專利名稱：口咽吞咽困難的治療的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
概括來講，本發(fā)明涉及口咽吞咽困難的治療，更具體地講，本發(fā)明涉及辣椒素受體 1 (VR-I)激動(dòng)劑在患有口咽吞咽困難的患者中刺激吞咽的用途。
背景技術(shù)：
吞咽困難是一種特征在于吞咽能力降低的疾病。正常吞咽包括三種不同的階段， 它們相互依存并協(xié)調(diào)良好，它們包括口、咽和食道階段。在主動(dòng)控制下的口部階段，經(jīng)過咀 嚼并與唾液混合的食物形成丸塊，它通過舌頭的主動(dòng)運(yùn)動(dòng)傳遞到口腔的后部，進(jìn)入咽部。咽 部階段是無意識(shí)進(jìn)行的，食物/液體丸塊通過腭弓進(jìn)入咽部引起吞咽。三個(gè)咽縮肌的收縮 推動(dòng)所述丸塊進(jìn)入食道括約肌的上端。同時(shí)，軟腭關(guān)閉鼻咽。喉部向上移動(dòng)防止食物或液 體通過進(jìn)入呼吸道，這有助于喉頭蓋向后傾斜并關(guān)閉聲帶。食道階段也是無意識(shí)行為，自食 道括約肌上端的松弛開始，隨后蠕動(dòng)，將食物丸塊推入胃中。食道吞咽困難影響了各個(gè)年齡層的很多個(gè)體，通?？梢圆捎盟幬镏委?，它是吞咽 困難的一種不太嚴(yán)重的形式。但是，另一方面，口咽吞咽困難卻是非常嚴(yán)重的疾病，通常難 以采用藥物治療?？谘释萄世щy也影響了所有年齡層的個(gè)體，但在老年個(gè)體中尤為常見。在 世界范圍內(nèi)，口咽吞咽困難影響了約2200萬年齡超過50歲的人。未經(jīng)治療或難以處理的口咽吞咽困難所造成的惡果非常嚴(yán)重，包括脫水、營養(yǎng)不 良、固體食物的呼吸道阻塞(窒息)以及液體和半固體食物的呼吸道吸入、吸入性肺炎和/ 或局限性肺炎的加重。嚴(yán)重的口咽吞咽困難需要通過灌食補(bǔ)充營養(yǎng)。輕度至中度口咽吞咽 困難需要改善食物的質(zhì)地以盡可能減少窒息或吸入的可能性。這包括增加液體的稠度和/ 或?qū)⒐腆w食物制成濃湯，這兩種方法是防止進(jìn)食過程中窒息和吸入的最有效的方法。增稠 的液體具有三種特點(diǎn)(1)凝聚更好的丸塊，在吞咽過程中能夠始終保持這種形狀，(2)可 以更緩慢地傳遞至咽喉，從而補(bǔ)償為增稠的液體所需要的吞咽反射的增加的時(shí)間，(3)提供 了較大的密度以增加口腔中食物或液體丸塊存在的意識(shí)?？谘释萄世щy通常為急性事件所導(dǎo)致的后果，例如中風(fēng)、腦損傷或口癌或喉癌外科手術(shù)。另外，放療和化療使得肌肉弱化并使得與生理相關(guān)的神經(jīng)以及支配吞咽反射的神 經(jīng)退化。對(duì)于患有進(jìn)行性神經(jīng)肌肉疾病(例如帕金森病)的個(gè)體而言，它也是常見的疾病， 增加了吞咽開始的困難?？谘释萄世щy的代表性的原因包括那些與下列疾病有關(guān)的原因 神經(jīng)性疾病(腦干腫瘤、頭部損傷、中風(fēng)、腦癱、Guillain-Barre綜合征、亨丁頓氏癥、多發(fā) 性硬化癥、脊髓灰質(zhì)炎、后脊髓灰質(zhì)炎綜合征、遲發(fā)型運(yùn)動(dòng)障礙、代謝性腦病、肌萎縮性側(cè)索 硬化癥、帕金森病、癡呆)，傳染性疾病(白喉、肉毒桿菌中毒、萊姆病、梅毒、黏膜炎(皰疹、 巨細(xì)胞病毒、念珠菌等))，自身免疫性疾病(狼瘡、硬皮病、干燥綜合征)，代謝性疾病(淀 粉樣變性、庫欣氏綜合征、甲狀腺功能亢進(jìn)、威爾森氏(Wilson)癥)，肌肉疾病(結(jié)締組織 病、皮肌炎、重癥肌無力、強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良癥、眼咽型肌營養(yǎng)不良癥、多肌炎、結(jié)節(jié)病、副腫 瘤綜合征、炎性肌病)，醫(yī)源性疾病(藥物副作用(例如，化療、神經(jīng)松弛劑等)、肌肉或神經(jīng) 外科手術(shù)后、放療、腐蝕性(藥丸傷害、有意性的))和結(jié)構(gòu)性疾病(structural illnesses)(環(huán)咽肌切跡(cricopharyngeal bar)、Zenker憩室、頸椎網(wǎng)、口咽腫瘤、骨刺和骨骼異常、 先天性(腭裂、憩室、頰囊等))。改善個(gè)體的吞咽能力和效率能夠通過降低肺吸入的風(fēng)險(xiǎn)而提高個(gè)體的安全性。 有效率的吞咽可以更不依賴于喂飼幫助并且/或者減少進(jìn)食過程中喂飼幫助所花費(fèi)的時(shí) 間。有效率的吞咽也可以降低安全性所需要的液體粘度(例如，布丁、蜂蜜和飲料粘稠產(chǎn) 品)，也可以限制質(zhì)地改良食物的使用。所有這些前述因素目的在于改善個(gè)體的生活質(zhì)量。 Ebihara等描述了改善上呼吸道反射(包括咳嗽和吞咽)的方法，每次進(jìn)食時(shí)口服給予辣椒 素片齊LU Capsaicin Troche for Swallowing Dysfunction in Older People (用于老年人 吞咽功能障礙的辣椒素片劑)，J. Am. Geriatrics Society, 53 (5) :824_ (2005)。
辣椒素(8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺)為在紅辣椒中天然存在的結(jié)晶性生物 堿，它也可以人工合成。辣椒素為香草醛，它能夠與辣椒素受體I(VR-I)結(jié)合并使之激動(dòng)。 VR-I受體為疼痛信號(hào)(包括高溫和辣椒素)的傳感器。如上所述，口服給予辣椒素能夠促 進(jìn)吞咽反射。然而，辣椒素是一種特別辛辣和有毒的化合物。與口服給予辣椒素有關(guān)的生 理作用包括自舌頭中部到喉頭的炙熱燒灼感、呼吸短促、眩暈、惡心和自發(fā)性嘔吐。結(jié)果，只 能夠給予少量的辣椒素而不會(huì)引起個(gè)體的不適。另外，Ebihara等所述方法需要在個(gè)體每 次進(jìn)食前給予片劑，由于口腔運(yùn)動(dòng)技能(控制舌頭的能力)較差，該方法可能由于片劑自身 而導(dǎo)致窒息風(fēng)險(xiǎn)。為此，需要治療口咽吞咽困難的方法，該方法能夠克服已知方法的缺點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了在個(gè)體中治療口咽吞咽困難的方法，也包括具有發(fā)展為吞咽困難及 相關(guān)疾病后遺癥風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體。本發(fā)明還涉及相關(guān)產(chǎn)品。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括給予個(gè) 體有效量的辣椒素受體I(VR-I)激動(dòng)劑或高親和力的部分激動(dòng)劑以促進(jìn)吞咽反射。本發(fā)明的第一方面提供了治療個(gè)體口咽吞咽困難的方法，該方法包括給予個(gè)體有 效量的至少一種辣椒素受體1 (VR-I)激動(dòng)劑，其中所述至少一種VR-I激動(dòng)劑能夠促進(jìn)個(gè)體 的吞咽反射。本發(fā)明的第二方面提供了促進(jìn)個(gè)體吞咽反射的方法，該方法包括給予個(gè)體有效量 至少一種辣椒素受體1 (VR-I)激動(dòng)劑。本發(fā)明第三方面提供了可口服給予的液體營養(yǎng)產(chǎn)品，它包含至少一種能夠促進(jìn) 個(gè)體吞咽反射的辣椒素受體I(VR-I)激動(dòng)劑。本發(fā)明的第四方面提供了可口服給予的液體水化產(chǎn)物，它包含至少一種能夠促 進(jìn)個(gè)體吞咽反射的辣椒素受體I(VR-I)激動(dòng)劑。本發(fā)明的第五方面提供了質(zhì)地改良食物，它包含至少一種能夠促進(jìn)個(gè)體吞咽反 射的辣椒素受體I(VR-I)激動(dòng)劑。本發(fā)明的各說明性方面用于解決本文中所述問題和其它未論及問題，它們是技術(shù) 人員可以發(fā)現(xiàn)的。如上所述，本發(fā)明提供了治療個(gè)體口咽吞咽困難的方法，更具體而言，本發(fā)明提供 促進(jìn)吞咽反射的方法，該方法包括給予個(gè)體有效量的至少一種辣椒素受體I(VR-I)激動(dòng) 劑。
辣椒提取物被描述為具有刺激性的，它意味著描述食物時(shí)所使用的刺激或辛辣 感。辣椒素及其類似物可以歸類為香草醛類，因?yàn)樵谶@些分子的酰胺末端具有與香草醛 有關(guān)的單甲基化的鄰二酚部分。具有相似生理作用的多種分子同樣具有辣椒素的該結(jié)構(gòu) 特征。在辣椒提取物中發(fā)現(xiàn)的甜椒堿類(capsinoids)包含辣椒素(69% )、二氫辣椒素 (22% )以及三種等量存在的少量化合物降二氫辣椒素(7% )、高辣椒素(1% )和高二氫辣 椒素(1%)。還存在已經(jīng)自辣椒中提取的其它辣椒素類似物，包括辣椒素酯(Capsiate)和 其它少量化合物(例如二氫辣椒素酯等)。本文中使用的術(shù)語“非刺激性”是指具有極小或不具有刺激或辛辣感或灼熱感的 辣椒素受體激動(dòng)劑。辣椒素酯提取自紅辣椒的非刺激性栽培品種(CH-19 sweet)，它是一種 辣椒素類似物，被稱為香草醇酯(capsinoid)，在香草基部分與脂肪酸鏈之間為酯鍵而非酰 胺鍵。辣椒屬家族化合物的生物作用有賴于其與各種神經(jīng)受體的相互作用。食用辣椒的 灼熱感是由辣椒素與辣椒素-受體1(在口腔味覺感受器周圍的疼痛感受器)的相互作用 而引起的。該受體被定義為對(duì)毒性物質(zhì)的刺激敏感。辣椒素及相關(guān)化合物為辣椒素受體激 動(dòng)劑，它能夠選擇性激活疼痛感受器。這些疼痛感受器中某些感受器為熱感受器，所以具有 熱感。辣椒素酯的非刺激性方面尚未得到充分闡明，但是明顯的是，在辣椒素酯和辣椒素之 間具有足夠的結(jié)構(gòu)性差異，盡管可以激活辣椒素受體(TRPVl)，但是足以阻止熱感。本文中使用的術(shù)語“治療”是指預(yù)防性治療和治療性或改善疾病性治療，包括對(duì)具 有患病風(fēng)險(xiǎn)或疑似已經(jīng)患病的患者以及對(duì)患病或診斷為患病患者的治療。術(shù)語“治療”也 是指使得未患病但疑似可能發(fā)展為不健康狀態(tài)(例如口咽吞咽困難)的個(gè)體保持健康和/ 或提高健康狀況。因此，“有效量”為能夠治療個(gè)體疾病或醫(yī)療癥狀的量，或者，更概括地講， 能夠?yàn)閭€(gè)體提供營養(yǎng)、生理或醫(yī)學(xué)益處的量。除了辣椒素外，VR-I激動(dòng)劑能夠促進(jìn)類似于辣椒素所產(chǎn)生的吞咽反射。除了辣椒素外，VR-I激動(dòng)劑包括辣椒素酯、二氫辣椒素、二氫辣椒素酯、降二氫辣椒素、降二氫辣椒素 酯、高辣椒素、高二氫辣椒素、正壬酸(VNA)的香草基酰胺、大麻素(anandamide)、樹脂毒素 (resiniferatoxin)和奧伐尼(olvanil)。然而，當(dāng)產(chǎn)生類似于辣椒素所產(chǎn)生的吞咽反射 時(shí)，與辣椒素相比，這些VR-I激動(dòng)劑具有較小的刺激性和較小的毒性。因此，此類化合物可 以以較高的濃度給藥而不會(huì)產(chǎn)生與辣椒素相關(guān)的不快作用。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，可 藥用的辣椒素衍生物以及上述其它VR-I激動(dòng)劑可以根據(jù)本發(fā)明相似地使用。本發(fā)明的一個(gè)方法包括給予個(gè)體有效量的至少一種VR-I激動(dòng)劑或其可藥用衍生 物，其中所述至少一種VR-I激動(dòng)劑能夠促進(jìn)吞咽反射。該方法優(yōu)選用于治療個(gè)體口咽吞咽 困難?？谘释萄世щy可能是至少一種下列原因所導(dǎo)致的口腔癌手術(shù)、喉癌手術(shù)、中風(fēng)、 腦損傷和進(jìn)行性神經(jīng)肌肉疾病(如帕金森病)。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，一或多種VR-I激動(dòng)劑在營養(yǎng)補(bǔ)充劑中給藥，例如富含營養(yǎng) 的飲料。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，一或多種VR-I激動(dòng)劑在水化補(bǔ)充劑中給藥。此類補(bǔ) 充劑為增稠液體的形式。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，一或多種VR-I激動(dòng)劑在質(zhì)地改良食 物中給藥。大多數(shù)VR-I激動(dòng)劑(包括辣椒素)在水中微溶，但是在醇、脂肪和油中完全溶解。因此，本發(fā)明的可口服給予的營養(yǎng)或水化產(chǎn)品優(yōu)選含有VR-I激動(dòng)劑可以在其中溶解的醇、 脂肪或油。本發(fā)明的可口服給予的營養(yǎng)產(chǎn)品可以另外含有任意數(shù)量的能夠?yàn)閭€(gè)體提供營 養(yǎng)、生理或醫(yī)學(xué)益處的成分。此類成分包括例如蛋白質(zhì)、可溶性和/或不溶性纖維、脂肪酸、 維生素、礦物質(zhì)、糖和/或其它碳水化合物、矯味劑、增稠劑(例如淀粉、膠類和/或纖維素) 和藥物或其它治療成分。
前面的本發(fā)明的各方面的說明用于闡述和說明的目的。它不應(yīng)當(dāng)窮盡本發(fā)明或?qū)?本發(fā)明限定在公開的具體形式上，顯而易見的是，許多修改和變通是可能的。本領(lǐng)域技術(shù)人 員可以理解，此類修改和變通應(yīng)當(dāng)包括在權(quán)利要求所定義的本發(fā)明的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
可口服給予的液體營養(yǎng)或醫(yī)用產(chǎn)品，該產(chǎn)品含有至少一種能夠促進(jìn)個(gè)體吞咽反射的辣椒素受體1(VR-1)激動(dòng)劑。
2.可口服給予的液體水化產(chǎn)品，該產(chǎn)品含有至少一種能夠促進(jìn)個(gè)體吞咽反射的辣椒 素受體I(VR-I)激動(dòng)劑。
3.質(zhì)地改良食品，該食品含有至少一種能夠促進(jìn)個(gè)體吞咽反射的辣椒素受體 1 (VR-I)激動(dòng)劑。
4.權(quán)利要求1、2或3的產(chǎn)品，其中所述至少一種VR-I激動(dòng)劑是非刺激性的。
5.權(quán)利要求1、2或3的產(chǎn)品，其中所述至少一種VR-I激動(dòng)劑選自辣椒素、辣椒素酯、 二氫辣椒素、二氫辣椒素酯、降二氫辣椒素、降二氫辣椒素酯、高辣椒素、高二氫辣椒素、正 壬酸(VNA)的香草基酰胺、大麻素、樹脂毒素和奧伐尼。
6.權(quán)利要求1、2或3的產(chǎn)品，該產(chǎn)品另外含有至少一種下列成分蛋白質(zhì)、可溶性纖 維、不溶性纖維、脂肪酸、維生素、礦物質(zhì)、糖、碳水化合物、矯味劑、藥物和治療成分。
7.治療個(gè)體口咽吞咽困難的方法，該方法包括給予個(gè)體有效量的選自權(quán)利要求1、2或 3的產(chǎn)品。
8.權(quán)利要求7的方法，其中所述至少一種VR-I激動(dòng)劑是非刺激性的。
9.權(quán)利要求7的方法，其中所述至少一種VR-I激動(dòng)劑選自辣椒素、辣椒素酯、二氫 辣椒素、二氫辣椒素酯、降二氫辣椒素、降二氫辣椒素酯、高辣椒素、高二氫辣椒素、正壬酸 (VNA)的香草基酰胺、大麻素、樹脂毒素和奧伐尼。
10.權(quán)利要求7的方法，其中所述個(gè)體患有由至少下列一種原因?qū)е碌目谘释萄世щy 癌癥化療、癌癥放療、口腔癌癥手術(shù)、喉癌手術(shù)、中風(fēng)、腦損傷和進(jìn)行性神經(jīng)肌肉疾病。
11.權(quán)利要求10的方法，其中所述神經(jīng)肌肉疾病為帕金森病。
12.權(quán)利要求7的方法，其中所述至少一種VR-I激動(dòng)劑在非水化飲料中給藥。
13.權(quán)利要求12的方法，其中所述非水化飲料為含咖啡因的飲料。
14.權(quán)利要求7的方法，其中所述飲料為增稠飲料。
15.權(quán)利要求7的方法，其中所述飲料為咖啡飲料或含二氧化碳飲料。
16.權(quán)利要求7的方法，其中所述飲料為酒精飲料或非酒精性模擬飲料。
17.權(quán)利要求7的方法，其中所述飲料為湯。
18.權(quán)利要求7的方法，其中所述飲料為酸奶飲料。
19.權(quán)利要求7的方法，其中所述飲料為冰淇淋飲料。
20.權(quán)利要求7的方法，其中所述飲料為醫(yī)用飲料。
21.權(quán)利要求20的方法，其中所述飲料為藥物。
22.權(quán)利要求20的方法，其中所述飲料為營養(yǎng)食品。
23.權(quán)利要求7的方法，其中所述飲料為營養(yǎng)補(bǔ)充劑。
24.權(quán)利要求7的方法，其中所述飲料為草藥制品。
25.權(quán)利要求7的方法，其中所述飲料為維生素補(bǔ)充劑、礦物質(zhì)補(bǔ)充劑或維生素和礦物 質(zhì)補(bǔ)充劑。
全文摘要
本發(fā)明提供了用于治療個(gè)體口咽吞咽困難方法中的化合物以及相關(guān)產(chǎn)品。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括給予個(gè)體有效量的能夠促進(jìn)吞咽反射的辣椒素受體1(VR-1)激動(dòng)劑或高親和力部分激動(dòng)劑。
文檔編號(hào)A61K31/165GK101848709SQ200880114767
公開日2010年9月29日 申請(qǐng)日期2008年10月7日 優(yōu)先權(quán)日2007年11月19日
發(fā)明者K·B·米勒 申請(qǐng)人:雀巢產(chǎn)品技術(shù)援助有限公司