專利名稱：含多磷酸鹽、氟化物和亞錫的穩(wěn)定的潔牙劑組合物的制作方法
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本申請(qǐng)要求申請(qǐng)日為2000年3月14日的美國臨時(shí)申請(qǐng)No.60/189,178在權(quán)益。
發(fā)明概述
本發(fā)明涉及含多磷酸鹽、氟化物離子源(fluoride ion source)和亞錫離子源(stannous ion source)的穩(wěn)定的口腔組合物。本發(fā)明更具體是涉及單相的所述潔牙劑組合物。
背景技術(shù)：
牙石，有時(shí)也被稱作牙垢，是一種形成在牙齦邊緣牙齒表面上的沉積物。齦上積石主要出現(xiàn)在靠近涎腺導(dǎo)管口地區(qū)域，例如下方前牙向舌的表面上，上方第一和第二臼齒的頰表面上，以及在后臼齒的遠(yuǎn)心面上。
成熟的牙石包括無機(jī)部分，它大部分是以類似于骨、牙釉質(zhì)和牙質(zhì)的羥基磷灰石晶格結(jié)構(gòu)排列的磷酸鈣。牙石中還存在有機(jī)部分，其由脫皮的上皮細(xì)胞、白細(xì)胞、唾液沉淀、食物殘?jiān)透鞣N微生物組成。
隨著成熟牙石的長大，如果不用一些外部試劑來染色或褪色，它將變成可見的白色或淺黃色。從美學(xué)角度來說，這是不希望的。
牙醫(yī)定期機(jī)械除去牙石是牙防所中的常規(guī)方法。已經(jīng)建議采用多種化學(xué)和生物試劑來抑制牙石形成或除去已形成的牙石。焦磷酸鹽是已知能抑制牙石形成的化學(xué)試劑，例如在美國專利4,999,184(1991年3月12日授予Parran，Jr等)中所述的。
除了焦磷酸鹽外，還知道其它多磷酸鹽有助于抑制牙石形成。美國專利4,627,977(1986年12月9日授予Gaffar等)公開了脫水的多磷酸鹽線型分子與抑制多磷酸鹽在唾液中酶促水解的兩種成分(即氟化物離子供源和合成的線型聚合的聚羧酸酯)的組合應(yīng)用。美國專利4,247,526(1981年1月27日授予Jarvis等)公開了除磷酸二鈣二水合物和磷酸三鎂外，還使用藥學(xué)上可接受的濃縮的磷酸鹽。盡管含有多磷酸鹽的口腔護(hù)理產(chǎn)品是已知的，但是仍然需要開發(fā)出含多磷酸鹽的穩(wěn)定的產(chǎn)品。
某些多磷酸鹽，尤其是平均鏈長度大于4的線型多磷酸鹽，可以與口腔用組合物中的大多數(shù)離子性氟化物源發(fā)生明顯反應(yīng)并改變口腔用組合物的pH值。該反應(yīng)損害了口腔用組合物向口腔表面提供穩(wěn)定的離子性氟化物和多磷酸鹽的能力。WO98/22080(
公開日為1998年5月28日)描述了一氟代磷酸鈉是一種能在單相潔牙劑組合物中與多磷酸鹽共存的合適的氟化物離子源。然而，仍需要更寬范圍的可溶性氟化物離子源而不減損穩(wěn)定性。氟化物離子當(dāng)然是一種熟知的防齲劑。
此外，這些多磷酸鹽是水解不穩(wěn)定且高度吸濕的，也就是說它們?cè)谒拇嬖谙聲?huì)非常迅速地分解。因此，通常需要使用高成本的雙區(qū)室配料器來保持在使用前多磷酸鹽與制劑中含水組分分開，以確保產(chǎn)品的穩(wěn)定性。這樣通常會(huì)提高消費(fèi)者承受的制劑成本，對(duì)于一些消費(fèi)者(尤其是發(fā)展中國家的消費(fèi)者和/或較少接觸專業(yè)牙科診所預(yù)防的消費(fèi)者)而言，這些產(chǎn)品就不怎么受歡迎。
錫(II)離子被發(fā)現(xiàn)有助于減少牙齦炎、牙斑、牙敏感并改善口氣。多磷酸鹽可以與溶液中的亞錫離子螯合，從而明顯減少了亞錫的澀味。此外，多磷酸鹽能有效地防止錫沉積在牙齒上而導(dǎo)致著色。然而，正如多磷酸鹽一樣，錫(II)在溶液中的壽命短，因?yàn)樗菀讖腻a(II)轉(zhuǎn)化成錫(IV)。
因此，需要提供一種口腔用組合物，尤其是單相口腔用組合物，其中的多磷酸鹽和亞錫離子被穩(wěn)定化，可溶性氟化物離子可以有效地加入其中。沒有一種現(xiàn)有技術(shù)能提供本發(fā)明的所有優(yōu)點(diǎn)和益處。
發(fā)明概述
本發(fā)明涉及一種口腔用組合物，它包含(a)有效量的一種或多種線型多磷酸鹽，其平均鏈長度約為4或更多；(b)約0.15-5％氟化物離子源；(c)約0.1-15％亞錫離子源；(d)有效量的緩沖劑；(e)約6-70％研磨拋光材料，其鈣含量低于23％；(f)約40-99％一種或多種水性載體；其中口腔用組合物的總含水量約為1-20％。
本領(lǐng)域技術(shù)人員在閱讀本說明書之后將明白本發(fā)明的種種特點(diǎn)、方面和優(yōu)點(diǎn)。發(fā)明的詳細(xì)說明
本文的所有百分?jǐn)?shù)和比率以口腔用組合物的重量計(jì)，另有說明除外。本文的所有測量均在25℃進(jìn)行，另有說明除外。
本文中組分的所有百分?jǐn)?shù)、比例和含量都基于組分的實(shí)際量，不包括溶劑、填料和該組分與之組合成市售商品的其它材料，另有說明除外。
本文中所有引用的出版物、專利申請(qǐng)和公開專利都在此完整引用以供參考。引用任何文獻(xiàn)并非承認(rèn)該文獻(xiàn)被確定為本發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)。
本文中“包括”意味著可加入不影響最終結(jié)果的其他步驟和其他成分。該術(shù)語包括術(shù)語“由……組成”和“主要由……組成”。
本文中“有效量”意味著一定量的化合物或組合物，其量足夠帶來顯著的益處，特別是對(duì)口腔衛(wèi)生的益處，但該量也足夠低以防嚴(yán)重的副作用，即提供在熟練技術(shù)人員合理判斷內(nèi)的合理的效益風(fēng)險(xiǎn)比。
本發(fā)明的口腔用組合物可以是牙膏或潔牙劑形式。本文所用術(shù)語“潔牙劑”指軟膏、凝膠或液體配方，除非另有特指。潔牙劑組合物可以是任何所需要的形式，如深色條紋、表面帶條紋、多層、軟膏周圍有凝膠，或這些形式的任何組合?？谇挥媒M合物的另一種形式可以是一種兩相體系的潔牙劑組合物，它包括兩種潔牙劑組合物在配料器物理上分開的區(qū)室內(nèi)且并排配料。
本文中“配料器”是指任何適合配送牙膏的泵、管或容器。
本文中“口腔用組合物”指輸遞給口腔表面的全部潔牙劑?？谇挥媒M合物是一種產(chǎn)品，在正常使用時(shí)并不是以將其吞下去給予全身特定治療劑為目的，而是將其含在口腔內(nèi)足夠長的時(shí)間使其與基本上所有牙表面和/或口腔組織充分接觸而獲得口腔活性為目的。
本文中“水性載體”指用于本發(fā)明組合物的任何安全有效的材料。這些材料包括研磨拋光材料、過氧化物源、堿金屬碳酸氫鹽、增稠材料、保濕劑、水、表面活性劑、二氧化鈦、云母、調(diào)味系統(tǒng)，甜味劑、木糖醇、著色劑、脫敏劑、脲及其混合物。
本發(fā)明組合物包含必要組分和可任選組分。以下各段描述了本發(fā)明組合物的必要組分和可任選組分。
多磷酸鹽源
本發(fā)明包括多磷酸鹽源。多磷酸鹽通常被理解成由主要以線型構(gòu)型排列的兩個(gè)或多個(gè)磷酸鹽分子組成(盡管也可能存在一些環(huán)狀衍生物)。雖然焦磷酸鹽是一種多磷酸鹽，但是所需的多磷酸鹽應(yīng)有四個(gè)或更多個(gè)磷酸分子。對(duì)焦磷酸鹽分開進(jìn)行討論。所需的無機(jī)多磷酸鹽中包括四聚磷酸鹽和六偏磷酸鹽。大于四聚磷酸鹽的多磷酸鹽通常以非晶形玻璃態(tài)物質(zhì)存在。本發(fā)明中優(yōu)選是具有下式的線型“玻璃態(tài)”多磷酸鹽
XO(XPO3)nX其中X是鋰、鎂、鈉、鉀或銨，較好是鈉或鉀，n平均約為6-125。較佳的多磷酸鹽是FMC Corporation生產(chǎn)的商品名為Sodaphos(n約為6)、Hexaphos(n約為13)、Glass H(n約為21)的多磷酸鹽。這些材料也可得自例如中國江蘇省江陰市的Jiang Su Cheng Xing Chemical Co.。這些多磷酸鹽可單獨(dú)或組合使用。
磷酸鹽源在Kirk & Othmer，Encycl.of Chemical Technology，第四版，18卷，Wiley-Interscience Publishers(1996)中有更詳細(xì)的描述。多磷酸鹽源通常占口腔用組合物的約0.5-30重量％，較好約2-26重量％，更好約3-20重量％，最好約4-13重量％。
氟化物離子源
本發(fā)明的潔牙劑組合物包含能提供游離氟化物離子的可溶性氟化物離子源。氟化物離子源是熟知的用于口腔用組合物的防齲劑。較佳的可溶性氟化物離子源包括氟化鈉、氟化亞錫、氟化銦、氟化鉀、氟化銨、一氟代磷酸鈉以及它們的混合物。Norris等的美國專利2,946,725(
公開日為1960年7月26日)和Widder等的美國專利3,678,154(
公開日為1972年7月18日)中公開這些以及其它氟化物離子源。氟化鈉是很好的可溶性氟化物離子源。
本發(fā)明組合物可含有能提供約50-3500ppm、較好約500-3000ppm游離氟化物離子的可溶性氟化物離子源。為了配送所需量的氟化物離子，整個(gè)口腔用組合物中氟化物離子源的存在量約為0.15-5重量％，較好約0.2-1重量％，更好約0.2-0.6重量％，以配送到口腔內(nèi)的組合物總量計(jì)。
亞錫離子源
本發(fā)明包括亞錫離子源，較好是亞錫(II)離子。已發(fā)現(xiàn)亞錫有助于減少牙齦炎、牙斑、牙敏感并改善口氣?？谇挥媒M合物中的亞錫會(huì)對(duì)使用該組合物的對(duì)象產(chǎn)生功效。顯示功效的制劑通常在口腔用組合物中包含亞錫，其含量約為3,000-15,000ppm的亞錫離子。含量低于3,000ppm時(shí)，亞錫的功效不足。較好是，亞錫離子的存在量約為4,000-12,000ppm，更好約為5,000-10,000ppm。這些是典型的單相口腔用組合物中亞錫離子的含量。若亞錫離子處于兩相組合物的一相時(shí)，亞錫濃度應(yīng)加倍。
Majeti等的美國專利5,004,597說明了含亞錫鹽(特別是氟化亞錫和氯化亞錫)的潔牙劑。對(duì)亞錫鹽的其它說明可見于授予Prencipe等的美國專利5,578,293和授予Lukacovic等的美國專利5,281,410。在本發(fā)明中亞錫離子優(yōu)選是由以下物質(zhì)提供氯化亞錫、氯化亞錫二水合物、氟化亞錫、硫酸亞錫和/或加入口腔用組合物中的其它亞錫鹽，較好的是氯化亞錫、氯化亞錫二水合物、氟化亞錫、硫酸亞錫，以及它們的混合物。一般來說，氯化亞錫和氯化亞錫二水合物與氟化亞錫相比是成本較低的亞錫源；因?yàn)樗鼈儽徽J(rèn)為能獲得與氟化亞錫相同的功效，所以當(dāng)需要控制組合物的總成本時(shí)較好是使用氯化亞錫和氯化亞錫二水合物。
其它合適的亞錫鹽包括乙酸亞錫、葡糖酸亞錫、草酸亞錫、乳酸亞錫和酒石酸亞錫。
除亞錫離子源之外，還可包含穩(wěn)定亞錫所需的其它組分，例如Majeti等和Prencipe等的專利文獻(xiàn)中所述的組分。
組合的亞錫鹽的存在量為組合物總量的約0.1-15重量％。較好是，亞錫鹽的存在量為組合物總量的約0.5-7重量％，更好約1-5重量％，最好約1.5-3重量％。
緩沖劑
本發(fā)明的組合物含有緩沖劑。本文所用的緩沖劑指可用來將組合物的pH值調(diào)節(jié)至約pH6.5至pH10范圍內(nèi)的試劑。這些試劑包括堿金屬的氫氧化物、碳酸鹽、倍半碳酸鹽、硼酸鹽、硅酸鹽、磷酸鹽、咪唑及其混合物。具體的緩沖劑包括磷酸二氫鈉/磷酸二氫鉀、磷酸氫二鈉/磷酸氫二鉀、磷酸三鈉/磷酸三鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、堿金屬碳酸鹽、碳酸鈉、咪唑、焦磷酸鹽、檸檬酸和檸檬酸鈉/檸檬酸鉀。緩沖劑的用量約占本發(fā)明組合物的0.1-30重量％，較佳約1-10重量％，更佳約0.5-3重量％。
焦磷酸鹽
焦磷酸鹽也是緩沖劑。用于本發(fā)明組合物的焦磷酸鹽包括焦磷酸二堿金屬鹽、焦磷酸四堿金屬鹽及其混合物。非水合物和水合物形式的焦磷酸二氫二鈉(Na2H2P2O7)、焦磷酸一氫三鈉(Na3HP2O7)、焦磷酸四鈉(Na4P2O7)和焦磷酸四鉀(K4P2O7)是較佳的種類。在本發(fā)明的組合物中，焦磷酸鹽可以以下三種方式中的一種方式存在主要溶解的、主要不溶解的、或者溶解和不溶解的焦磷酸鹽的混合物。
包含主要溶解的焦磷酸鹽的組合物指組合物中至少一種焦磷酸離子源的量足以提供至少約1.0％的游離焦磷酸根離子。游離焦磷酸根離子的量可占組合物的約1-15重量％，較好約1.5-10重量％，最好約2-6重量％。根據(jù)組合物的pH值，游離焦磷酸根離子可以各種質(zhì)子化狀態(tài)存在。
包含主要不溶解的焦磷酸鹽的組合物指組合物所含全部焦磷酸鹽中不超過約20％的鹽溶解于組合物中，較佳的是少于全部焦磷酸鹽的約10％溶解在這些組合物中。焦磷酸四鈉是這些組合物中的較佳焦磷酸鹽。焦磷酸四鈉可以是無水鹽形式或是十水合物形式，或是在潔牙劑組合物中以固體形式穩(wěn)定存在的任何其它種類。該鹽呈固體顆粒形式，它可以是結(jié)晶態(tài)和/或非晶態(tài)，鹽的粒度最好足夠小以使美學(xué)上可接受且在使用時(shí)容易溶解。用于制備這些組合物的焦磷酸鹽用量是能控制牙垢的任意有效量，通常占組合物的約1.5-15重量％，較好約2-10重量％，最好約2.5-8重量％。焦磷酸四鈉中的一些或全部可能不溶于產(chǎn)品而是以焦磷酸四鈉顆粒存在。根據(jù)組合物的pH值并且若焦磷酸四鈉可部分溶解，則還可能存在不同質(zhì)子化狀態(tài)的焦磷酸根離子(如HP2O7-3)。
組合物還可包含溶解和不溶解的焦磷酸鹽混合物。可采用任何上述的焦磷酸鹽。
焦磷酸鹽在Kirk & Othmer，Encyclopeida of Chemical Technology，第三版，17卷，Wiley-Interscienee Publishers(1982)中有更詳細(xì)的描述。
用來代替焦磷酸鹽或與焦磷酸鹽組合使用的可任選試劑包括已知可有效減少與結(jié)石形成有關(guān)的磷酸鈣礦物沉積的物質(zhì)。包括的試劑是合成的陰離子聚合物[包括聚丙烯酸酯和馬來酸酐或馬來酸與甲基乙烯基醚的共聚物(如Gantrez)，如授予Gaffar等的美國專利4,627,977中所述；以及例如多氨基丙磺酸(AMPS)]、三水合檸檬酸鋅、二膦酸鹽類(如EHDP、AHP)、多肽(如聚天冬氨酸和聚谷氨酸)、及其混合物。
水性載體
在制備本發(fā)明組合物時(shí)，較好是在組合物中加入一種或多種水性載體。這些物質(zhì)是本領(lǐng)域中熟知的，本領(lǐng)域技術(shù)人員很容易根據(jù)待制備組合物所需的物理和美學(xué)性能來選擇。水性載體通常占口腔用組合物的約40-99重量％，較好約70-98重量％，更好約90-95重量％。
研磨拋光材料
在牙膏組合物中通?？杉尤胙心伖獠牧?。打算用于本發(fā)明組合物的研磨拋光材料可以是不過分磨損牙質(zhì)的任何材料。研磨拋光材料的鈣含量必須低于23％。不受理論的束縛，該鈣含量被認(rèn)為能較好地減少氟化物離子源和研磨拋光材料中存在的不相容物質(zhì)(如鈣)之間的相互作用。典型的研磨拋光材料包括二氧化硅，包括凝膠和沉淀；氧化鋁；磷酸鹽，包括正磷酸鹽、多偏磷酸鹽和焦磷酸鹽；及其混合物。具體的例子包括二水合正磷酸二鈣、焦磷酸鈣、磷酸三鈣、多偏磷酸鈣、不溶性多偏磷酸鈉、水合氧化鋁、β焦磷酸鈣、碳酸鈣和樹脂研磨材料，如脲和甲醛的顆粒狀縮合產(chǎn)物，以及Cooley等在美國專利3,070,510(
公開日為1962年12月25日)中公開的其它物質(zhì)。也可采用研磨劑混合物。只有鈣含量低于23％的研磨拋光材料可用于本文的單相體系。
各種二氧化硅牙用研磨劑是較佳的，因?yàn)樗鼈儶?dú)特的優(yōu)點(diǎn)是能提供優(yōu)良的清潔和拋光牙齒的性能且不會(huì)過度地磨損牙釉質(zhì)或牙質(zhì)。這里的二氧化硅研磨拋光材料以及其它研磨劑的平均顆粒大小通常在約0.1-30微米間，較好在約5-15微米間。研磨劑可以是二氧化硅沉淀物或二氧化硅凝膠，如Pader等的美國專利3,538,230(
公開日為1970年3月2日)和DiGiulio的美國專利No.3,862,307(
公開日為1975年1月21日)中描述的二氧化硅干凝膠。較佳的是W.R.Grace&Company，Davison Chemical Division出售的商品名“Syloid”的二氧化硅干凝膠。二氧化硅沉淀物也是較佳的，如由J.M.Huber Corporation以商品名“Zeodent”出售的那些，尤其是名稱為“Zeodent 119”的二氧化硅。用于本發(fā)明牙膏中的二氧化硅牙用研磨劑類型在Wason等的美國專利4,340,583(
公開日為1982年7月29日)中有詳細(xì)描述。二氧化硅研磨劑還描述于美國專利申請(qǐng)08/434,147和08/434,149(申請(qǐng)日均為1995年5月2日)。本文所述的牙膏組合物的研磨劑含量通常約占組合物的6-70重量％。優(yōu)選是，牙膏含有的研磨劑占口腔用組合物的約10-50重量％。
保濕劑
此處所需的另一種較佳的水性載體是保濕劑。保濕劑用來防止牙膏組合物暴露在空氣時(shí)發(fā)生硬化，一些保濕劑還為牙膏組合物提供了所需的甜味。適用于本發(fā)明的保濕劑包括甘油、山梨糖醇、聚乙二醇、丙二醇和其它可食的多元醇。保濕劑通常占組合物的約0-70重量％，較佳的約占15-55重量％。
此處較好的保濕劑是甘油、聚乙二醇、丙二醇以及它們的混合物。已知此處的多磷酸鹽和亞錫離子源在水的存在下會(huì)分解。已發(fā)現(xiàn)，若此處的多磷酸鹽和亞錫離子源在制造過程中分散在保濕劑中，則在產(chǎn)品形式中可保持這些組分的穩(wěn)定性。由于組合物中的總水含量低，即約1-20％，較好約2-14％，更好約3-10％，則將多磷酸鹽和亞錫源分散在基體中能確保這兩種組分中每一種的穩(wěn)定性。
本文所用的“穩(wěn)定”是指可溶性氟化物的總含量、可溶性亞錫的總含量以及由組合物的多磷酸鹽水解釋放的正磷酸鹽含量。為了確定組合物是否穩(wěn)定，可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法來測量組合物中可溶性氟化物的總含量和可溶性亞錫的總含量。若可溶性氟化物和/或可溶性亞錫有明顯損失，則該組合物不穩(wěn)定。
正磷酸鹽的量可以用31P-NMR方法來測量。若正磷酸鹽的量在一定溫度一定的時(shí)間段內(nèi)無明顯增加，則多磷酸鹽是穩(wěn)定的。例如，據(jù)信在室溫3個(gè)月后本發(fā)明組合物中多磷酸鹽水解而造成的正磷酸鹽釋放量不大于2％。
此外，白色沉淀的外觀也可以是穩(wěn)定性的量度。白色沉淀的外觀表明組合物不穩(wěn)定。不受理論的束縛，本發(fā)明的組合物被認(rèn)為在常規(guī)貯存和保存壽命的時(shí)間和溫度條件下具有穩(wěn)定性。
由此提供一種有效、穩(wěn)定的單相潔牙劑組合物。因?yàn)椴恍枰谑褂弥皩?huì)在水中分解的組分與穩(wěn)定存在于水中的組分分開，所以不必用雙區(qū)室配料器來進(jìn)行配料。因此，該組合物可有效地輸遞口腔護(hù)理活性物，而不會(huì)提高包裝的相關(guān)成本。
然而，應(yīng)指出的是本發(fā)明不應(yīng)理解為局限于單相組合物。本發(fā)明包括兩相組合物，其中兩種口腔用制劑容納在潔牙劑配料器物理上分開的區(qū)室內(nèi)。一般來說，多磷酸鹽應(yīng)與氟化物和亞錫離子源分開。例如，兩相口腔用制劑中的一相包含多磷酸鹽、亞錫離子源、有效量緩沖劑和一種或多種水性載體，總水含量約為1-20％，較好約2-14％，更好約3-10％；另一相口腔用制劑通常包含氟化物離子源、有效量緩沖劑和一種或多種水性載體；總水含量約為1-20％。
過氧化物源
本發(fā)明的組合物可包含過氧化物源。過氧化物源較好是選自過氧化氫、過氧化鈣、過氧化脲及其混合物。下列用量表示過氧化物原料的量，但是過氧化物源還可含有過氧化物原料外的其它組分。本發(fā)明組合物含有的過氧化物源占潔牙劑組合物的約0.01-10重量％，較好約0.1-5重量％，更好約0.2-3重量％，最好約0.3-0.8重量％。
堿金屬碳酸氫鹽
本發(fā)明還可包括堿金屬碳酸氫鹽。堿金屬碳酸氫鹽可溶于水，如果不被穩(wěn)定化的話它會(huì)在水性系統(tǒng)中釋放出二氧化碳。碳酸氫鈉(也稱為小蘇打)是較佳的堿金屬碳酸氫鹽。堿金屬碳酸氫鹽還可作為緩沖劑。本發(fā)明組合物可含有的堿金屬碳酸氫鹽占口腔用組合物的約0.5-50重量％，較好約0.5-30重量％，更好約2-20重量％，最好約5-18重量％。
附加水性載體
本發(fā)明牙膏形式的組合物通常含有一些增稠材料或粘合劑來提供所需的稠度。較佳的增稠劑是羧乙烯基聚合物、角叉菜膠、羥乙基纖維素和纖維素醚的水溶性鹽(如羧甲基纖維素鈉和羥乙基纖維素鈉)。還可采用天然樹膠，如刺梧桐樹膠、黃原膠、阿拉伯樹膠和黃蓍樹膠。膠態(tài)硅酸鎂鋁或細(xì)粒二氧化硅可作為增稠劑的一部分，以進(jìn)一步改善質(zhì)地。增稠劑的用量占潔牙劑組合物的約0.1-15重量％。
在制備商售口腔用組合物時(shí)采用的水最好是離子含量低且不含有機(jī)雜質(zhì)。潔牙劑組合物的水含量占組合物重量的約1-20％，較好約2-14％，更好約3-10％。水的用量包括加入的游離水以及與其它物質(zhì)(如山梨糖醇、二氧化硅、表面活性劑溶液和/或著色溶液)一起加入的水。優(yōu)選是在此處的組合物中不加入游離水。不受理論束縛，使本組合物中水含量最少被認(rèn)為能減少多磷酸鹽和氟化物之間產(chǎn)生不利影響的相互作用、減緩多磷酸鹽水解并使亞錫離子穩(wěn)定化。
本發(fā)明的組合物還可包含表面活性劑，通常也稱為起泡劑。合適的表面活性劑是在較寬pH值范圍內(nèi)相當(dāng)穩(wěn)定且起泡的那些表面活性劑。表面活性劑可以是陰離子、非離子、兩性、兩性離子、陽離子型表面活性劑或其混合物。本文所用的陰離子表面活性劑包括其烷基具有8-20個(gè)碳原子的水溶性烷基硫酸鹽(如烷基硫酸鈉)和具有8-20個(gè)碳原子的磺化的脂肪酸單酸甘油酯的水溶性鹽。此類陰離子表面活性劑的例子是月桂基硫酸鈉和椰子單酸甘油酯磺酸鈉。其它合適的陰離子表面活性劑是肌氨酸鹽(如月桂酰肌氨酸鈉)、?；撬猁}、月桂基磺基乙酸鈉、月桂酰羥乙磺酸鈉、月桂基聚氧乙烯醚羧酸鈉(sodium laurethcarboxylate)和月桂基苯磺酸鈉。還可采用陰離子表面活性劑的混合物。許多合適的陰離子表面活性劑公開在Agricola等美國專利3,959,458(
公開日為1976年5月25日)中?？捎糜诒景l(fā)明組合物的非離子型表面活性劑可廣泛定義為通過烯化氧基團(tuán)(性質(zhì)為親水性)與疏水性有機(jī)化合物(性質(zhì)可以是脂族或烷芳族)縮合產(chǎn)生的化合物。合適的非離子型表面活性劑例子包括泊洛沙姆(poloxamers)(以Pluronic的商品名出售)、聚氧乙烯、聚氧乙烯山梨糖醇酯(以Tweens的商品名出售)、脂肪醇乙氧基化物、烷基苯酚的聚環(huán)氧乙烷縮合物、環(huán)氧丙烷與乙二胺的反應(yīng)產(chǎn)物與環(huán)氧乙烷縮合獲得的產(chǎn)品、脂族醇的環(huán)氧乙烷縮合物、長鏈?zhǔn)灏费趸?、長鏈?zhǔn)屐⒀趸铩㈤L鏈二烷基亞砜以及這些材料的混合物。用于本發(fā)明的兩性表面活性劑可以廣泛描述成脂族仲胺和叔胺的衍生物，其中脂族基團(tuán)可以是直鏈或支鏈，且其中一個(gè)脂族取代基含有約8-18個(gè)碳原子，一個(gè)含有陰離子水溶性基團(tuán)如羧酸鹽、磺酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽或膦酸鹽。其它合適的兩性表面活性劑是內(nèi)銨鹽，具體是椰油酰胺丙基內(nèi)銨鹽(cocamidopropyl betainc)。還可采用兩性表面活性劑的混合物。Gieske等的美國專利4,051,234(
公開日為1977年9月27日)中公開許多這些合適的非離子和兩性表面活性劑。本發(fā)明組合物通常包含一種或多種表面活性劑，其含量各自占組合物重量的約0.25-12％，較好約0.5-8％，最好約1-6％。
本發(fā)明組合物中還可加入二氧化鈦。二氧化鈦是白色粉末，它增加了組合物的不透明度。二氧化鈦通常約占組合物重量的0.25-5％。類似地，云母也可加入本發(fā)明組合物中以提供不透明度，還可提供微微發(fā)亮或閃光的外觀。云母通常約占組合物重量的0.1-5％。
本發(fā)明組合物中還可加入著色劑。著色劑可以是水溶液形式，較佳是1％的著色劑在水中的溶液，或者也可以是顏料形式。著色劑溶液通常約占組合物重量的0.01-5％。
該組合物中還可加入調(diào)味系統(tǒng)。合適的調(diào)味劑組分包括冬青油、薄荷油、留蘭香油、桉葉油、丁香花蕾油、薄荷醇、茴香腦、水楊酸甲酯、桉葉油素、桂皮、乙酸1-酯、一串紅、丁子香酚、歐芹油、噁烷酮(oxanone)、α-紫羅蘭酮、甘牛至草、檸檬、橙、1-乙氧基-2-羥基-4-丙烯苯(propenyl guaethol)、肉桂、香草醛、乙基香草醛、天芥菜精、4-順式-庚烯醛、聯(lián)乙?；衔?、乙酸甲基-對(duì)-叔丁基苯基酯及其混合物。清涼劑也可作為調(diào)味系統(tǒng)的一部分。本發(fā)明組合物中較佳的清涼劑是對(duì)羧酰胺試劑，如N-乙基-對(duì)--3-羧酰胺(商業(yè)上稱“WS-3”)及其混合物。組合物中采用的調(diào)味系統(tǒng)通常占組合物重量的約0.001-5％。
本發(fā)明還包含木糖醇。木糖醇是一種用作甜味劑和保濕劑的糖醇。木糖醇可提供治療效果，例如抗菌或防齲效果。本發(fā)明組合物含有的木糖醇通常約占組合物總量的0.01-25重量％，較好約3-15重量％，更好約5-12重量％，最好約9-11重量％。或者，若用木糖醇作為甜味劑，其含量可較低，例如占潔牙劑組合物重量的約0.005-5％。
組合物中可加入甜味劑。它們包括糖精、葡萄糖、蔗糖、乳糖、麥芽糖、左旋糖、天冬甜素、環(huán)己烷氨基磺酸鈉、D-色氨酸、二氫查爾酮、丁磺氨及其混合物。本發(fā)明中還可摻入各種著色劑。甜味劑和著色劑在牙膏中的用量通常約占組合物重量的0.005-5％。
本發(fā)明還包括其它試劑，如抗微生物劑。這些試劑中包括不溶于水的非陽離子抗微生物劑，如鹵化的二苯醚、酚類化合物包括苯酚及其同系物、單和多烷基和芳族鹵代苯酚、間苯二酚及其衍生物、雙酚化合物和鹵化水楊酰苯胺、苯甲酸酯和鹵化N-碳酰苯胺。水溶性抗微生物劑包括季胺鹽和雙縮二胍鹽(bis-biquanide salt)。三氯生單磷酸鹽(triclosan monophosphate)是另一種水溶性抗微生物劑。季銨試劑包括季氮上一個(gè)或兩個(gè)取代基的碳鏈長度(通常是烷基)為8-20(典型為10-18個(gè)碳原子)、而其余取代基(通常是烷基或芐基)具有較少的碳原子數(shù)(如約1-7個(gè)碳原子)(典型的為甲基或乙基)的季銨試劑。典型的季銨抗微生物劑例子是十二烷基三甲基溴化銨、氯化十四烷基吡啶鎓、度米芬、氯化N-十四烷基-4-乙基吡啶鎓、十二烷基二甲基(2-苯氧乙基)溴化銨、芐基二甲基硬脂基氯化銨、氯化十六烷基吡啶鎓、季銨化的5-氨基-1，3-二(2-乙基己基)-5-甲基六氫嘧啶、苯扎氯銨、芐索氯銨和甲基芐索氯銨。其它化合物是公開在美國專利4,206,21 5(
公開日為1980年6月3日，授予Bailey)中的二[4-(R-氨基)-1-吡啶鎓]烷。還可加入亞錫鹽(如焦磷酸亞錫和葡糖酸亞錫)和其它抗微生物劑(如二甘氨酸銅(copper bisglycinate)、甘氨酸銅(copper glysinate)、檸檬酸鋅和乳酸鋅)。另外可用酶，包括內(nèi)切糖苷酶、木瓜酶、葡聚糖酶、突變酶(mutanase)及其混合物。這些試劑公開在美國專利2,946,725(1960年7月26日授予Norris等)和美國專利4,051,234(1977年9月27日授予Gieske等)。具體的抗微生物劑包括洗必太、三氯生、三氯生單磷酸鹽和香料油(如百里酚)。三氯生和其它此類試劑公開在Parran，Jr.等的美國專利5,015,466(
公開日為1991年5月14日)和美國專利4,894,220(1990年1月16日授予Nabi等)。這些試劑的含量約占組合物的0.01-1.5重量％。
組合物中還可以存在脲。不受理論束縛，脲被認(rèn)為可用作滲透劑來幫助活性物更好地?cái)U(kuò)散到牙釉質(zhì)和/或牙齦組織。脲的存在量占組合物的約0.2-5重量％。
該組合物還可包含有效量的脫敏劑。脫敏劑包括選自以下的物質(zhì)堿金屬鹽和第II族金屬或鋁的氯化物、硝酸鹽、硫酸鹽或乙酸鹽或用來封閉小管的可聚合單體，草酸(oxylate)堿金屬鹽或銨鹽、檸檬酸和檸檬酸鈉。優(yōu)選的鹽是硝酸鉀、檸檬酸鉀或它們的混合物。這些脫敏劑揭示于1998年2月17日授予Gingold等的美國專利5,718,885。
治療方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明組合物還涉及減少人或動(dòng)物(如家庭寵物或其它馴養(yǎng)動(dòng)物或囚禁動(dòng)物)的牙釉質(zhì)上產(chǎn)生牙石的方法。該治療方法包括使口中的牙釉質(zhì)表面與本發(fā)明口腔用組合物接觸。
實(shí)施例和生產(chǎn)方法
下列實(shí)施例進(jìn)一步描述和證明了本發(fā)明范圍內(nèi)的實(shí)施方式。給予這些實(shí)施例只是為了描述，它們并不應(yīng)被理解成限制了本發(fā)明，因?yàn)椴幻撾x其精神和范圍還可作許多變動(dòng)。
實(shí)施例1-6根據(jù)下述方法制備以下實(shí)施例。
實(shí)施例7-11根據(jù)下述方法制備以下實(shí)施例。
實(shí)施例12-16根據(jù)下述方法制備以下實(shí)施例。
潔牙劑組合物如下制備。向主混合容器內(nèi)加入烷基硫酸鈉溶液、氟化物鹽、甜味劑和著色劑。以約44±4rpm的速率攪拌，加熱至約40±5℃，保持約20分鐘。將約1/3的甘油加入主混合容器內(nèi)，然后加入泊洛沙姆并均化約20分鐘。將剩下的甘油加入主混合容器內(nèi)。向一個(gè)混合器內(nèi)加入丙二醇和PEG。在主混合容器內(nèi)，開動(dòng)攪拌器拉出渦流來良好混合和均化5分鐘。然后將溫度降至約35℃。向主混合容器中加入二氧化硅。在加入二氧化硅之后，完全抽真空至0.1-0.2巴10分鐘。向上述混合器內(nèi)加入調(diào)味劑。預(yù)混合多磷酸鹽、亞錫鹽、過氧化鈣(若使用)和碳酸氫鈉(若使用)及緩沖劑，然后加入主混合容器中。攪拌并均化20分鐘，在均化結(jié)束后處于真空10分鐘。
應(yīng)該理解，本文所述的這些實(shí)施例和實(shí)施方式只是說明目的，本領(lǐng)域技術(shù)人員不偏離本發(fā)明范圍能根據(jù)上述實(shí)施例和實(shí)施方式提出各種改動(dòng)或變化。
權(quán)利要求
1.一種口腔用組合物，它包含
a.有效量的一種或多種線型多磷酸鹽，其平均鏈長度約為4或更多；
b.約0.15-5％氟化物離子源；
c.約0.1-15％亞錫離子源；
d.有效量的緩沖劑；
e.約6-70％研磨拋光材料，其鈣含量低于23％；
f.約50-99％一種或多種水性載體；
其中所述口腔用組合物的總含水量約為1-20％。
2.如權(quán)利要求1所述的口腔用組合物，其特征在于所述一種或多種多磷酸鹽的平均鏈長度為6或更多。
3.如權(quán)利要求2所述的口腔用組合物，其特征在于所述一種或多種多磷酸鹽中每一種的存在量約為0.5-30％。
4.如權(quán)利要求3所述的口腔用組合物，其特征在于所述一種或多種多磷酸鹽中每一種選自具有下式的線型“玻璃態(tài)”多磷酸鹽
XO(XPO3)nX其中X是鋰、鎂、鈉、鉀或銨，n平均約為6-21。
5.如權(quán)利要求1所述的口腔用組合物，其特征在于所述氟化物離子源是氟化鈉。
6.如權(quán)利要求1所述的口腔用組合物，其特征在于所述亞錫離子源選自氯化亞錫、氯化亞錫二水合物、氟化亞錫、硫酸亞錫，以及它們的混合物。
7.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于所述研磨拋光材料選自二氧化硅、氧化鋁、磷酸鹽、正磷酸鹽、多偏磷酸鹽，及其它們的混合物。
8.如權(quán)利要求1所述的口腔用組合物，其特征在于所述水性載體選自以下物質(zhì)保濕劑、過氧化物源、堿金屬碳酸氫鹽、表面活性劑、增稠材料、水、二氧化鈦、云母、調(diào)味系統(tǒng)，甜味劑、木糖醇、著色劑、脲、脫敏劑，及其它們的混合物。
9.如權(quán)利要求1所述的口腔用組合物，其特征在于所述保濕劑選自甘油、丙二醇、聚乙二醇，以及它們的混合物。
10.如權(quán)利要求1所述的口腔用組合物，其特征在于所述組合物是單相潔牙劑組合物。
11.如權(quán)利要求10所述的口腔用組合物，其特征在于所述口腔用組合物的總水含量約為2-14％。
12.如權(quán)利要求11所述的口腔用組合物，其特征在于所述口腔用組合物的總水含量約為3-10％。
13.一種減少牙釉質(zhì)上產(chǎn)生牙石的方法，該方法包括使口中的所述牙釉質(zhì)表面與權(quán)利要求1所述的口腔用組合物接觸。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種口腔用組合物，它包含(a)有效量的一種或多種線型多磷酸鹽，其平均鏈長度約為4或更多；(b)約0.15－5％氟化物離子源；(c)約0.1－15％亞錫離子源；(d)有效量的緩沖劑；(e)約6－70％研磨拋光材料，其鈣含量低于23％；(f)約40－99％一種或多種水性載體；其中口腔用組合物的總含水量約為1－20％。
文檔編號(hào)A61K8/34GK1418086SQ01806589
公開日2003年5月14日 申請(qǐng)日期2001年3月12日 優(yōu)先權(quán)日2000年3月14日
發(fā)明者J·岳, S·米特拉, Y-J·李, H-K·毛, B·李 申請(qǐng)人:寶潔公司