高劑量維生素d3口服制劑配方的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了高劑量維生素D3組合物的口服制劑，特別是維生素D3油劑和維生素D3軟膠囊制劑，維生素D3劑量范圍在500 IU（12.5μg）- 50000 IU（1250μg）之間。不僅用于治療和預(yù)防維生素D缺乏、治療和預(yù)防骨質(zhì)疏松癥和預(yù)防跌倒，治療抑郁癥、高血壓、代謝綜合征、高脂血癥、自身免疫性疾病，還能穩(wěn)定和逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈硬化及其冠狀動(dòng)脈斑塊形成。
【專利說明】
高劑量維生素D3口服制劑配方
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及高劑量維生素D對公眾健康和各種疾病的預(yù)防或治療。本發(fā)明提供了維生素D3的有效制劑，特別是維生素D3油劑和維生素D3軟膠囊的制備。【背景技術(shù)】
[0002] 眾所周知，維生素D幫助骨骼對鈣的吸收，佝僂病是溶劑(包括食用油)。存在于食物中，也可以由人體皮膚通過暴露于陽光中紫外線合成。陽光是維生素D的重要來源，皮膚通過陽光中的紫外線照射后引起維生素D的合成。維生素D有幾種存在形式，每一種活性不同。骨化醇是維生素D中最活躍的形式。肝臟和腎臟的幫助將維生素D轉(zhuǎn)化為活性激素形式。皮膚產(chǎn)生或食物中攝入的維生素D，需要在肝臟和腎臟形成1，25二羥維生素D的化學(xué)轉(zhuǎn)化，稱為活性維生素D，活性維生素D具有激素功能，傳遞消息給胃腸道，從而增加鈣和磷的吸收。維生素D是一種留體激素。維生素D嚴(yán)重缺乏的表現(xiàn)。維生素D是一種脂溶性維生素，不溶于水，易溶解于有機(jī)溶劑(包括食用油)。
[0003]維生素D的主要生物學(xué)功能是維持鈣和磷在正常水平，通過促進(jìn)鈣的吸收，維生素D有助于形成和維持骨骼的強(qiáng)壯。維生素D也與一些其它維生素、礦物質(zhì)和激素協(xié)同作用，促進(jìn)骨礦化。如果缺乏維生素D，骨骼將會(huì)變薄、變脆或者畸形。足夠的維生素D可以預(yù)防兒童出現(xiàn)佝僂病，成年人出現(xiàn)骨軟化癥。
[0004]研究也表明，維生素D可助于維持健康的免疫系統(tǒng)，有助于調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長和分化。
[0005]上世紀(jì)30年代，佝僂病在美國是一個(gè)重大的公共衛(wèi)生問題，從而出現(xiàn)了牛奶營養(yǎng)強(qiáng)化項(xiàng)目，每夸脫(946ml)牛奶添加10微克(400IU)維生素D。 1湯匙魚肝油含有1360 IU ;3.5盎司(28.35克)煮熟的鮭魚含有360IU維生素D。國內(nèi)市場上很少能見到維生素 D強(qiáng)化食品，部分牛奶添加了維生素D，每225ml添加100IU維生素D2或D3。
[0006]陽光照射是維生素D的重要來源，但季節(jié)、地理煒度、一天的不同時(shí)間、云層、煙霧和防曬影響紫外線暴露，從而影響維生素D的合成。例如北煒37°以北地區(qū)，如北京(北煒 39° -42° )每年11月到2月的陽光照射，就不足以在皮膚上產(chǎn)生明顯的維生素D的合成。
[0007]維生素D2是麥角鈣化醇，是維生素D3的前體，身體需要將D2轉(zhuǎn)變成維生素D3再發(fā)揮作用。D3是膽鈣化醇。D2活性低于D3,相同劑量的D2不如D3升高血清中維生素D 明顯。陽光照射使人體產(chǎn)生的是D3。維生素D2和D3都可以用于維生素D的補(bǔ)充和食品添加。
[0008]lyg維生素D為40 IU。中國營養(yǎng)學(xué)會(huì)2000年版《中國居民膳食營養(yǎng)素參考攝入量》中提出，中國居民膳食維生素D的推薦攝入量為200-400 IU/d (5-10 yg/d)，2013 年修訂后稍有增加，推薦攝入量為400 IU-600 IU/d( 10-15 yg/d)，平均需要量320 IU (8 y g/d)，可耐受最高攝入量0-4歲為1200IU/d (30 y g/d)，14歲以上為2000IU (50 y g/ d )。這一劑量遠(yuǎn)低于美國內(nèi)分泌學(xué)會(huì)的建議，他們建議1歲以上每日維生素D攝入不要超過 10000 IU (250 yg/d)。
[0009]維生素D過多會(huì)導(dǎo)致維生素D中毒，表現(xiàn)為高血鈣，此時(shí)維生素D水平在150 ng/ mL以上，常出現(xiàn)惡心、嘔吐、食欲不振、便秘、虛弱和體重減輕，甚至引起精神錯(cuò)亂。高血鈣也可以導(dǎo)致心臟節(jié)律異常和異位鈣化(身體軟組織，如腎臟的鈣磷沉積)。
[0010]維生素D可以直接或間接地影響各種健康狀態(tài)，因此可以預(yù)防和治療很多疾病。
【發(fā)明內(nèi)容】

[0011]發(fā)明簡述。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，高劑量維生素D3 (膽鈣化醇)制劑可以帶來許多健康益處，該制劑為維生素D3溶解于食用油中，首選明膠軟膠囊，優(yōu)選滴劑，佳選滴丸制劑；每粒滴丸或軟膠囊含維生素D3 500 IU?50000 IU之間，首選1000 IU/粒，優(yōu)選每粒2000 IU/粒，更優(yōu)選每粒5000 IU/粒，佳選每粒10000 IU/粒，最佳選每粒50000IU/粒，此外，每粒500IU/粒、1500 IU/粒、2500 IU/粒和3000 IU/粒也是很好的制劑規(guī)格選擇。按滴計(jì)量的溶液(滴劑)優(yōu)選量為每滴500 IU，更優(yōu)選量每滴1000 IU，最佳量每滴2000 IU，但不限于此規(guī)格。該制劑有利于提供足夠營養(yǎng)，預(yù)防和治療維生素D缺乏及其引起的相關(guān)疾病， 并可能用于預(yù)防跌倒，加速骨折愈合，預(yù)防惡性腫瘤的發(fā)生，預(yù)防和治療代謝綜合征和降低高脂血癥，治療腎功能衰竭伴有維生素D缺乏癥，預(yù)防和治療抑郁癥，抗高血壓。本發(fā)明的最重要的應(yīng)用是在治療、預(yù)防和逆轉(zhuǎn)腎血管性高腎素性高血壓。根據(jù)血清含量來評估維生素D劑量的有效性，理想水平為30ng/mL以上，最好在50 ng/mL以上，上限為小于150 ng/ mL。其血清水平與維生素D攝入量相關(guān)；本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，市場上的維生素D制劑和強(qiáng)化食物一般情況下無法使血清水平達(dá)到預(yù)期理想水平。而本發(fā)明的高劑量的維生素D3制劑可以達(dá)到。[〇〇12]其它感興趣的制劑包括含有上述劑量維生素D3的食用油中，加入其它共輒亞油酸、處方藥(尤其是他汀類藥物)、《 _3脂肪酸、L-精氨酸、輔酶Q10、煙酸和其他營養(yǎng)物質(zhì)。 [〇〇13]發(fā)明詳述。維生素D缺乏是一個(gè)世界范圍的流行病，中國北方尤為突出。本發(fā)明人研究發(fā)現(xiàn)，北京地區(qū)維生素D缺乏(血清250HD水平〈20 ng/mL)非常普遍，通過對5531位北京居民進(jìn)行調(diào)查發(fā)現(xiàn)，維生素D缺乏患病率高達(dá)87.1%，嚴(yán)重缺乏(血清250HD〈10 ng/ mL)高達(dá)44.7%，女性患病率高于男性，青少年和老年更多見，冬季和春季要比夏秋季患病率更尚。
[0014]按照中國營養(yǎng)學(xué)會(huì)最新2013年公布的《中國居民膳食營養(yǎng)素參考攝入量》，推薦維生素D攝入量為400-600 IU/d (10-15 y g/d)，該建議過于保守，阻礙了維生素D領(lǐng)域的科研、產(chǎn)品開發(fā)和劑量最佳化，限制了營養(yǎng)政策的制定，也不利于評估維生素D缺乏的危險(xiǎn)度，及早發(fā)現(xiàn)和治療維生素D缺乏。
[0015]本發(fā)明人觀察到，中國營養(yǎng)學(xué)會(huì)推薦的營養(yǎng)攝入量，對絕大多數(shù)人來說，血清D3 只能達(dá)到20ng/mL (50 nmol/L)水平，不能達(dá)到
【發(fā)明人】的預(yù)期水平50ng/mL (125 nmol/L)。
[0016]不同個(gè)體條件，需要不同劑量才能達(dá)到一定血清維生素D水平，如肥胖者需要一般人3倍的劑量才能達(dá)到同樣的血清水平。中國營養(yǎng)學(xué)會(huì)推薦的營養(yǎng)攝入量中沒有考慮任何特定條件。
[0017]受《中國居民膳食營養(yǎng)素參考攝入量》的影響，國內(nèi)現(xiàn)有的維生素D制劑中，維生素D藥品和保健食品劑量最高為400IU (10 y g)，劑量普遍偏低；并且，很多制劑同時(shí)含有維生素A，為兩者合劑，如含維生素A 1500 IU，維生素D 400 IU，如果增加服用劑量，必然會(huì)同時(shí)服用過多維生素A，有充分證據(jù)表明過量攝入維生素A對骨骼健康不利，可引起維生素A中毒。
[0018]查詢國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品和保健食品數(shù)據(jù)庫，國內(nèi)口服維生素D制劑包括兩類，一類是維生素D2固體片劑、膠囊和滴丸，含維生素D2分別為5000 IU/粒 (1250 yg)，100 IU-400 IU(2.5-10yg)/粒；另一類為維生素D3片、添加了鈣或多種維生素等其他成分片或軟膠囊，維生素D3含量在50-400 IU (1.25-10 yg)/粒之間，未見含量在400 IU (10 yg)以上的維生素D3 口服制劑。
[0019]目前國內(nèi)市場上的維生素D 口服制劑為固體藥片、膠囊、滴丸、加入多種多種維生素的片劑和少量軟膠囊制劑，有效成分為維生素D2或者維生素D3,最高劑量的維生素D3為 400 IU (10 yg)。市場上沒有含量等于或高于500 IU (12.5 yg)維生素D3 口服制劑。
[0020]國內(nèi)市場上維生素D強(qiáng)化食物很少，有些維生素D強(qiáng)化牛奶，添加的維生素D是D2 或D3,維生素D劑量太低，不能把血液水平提高到發(fā)明人所期望的理想水平。
[0021]本發(fā)明的制劑為高含量的維生素D3制劑，可以有效糾正維生素D缺乏，治療維生素D缺乏相關(guān)的疾病。
[0022]本發(fā)明所述高含量維生素D3制劑為滴丸、軟膠囊、按滴計(jì)量的溶液(滴劑)和固體片劑，首選溶解于食用油中的軟膠囊和按滴計(jì)量的溶液。
[0023]本發(fā)明使用的是維生素D3,不是維生素D2,維生素D3的活性高于維生素D2。
[0024]本發(fā)明首選使用維生素D3溶解于食用油中，而不是固體片劑，油劑的生物利用度最高。固體片劑比油劑吸收減少50%或更少。也避免了各種飲食添加的維生素D中生物活性變異很大的缺點(diǎn)。
[0025]本發(fā)明所述高含量維生素D3制劑劑量范圍為每粒滴丸或軟膠囊含維生素D3 500 IU?50000 IU之間，劑量首選1000 IU/粒，優(yōu)選每粒2000 IU/粒，更優(yōu)選每粒5000 IU/ 粒，佳選每粒10000 IU/粒，最佳選每粒50000IU/粒，此外，每粒500IU/粒、1500 IU/粒、 2500 IU/粒和3000 IU/粒也是很好的制劑規(guī)格選擇。
[0026]本發(fā)明所述高含量維生素D3滴劑優(yōu)選量為每滴500 IU，更優(yōu)選量每滴1000 IU， 最佳量每滴2000 IU，但不限于此規(guī)格。
[0027]本發(fā)明所述高含量維生素D3滴劑和軟膠囊用法為首選每日一次，但不限于每日一次，優(yōu)選用法為每周1次到每周5次，部分制劑(如50000IU/粒)作為佳選有每兩周一次。
[0028]本發(fā)明人觀察到，維生素D3的有益作用劑量是中國營養(yǎng)學(xué)會(huì)曾經(jīng)建議推薦的維生素?cái)z入量的十至百倍，而血清250HD濃度也遠(yuǎn)低于中毒水平。
[0029]研究發(fā)現(xiàn)，長期每天服用維生素D3 4000 IU (100 yg/d)，該劑量為中國營養(yǎng)學(xué)會(huì)推薦的可耐受最高攝入量，血清250HD水平能夠達(dá)到38 ng/mL (96 nmol/L);每天服用維生素D3 10000 IU (250 yg/d)，此劑量為美國內(nèi)分泌學(xué)會(huì)建議的可耐受最高攝入量，血清 250HD水平能夠達(dá)到88 ng/mL(220 nmol/L)，均未出現(xiàn)高血鈣和其他不良反應(yīng)。本發(fā)明人臨床中應(yīng)用60萬單位維生素D3單次口服治療維生素D缺乏，也未發(fā)現(xiàn)高血鈣和其它任何不良反應(yīng)。
[0030]本發(fā)明的最重要的突破是，對冠狀動(dòng)脈斑塊形成患者僅僅補(bǔ)充維生素D3,有證據(jù)表明心臟CT評分斑塊減少，提示可能是迄今未知的減少斑塊形成，甚至逆轉(zhuǎn)斑塊形成的作用。
[0031]鈣化是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的一個(gè)標(biāo)志，血鈣水平作為斑塊出現(xiàn)的間接衡量尺度。體內(nèi)維生素D和鈣代謝具有復(fù)雜關(guān)系，很明顯兩者作用影響到骨骼，在此基礎(chǔ)上，維生素D水平結(jié)果影響到硬化斑塊所在的血管。
[0032]目前推薦攝入量(食品添加劑量)為幾百單位(10 y g)，而抑制斑塊形成(穩(wěn)定甚至逆轉(zhuǎn)斑塊)的維生素D3有效劑量為上千單位(100 y g)，相差一個(gè)數(shù)量級。
[0033]劑型。液體形式的維生素D3包括油、滴丸、軟膠囊、懸浮液、微膠囊、膠囊和強(qiáng)化液體(如:牛奶和橙汁)，油劑更首選，在此基礎(chǔ)上做成滴丸和軟膠囊是更佳選擇。
[0034]本發(fā)明所述高含量維生素D3所述油為可食用油，包括但不局限于玉米油、大豆油、花生油、椰子油、橄欖油、葵花籽油、色拉油和其他天然和進(jìn)一步加工的食用油，加入明膠、甘油和純凈水等輔料，但不限于這些輔料，做成軟膠囊或者滴丸。
[0035]本發(fā)明所述維生素D3制劑是添加食物、保健食品或“醫(yī)療食品”。
[0036]使用維生素D3治療和/或預(yù)防方法維生素D3的應(yīng)用范圍。維生素D對人類疾病具有治療和預(yù)防作用，已有文獻(xiàn)和
【發(fā)明人】本人在臨床過程中也直接觀察到:包括但不限于:1)促進(jìn)骨健康，預(yù)防佝僂病、骨軟化；2) 增加肌肉力量，預(yù)防跌倒，治療腰背痛、肢體疼痛；3)預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松；4)預(yù)防癌癥(特別是乳腺癌，膀胱，前列腺，結(jié)腸)；(5)加速骨折愈合；6)抗抑郁；7)對腎血管性高血壓、高腎素型高血壓的抗高血壓；8)代謝綜合征；9)高脂血癥；10)腎功能衰竭患者維生素D缺乏癥的治療。
[0037]根據(jù)本發(fā)明應(yīng)用的維生素D制劑和劑量可能受益的其他情況，包括改善免疫系統(tǒng)功能，預(yù)防流感和多自身免疫病，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀肩病、1型糖尿病等；心血管疾病， 包括心血管疾病的預(yù)防、預(yù)防和治療動(dòng)脈粥樣硬化和斑塊；預(yù)防和治療青少年痤瘡；預(yù)防中風(fēng)。根據(jù)本發(fā)明的維生素D制劑其他應(yīng)用還包括糖尿病預(yù)防、治療男性勃起功能障礙(ED 改善血流)和孕期保健。
[0038]有效量有效劑量因人而異，不同種族、性別、年齡、體重、季節(jié)和所處的地理位置不同有所不同，也跟治療或預(yù)防的疾病不同有所差別，本發(fā)明提供了推薦血清維生素D3水平范圍(最小和最大)。
[0039]在預(yù)防動(dòng)脈硬化斑塊形成的臨床實(shí)踐中，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)血清D3水平在大約50 ng/mL左右有效。低于50 ng/mL時(shí)作用逐漸增強(qiáng)，40-45ng/mL之間時(shí)出現(xiàn)，到50ng/mL效應(yīng)明顯增加，20ng/mL以下時(shí)作用很小，血清中25羥維生素D (250HD)約50ng/mL時(shí)抑制硬化斑塊的形成作用明顯。
[0040]至于有效范圍的上限，應(yīng)該指出，在有些地區(qū)，人們僅僅通過陽光照射(例如位于北煒10°的哥斯達(dá)黎加)，就可以得到血清水平維生素D 80ng/mL。
[0041]根據(jù)
【發(fā)明人】研究，攝入充分的膳食維生素D (如油性2000 IU維生素D3 )，達(dá)到預(yù)期血清D3> 30ng/mL (75nmol/L)水平，而中國營養(yǎng)學(xué)會(huì)最新2013年推薦的營養(yǎng)攝入量為 400 - 600 IU/d，據(jù)國外文獻(xiàn)和本發(fā)明人研究觀察，這一劑量范圍對絕大多數(shù)人來說，血清 D3只能達(dá)到20ng/mL (50 nmol/L)水平，不能達(dá)到預(yù)期水平。
[0042]為了逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈硬化，建議的維生素D3劑量為1000到10000 IU /天，或者50000IU，每周一次或兩次。最好使用溶解于油制劑，而不是粉末和固體片劑。
[0043]本
【發(fā)明人】觀察到，口服油性維生素D3改善血脂效果，降低甘油三酯，提高高密度脂蛋白(“好膽固醇”)，降低低密度脂蛋白(“壞膽固醇”)。
[0044]口服D3后減少炎癥水平和血壓水平，似乎有利于減少動(dòng)脈硬化，通過CT和心臟顯影評分，因此明顯減少冠心病風(fēng)險(xiǎn)。
[0045]維生素D的其他制劑設(shè)想的組合制劑，包括1)維生素D與共輒亞麻酸(CLA)組合；(2)維生素D與處方藥組合(如抗高血壓藥物)；3)維生素D與《-3脂肪酸；4)與其他營養(yǎng)素，如鈣等。
[0046]設(shè)想的維生素D與脂肪酸組合(包括來源于海魚、亞麻籽、磷蝦或海洋藻類油的 EPA (二十碳五烯酸)，DHA (二十二碳六烯酸)，DPA (二十二碳五烯酸)，和ALA (a-亞麻酸)，脂肪酸含量不必枚舉，但包括脂肪酸濃度比值(每克油含EPA: DHA的毫克):250:450 ; 200:600 ;500:200 和 400:200。
[0047]設(shè)想的本發(fā)明的維生素D制劑所用的輔料、著色劑和穩(wěn)定劑，在此不必枚舉，包括但不局限于以下實(shí)例，包括:乳化劑:蜜蜂蠟和卵磷脂；穩(wěn)定劑:維生素E、抗壞血酸棕櫚酸酯、迷迭香提取物；天然染色劑(膠囊):例如紅木；與維生素D組合的營養(yǎng)成分，在此不必枚舉，典型實(shí)例包括以下添加物或乳化營養(yǎng):(i):礦物質(zhì):鈣、鋅、鉻、鎂和硒；(ii)維生素: P _胡蘿卜素、維生素A、E和B族；(iii)營養(yǎng)成分:葉黃素、玉米黃素、白藜蘆醇。
[0048]實(shí)施例1:維生素D3與食用油，加上明膠、甘油和水做成軟膠囊，每粒維生素D3含量為 1000 IU、2000 IU、5000 IU、10000 和 50000 IU。用法可以每日 1 ?？诜幻苛?50000 IU的軟膠囊，可以每周1?；蛎績芍??？诜?。
[0049]實(shí)施例2:維生素D3與食用油混合稀釋做成按滴計(jì)量的溶液(滴劑)，每滴含維生素D3 500 IU、1000 IU或2000 IU，用法每日1滴或數(shù)滴口服。
[0050]參考文獻(xiàn):1.程義勇.《中國居民膳食營養(yǎng)素參考攝入量》2013修訂版簡介.營養(yǎng)學(xué)報(bào)? 2014;36(4):313-317.2.Holick MF, Binkley NC, Bischoff-Ferrari HA, et al.Evaluat1n, treatment, and prevent1n of vitamin D deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline.J Clin Endocrinol Metab.2011;96 (7):1911-30.3.Zhiwei Ning， Shufan Song, Li Miao， et al.Vitamin D status and Seasonal variat1n in Beijing residents, Poster 067.7th Internat1nal conference on osteoporosis and bone research 2014.Xiamen, China.0ctoberl6_19, 2014.4.寧志偉，苗莉，劉佳，等.60萬單位維生素D3單次口服治療維生素D缺乏.中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志.2014; 7(4); 320-324.5.Ross AC，Manson JE，Abrams SA，et al.The 2011 Dietary Reference Intakes for Calcium and Vitamin D: What Dietetics Practit1ners Need to Know.J Am Diet Assoc.2011; 111: 524-527.0
【主權(quán)項(xiàng)】
1.一種含有維生素D3的組合物，含量范圍在500 IU(12.5yg)- 50000 IU(1250 yg) 之間。2.根據(jù)權(quán)利要求1，所述維生素D3組合物溶解于食用油中。3.根據(jù)權(quán)利要求1，所述維生素D3組合物以明膠軟膠囊形式。4.根據(jù)權(quán)利要求1，所述維生素D3組合物以固體片劑形式。5.根據(jù)權(quán)利要求1，所述維生素D3組合物以按滴計(jì)量的溶液形式。6.根據(jù)權(quán)利要求1，所述維生素D3組合物以滴丸形式。7.根據(jù)權(quán)利要求1，所述維生素D3組合物劑量范圍在1000 IU (25 yg)- 50000 IU (1250 yg)之間。8.根據(jù)權(quán)利要求1，所述維生素D3組合物劑量范圍在約500 IU (12.5 yg)- 2000 IU (50 y g)之間。9.根據(jù)權(quán)利要求1，所述維生素D3組合物含維生素D3約2000 IU (50 y g) -5000IU (125yg)之間。10.根據(jù)權(quán)利要求1的維生素D3組合物，還含有共輒亞油酸，他汀類藥物，抗高血壓， ? -3脂肪酸，L-精氨酸，營養(yǎng)素，輔酶Q10,或煙酸。11.根據(jù)權(quán)利要求10,包括omega-3脂肪酸和維生素D3組成。12.根據(jù)權(quán)利要求1所述維生素D3組合物，應(yīng)用有效劑量治療哺乳動(dòng)物動(dòng)脈硬化和冠 狀動(dòng)脈斑塊形成的治療方法。13.根據(jù)權(quán)利要求1所述維生素D3組合物，使用有效劑量，治療和預(yù)防哺乳動(dòng)物的維生 素D缺乏；治療骨質(zhì)疏松癥，治療或預(yù)防跌倒；治療抑郁癥；治療和預(yù)防高血壓、代謝綜合征 和高脂血癥；預(yù)防和治療自身免疫性疾病。
【文檔編號】A61P3/02GK105982071SQ201510060469
【公開日】2016年10月5日
【申請日】2015年2月5日
【發(fā)明人】寧志偉
【申請人】寧志偉