專(zhuān)利名稱(chēng)：亞錫口腔組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含錫(II)和鋅離子的口腔組合物。
背景技術(shù)：
在口腔組合物中由氟化亞錫和/或其它亞錫鹽提供的錫(II)(亞錫)離子因它們 可提供多重有益效果而受到重視，所述有益效果包括抗微生物效果、口臭抑制、牙斑生長(zhǎng)和 代謝抑制、緩解齒齦炎、減緩牙周病的發(fā)展、緩解牙齒超敏、以及減少牙冠和牙根齲齒和磨 損。然而伴隨著有益效果的是一些眾所周知的問(wèn)題。氟化亞錫常規(guī)應(yīng)用的一個(gè)最顯著的副 作用是黃褐色的牙齒變色。這種變色源自于薄膜、牙斑和飲食組分與用有效氟化亞錫制劑 處理期間沉積在牙齒表面上的可利用亞錫的反應(yīng)。有效氟化亞錫制劑使用期間典型遭遇的 第二副作用是不可取的制劑收斂性。此外，配制穩(wěn)定的亞錫離子同樣呈現(xiàn)出挑戰(zhàn)，因?yàn)殄a (II)離子既傾向于氧化成錫(IV)，又趨于作為氫氧化亞錫從水溶液中沉淀出來(lái)。后者是依 賴(lài)于PH的現(xiàn)象，并且通?？赏ㄟ^(guò)在低PH下配制和/或在無(wú)水組合物中配制來(lái)避免。然而 當(dāng)在二氧化硅牙齒研磨劑的存在下使用氟離子源時(shí)，由于低PH增大了氟離子與二氧化硅 反應(yīng)的趨勢(shì)，因此在低PH下配制是不優(yōu)選的。而在含水組合物中配制由于諸如成本和配 制靈活性的原因，因此是有利的。另一種穩(wěn)定亞錫的方法是在組合物中包含螯合劑，如US 3，282，792、WO 96/17587、US 5，004，597、US 5，213，790 和 US 2007/0025928 中所公開(kāi)的。在口腔組合物中包含鋅離子也是有利的。將鋅離子與亞錫離子組合可提供更廣譜 的抗微生物活性，但是鋅離子通過(guò)與用于穩(wěn)定亞錫的螯合劑競(jìng)爭(zhēng)，還使得配制難度提高。鋅 的收斂性也是熟知的，并且已發(fā)現(xiàn)，收斂度取決于鋅在所述組合物中的存在形式。EP 426 213公開(kāi)了包含鋅與亞錫的組合作為抗牙斑體系的口腔組合物。WO 94/14406和WO 94/14407描述了以指定的比率配制鋅離子源(優(yōu)選氧化鋅或 硝酸鋅)以及檸檬酸根和焦磷酸根離子源。WO 00/61092公開(kāi)的是，可通過(guò)在3至5. 5的 PH下緩沖牙粉來(lái)增加鋅在牙粉中的生物利用率。其中的鋅由微溶性鋅化合物(尤其是檸檬 酸鋅)來(lái)提供。WO 2007/076001公開(kāi)了包含基本水不溶性鋅化合物和植酸鹽的口腔護(hù)理組合物。
其某些實(shí)例組合物包含亞錫離子。盡管已進(jìn)行了所有上述工作，但是在將鋅配制到口腔組合物方面仍需要改進(jìn)以遞 送抗牙斑功效和可接受味道的組合?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，通過(guò)仔細(xì)選擇螯合劑含量，可在比通常所用的pH更高的pH下配制包含 氟化物、鋅和亞錫的口腔組合物，而不會(huì)損害亞錫穩(wěn)定性。這提供了穩(wěn)定氟化物的優(yōu)點(diǎn)，并 且還發(fā)現(xiàn)可避免由鋅造成的味道問(wèn)題。發(fā)明概述本發(fā)明涉及含水口腔組合物，所述組合物包含a)0. 2%至3%的二價(jià)金屬離子，所述二價(jià)金屬離子包含(i)0. 至 1. 5% 的鋅離子；(ii)0. 至 2% 的錫(II)離子；和
b)氟離子源；c) 二氧化硅牙齒研磨劑；d) 一種或多種具有小于1000分子量的螯合劑，其中所述螯合劑包含小于0.2%的、鏈長(zhǎng)為四或更長(zhǎng)的直鏈多磷酸鹽；e)包含至少20%總水量的口部可接受的載體；其中所述組合物的pH為5至6. 5，所述螯合劑與所述二價(jià)金屬離子的摩爾比為至 少0.70 1，并且至少80重量％的總鋅離子溶解于所述組合物中。如果存在正磷酸根離子，則正磷酸根離子與鋅離子的摩爾比小于0.2 1。已發(fā)現(xiàn)，與具有低含量螯合劑的組合物相比，本發(fā)明的組合物可由鋅/亞錫組合 提供改善的抗微生物活性，而無(wú)明顯的味道、牙齒變色或穩(wěn)定性問(wèn)題。發(fā)明詳述除非另外指明，本文中所有百分比和比率均以總組合物的重量計(jì)，并且所有的測(cè) 量均在25°C進(jìn)行。本發(fā)明涉及含水口腔組合物。所述含水口腔組合物可為口噴劑、漱口水或牙膏或 凝膠形式。所述組合物優(yōu)選為適用于刷牙的牙膏或牙膠形式。本發(fā)明的口腔組合物包含0. 2 %至3 %，優(yōu)選0. 3 %至2 %，更優(yōu)選0. 4 %至1. 5 % 的二價(jià)金屬離子，所述二價(jià)金屬離子包括鋅和錫(II)離子。未排除其它二價(jià)金屬離子，并 且可包括例如銅(II)，但是優(yōu)選至少80%，更優(yōu)選至少90%的所述二價(jià)金屬離子為亞錫和 鋅離子。亞錫離子與鋅離子的摩爾比優(yōu)選為0.2 1至3 1，更優(yōu)選為0.5 1至3 1， 并且甚至更優(yōu)選為1 1至2 1。鋅離子本文口腔組合物的第一成分為鋅離子源，所述鋅離子源足以提供按所述組合物的 重量計(jì)0. 至1.5%，優(yōu)選0. 至1%，更優(yōu)選0. 15%至0.5%的鋅離子。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn) 在于，通過(guò)使鋅離子基本上溶解于所述組合物中而使其易于被生物利用。然后加入到所述 組合物中的鋅離子源自身不必是水溶性的，因?yàn)楫?dāng)制備所述組合物時(shí)，某些螯合劑諸如檸 檬酸具有溶解鋅的能力。因此，不溶性或微溶性鋅化合物諸如氧化鋅或碳酸鋅可用作鋅源。 然而優(yōu)選的鋅源是可溶性鋅源，諸如氯化鋅或硫酸鋅。更優(yōu)選的鋅源是其中鋅已經(jīng)與適宜 的螯合劑以鹽或其它復(fù)合物的形式組合的那些，諸如檸檬酸鋅、葡萄糖酸鋅、乳酸鋅和甘氨 酸鋅。尤其優(yōu)選的鋅離子源是檸檬酸鋅、葡萄糖酸鋅、乳酸鋅、以及它們的混合物。亞錫離子本發(fā)明口腔組合物的第二成分是亞錫離子源，所述亞錫離子源足以提供按所述組 合物的重量計(jì)0. 至2%，優(yōu)選0. 至1%，更優(yōu)選0.2%至0.7%的亞錫(錫(II))離 子。當(dāng)與鋅離子一起時(shí)，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于，雖然通過(guò)使亞錫離子基本上溶解于所述組合物 中而使其易于被生物利用，但是起始亞錫離子源并不是關(guān)鍵性的。適宜的亞錫源包括氟化 亞錫、氯化亞錫、乙酸亞錫、葡糖酸亞錫、草酸亞錫、硫酸亞錫、乳酸亞錫和酒石酸亞錫。尤其 優(yōu)選的錫(II)離子源是氯化亞錫、氟化亞錫、葡糖酸亞錫、以及它們的混合物。氟離子本文高度優(yōu)選的成分是氟離子源。在牙粉和其它口腔組合物中存在水溶性氟化物 是常見(jiàn)的，其含量足以提供可充分賦予防齲功效的氟離子濃度。本文的口腔組合物優(yōu)選包含足以提供 0. 01%至 0. 35% (100 至 3500ppm)，優(yōu)選 0. 03%至 0. 2% (300 至 2000 即 m)氟 離子的氟離子源。多種產(chǎn)生氟離子的物質(zhì)可用作本發(fā)明組合物中可溶性氟化物的來(lái)源。適 宜產(chǎn)生氟離子材料的實(shí)例公開(kāi)在1970年10月20日授予Briner等人的美國(guó)專(zhuān)利3，535,421 和1972年7月18日授予Widder等人的美國(guó)專(zhuān)利3，678，154中。代表性的氟離子來(lái)源包 括氟化亞錫、氟化鈉、氟化鉀、單氟磷酸鈉、氟化銦、以及多種其它的來(lái)源。然而已發(fā)現(xiàn)，單 氟磷酸鈉可與鋅離子反應(yīng)生成不溶性鹽。因此，所述氟離子源優(yōu)選包含小于0. 2%，優(yōu)選小 于0. 的單氟磷酸鈉。優(yōu)選的氟離子源是氟化亞錫和氟化鈉、以及它們的混合物。
研磨劑牙齒研磨劑因其可移除表面色斑和表膜并且將牙齒拋光的能力而可用于諸如牙 膏和牙膠的口腔組合物中。牙齒研磨劑是高度優(yōu)選的本發(fā)明組合物成分?？捎糜诒局黝} 發(fā)明的口腔組合物中的牙齒研磨劑包括許多不同的材料。所選的材料必須是與相關(guān)組合 物相容的一種物質(zhì)，并且不會(huì)過(guò)度磨損牙質(zhì)。適宜的研磨劑包括例如二氧化硅(包括硅膠 和二氧化硅沉淀)、不溶性聚偏磷酸鈉、水合氧化鋁、和樹(shù)脂磨料諸如尿素與甲醛的顆粒狀 縮合產(chǎn)物。另一類(lèi)可用于本發(fā)明組合物中的研磨劑是顆粒狀熱固性聚合樹(shù)脂，如美國(guó)專(zhuān)利 3，070, 510中所述。合適的樹(shù)脂包括例如三聚氰胺、酚醛塑料、尿素塑料、三聚氰胺-尿素塑 料、三聚氰胺_甲醛、尿素_甲醛、三聚氰胺_尿素-甲醛、交聯(lián)的環(huán)氧化物、以及交聯(lián)的聚 酯。各種類(lèi)型的二氧化硅牙齒研磨劑由于它們優(yōu)異的牙齒清潔和拋光性能而又不過(guò) 度磨損牙釉或牙質(zhì)的獨(dú)特有益效果，因此是本文優(yōu)選的。本文的二氧化硅磨料拋光物質(zhì)以 及其它研磨劑一般具有0. 1至30 μ m，以及優(yōu)選5至15 μ m范圍內(nèi)的平均粒度。研磨劑可為 沉淀二氧化硅或硅膠，如美國(guó)專(zhuān)利3，538，230和3，862，307中所描述的二氧化硅干凝膠。實(shí) 例包括W. R. Grace & Company，Davison Chemical Division 以商品名"Syloid”銷(xiāo)售的二氧 化硅干凝膠和如J. M. Huber Corporation以商品名Zeodent 銷(xiāo)售的沉淀二氧化硅，尤其是 具有 Zeodent 119、Zeodent 118、Zeodent 109 和 Zeodent 129 名稱(chēng)的二氧化硅。可用 于本發(fā)明牙膏中的二氧化硅牙齒研磨劑類(lèi)型更詳細(xì)地描述于美國(guó)專(zhuān)利公開(kāi)No. 4，340，583、 5，603，920,5, 589，160,5, 658，553,5, 651，958 和 6，740，311 中?？墒褂醚心┑幕旌衔?，諸如上文所列的各種等級(jí)Zeodent 二氧化硅研磨劑的 混合物。本發(fā)明牙粉組合物中的研磨劑總量通常在按所述組合物的重量計(jì)6%至50%的范 圍內(nèi)。本發(fā)明的牙科用溶液、口噴劑、漱口水和非研磨性凝膠組合物通常包含很少的或不合 研磨劑。螯合劑本發(fā)明的口腔組合物包含一種或多種還被稱(chēng)為螯合試劑的螯合劑，所述螯合劑具 有小于1000的分子量(MW)。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“螯合劑”是指具有至少兩個(gè)能夠結(jié)合二價(jià) 金屬離子的基團(tuán)的二齒或多齒配體，并且所述螯合劑(至少螯合劑混合物的一部分)能夠 溶解所述口腔組合物中至少80%，優(yōu)選至少90%的總鋅離子。可溶解多達(dá)100%的總鋅離 子。可用于本文的那些螯合劑通常還可與亞錫離子形成水溶性復(fù)合物。植酸鹽是個(gè)例外；植 酸鋅是可溶的，而植酸亞錫是不溶的。就本發(fā)明目的而言，用于確定所述MW是否小于1000 的相關(guān)分子量是制備所述組合物時(shí)所加入物質(zhì)的分子量。例如，如果所述螯合劑為可作為 檸檬酸、檸檬酸鈉或甚至其它鹽形式提供的檸檬酸鹽物質(zhì)，則所用MW是加入到所述組合物中的具體鹽或酸的分子量，但是不計(jì)入可能存在的任何結(jié)晶水。當(dāng)需要時(shí)，例如當(dāng)以具有 不同分子量的密切相關(guān)分子混合物形式提供螯合劑時(shí)，則應(yīng)當(dāng)使用所提供物質(zhì)的平均分子 量。例如，雖然植酸通常僅用于指代六磷酸肌醇(IP6)，但是植酸的商業(yè)來(lái)源通常包括大量 的具有較低磷酸化度的肌醇，諸如IP2、IP3、IP4和IP5。在此情況下，如果所提供的物質(zhì)為 混合物，則可將其作為具有平均磷酸化度的單一物質(zhì)來(lái)處理，并且相應(yīng)計(jì)算出MW。本文適宜 的螯合劑包括C2-C6 二羧酸和三羧酸，諸如琥珀酸、蘋(píng)果酸、酒石酸和檸檬酸；被羥基取代的 C3-C6—元羧酸，諸如葡萄糖酸；吡啶甲酸；氨基酸，諸如甘氨酸；植酸、它們的鹽和它們的混 合物。三聚磷酸鹽也是適宜的。鏈較長(zhǎng)的直鏈多磷酸鹽雖然是 良好的螯合劑，但是易在含水 組合物中水解。水解時(shí)，它們形成正磷酸鹽，所述正磷酸鹽可形成不溶性的鋅復(fù)合物。因此， 平均鏈長(zhǎng)為四個(gè)或多個(gè)磷酸根基團(tuán)的直鏈多磷酸鹽的量保持小于0. 2 %，優(yōu)選小于0. 1 %。 最優(yōu)選地，不使用這些鏈較長(zhǎng)的直鏈多磷酸鹽作為螯合劑。某些物質(zhì)(具體地講為正磷酸鹽)可被認(rèn)為是螯合劑，因?yàn)樗鼈兪蔷哂兄辽賰蓚€(gè) 能夠結(jié)合二價(jià)金屬離子的基團(tuán)的二齒或多齒配體，然而由于形成不溶性鋅鹽，因此不是本 發(fā)明的可用螯合劑。就本發(fā)明目的而言，可用的螯合劑或螯合劑混合物是可致使至少80% 的加入到所述組合物中的鋅溶解的螯合劑或螯合劑混合物。因此確定可溶性鋅的方法描述 于下文中。正磷酸鹽通常用作口腔組合物中的緩沖劑。然而，由于正磷酸根離子與鋅形成緊 密結(jié)合的不溶性復(fù)合物，因此本發(fā)明的組合物優(yōu)選不包含它們，并且如果它們存在，則正磷 酸根離子與鋅離子的摩爾比應(yīng)小于0.2 1，優(yōu)選小于0.1 1，并且更優(yōu)選小于0.05 1。 優(yōu)選的螯合劑在PH 5. 5下形成自身水溶性的鋅復(fù)合物，即鋅離子與所述螯合劑的中性鹽 或復(fù)合物在PH 5. 5下可以至少的濃度溶于水中。植酸鹽是本文優(yōu)選的螯合劑，因?yàn)樗€提供去污有益效果。然而，由于植酸亞錫不 溶，因此它優(yōu)選地不作為唯一的螯合劑使用，并且優(yōu)選與此部分中所述的有機(jī)酸組合使用。 如上文所述，市售的植酸通常包含大量磷酸化度低于6的肌醇，諸如IP2、IP3、IP4和IP5。 除非另外說(shuō)明，本文中的‘植酸’或‘植酸鹽’是指平均磷酸化度大于2，優(yōu)選至少為3，更優(yōu) 選至少為4的肌醇。有機(jī)酸螯合劑一般形成可溶性鋅復(fù)合物。本文優(yōu)選的有機(jī)酸螯合劑包括檸檬酸 鹽、蘋(píng)果酸鹽、酒石酸鹽、葡萄糖酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、丙二酸鹽、馬來(lái)酸鹽、以及它們的 混合物，無(wú)論是以它們的游離酸形式還使鹽形式加入。所用螯合劑與二價(jià)金屬離子的摩爾比為至少0.70 1，優(yōu)選至少0.8 1，并且可 高達(dá)例如20 1。螯合劑與二價(jià)金屬離子的摩爾比是螯合劑總摩爾數(shù)與金屬離子總摩爾 數(shù)的比值。檸檬酸鋅提供2 3的螯合劑與鋅的比率。葡萄糖酸亞錫提供2 1的螯合劑 與錫(II)的比率。如果使用等摩爾量的檸檬酸鋅與葡萄糖酸亞錫的混合物，則螯合劑與二 價(jià)金屬離子的摩爾比為(2+2)/(3+1) =1:1。如果亞錫和鋅分別作為檸檬酸鹽(比率為 2 3)來(lái)提供，則需要加入另外的游離螯合劑以提供至少0.70 1的比率。在本發(fā)明組合物的5至6. 5pH范圍下，模型研究顯示，本文大多數(shù)的優(yōu)選螯合劑優(yōu) 先螯合鋅離子，所述鋅離子一般作為被螯合物基本上溶解于所述口腔組合物中，然而不必 是中性鋅物質(zhì)。在本文實(shí)施例中列舉的組合物中，通常有約50%的亞錫離子被螯合。然而 已發(fā)現(xiàn)，由鋅/亞錫的組合足以提供改善的抗微生物活性，而無(wú)明顯的味道、牙齒變色或穩(wěn) 定性問(wèn)題。
采用如下的原子吸收方法，可測(cè)定本發(fā)明口腔組合物中的所有鋅和可溶性鋅。所有鋅稱(chēng)量Ig組合物，放入到IOOmL容量瓶中。加入30mL 3M鹽酸至把所述燒瓶 裝滿大約一半，加入磁力攪拌子，并且攪拌至少60分鐘，以分散所述組合物。取出攪拌子， 并且在沸騰的水浴上將所述溶液加熱60分鐘。使所述溶液冷卻并且用去離子水稀釋至體 積。在lOOOOrpm速率下將所述溶液離心10分鐘。如果上清液不澄清，則將其再離心10分 鐘。用IM鹽酸將2mL澄清的上清液稀釋至100mL。
可溶性鋅向50mL離心管中，稱(chēng)量3g±0. Olg組合物和9g±0. 01gl0%去離子水。 加入6克玻璃球并且蓋上封蓋。渦旋2分鐘，然后在15000rpm速率下離心15分鐘。將0. 5g 上清液稱(chēng)入到250mL容量瓶中，加入30mL 3M鹽酸，并且用水稀釋至體積。用IM鹽酸將5mL 此溶液稀釋至10mL。使用IM鹽酸溶液中含有0. 1,0. 2,0. 3,0. 5,0. 7mg/L鋅的基準(zhǔn)溶液，采用原子吸收 光度計(jì)(AAS)，使用IM鹽酸作為用于自動(dòng)調(diào)零的空白溶液，測(cè)定每種情況下的鋅含量(總鋅 量和可溶性鋅量)，并且AAS設(shè)置如下波長(zhǎng)213. 9nm所用氣體空氣/乙炔噴焰器頭部 IOcm狹縫寬度0. 7nm背景校正開(kāi)啟在優(yōu)選的本發(fā)明組合物中，可溶性鋅離子的含量在500至5000ppm，優(yōu)選1000至 4000ppm范圍內(nèi)。水所用術(shù)語(yǔ)“ 口部可接受的載體”是指用于包含本發(fā)明活性成分并且將它們遞送到 口腔中的液體或半固體載體，諸如糊劑或凝膠。所述載體包含至少20%的總水量。水通常 用作口腔組合物中的載體材料。水用作加工助劑是有益的，其對(duì)口部是溫和的并且有助于 牙膏快速產(chǎn)生泡沫。水可以被當(dāng)做一種成分以其自身合適的方式加入，或可以作為載體存 在于其它普通的原材料中如山梨醇和月桂基硫酸鈉。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“總水”是指組合 物中存在的水的總量，無(wú)論是單獨(dú)地加入還是作為其它原材料的溶劑或載體加入，但是排 除某些無(wú)機(jī)鹽中存在的結(jié)晶水。本文優(yōu)選的牙粉組合物是包含20%至65%，優(yōu)選30%至 55%，更優(yōu)選40%至50%總水的含水組合物。所述載體還可包括口腔護(hù)理組合物中的其它 常規(guī)添加劑，諸如脫敏劑、牙齒美白劑諸如過(guò)氧化物源、草本植物制劑、緩沖劑、抗牙齒變色 齊IJ、增稠物質(zhì)、濕潤(rùn)劑、表面活性劑、調(diào)味劑體系、甜味劑和著色劑。本文的口腔組合物優(yōu)選 為單相，單相是指所有組合物成分均可包含在容器單室中，并且在使用前無(wú)需進(jìn)一步混合。本文組合物的ρΗ為5至6. 5，更優(yōu)選5. 5至6. 0。牙粉組合物的ρΗ值是從牙粉的 3 1含水漿液，即3份水比1份牙粉中測(cè)量的。其它成分本發(fā)明的口腔組合物可包含如下文更完備描述的常見(jiàn)和常規(guī)的輔助組分。本文組合物中一種任選但卻優(yōu)選的組分是濕潤(rùn)劑。濕潤(rùn)劑用于防止牙粉在接觸空 氣后發(fā)生硬化并賦予口腔濕潤(rùn)感，并且對(duì)于特定的濕潤(rùn)劑來(lái)講還可賦予理想的芳香滋味。 以純濕潤(rùn)劑為基礎(chǔ)，所述濕潤(rùn)劑的含量按所述組合物的重量計(jì)通常為5%至70%，優(yōu)選為15 %至45 %。適宜的濕潤(rùn)劑包括可食用多元醇，如甘油、山梨醇、木糖醇、丁二醇、聚乙二醇 和丙二醇，尤其是山梨醇和甘油。本發(fā)明的組合物一般還包含表面活性劑?？捎玫谋砻婊钚詣╊?lèi)型包括陰離子表面 活性劑、非離子表面活性劑、陽(yáng)離子表面活性劑和甜菜堿表面活性劑?？蓳饺腙庪x子表面活 性劑以提供清潔和起泡特性，并且其用量按重量計(jì)通常為0. 至2. 5%，優(yōu)選為0. 3%至 2. 5%，并且最優(yōu)選為0. 5%至2. 0%。雖然需要注意陽(yáng)離子表面活性劑與其它成分的相容 性，但也可使用陽(yáng)離子表面活性劑。它們的用量典型與附加陰離子表面活性劑的那些用量 相似，甜菜堿表面活性劑的用量也是如此。如果需要使用某些非離子表面活性劑來(lái)形成定 型啫哩，可以使用更高含量的某些非離子表面活性劑，如最多20%?？捎糜诒景l(fā)明的陰離子表面活性劑包括在烷基中具有10至18個(gè)碳原子的水溶性 烷基硫酸鹽和具有10至18個(gè)碳原子的脂肪酸磺化單甘油酯的水溶性鹽。這類(lèi)陰離子表面 活性劑的實(shí)例是月桂基硫酸鈉和椰子基單酸甘油酯磺酸鈉。還可用于本發(fā)明的是肌氨酸鹽 表面活性劑、烷基磺酸乙酸鹽、羥乙基磺酸鹽表面活性劑和?；撬猁}表面活性劑，如月桂酰 肌氨酸鹽、肉豆寇酰肌氨酸鹽、棕櫚酰肌氨酸鹽、硬脂酰肌氨酸鹽和油酰肌氨酸鹽。所有上 述物質(zhì)通常以它們的堿金屬或銨鹽形式使用。
適宜非離子表面活性劑的實(shí)例包括泊洛沙姆、烷基酚的聚環(huán)氧乙烷縮合物、長(zhǎng)鏈 叔胺氧化物、長(zhǎng)鏈?zhǔn)屐⒀趸?、長(zhǎng)鏈二烷基亞砜、以及上述物質(zhì)的混合物。優(yōu)選的甜菜堿表 面活性劑包括椰油酰氨基乙基甜菜堿、椰油酰氨基丙基甜菜堿、月桂酰氨基丙基甜菜堿等。用于本發(fā)明的陽(yáng)離子表面活性劑包括脂族季銨化合物的衍生物(所述化合物具 有一個(gè)包含8至18個(gè)碳原子的長(zhǎng)烷基鏈)，諸如月桂基三甲基氯化銨；西吡氯銨；十六烷基 三甲基溴化銨；二異丁基苯氧乙基二甲基芐基氯化銨；氟化鯨蠟基吡啶鐺等。這些陽(yáng)離子 表面活性劑中的一些也可用作抗微生物劑。在制備牙膏或牙膠時(shí)，經(jīng)常有必要加入增稠劑或粘合劑以提供所期望的組合物稠 度，提供使用時(shí)所期望的活性物質(zhì)釋放特性，提供架藏穩(wěn)定性和提供組合物穩(wěn)定性等。增稠 劑可包括羧乙烯基聚合物、角叉菜膠、非離子纖維素衍生物如羥乙基纖維素(HEC)、以及纖 維素衍生物的水溶性鹽如羧甲基纖維素鈉(NaCMC)。本文還可使用天然樹(shù)膠，如刺梧桐樹(shù) 膠、黃原膠、阿拉伯樹(shù)膠和黃蓍膠。適合的增稠劑含量可以在0. 1至5%范圍內(nèi)，并且如果需 要可以更高。包含亞錫離子的本發(fā)明組合物可用于治療由于無(wú)覆蓋物的牙質(zhì)造成的牙齒超敏 化。無(wú)覆蓋物的牙質(zhì)致使牙質(zhì)小管易受多種可引起疼痛的刺激素的侵害。據(jù)信這是由于流 體在牙質(zhì)小管中移動(dòng)而刺激神經(jīng)纖維的結(jié)果。沉淀物在敞開(kāi)牙質(zhì)小管中的物理或化學(xué)沉積 是用于有效治療超敏性的可接受的作用機(jī)制。已顯示，亞錫鹽可從純?nèi)芤阂约皬暮?jiǎn)單制劑 沉積到小管中。沉積可包括與礦物質(zhì)、膠原或牙質(zhì)流體的反應(yīng)。亞錫鹽抗超敏性的關(guān)鍵性 機(jī)制是通過(guò)沉積機(jī)制(礦物質(zhì)或流體)有效阻隔小管。本發(fā)明組合物的另一種任選組分是用于控制超敏性的另一種牙質(zhì)脫敏劑，尤其是 鉀鹽和鍶鹽，諸如硝酸鉀。還可使用有機(jī)抗微生物劑。包括于上述試劑中的是水不溶性非陽(yáng)離子抗微生物劑 如鹵代二苯醚，尤其是三氯生和精油如百里酚。水溶性抗微生物劑包括季銨鹽，如氯化十六 烷基吡啶鐺。酶是可用于本發(fā)明組合物中的另一種類(lèi)型的活性物質(zhì)。可用的酶包括屬于蛋白酶、細(xì)胞溶解酶、牙斑基質(zhì)抑制劑和氧化酶類(lèi)別的那些。除了抗微生物特性外，氧化酶還 具有漂白/清潔活性。此類(lèi)試劑公開(kāi)于美國(guó)專(zhuān)利公開(kāi)2，946，725和4，051，234中。在本發(fā)明的組合物中，還優(yōu)選包含調(diào)味劑和甜味劑。適宜的調(diào)味劑和甜味劑是本 領(lǐng)域熟知的。本文存在于口腔組合物中的適合調(diào)味劑含量按重量計(jì)為0. 至5.0%，更優(yōu) 選0.5%至1.5%。典型地，可在單獨(dú)的步驟中制備調(diào)味劑油，并且所述調(diào)味劑油可包含多 種來(lái)源于天然和/或合成的組分，以提供為廣泛人群所接受的均衡香味。調(diào)味劑組分可選 自薄荷、香料、水果、柑橘、草本植物、藥材以及普通食物調(diào)味劑類(lèi)型(如巧克力)。上述組 分的示例性而非限制性實(shí)例包括烴，如檸檬烯、石竹烯、月桂烯和潷草烯；醇，如薄荷醇、里 哪醇、3-癸醇和松香芹醇；酮，如胡椒酮、薄荷酮、綠薄荷酮和1-香芹酮；醛，如乙醛、3-己 醛、或正辛醛；氧化物，如薄荷呋喃、胡椒酮氧化物或乙酸香芹酯_7，7氧化物；酸，如乙酸和 辛烯酸；以及硫化物，如二甲基硫。組分還包括酯，如乙酸薄荷酯、異丁酸芐酯和乙酸3-辛 酯。調(diào)味劑組分還可包括精油，如得自例如胡椒薄荷和亞洲薄荷的薄荷油；留蘭香油，如得 自小葉薄荷和綠薄荷的那些；鼠尾草油、歐芹油、香花薄荷油、桂皮油、丁香芽油、肉桂油、橙 油、酸橙油、桉樹(shù)油和茴香油。其它適宜的組分是肉桂醛、丁子香酚、紫羅蘭酮、對(duì)丙烯基茴 香醚、桉葉油素、百里酚、水楊酸甲酯、香草醛、乙基香草醛和香草提取物。調(diào)味劑組分被更 詳細(xì)地描述于 Fenaroli 的 “Handbook of Flavor Ingredients” 第三版第 1 和 2 卷(CRC Press, Inc.,1995)禾口 Steffen Arctander 的“Perfume and FlavourChemicals，，第 1 禾口 2 卷(1969)中。還可將生理冷卻劑摻入到調(diào)味劑油中。冷卻劑可以是任何各種各樣的物質(zhì)。 包括在上述物質(zhì)中的是酰胺、薄荷醇、縮醛、縮酮、二醇、以及它們的混合物。本文優(yōu)選的冷 卻劑包括對(duì)薄荷烷甲酰胺試劑，如N-乙基對(duì)薄荷烷-3-酰胺(商業(yè)上稱(chēng)為“WS-3”)以及它 們的混合物，和薄荷酮甘油乙縮醛(商業(yè)上稱(chēng)為“MGA”)。適用于本發(fā)明的冷卻劑進(jìn)一步論 述于 W097/06695 中。本文的組合物還可以包含草本植物成分如春黃菊、橡樹(shù)樹(shù)皮、蜜蜂花、迷迭香和鼠 尾草的提取物。也可以包含這些以及某些以上提到的香草衍生的調(diào)味組分(如百里酚)，含 量?jī)H足以有助于提供香味，或?yàn)榱颂峁└嗟闹委熜Ч?，它們可被加入的含量更高，?br> 或更多?？墒褂玫奶鹞秳┌ㄕ崽?、葡萄糖、糖精、三氯半乳蔗糖、右旋糖、左旋糖、乳糖、甘 露糖醇、山梨醇、果糖、麥芽糖、木糖醇、糖精鹽、非洲甜果素、天冬甜素、D-色氨酸、二氫查爾 酮、丁磺氨和環(huán)磺酸鹽，尤其是環(huán)己氨基磺酸鈉、三氯半乳蔗糖和糖精鈉、以及它們的混合 物。組合物優(yōu)選包含0. 至3%這些試劑，更優(yōu)選0. 1%至1%。組合物還可以包含常規(guī)顏料、染料和遮光劑如二氧化鈦。應(yīng)當(dāng)理解，組合物所選擇 的組分必須是化學(xué)上和物理上互相相容的。
實(shí)施例下列實(shí)施例進(jìn)一步描述和說(shuō)明了在本發(fā)明范圍內(nèi)的牙膏實(shí)施方案。給出這些實(shí)施例僅是為了舉例說(shuō)明的目的，不應(yīng)理解為是對(duì)本發(fā)明的限定，因?yàn)閷?duì)其進(jìn)行許多改變是可 行的。如本發(fā)明所述的牙膏組合物示于下文中，組分量以重量百分比(％ )為單位。這些 組合物可使用常規(guī)的方法來(lái)制備。
1Crest Cavity Protection是在美國(guó)市售的不包含亞錫或鋅離子的制劑。全口 腔平均得分。本文所公開(kāi)的量綱和值不旨在被理解為嚴(yán)格地限于所述的精確值。相反，除非另 外指明，每個(gè)這樣的量綱旨在表示所述值和圍繞該值的功能上等同的范圍。例如，公開(kāi)為 “40mm”的量綱旨在表示“約40mm”。
權(quán)利要求
一種含水口腔組合物，所述含水口腔組合物包含a)0.2％至3％的二價(jià)金屬離子，所述二價(jià)金屬離子包含(i)0.1％至1.5％的鋅離子；(ii)0.1％至2％的錫(II)離子；和b)氟離子源；c)二氧化硅牙齒研磨劑；d)一種或多種具有小于1000分子量的螯合劑，其中所述螯合劑包含小于0.2％的、鏈長(zhǎng)為四或更長(zhǎng)的直鏈多磷酸鹽；e)包含至少20％總水量的口部可接受的載體；其中所述組合物的pH為5至6.5，所述螯合劑與所述二價(jià)金屬離子的摩爾比為至少0.70∶1，并且至少80重量％的總鋅離子溶解于所述組合物中。
2.如權(quán)利要求1所述的口腔組合物，所述口腔組合物具有5.5至6范圍內(nèi)的pH。
3.如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的口腔組合物，其中所述螯合劑選自C2-C6二羧酸 和三羧酸；被羥基取代的C3-C6 —元羧酸、吡啶甲酸、氨基酸、植酸、它們的鹽以及它們的混 合物。
4.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的口腔組合物，其中所述螯合劑包括植酸鹽。
5.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的口腔組合物，其中所述螯合劑包括檸檬酸鹽、蘋(píng)果酸 鹽、酒石酸鹽、葡萄糖酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、丙二酸鹽、馬來(lái)酸鹽、或它們的混合物。
6.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的口腔組合物，其中所述氟離子由氟化鈉、氟化鉀、氟化 亞錫以及它們的混合物提供。
7.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的口腔組合物，如果存在正磷酸根離子，則正磷酸根離 子與鋅離子的摩爾比小于0. 2 1。
8.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的口腔組合物，其中所述錫(II)離子由氯化亞錫、氟化 亞錫、葡萄糖酸亞錫或它們的混合物提供。
9.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的口腔組合物，其中所述鋅離子由檸檬酸鋅、葡萄糖酸 鋅、乳酸鋅或它們的混合物提供。
10.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的口腔組合物，其中亞錫離子與鋅離子的摩爾比為 0. 5 1 至 3 1。
11.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的口腔組合物，所述口腔組合物用于治療牙齒超敏。
全文摘要
本發(fā)明涉及含水口腔組合物，所述含水口腔組合物包含a)0.2％至3％的二價(jià)金屬離子，所述二價(jià)金屬離子包含i. 0.1％至1.5％的鋅離子；ii. 0.1％至2％的錫(II)離子；和b)氟離子源；c)二氧化硅牙齒研磨劑；d)一種或多種具有小于1000分子量并且能夠與所述鋅離子形成水溶性復(fù)合物的螯合劑，其中所述螯合劑包含小于0.2％的、鏈長(zhǎng)為四或更長(zhǎng)的直鏈多磷酸鹽；e)包含至少20％總水量的口部可接受的載體；其中所述組合物的pH為5至6.5，所述螯合劑與所述二價(jià)金屬離子的摩爾比為至少0.70∶1，并且至少80重量％的所述總鋅離子溶解于所述組合物中。已發(fā)現(xiàn)，與具有低含量螯合劑的組合物相比，本發(fā)明的組合物可由鋅/亞錫組合提供改善的抗微生物活性，而無(wú)明顯的味道、牙齒變色或穩(wěn)定性問(wèn)題。
文檔編號(hào)A61K8/27GK101848694SQ200880115025
公開(kāi)日2010年9月29日 申請(qǐng)日期2008年11月4日 優(yōu)先權(quán)日2007年11月9日
發(fā)明者王曉利, 羅斯·斯特蘭德, 莫里斯·約瑟夫·普倫德加斯特 申請(qǐng)人:寶潔公司