備權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述泡騰片的方法，其特征在于包括如下步驟a、提取六種中藥的有效成分，混合制成六味地黃浸膏粉，置于密閉容器備用；b、分別將酸劑、堿劑、潤(rùn)滑劑、填充劑、粘合劑和矯味劑粉碎，密閉保存?zhèn)溆?；c、將酸劑與部分填充劑、矯味劑、粘合劑混合制粒，干燥得A顆粒，備用；d、將堿劑與部分填充劑、矯味劑、粘合劑混合制粒，干燥得B顆粒，備用；e、將所得六味地黃浸膏粉與A、B顆粒混合，加入潤(rùn)滑劑和香精，充分混勻并壓片，得六味地黃泡騰片。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種六味地黃泡騰片及其制備方法。該六味地黃泡騰片的成分包括熟地黃、山茱萸、牡丹皮、山藥、茯苓、澤瀉六味中藥提取物和崩解劑、潤(rùn)滑劑、填充劑、粘合劑、矯味劑。制備六味地黃泡騰片的方法是采用干粉混合直接壓片或者采用濕法制粒壓片工藝將六味地黃提取物與其余輔料一起制成六味地黃泡騰片。本發(fā)明所得泡騰片克服了六味地黃中成藥原劑型的諸多不足，不僅具有六味地黃的全部藥理活性，而且崩解快、生物利用度高、起效迅速、服用方便、口味更佳，更適用于兒童、老年人和吞服藥丸困難的患者。
文檔編號(hào)A61P1/14GK1745809SQ20041005137
公開(kāi)日2006年3月15日 申請(qǐng)日期2004年9月8日 優(yōu)先權(quán)日2004年9月8日
發(fā)明者徐燕和 申請(qǐng)人:徐燕和