專利名稱：亞錫口腔組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含氟化亞錫等亞錫鹽的改良口腔組合物。此類改良口腔組合物可提供許多基于氟化亞錫和/或其他亞錫鹽的口腔內(nèi)功效，這包括抗菌作用，改善口氣，控制牙斑生長和代謝，減輕牙齦炎，阻止牙周病的發(fā)展，減輕牙過敏，減少牙冠和壓根齲齒。此類改良組合物的以上功效與傳統(tǒng)亞錫組合物相比有顯著改善，這包括1)減輕牙漬；2)減輕澀味，改善了組合物的感官品質(zhì)；和3)減少牙垢(dental calculus)的形成。本發(fā)明含亞錫組合物的以上功效主要來自亞錫與高分子無機表面活性劑的綜合效應，所述高分子無機表面活性劑優(yōu)選陰離子聚合物，如縮合多磷酸鹽或多膦酸鹽。本發(fā)明還涉及可在至少維持療效的同時減輕含氟化亞錫等亞錫鹽口腔組合物染色性和改善其感官吸引性的方法。
背景技術(shù)：
將氟化亞錫配制在口腔產(chǎn)品中利用其藥效是已知的。氟化亞錫是加入牙膏發(fā)揮其抗齲齒療效的第一種氟源。氟化亞錫凝膠、漱口液和潔齒劑被證明具有緩解齲齒、牙過敏、牙斑和牙齦炎的臨床效果。除以上臨床效果之外，含氟化亞錫的制劑還通過化學和抗菌作用有助于改善口氣。氟化亞錫制劑一般包含穩(wěn)定系統(tǒng)用于在保存期內(nèi)保持亞錫的生物利用度水平(即溶解度和反應性)，防止亞錫離子因氧化和沉淀而流失。所以，氟化亞錫制劑還含有對療效具有重要穩(wěn)化作用的其他亞錫成分?？谇恢苿┲械母邼舛葋嗗a有助于確保氟化亞錫的穩(wěn)定，從而確保氟化亞錫制劑的臨床效果。不幸的是，雖然氟化亞錫組合物非常有效，但是因為難以開發(fā)出氟化亞錫足夠穩(wěn)定且沒有亞錫副作用的組合物，其成功的商品化應用受到了限制。許多提高或改善了療效的制劑通常也增強了副作用。這限制了臨床和商品化的應用。
氟化亞錫常規(guī)用途中最嚴重的副作用之一是造成黃褐色牙漬。這種牙漬的生成是由于牙表膜、牙斑和食物殘渣與用氟化亞錫制劑治療過程中沉積在牙表面的亞錫發(fā)生反應。
第二種常見副作用是制劑難以接受的澀味。澀斂劑是局部施用的蛋白沉淀劑，因其細胞滲透性低而限制了向細胞表面和間質(zhì)空間的作用。強澀斂劑可誘導組織皺縮和粘膜分泌減少。在口腔產(chǎn)品中，這些化學作用會造成口腔內(nèi)(例如舌，牙齦組織或口腔表皮)令人不快的“干燥”感覺。為了保證生物利用度而含有足量亞錫的亞錫制劑常被患者和消費者描述為有澀味，而這一特性并非人們所期望的。這種澀味在使用后最明顯。
氟化亞錫潔齒組合物的第三種副作用是除牙垢效果較低。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)，被證明可有效抗菌、抗牙齦炎和提供其他療效的氟化亞錫組合物對于防止牙齦上的牙石累積的臨床效果不一定具有重復性。牙醫(yī)、患者和消費者都希望在其他臨床效果之外還能控制牙齦上的牙石。口腔組合物的這種多效性可以簡化清潔工作，并提供一種維持口腔健康的一攬子治療方法。
在此之前，曾嘗試開發(fā)有效且被消費者認可的氟化亞錫組合物來解決牙垢的累積，但是沒有獲得完全成功。Majeti等的美國專利5,004,597公開了一種含氟化亞錫和葡糖酸鹽的口腔組合物。葡糖酸亞錫鹽的加入改善了制劑的效果和穩(wěn)定性。但是，該制劑雖然有效卻造成嚴重的牙漬。而且，該制劑的感官品質(zhì)不佳，主要是因為亞錫的澀味。類似的，Prencipe等的美國專利5,578,293用一種有機酸化合物來穩(wěn)定亞錫離子濃度。除氟化亞錫和作為有機酸的檸檬酸之外，該制劑還包含可溶性焦磷酸鹽。Parran等的美國專利4,323,551用焦磷酸鹽來抗牙垢。臨床研究證明了焦磷酸鹽等陰離子表面活性抑制劑阻止形成天然和細菌誘導性牙漬的能力。(Grossman，Stuzenberger和Vick臨床牙科雜志6(4)185-187，1995)。在Prencipe等的專利中，所有實施例都含有足量的檸檬酸和/或二水合檸檬酸鈉用于穩(wěn)定亞錫離子，防止其沉淀。這些成分的含量還可直接抑制亞錫與焦磷酸鹽結(jié)合。研究表明，如果亞錫真的與焦磷酸鹽結(jié)合將會降低氟化亞錫的抗菌效果。穩(wěn)定亞錫離子，抗其沉淀和與焦磷酸鹽結(jié)合所需的檸檬酸鹽含量同時嚴重折損了亞錫組合物的感官品質(zhì)。這樣的組合物咸、酸，而且，與檸檬酸結(jié)合的亞錫仍然具有澀斂劑的作用，這些降低了總體口味認可度。Lukacovic等的美國專利5,213,790也在亞錫組合物中使用了檸檬酸離子源。Fisher等的美國專利5,780,015使用了一種含鉀鹽和亞錫鹽的兩相潔齒劑，其中用氫化蓖麻油減輕澀味。如Prencipe等所述使用有機酸化合物可穩(wěn)定亞錫鹽。生成有效亞錫組合物的另一次嘗試是Zhrandik等的美國專利5,716,600，其中公開了有助于避免氟化亞錫隨時間變質(zhì)的低水含量制劑。尚沒有關(guān)于減輕制劑染色性的嘗試。
Suhonen的美國專利5,017,363公開了一種烷基乙烯基醚與亞錫離子穩(wěn)化有效量馬來酸酐或馬來酸的亞錫離子螯合性共聚物。Shhonen還講到，所述組合物基本上不含二氧化硅，可溶性磷酸鹽(例如可溶性焦磷酸鹽，如焦磷酸四鈉和焦磷酸四鉀)和醛基化合物，因為有這些成分存在時，亞錫離子螯合性聚合物將沒有穩(wěn)化功能。
White等的美國專利5,338,537用低分子量的二膦酸作為亞錫結(jié)合劑來協(xié)助降低組合物的染色性。實驗室研究證明，雖然可有效降低染色性，但所含亞錫與低分子量二膦酸形成絡(luò)合物的所述制劑抗菌活性很低。沒有如前所述的強檸檬酸螯合作用，含可溶性焦磷酸鹽的制劑也存在相同問題。
根據(jù)以上所述，氟化亞錫的抗菌/抗牙斑活性，及其穩(wěn)定化和降低其牙染色性似乎涉及相同的化學和生物化學結(jié)合位點。因此，要實現(xiàn)穩(wěn)定化和/或降低牙染色性，就可能損失抗菌/抗牙斑活性。這為開發(fā)最佳氟化亞錫口腔組合物造成了困難，也解釋了目前市場上鮮有氟化亞錫組合物的原因。為了改善消費者認可度和使用含亞錫口腔組合物時的順應性，需要一種高效，但染色性及其他感官不良特性(例如澀味)低的亞錫組合物。而且，還要求這樣的制劑同時具有減少和控制牙垢形成的功效。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及一種口腔組合物，含有亞錫離子源，氟離子源和一種可結(jié)合亞錫的高分子無機表面活性劑，所述組合物具有足夠高的療效，牙染色和澀味等副作用則極低。所述組合物同時還能減少和控制牙齦上的牙石。本發(fā)明口腔護理組合物可配制成單相組合物，也可配制成兩相組合物。本發(fā)明還提供了一種有效傳遞牙染色副作用和澀味極低但仍可有效控制牙斑的含亞錫組合物的方法，包括給予含有臨床有效量氟化亞錫和/或其他亞錫鹽與高分子無機表面活性劑最好是含磷酸或膦酸聚合物的穩(wěn)定的潔齒組合物。
通過以下詳細描述，本領(lǐng)域技術(shù)人員可清楚地理解本發(fā)明上述及其他特征、內(nèi)容和優(yōu)點。
本發(fā)明的詳細描述雖然根據(jù)說明書得出的權(quán)利要求清楚地限定了本發(fā)明并提出了保護要求，但以下描述被認為有助于更好地理解本發(fā)明。
文中所有百分比，除非另作說明，都是基于潔齒組合物的重量。文中所有比例，除非另作說明，都是總組分的摩爾比。所有檢測，除非另作說明，都在25℃進行。
文中，“包含”表示還包括對結(jié)果沒有影響的其他步驟或其他成分，它涵蓋了“由……組成”和“主要由……組成”的意思。
本發(fā)明口腔組合物的形式可以是牙膏，潔齒劑，牙粉，局部用口腔凝膠，漱口液，假牙用產(chǎn)品，口腔噴霧，錠劑，含片或口香糖。
“潔齒劑”，除非另作說明，指膏體、凝膠或液體制劑。潔齒組合物根據(jù)需要可以是各種形式，例如深條紋、淺條紋、多層、膏體外被凝膠，或它們的組合物。
如果采用兩相口腔組合物，口腔組合物可各自包含在物理上分開、并排的給藥器區(qū)室內(nèi)?！敖o藥器”指適合給出牙膏的泵、管或容器。
所述的口腔組合物可以是單相口腔組合物或兩種或兩種以上口腔組合物的組合。所述口腔組合物是一種不通過有意吞咽來實現(xiàn)全身性給藥而是通過在口腔內(nèi)停留足夠長的時間與全部牙齒表面和/或口腔組織充分接觸的產(chǎn)品。“總組分”指給入口腔的全部組分，不論其是單相還是多相。
“水性載體”表示各種可用于本發(fā)明組合物的安全而有效的物質(zhì)。此類物質(zhì)包括牙垢控制劑，抗菌劑，拋光磨料，過氧化物源，堿金屬碳酸氫鹽，增稠劑，保濕劑，水，緩沖劑，表面活性劑，二氧化鈦，芳香系統(tǒng)，甜味劑，染色劑，和它們的混合物。
“牙垢”在此與“牙石”同義，都指礦化的牙斑生物膜。
“亞錫”指潔齒劑或其他口腔產(chǎn)品中的亞錫，來自包括氟化亞錫在內(nèi)的亞錫鹽。它可以指加入組合物起穩(wěn)定作用的除氟化亞錫之外其他亞錫鹽。
本發(fā)明還涉及含以下組分的口腔組合物亞錫離子源，氟離子源，和可結(jié)合亞錫的高分子無機表面活性劑，該組合物具有充分的療效，但牙染色和澀味等副作用極小。所述組合物既可減少又可防止牙齦上的牙石。本發(fā)明的適當配方增強了亞錫與高分子無機表面活性劑混合減輕澀味等感官品質(zhì)的效果，這包括采用合適的泊洛沙姆成分。
所述高分子無機表面活性劑最好是平均鏈長約4或4以上的多磷酸鹽，聚膦酸鹽，或其他含有磷酸根或膦酸根的陰離子聚合物。本領(lǐng)域一般技術(shù)人員可以看出，平均鏈長約4或4以上的多磷酸鹽聚合物結(jié)合劑在含亞錫潔齒劑系統(tǒng)的表現(xiàn)應與焦磷酸鹽或三聚磷酸鹽類似。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)，用焦磷酸鹽、二磷酸鹽或三聚磷酸鹽與亞錫化學結(jié)合來防止牙漬形成會造成療效的過度降低。然而，現(xiàn)在采用多磷酸鹽及其他含磷酸根或膦酸根的聚合物卻出人意料地在減輕牙染色和澀味的同時沒有顯著降低亞錫的效力。實際上，本發(fā)明還發(fā)現(xiàn)，與單含氟化亞錫或含氟化亞錫和檸檬酸等穩(wěn)定劑的現(xiàn)有技術(shù)組合物相比，在含亞錫鹽(如氟化亞錫)的口腔組合物中加入此類高分子無機表面活性劑不僅仍具有顯著的療效，而且降低了染色性和澀味，同時具有減少牙齦上的牙石的效果。
本發(fā)明口腔組合物可以配成單相或雙相組合物。本發(fā)明實施方式之一提供了一種雙相口腔組合物，其中的第一組合物包含氟離子源和亞錫離子源，第二組合物包含平均鏈長約4或4以上的線型多磷酸鹽，該第二組合物的總含水量不不少于20％。
本發(fā)明了另一種實施方式是一種單相口腔組合物，其中包含氟離子源，亞錫離子源和平均鏈長約4或4以上的線型多磷酸鹽，該線型多磷酸鹽具有抗水解的穩(wěn)定性。
本發(fā)明還涉及含以下組分的單相或雙相組合物氟離子源，亞錫離子源和分子量500或以上的陰離子聚合物，該聚合物單含膦酸或二膦酸官能團，或者另含有羧基，該口腔組合物具有充分的療效，但牙染色和澀味等副作用極小，同時還具有消除牙齦上牙石的美容功效。
本發(fā)明還提供有效傳遞具有抗牙垢功效且牙染色和澀味等副作用極小的含亞錫組合物的方法，即給予含臨床有效量氟化亞錫和/或其他亞錫鹽和含例如磷酸根或膦酸根聚合物之類高分子無機表面活性劑的穩(wěn)定的潔齒組合物。傳遞上述改良亞錫口腔組合物的方法之一涉及使用含兩種潔齒組合物的潔齒劑，所述兩種潔齒組合物各自位于物理上分開的區(qū)室內(nèi)。另一種方法涉及給予穩(wěn)定的單相潔齒組合物。穩(wěn)定單相潔齒組合物的實施方式之一包含多磷酸鹽，或其他含磷酸根或膦酸根的聚合物，非氟化亞錫的亞錫源和氟源，該組合物根據(jù)穩(wěn)定性要求須限制含水量。
傳遞本發(fā)明改良含亞錫組合物的優(yōu)選方法之一涉及使用含兩種潔齒組合物的潔齒劑，所述兩種組合物分別位于物理上分開的區(qū)室內(nèi)。物理上分開可以確保潔齒劑中各相和各成分的穩(wěn)定性。使用時混合后，一相中的亞錫(來自氟化亞錫和/或其他亞錫鹽)與另一相中的聚合物結(jié)合劑發(fā)生化學反應，從而通過提供這這兩種組分在產(chǎn)生充分療效的同時降低牙染色性和澀味。所述第一潔齒組合物包含多磷酸鹽或其他含磷酸根或膦酸根的陰離子聚合物以及限量的水，所述第二潔齒組合物則包含亞錫離子。
本發(fā)明組合物包含必要組分和可選組分，以下分別予以詳細說明。亞錫離子源本發(fā)明包含作為必要組分之一的亞錫離子源。所述亞錫離子源是口腔組合物中的氟化亞錫和/或其他亞錫鹽。已知氟化亞錫有助于減少齲齒、牙齦炎、牙斑、牙過敏，并可改善口氣。所述口腔組合物中的亞錫離子將為使用者提供上述功效。其他亞錫鹽包括二水合氯化亞錫，乙酸亞錫，葡糖酸亞錫，草酸亞錫，硫酸亞錫，乳酸亞錫和酒石酸亞錫，優(yōu)選氟化亞錫和二水合氯化亞錫。按總組合物重量計，混合亞錫鹽的含量約為0.1-11％。較好的是，按總組合物重量計，亞錫鹽的含量約為0.5-7％，1-5％更好，1.5-3％最好。有效制劑中，由氟化亞錫和亞錫穩(wěn)定劑產(chǎn)生的總組合物中亞錫離子水平一般約為3,000-15,000ppm。低于3,000ppm，亞錫的效力不充分。較好的是，亞錫離子含量約為4,000-12,000ppm，5,000-10,000更好。
含亞錫鹽尤其是氟化亞錫和氯化亞錫的潔齒劑可參見Majeti等的美國專利5,004,597。有關(guān)亞錫鹽的其他描述可參見Prencipe等的美國專利5,578,293和Lukacovic等的美國專利5,281,410。除亞錫離子源之外，還必須加有用于穩(wěn)定亞錫的其他成分，例如Majeti等和Prencipe等所述的成分。氟離子源本發(fā)明口腔組合物還包含第二種必要組分，即能夠提供可生物利用的有效的氟離子的氟源?？扇苄苑x子源包括氟化鈉、氟化亞錫、氟化銦和一氟磷酸鈉。氟化亞錫是最好的可溶性氟源，它既是亞錫源又是氟源。1960年Norris等的美國專利2,946,725和1972年7月18日Widder等的美國專利3,678,154描述了此類及其他氟源。
本發(fā)明組合物可包含可提供約50-3500ppm(以500-3000ppm為佳)游離氟離子的可溶性氟離子源。為了產(chǎn)生所需量的氟離子，按總組合物重量計，氟離子源在總組合物中的含量約為0.5-5％，以0.2-1％為佳，0.3-0.6％更好。高分子無機表面活性劑本發(fā)明包含高分子表面活性劑(MSA)，它們具有結(jié)合亞錫的親和性，具體地說是與亞錫離子的螯合，反映為來自氟化亞錫(SnF2)的離子氟釋放和與亞錫結(jié)合后離子形式氟的增加。有效的MSA還具有對磷酸鈣的表面活性，因而可以阻滯牙石或牙垢的形成。此類試劑還具有控制牙染色和表面調(diào)理功效。此類試劑能夠與亞錫結(jié)合，但仍能使混合物具有所需的抗牙垢、抗牙染色和表面調(diào)理功效，對氟化亞錫抗齲齒、口臭和牙齦炎等牙周病的功效沒有損害。
本發(fā)明所述高分子無機表面活性劑可與亞錫牢固結(jié)合，并在抑制染色副作用的同時保持其生物活性。研究發(fā)現(xiàn)，所述結(jié)合一般發(fā)生在縮合多磷酸鹽聚合物的末端官能團。其他有效的含磷酸根或膦酸根聚合物或共聚物的結(jié)合情況可能與此不同。所以，優(yōu)選主要通過磷酸根端基進行結(jié)合的無機表面活性劑。更好的是除磷酸根端基之外還含有一個以上內(nèi)部磷酸根的無機表面活性劑。
可用于本發(fā)明的高分子無機表面活性劑包括聚電解質(zhì)，例如縮合磷酸化聚合物；多膦酸鹽；含磷酸根或膦酸根單體或聚合物與其他單體或其他聚合物的共聚物，所述其他單體例如烯屬不飽和單體和氨基酸等，所述其他聚合物例如蛋白質(zhì)，多肽，多糖，聚丙烯酸酯，聚丙烯酰胺，聚甲基丙烯酸酯，聚乙基丙烯酸酯，聚甲基丙烯酸羥烷酯，聚乙烯醇，聚馬來酸酐，聚馬來酸酯，聚酰胺，聚乙二胺，聚乙二醇，聚丙二醇，聚乙酸乙烯酯和聚(乙烯基芐基氯)；羧基取代的聚合物；和以上所述的混合物。合適的高分子表面活性劑包括Degenhardt等的美國專利5,292,501，5,213,789，5,093,170，5,009,882和4,939,284所述羧基取代的醇聚合物，和Benedict等的美國專利5,011,913所述的二膦酸鹽衍生的聚合物。合適的結(jié)構(gòu)包括丙烯酸或甲基丙烯酸與膦酸鹽的共聚物。優(yōu)選的聚合物是二膦酸鹽修飾的聚丙烯酸。
以下是Zakikhani等的美國專利5,980,776中所述合適的含膦酸根聚合物1.丙烯酸與二膦酸的以下結(jié)構(gòu)共聚物 2.丙烯酸與乙烯基膦酸的以下結(jié)構(gòu)共聚物 3.甲基丙烯酸與乙烯基膦酸的以下結(jié)構(gòu)共聚物 4.丙烯酸與乙烯基二膦酸的以下結(jié)構(gòu)共聚物 優(yōu)選的高分子無機表面活性劑應可與離子氟穩(wěn)定共存，而且不會在高含水制劑中水解，從而提供單相的潔齒劑或漱口液。如果高分子無機表面活性劑不具備以上穩(wěn)定性，就需要制備將高分子無機表面活性劑與氟源分開的兩相制劑。
優(yōu)選的高分子無機表面活性劑是多磷酸鹽。一般認為，多磷酸鹽由兩個或兩個以上磷酸鹽分子基本線性排列而成，但也可存在部分環(huán)形衍生物。雖然，焦磷酸鹽和三聚磷酸鹽在技術(shù)上也屬于多磷酸鹽，但所需的多磷酸鹽約含4個或4個以上磷酸鹽分子，這樣有效濃度時的表面吸附作用可產(chǎn)生足量的非結(jié)合磷酸根官能團，從而提高表面的陰離子表面電荷和親水性。焦磷酸將就抗牙石劑另行論述。所需的無機多磷酸鹽包括四聚磷酸鹽和六聚偏磷酸鹽等。大于四聚磷酸鹽的多磷酸鹽一般為無定形玻璃態(tài)物質(zhì)。本發(fā)明優(yōu)選的具有以下通式的“玻璃態(tài)”多磷酸鹽XO(XPO3)nX其中，X是鈉或鉀，n約為6-125。優(yōu)選的是FMC Corporation的多磷酸鹽，其商品名為Sodaphos(n≈6)，Hexaphos(n≈3)和Glass H(n≈21)，其中最好的是Glass H。這些多磷酸鹽既可單用也可聯(lián)用。
已知，平均鏈長大于4的多磷酸鹽可在環(huán)境溫度下與口腔組合物中的氟離子反應，產(chǎn)生一氟磷酸根離子，另可改變組合物的pH。這一反應會降低口腔組合物的功效及其向口腔表面提供穩(wěn)定氟離子和多磷酸鹽的能力。另外已知，要獲得穩(wěn)定的多磷酸鹽，必須控制潔齒組合物中的總含水量，以減少多磷酸鹽的水解。White Jr.等的美國專利5,939,052也描述了多磷酸鹽。有關(guān)磷酸根源更詳細的信息還可參見Kirk-Othmer的“化學技術(shù)全書”，第4版，第18卷，Wiley-Interscience出版社(1996)，包括其中引用的參考文獻。
所需無機表面活性劑的量是能夠結(jié)合亞錫，具有充分抗菌活性，降低牙染色性和澀味，并減少牙垢的有效量。一般，按總組合物重量計，該有效量約為1-35％，以2-30％為佳，5-25％更好，6-20％最好。
要使所述組合物有效，必須含有足量的無機表面活性劑，氟離子和亞錫離子。在配制含磷酸鹽組合物時，還必須控制總磷酸根離子與總亞錫離子的摩爾比。對于含有平均21個磷酸鹽重復單元的縮合多磷酸鹽來說，理想的磷酸根離子與亞錫離子摩爾比約為0.2∶1至5∶1，以0.5∶1至3∶1為佳，0.6∶1至2∶1更好，0.7∶1至1∶1最好。
除有效結(jié)合亞錫離子之外，所述高分子無機表面活性劑還對不溶性鹽具有增溶作用。例如，Glass H多磷酸鹽被發(fā)現(xiàn)對不溶性亞錫鹽和亞錫氧化物及氫氧化物具有增溶作用。水件載體在制備本發(fā)明組合物時，需要加入一種或多種水性載體。這些載體都是本領(lǐng)域已知的，根據(jù)物理和感官品質(zhì)要求不難做成選擇。這些水性載體的含量不能干擾亞錫與高分子無機表面活性劑之間的相互作用?？梢暠匾{(diào)節(jié)高分子無機表面活性劑、亞錫和氟化物的含量以補償加入載體的影響。按組合物重量計，所述水性載體的含量一般約為50-99％，70-98％為佳，90-95％更好?？偤坑糜谥苽涫惺劭谇唤M合物的水以低離子濃度和無有機雜質(zhì)為佳。在本發(fā)明口腔組合物中，按組合物重量計，水一般約占5-95％，10-50％為佳。這些水可以是單相口腔組合物中的水，也可以是雙相口腔組合物中的總水含量。如果口腔組合物含有平均鏈長不少于4的多磷酸鹽，該多磷酸鹽所在組合物或相的含水量應較低，一般不超過總水量的20％。較好的是，按組合物重量計，總含水量約為2-20％，4-15％更好，5-12％最好。所述含水量包括加入的游離水和隨山梨醇、二氧化硅、表面活性劑溶液和/或色素溶液等其他物質(zhì)帶入的水。緩沖劑本發(fā)明組合物可包含緩沖劑。緩沖劑在此指用于將組合物pH調(diào)節(jié)為3.0-10的試劑。口腔組合物中的含亞錫相一般為pH3.0-7.0的漿料，以3.25-6.0為佳，3.5-5.5更好。含高分子無機表面活性劑的相一般為pH4.0-10的漿料，以4.5-8為佳，5.0-7.0更好。亞錫和高分子無機表面活性劑包含在一個相中的口腔組合物其pH一般約為4-7，以4.5-6.5為佳，5-6更好。
所述緩沖劑包括堿金屬氫氧化物，碳酸鹽，倍半碳酸鹽，硼酸鹽，硅酸鹽，磷酸鹽，咪唑和它們的混合物，具體包括磷酸二氫鈉，磷酸鈉，苯甲酸鈉，苯甲酸，氫氧化鈉，氫氧化鉀，堿金屬碳酸鹽，碳酸鈉，咪唑，焦磷酸鹽，檸檬酸和檸檬酸鈉。優(yōu)選既可將pH控制在上述范圍，又不會與亞錫離子螯合的緩沖劑。優(yōu)選的緩沖劑包括乙酸，乙酸鈉，檸檬酸，檸檬酸鈉，苯甲酸和苯甲酸鈉。按組合物重量計，緩沖劑的用量一般約為0.1-30％，以1-10％為佳，1.5-3％更好。其他抗牙石劑與結(jié)合氟化亞錫的無機表面活性劑聯(lián)用的可選試劑包括例如已知可有效減少與牙石形成相關(guān)的礦物質(zhì)沉淀的物質(zhì)等。此類試劑的含量不能抑制可結(jié)合氟化亞錫的無機表面活性劑絡(luò)合物的形成。此類試劑包括焦磷酸鹽，三聚磷酸鹽和合成陰離子聚合物，后者包括聚丙烯酸酯和馬來酸酐或馬來酸與甲基乙烯基醚的共聚物(例如Gaffar等的美國專利4,627,977所述的Gantrez)和聚氨基丙磺酸(AMPS)，還有三水合檸檬酸鋅，EHDP和AHP等二膦酸鹽，聚天冬氨酸和聚谷氨酸等多肽，和以上所述的混合物。拋光磨料口腔組合物中還可以包含拋光磨料?？捎糜诒景l(fā)明組合物的拋光磨料可以是各種不會過度磨損牙釉質(zhì)的物質(zhì)。此外，在口腔組合物中加入拋光磨料應注意不影響氟化亞錫的穩(wěn)定性。例如，在兩相口腔組合物中，拋光磨料最好與氟離子源和亞錫離子源不在同一相。
常用拋光磨料包括凝膠二氧化硅和沉淀二氧化硅；氧化鋁；正磷酸鹽、聚偏磷酸鹽和焦磷酸鹽等磷酸鹽；和它們的混合物。具體包括二水合正磷酸二鈣，焦磷酸鈣，磷酸鈣，聚偏磷酸鈣，不溶性聚偏磷酸鈉，水合氧化鋁，β-焦磷酸鈣，碳酸鈣，和各種樹脂磨料，例如脲與甲醛的縮合產(chǎn)物顆粒，以及1962年12月25日Cooley等的美國專利3,070,510所述的那些?？梢圆捎没旌夏チ稀Ｈ绻谇唤M合物或其中一相含有平均鏈長不少于4的多磷酸鹽，則不宜采用含鈣磨料和氧化鋁磨料。最好的磨料是二氧化硅。
優(yōu)選各種類型的牙用二氧化硅磨料，因為它們具有優(yōu)異的潔齒和拋光性能但不會過度磨損牙釉質(zhì)或法郎質(zhì)。本發(fā)明中，二氧化硅拋光磨料以及其他磨料的平均粒徑一般約為0.1-30微米，以5-15微米為佳。此類磨料可以是沉淀二氧化硅或凝膠二氧化硅，例如1970年3月2日Pader等的美國專利3,538,230和1975年1月21日DiGiulio的美國專利3,862,307所述的干凝膠。優(yōu)選的二氧化硅干凝膠是W.R.Grace & Cmopany，Cavison Chemical Division的“Syloid”。沉淀二氧化硅也是優(yōu)選的磨料，例如J.M.Huber Corporation的“Zeodent”，尤其是“Zeodent119”。有關(guān)用于本發(fā)明牙膏中的二氧化硅牙用磨料的更詳細信息可參見1982年7月29日Wason的美國專利4,340,583。有關(guān)二氧化硅磨料，還可參見Rice的美國專利5,589,160，5,603,920，5,651,958，5,658,553和5,716,601。按總組合物重量計，口腔組合物中磨料的含量一般約為6-70％，以10-50％為佳。過氧化物源本發(fā)明組合物中還可包含過氧化物源，它們可選自過氧化氫，過氧化鈣，過氧化脲，和它們的混合物。優(yōu)選的過氧化物源是過氧化鈣。較好的是，為了盡可能增強穩(wěn)定性，過氧化物源與亞錫離子源不在同一相。以下含量是過氧化物原料的量，但過氧化物源中可能還含有其他物質(zhì)。按口腔組合物重量計，本發(fā)明組合物中約含0.01-10％過氧化物源，以0.1-5％為佳，0.2-3％更好，0.3-0.8％最好。堿金屬碳酸氫鹽本發(fā)明還可包含堿金屬碳酸氫鹽。堿金屬碳酸氫鹽一般可溶于水，并會在水性系統(tǒng)中釋放出二氧化碳，除非被穩(wěn)化。碳酸氫鈉，又稱小蘇打，是優(yōu)選的堿金屬碳酸氫鹽。堿金屬碳酸氫鹽還具有緩沖劑的作用。由于堿金屬碳酸氫鹽緩沖所達到的pH，它與亞錫離子源一般不在同一相。按口腔組合物重量計，本發(fā)明組合物一般包含約0.5-50％堿金屬碳酸氫鹽，以0.5-30％為佳，2-20％更好，5-18％最好。其他水件載體本發(fā)明組合物的形式可以是牙膏，潔齒劑，局部用口腔凝膠，漱口液，假牙用產(chǎn)品，口腔噴霧，錠劑，含片或口香糖，為了達到稠度要求，其中一般包含增稠劑或粘合劑。增稠劑的含量和種類取決于產(chǎn)品的形式。優(yōu)選的增稠劑是羧基乙烯基聚合物，角叉菜膠，羥乙基纖維素和纖維素醚水溶性鹽，例如羧甲基纖維素鈉和羥乙基纖維素鈉。也可使用刺梧桐樹膠、黃原膠、阿拉伯膠和黃芪膠等天然樹膠。膠體硅酸鎂鋁或二氧化硅細粉也可用作部分增稠劑以進一步改善產(chǎn)品的質(zhì)地。按口腔組合物重量計，增稠劑的用量約為0.1-15％。
組合物中的另一可選組分是保濕劑。保濕劑的作用是避免口腔組合物暴露于空氣中時硬化，有些保濕劑還能賦予組合物甜味或香味。適用于本發(fā)明的保濕劑包括甘油，山梨醇，聚乙二醇，丙二醇，木糖醇，以及其他可食多元醇。按口腔組合物重量計，保濕劑的含量一般約為0-70％，以15-55％為佳。
本發(fā)明組合物還可包含表面活性劑，又稱起泡劑。合適的表面活性劑應在一個廣泛的pH范圍內(nèi)具有相當?shù)姆€(wěn)定性和起泡能力。所述表面活性劑可以是陰離子型，非離子型，兩性型，兩性離子型，陽離子型，或混合型。適用的陰離子表面活性劑包括水溶性C8-20烷基硫酸鹽(例如烷基硫酸鈉)和水溶性磺化C8-20脂肪酸單甘油酯鹽，例如十二烷基硫酸鈉和椰油酰單甘油酯磺酸鈉。合適的陰離子表面活性劑還包括肌酸鹽，例如月桂酰肌酸鈉，?；撬猁}，十二烷基磺基乙酸鈉，月桂酰羥乙磺酸鈉，月桂基聚氧乙烯醚(laureth)羧酸鈉和十二烷基苯磺酸鈉。也可采用混合陰離子表面活性劑。許多合適的陰離子表面活性劑可參見1976年5月25日Agicola等的美國專利3,959,458。適用于本發(fā)明組合物的非離子表面活性劑可廣義地定義為烯化氧基團(親水性)與疏水性脂族或烷芳族有機化合物的縮合產(chǎn)物，例如泊洛沙姆(商品名為Pluronic)，聚氧乙烯，聚氧乙烯脫水山梨醇酯(商品名為Tween)，聚氧基40氫化蓖麻油，乙氧基化脂肪醇，烷基酚的聚環(huán)氧乙烷縮合產(chǎn)物，環(huán)氧丙烷與乙二胺的反應產(chǎn)物再與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物，脂肪醇的環(huán)氧乙烷縮合產(chǎn)物，長鏈叔胺氧化物，長鏈叔膦氧化物，長鏈二烷基亞砜，和它們的混合物。非離子型表面活性劑泊洛沙姆407是最好的表面活性劑之一，因為它有助于減輕亞錫的澀味。適用于本發(fā)明組合物的兩性表面活性劑可廣義地定義為脂族仲胺或叔胺衍生物，其中的脂族基團為直鏈或支鏈，且其中之一含有8-18個碳原子，其中之一含例如羧酸根、磺酸根、硫酸根、磷酸根或膦酸根等水溶性陰離子基團。合適的兩性表面活性劑還包括甜菜堿，尤其是椰油酰氨基甜菜堿。也可適用混合兩性表面活性劑。1977年9月27日Gieske等的美國專利4,051,234描述了許多合適的兩性表面活性劑。按組合物重量計，本發(fā)明組合物一般含一種或多種表面活性劑，各自的含量約為0.25-12％，以0.5-8％為佳，1-6％最好。
本發(fā)明組合物中還可包含二氧化鈦。二氧化鈦是一種白色粉末，可使組合物變成半透明狀。二氧化鈦一般占組合物0.25-5wt％。
本發(fā)明組合物中還可以加有色素。色素的形式可以是水性溶液，優(yōu)選1％水溶液。組合物一般約含0.01-5wt％色素溶液。
組合物中還可以加有芳香系統(tǒng)。合適的芳香組分包括冬青油，薄荷油，留蘭香油，丁香花蕾油，醇，茴香腦，水楊酸甲酯，桉樹油，肉桂，乙酸1-酯，一串紅，丁子香酚，歐芹油，oxanone，α-紫羅蘭酮，牛至屬草，檸檬，柑橘，propenylguaethol，肉桂，香草醛，乙基香草醛，天芥菜精，4-順式-庚烯醛，二乙?；宜峒谆鶎κ宥』锦?，和它們的混合物。芳香系統(tǒng)的一部分可以是清涼劑。本發(fā)明優(yōu)選的清涼劑是對烷酰胺(paramenthan carboxyamide)試劑，例如N-乙基-對基-3-羧酰胺(商品名為“WS-3”)及其混合物。按組合物重量計，芳香系統(tǒng)一般約占0.001-5wt％。
本發(fā)明組合物中還可加入甜味劑，包括糖精，葡萄糖，蔗糖，乳糖，木糖醇，麥芽糖，果糖，阿斯巴騰，環(huán)己磺酸鈉，D-色氨酸，二氫查爾酮，乙酰舒泛，和它們的混合物。本發(fā)明中還可以包含各種色素。甜味劑和色素在牙膏中的用量一般約為組合物重量的0.005-5％。
本發(fā)明還可包含除亞錫以外具有抗菌功效的物質(zhì)。這些物質(zhì)的含量不應干擾亞錫與高分子無機表面活性劑之間的相互作用。此類抗菌劑包括水不溶性非陽離子抗菌劑，例如鹵代苯醚，包括苯酚及其同系的酚類化合物，單烷基和多烷基芳族鹵代酚，雷索酚及其衍生物，雙酚化合物和鹵代N-水楊酰替苯胺，苯甲酸酯和鹵代N-碳酰苯胺。水溶性抗菌劑包括季銨鹽和雙二胍鹽(bis-bisquanide)等。單磷酸三氯生也是一種水溶性抗菌劑。所述季銨鹽中，季氮原子上的一個或兩個取代基(一般為烷基)長約8-20個碳原子，一般約為10-18個碳原子，其余取代基(一般為烷基或芐基)的碳原子數(shù)則較少，例如1-7個左右，一般為甲基或乙基。常用季銨抗菌劑例如十二烷基三甲基溴化銨，十四烷基氯吡啶鎓，度米芬，N-十四烷基-4-乙基吡啶鎓，十二烷基二甲基(2-苯氧基乙基)溴化銨，芐基二甲基十八烷酰氯化銨，十六烷基氯吡啶鎓，季銨化5-氨基-1，3-二(2-乙基-己基)-5-甲基六氫嘧啶，苯扎氯銨，芐索氯銨和甲基芐索氯銨。其他例如1980年6月3日Bailey的美國專利4,206,215所述的二[4-(R-氨基)-1-吡啶鎓]烷烴。抗菌劑還包括二甘氨酸銅，甘氨酸銅，檸檬酸鋅和乳酸鋅。還可以采用酶，包括糖苷內(nèi)切酶，木瓜蛋白酶，葡聚糖酶，歧化酶，和混合酶。這可以參見1960年7月26日Norris等的美國專利2,946,725和Gieske等的美國專利4,051,234?？咕鷦┚唧w包括氯己定，三氯生，三氯生一磷酸鹽和麝香草酚等香精油。三氯生及其同類抗菌劑可參見Nabi等的美國專利4,894,220。如果口腔組合物分兩相，則所述水不溶性抗菌劑，水溶性抗菌劑和酶既可以在第一相，也可以在第二相。以上抗菌劑的含量為口腔組合物重量的0.01-1.5％。
潔齒組合物可以是膏體、凝膠或其他任意結(jié)構(gòu)或組合結(jié)構(gòu)。如果是兩相潔齒劑，則第一和第二潔齒組合物可以位于同一潔齒劑給藥器中但相互隔離。較好的是，第一潔齒組合物為膏體，第二潔齒組合物為凝膠。所述給藥器可以是管、泵或其他適合給出牙膏的容器。適用的兩室包裝可參見Shaeffer的美國專利4,528,189，4,687,663和4,849,213。給藥器通過一個出口給出基本上等量的兩種潔齒組合物，它們在給出后混合。或者，可以用包含兩個給藥器的試劑盒來給予所述口腔制劑，兩個給藥器分別給出同時使用的兩種潔齒組合物。
效果的測定本發(fā)明組合物的總體性能可用效果分值/染色分值之比來限定，其中，效果用體外牙斑酵解和再生模型(I-PGRM)來測定，染色則用體外表膜茶漬模型(I-PTSM)來檢測。本發(fā)明組合物的效果分值與染色分值之比至少為1.2，這表示理想的改善效果，即在減輕染色的同時保持了充分的療效。制劑澀味的減輕定義為消費者有控試驗中口感(例如口干)指數(shù)和清爽指數(shù)等口感參數(shù)提高至少50％。控制牙齦上牙石的效果定義為用改良牙斑生長和礦化試驗證明具有防止牙斑鈣化的活性。抗菌活性提供療效所需的亞錫離子濃度和生物利用度取決于不同的臨床用途，例如是用于治療齲齒還是治療牙齦炎。然而，必須確立一個最低抗菌活性水平，因為亞錫的療效可能被削弱至該值以下。尤其重要的是保持發(fā)生亞錫結(jié)合作用的組合物的效力，因為亞錫的結(jié)合很容易削弱其抗菌活性。在此，亞錫離子源的最低效力用抑制牙斑細菌生物膜代謝的效果來定義，正是這種生物膜代謝造成了諸多不良的口腔病癥。因此，效果被定義為本發(fā)明實驗室內(nèi)用體外牙斑酵解和再生模型(I-PGRM)證明，原位牙斑代謝明顯且顯著降低。i-PGRM被證明與氟化亞錫口腔組合物產(chǎn)生臨床抗菌、抗牙齦炎和抗牙斑活性所需氟化亞錫生物利用度之間具有良好的關(guān)聯(lián)性。含亞錫組合物的抗牙齦炎效果可與Majeti等的美國專利5,004,597所述含亞錫潔齒劑(實施例II中的對比實施例)相比，或可與市售含氟化亞錫的潔齒劑Crest Gum Care相比。
i-PGRM方法中，用人唾液培養(yǎng)生成牙斑，然后用抗菌活性不同的試劑處理。該方法的目的是提供一種簡單而快捷的檢測方法，確定化合物是否直接作用于牙斑微生物產(chǎn)生毒素從而影響牙齦健康的代謝路徑。具體地說，該模型的重點是測定乳酸、乙酸、丙酸和丁酸等有機酸的產(chǎn)生。該方法采用的牙斑形成于拋光玻璃棒上先將玻璃棒在唾液中浸漬過夜，然后在大豆發(fā)酵液和蔗糖中浸漬6小時，再在唾液中浸漬過夜。然后對玻璃棒上長成的牙斑用3∶1的水/潔齒劑漿處理1分鐘。然后在大豆發(fā)酵液/蔗糖中浸漬6小時，最后測定培養(yǎng)液的pH。這樣就得到了待測制劑和對照的培養(yǎng)前pH和培養(yǎng)后pH。該試驗一般多份平行進行，以盡可能減小實驗偏差，然后計算多份的平均pH。由于具有與糖酵解微生物強烈的反應性，含高生物利用度亞錫的組合物顯著抑制i-PGRM試驗中牙斑酸的產(chǎn)生。這就可以比較容易地比較不同制劑間的亞錫穩(wěn)定性和生物利用度。
本發(fā)明口腔組合物中含有有效量的氟化亞錫和/或其他亞錫鹽，可達到要求的i-PGRM分值。測定要求的i-PGRM分值是通過與無亞錫制劑(陰性對照)和含亞錫制劑(陽性對照)(例如Majeti等的美國專利5,004,597所述)的對比。大多數(shù)較好的i-PGRM分值與空白對照顯著不同而接近于已知能有效減少牙斑和牙齦炎的常規(guī)氟化亞錫組合物。研究證明，該分值達到有效含亞錫潔齒劑(例如后文實施例II，對比實施例)的60％，70％為佳，80％以上更好的組合物可預計其具有抗牙齦炎功效。
i-PGRM分值的計算如下 平均pH指處理后再用蔗糖攻擊后培養(yǎng)介質(zhì)的pH。無亞錫對照牙斑樣品產(chǎn)生了大量的酸，因此，它們的pH低于用陽性對照(實施例II，對比實施例所示的穩(wěn)化氟化亞錫潔齒劑)處理的牙斑樣品。較好的是，亞錫離子源與高分子無機表面活性劑組合制劑的效果與含亞錫對照的相當，所以，理想的i-PGRM分值是近100％。減少染色牙染色是使用氟化亞錫組合物時的常見副作用之一。本發(fā)明改良氟化亞錫潔齒劑可減少牙染色，因為更為有效的亞錫傳遞是來自與高分子表面活性劑結(jié)合的亞錫。亞錫對牙表面的染色是在臨床條件下用例如文獻中所述Lobene或Meckel指數(shù)等染色指數(shù)來測定的。本發(fā)明還發(fā)明了一種體外染色模型，它可以定量估計氟化亞錫制劑的染色性，與臨床觀測結(jié)果具有良好的相關(guān)性。這樣，就可以在臨床檢測前用此類方法進行預檢。
在體外表膜茶漬模型(i-PTSM)方法中，用集得的人唾液，經(jīng)3天，在玻璃棒上形成體外牙斑生物群。該牙斑生物群用水/潔齒劑上清液(離心去除其中的磨料和不溶性固體)的3∶1混合物處理，測定不同制劑的牙染色能力。該方法的目的是為確定化合物是否對牙斑染色具有直接影響提供一種簡單而快捷的方法。該方法采用如下在拋光玻璃棒上長成的牙斑用集得的人唾液處理5分鐘，然后用茶處理10分鐘。以上處理至少重復3次，然后從玻璃棒上熱提出牙斑，過濾，測定380nm吸光度。該試驗一般多份平行進行，以盡可能減小實驗偏差，然后計算多份的平均吸光度。
本發(fā)明發(fā)現(xiàn)，將氟化亞錫與一種或多種高分子表面活性劑組合減少了有效氟化亞錫導致的牙染色。本發(fā)明在減少亞錫牙染色的同時沒有顯著損失亞錫、氟和高分子表面活性劑的效力。本發(fā)明口腔組合物的染色量顯著低于傳統(tǒng)含亞錫潔齒劑?！皽p少”指統(tǒng)計學上顯著的減少。因此，減少亞錫染色表示染色量與含亞錫陽性對照相比有統(tǒng)計學上顯著的減少。沒有降低亞錫的效力表示與含亞錫陽性對照相比，亞錫的效力沒有統(tǒng)計學上顯著的降低。或者，所述的染色也可以通過與不含氟化亞錫或其他染色性抗菌劑的口腔組合物進行對比來測定。因此，組合物可通過與無染色或極少染色相對照來測定。
可如下計算由上述試驗計算i-PTSM分值 平均吸光度指潔齒劑處理后再用茶漱口后所得的消化后牙斑的比色值。所用的亞錫對照一般是強染色性氟化亞錫制劑，例如后文的實施例II，對比實施例。含亞錫對照樣品會大量吸收茶組分，從而提高吸光度。因此，i-PTSM分值是一個測定相對染色水平的尺度。該分值越低，染色水平越低。將亞錫離子源與高分子無機表面活性劑組合可減少染色，因而具有理想的i-PTSM分值，即低于約75％，以低于60％為佳，低于50％更好，低于25％則最好。i-PGRM分值與i-PTSM分值之比反映本發(fā)明含亞錫組合物改善的一個重要表征是其亞錫效力與染色性之比，這是消費者最關(guān)心的。本發(fā)明口腔組合物的效果可用i-PGRM分值與i-PTSM分值之比來測定，該比值如下計算所述比值＝i-PGRM分值/i-PTSM分值根據(jù)本發(fā)明，用以上方法得到該比值若表征含亞錫制劑的效果相對于牙染色副作用而言顯著改善則至少約為1.2，至少約1.3為佳，1.5更好，2.0最好。如果幾乎無染色，則該比值接近于無窮大，這當然更好。亞錫的結(jié)合如前所述，有效傳遞改善(降低副作用)的亞錫和氟化亞錫活性要求亞錫離子與無機表面活性劑(MSA)聚合物顯著的原位結(jié)合或絡(luò)合。在含氟化亞錫的混合組合物中，用電勢計測定游離離子氟即可反映顯著的亞錫結(jié)合。例如，亞錫若與多磷酸鹽MSA配體結(jié)合則將置換出氟化亞錫中的氟并釋放到溶液中?？捎迷摲椒▉碓u價其他相關(guān)的亞錫結(jié)合測定值，因為系統(tǒng)中的氟是繼MSA結(jié)合劑之后最強的配體。因此，氟的釋放可以證明高分子MSA在此類條件下與亞錫的結(jié)合。
用實施例1所述潔齒組合物，用以下試驗證明發(fā)生了所述結(jié)合化學反應。在該試驗中，按照1∶2.5的比例(代表了實際刷牙時1/2的稀釋度)用蒸餾水將氟化亞錫/氯化亞錫牙膏相(第二潔齒組合物)漿化。類似地漿化另一膏體相(第一潔齒組合物)。該膏體相為無MSA多磷酸鹽的空白(傳統(tǒng))潔齒劑對照，或含15％Glass H多磷酸鹽的膏體相(即實施例I中的第一潔齒劑A)。混合這兩種漿料，用連接數(shù)字pH計的ISE氟電極讀取離子氟濃度。然后，按照標準加入10-100倍過量離子氟(來自中性的NaF)，以實現(xiàn)基質(zhì)(matrix)內(nèi)的標定。以下結(jié)果表明了多磷酸鹽與亞錫的結(jié)合。

以上結(jié)果表明，在本發(fā)明制劑中，亞錫明顯而且完全被MSA結(jié)合。值得注意的是，在傳統(tǒng)組合物中，只有約25％的游離氟離子，說明亞錫與氟離子之間牢固結(jié)合。
類似的，單相組合物中也可看到明顯的亞錫離子結(jié)合，但此時，稀釋前就可能發(fā)生組合物內(nèi)的原位結(jié)合。重要的是，亞錫與無機表面活性劑聚合物的結(jié)合必須在刷牙時在口腔內(nèi)發(fā)生，即，在刷牙時組合物被唾液稀釋時發(fā)生。澀味的減輕澀味是許多含亞錫組合物的另一副作用，但在含有高分子無機表面活性劑與亞錫及氟組合的本發(fā)明組合物中卻得到了顯著改善。制劑的澀味可通過口腔內(nèi)調(diào)查來測定，即由使用者在用待測制劑刷牙前后評價口腔情況。此類研究中，可以進行潔齒劑對使用者主觀感受的影響與時間之間關(guān)系的研究。方案之一中，參加者接受一系列的調(diào)理，先按自己的方式為將牙斑完全清除以激烈手段進行潔齒，包括2-3分鐘的刷牙，剃牙。然后將待測產(chǎn)品發(fā)給參加者，并告知象平時一樣每日刷牙兩次。為了進行這些試驗，參加者在清晨尚未潔齒和進食前前往診所，并被要求填寫一套主觀口腔感覺評價問卷，其中包括有關(guān)牙齒清潔感、滑爽感、口腔清潔感和濕潤感的問題。然后，參加者用指定口腔產(chǎn)品刷牙1分鐘。此時，參加者再次填寫午餐前和晚餐前(后晌午)主觀口腔感覺問卷。以上試驗的結(jié)果顯示，含有亞錫鹽和高分子無機表面活性劑(例如Glass H多磷酸鹽)的本發(fā)明制劑顯著減輕了刷牙后的澀感。澀味相對于不含高分子表面活性劑的傳統(tǒng)亞錫制劑被減輕。本發(fā)明制劑的認可度分別與傳統(tǒng)的氟化鈉潔齒劑(NaF)和抗牙垢潔齒劑相當。減少和控制牙石本發(fā)明氟化亞錫的另一優(yōu)點在于其抗牙石功效。抗牙石活性可通過礦化物表面活性測定和牙斑生長及代謝試驗來估測。本發(fā)明組合物包含特定的高分子無機表面活性劑，例如可結(jié)合亞錫離子的多磷酸鹽類。優(yōu)選組合物所含無機表面活性多磷酸鹽對由羥基磷灰鈣構(gòu)成的牙表面具有明顯的親和性。優(yōu)選的高分子表面活性劑包括可顯著減少磷酸鈣礦化(可發(fā)生于作為對照的礦化試驗中)的多磷酸鹽。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)，多磷酸鹽(尤其是平均鏈長大于4的多磷酸鹽)對口腔表面的活性和親和性顯著強于焦磷酸鹽或其他常用潔齒充分。這種活性和親和性的提高帶來了以下方面的顯著改善防止牙染色，預防牙齦上的牙石，非摩擦性清除牙漬。在理論之外，多磷酸鹽被認為通過干擾礦化過程來阻止牙齦上的牙石的形成，所述礦化過程即在牙釉質(zhì)上形成硬的磷酸鈣沉積。通過與牙表面的結(jié)合，多磷酸鹽阻斷了礦物質(zhì)的累積過程，因為它們的結(jié)構(gòu)不適合形成礦物質(zhì)構(gòu)架并最終變成牙石。處理方法本發(fā)明還涉及用本發(fā)明組合物處理牙齦炎和牙斑，同時減少牙漬的方法，所述組合物包含亞錫離子源，氟離子源和特定的高分子無機表面活性劑。本發(fā)明還提供了制備具有抗齲齒、抗牙齦炎、抗牙斑、抗牙垢、抗牙漬、抗牙過敏、感官品質(zhì)佳、改善口氣、口感和清潔效果的口腔組合物的方法。如果重復使用，本發(fā)明組合物的上述功效可隨時間增強。具體地說，所述的處理方法包括據(jù)i-PGRM測得的減輕牙齦炎和牙斑，據(jù)i-PSTM測得的含亞錫口腔組合物的染色性降低。i-PGRM分值與i-PSTM分值之比高于約2。
本發(fā)明還涉及減少牙釉質(zhì)上牙石形成幾率的方法，和改善感官品質(zhì)例如減輕澀味和改善口腔表面調(diào)理功效的方法。如果重復使用，本發(fā)明組合物的上述功效可隨時間增強。
所述處理方法包括制備含有亞錫離子源，氟源和高分子無機表面活性劑的口腔組合物，然后使用該組合物。使用該口腔組合物可定義為通過用潔齒劑刷牙或用潔齒漿漱口讓口腔組合物與牙齒表面接觸，還可以通過用局部用口腔凝膠、漱口液、假牙用產(chǎn)品、口腔噴霧、含片、錠劑或口香糖與牙齒表面接觸。使用者可以是人或其他低等動物。
需要指出的是，本發(fā)明不僅涉及向人的口腔提供含有高分子表面活性劑的本發(fā)明組合物，還涉及將所述組合物給予寵物或其他豢養(yǎng)或圈養(yǎng)的動物的口腔。
例如，所述處理方法可以是人用所述潔齒組合物給狗刷牙，或者用口腔組合物給貓漱口，進行足夠的時間以觀察效果。還可以將本發(fā)明口腔組合物配制成咀嚼物和玩具等寵物護理產(chǎn)品中?？蓪⑺龊叻肿颖砻婊钚詣┑慕M合物加入柔軟但牢固耐用的材料例如皮鞭，天然或合成纖維制成的繩索和尼龍、聚酯或熱塑性聚氨酯制成的聚合物制品中。當動物咀嚼、舔或咬這些產(chǎn)品時，其中的活性成分就會釋放到動物口腔內(nèi)的唾液中，這就相當于有效的刷牙和漱口。
實施例和制造方法以下實施例和描述進一步清楚地說明了本發(fā)明范圍內(nèi)的實施方式。這些實施例僅用于說明本發(fā)明而非限定本發(fā)明的范圍，因為根據(jù)本發(fā)明的構(gòu)思和范圍還存在著許多改換形式。
實施例I實施例I為兩相潔齒組合物，多磷酸鈉(FMC Corporation的Glass H，n＝21單元的縮合磷酸鹽聚合物)包含在第一潔齒組合物中，氟化亞錫和其他亞錫鹽包含在第二潔齒組合物中。
第一潔齒組合物


(a)27.9％溶液第二潔齒組合物

(a)27.9％溶液(b)50％溶液(c)70％溶液如下制備第一潔齒組合物將水和/或十二烷基硫酸鈉和水溶性鹽加入主混合罐。在另一混合罐中將增稠劑分散在甘油中。將甘油漿料加入主混合罐，充分混勻。向其中加入丙二醇和聚乙二醇，攪拌至充分混勻。接著加入二氧化鈦和二氧化硅，混勻。將混合罐冷卻至30℃以下，加入多磷酸鹽，混勻。
如下制備第二潔齒組合物將甘油和/或山梨醇/PGE加入主混合罐。向主混合罐中加入增稠劑，非離子表面活性劑，香精，亞錫鹽和/或氟鹽，混勻。向其中加入水，攪拌至鹽和表面活性劑溶解，增稠劑水合，混合物均勻。加入氫氧化鈉和色素，混勻。加入十二烷基硫酸鈉，混勻。冷卻至30℃以下。
以下是各種含亞錫離子、氟源和多磷酸鹽無機表面活性劑的測得i-PGRM分值，i-PTSM分值，i-PGRM/i-PTSM之比。

實施例II實施例II為單相潔齒組合物，包含亞錫鹽，Glass H多磷酸鹽或聚膦酸鹽懸浮液和不同的氟離子源，用低水底料配制，以確保聚合MSA和亞錫離子的穩(wěn)定性。另一實施例為Majeti等的美國專利5,004,594所述的含亞錫潔齒劑。
如下制備實施例II組合物(制劑A-D)將甘油和增稠劑加入主混合罐，混勻。如果可以，向其中加入葡糖酸鈉，混勻。加入十二烷基硫酸鈉溶液和香精，攪拌至增稠劑水合/溶解。加入二氧化硅和二氧化鈦，混勻。加入亞錫和/或氟鹽，混勻。最后，加入高分子表面活性劑(Glass H或多膦酸鹽)，混勻。
按Majeti等的美國專利5,004,594所述制備作為對比實施例的含亞錫潔齒劑在混合罐中加入山梨醇和一半的水，加熱至77℃。加熱期間加入糖精，二氧化鈦和二氧化硅。充分攪拌，以防不溶性組分沉淀。在另一容器中加入甘油，也加熱至77℃。當兩溶液都達到所需溫度后，向甘油中緩慢加入羧甲基纖維素(CMC)，同時劇烈攪拌。當CMC完全分散在甘油中后，將該混合物加入山梨醇/水混合物中。攪拌所得混合物，直至粘合劑完全水合(約15分鐘)。當膏體的質(zhì)地達到要求后，加入香精、烷基硫酸鈉和色素。將剩余水的一半加入另一混合罐中，加熱至77℃，然后加入葡糖酸鈉，同時溫和攪拌，令其完全溶解。然后將二水合氯化亞錫加入葡糖酸鈉溶液中，令其溶解。將該混合物加入主混合罐。將氟化亞錫加入剩余的水(77℃)中，然后將所得溶液加入主混合罐，充分混合，最好用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH。所得的膏體經(jīng)20分鐘左右攪拌后，對其進行研磨和脫氣。

(a)27.9％溶液(b)50％溶液(c)1％溶液(d)70％溶液
權(quán)利要求
1.一種口腔組合物，具有抗菌活性，可減少牙斑和牙齦炎，該組合物包含a.亞錫離子源；b.氟離子源；c.高分子表面活性劑；所述高分子表面活性劑可結(jié)合亞錫離子，并具有對礦化物表面的親和性。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的口腔組合物，染色性和澀味減輕。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的口腔組合物，所述亞錫離子源可提供3,000-15,000ppm的亞錫離子。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的口腔組合物，所述氟離子源能夠提供50-3500ppm氟離子。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的口腔組合物，所述高分子表面活性劑含量為1-35％。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的口腔組合物，所述無機表面活性劑是磷酸化聚合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的口腔組合物，所述磷酸化聚合物是鏈長不少于4的縮合多磷酸鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的口腔組合物，所述氟離子源包括氟化亞錫。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的口腔組合物，所述亞錫離子源包括氟化亞錫與二水合氯化亞錫的混合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的口腔組合物，還含有葡糖酸鹽。
11.根據(jù)權(quán)利要求7所述的口腔組合物，其中磷酸根離子與亞錫離子的摩爾比為0.2∶1至5∶1。
12.根據(jù)權(quán)利要求7所述的口腔組合物，所述縮合磷酸鹽聚合物是Glass H。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的口腔組合物，所述亞錫離子源和氟離子源與所述高分子表面活性劑在物理上分開。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的口腔組合物，其體外牙斑酵解及再生模型分值與體外表膜茶漬模型分值之比至少為1.2。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的口腔組合物，其體外牙斑酵解及再生模型分值至少為60％，至少70％為佳，至少80％更好。
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的口腔組合物，所述體外表膜茶漬模型分值至少為75％，至少60％為佳，至少50％更好，至少25％最好。
17.根據(jù)權(quán)利要求1所述的口腔組合物，其中基本不含堿金屬焦磷酸鹽。
18.根據(jù)權(quán)利要求1所述的口腔組合物，所述口腔組合物還含有泊洛沙姆。
19.一種有效減少牙斑，減輕牙齦炎，同時不提高牙染色的方法，包括使用含以下成分的組合物a.亞錫離子源；b.氟離子源；c.高分子表面活性劑；所述高分子表面活性劑可結(jié)合亞錫離子，并具有對礦化物表面的親和性。
20.一種口腔組合物，其中包含a.第一組合物，其中包含氟離子源和亞錫離子源；b.第二組合物，其中包含平均鏈長4或以上的線型多磷酸鹽，總含水量不超過20％；當?shù)谝缓偷诙M合物在口腔內(nèi)接觸時，所述多磷酸鹽即與亞錫離子結(jié)合。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的口腔組合物，所述第一組合物的總含水量為5-95％。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的口腔組合物，所述第二組合物含有拋光磨料。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種口腔組合物，其中含有亞錫離子源，氟離子源和能與亞錫結(jié)合的高分子無機表面活性劑，該組合物具有充分的療效，牙染色和澀味等副作用卻極小。該組合物可同時減少和控制牙齦上的牙石。本發(fā)明口腔組合物可配制成單相或兩相組合物。本發(fā)明還提供了一種有效傳遞含亞錫組合物使其牙染色和澀味等副作用最小而仍能有效控制牙垢，該方法包括使用含以下組分的穩(wěn)定的潔齒組合物臨床有效量的氟化亞錫和/或其他亞錫鹽，氟離子源，和高分子無機表面活性劑，后者以含磷酸根或膦酸根的聚合物為佳。
文檔編號A61Q11/00GK1420757SQ00818270
公開日2003年5月28日 申請日期2000年11月10日 優(yōu)先權(quán)日1999年11月12日
發(fā)明者W·M·格蘭多爾夫, L·A·巴卡, D·J·小懷特, H·J·巴謝爾 申請人:寶潔公司