專利名稱：鹽酸洛非西定滴丸及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥配制品及其制備方法，具體地說是鹽酸洛非西定滴丸及其制備方法。
背景技術(shù)：
鹽酸洛非西定為咪唑啉類衍生物，與可樂定的結(jié)構(gòu)和作用相似，選擇性激動中樞α2受體，降低外周交感神經(jīng)活性，抑制去甲腎上腺素釋放，松馳血管平滑肌，產(chǎn)生血壓下降作用。
阿片類藥物能抑制中樞去甲腎上腺素能神經(jīng)原的活性，當(dāng)戒除阿片藥品或毒品時，因突然除去對該神經(jīng)原的抑制而使其活動亢進，產(chǎn)生阿片類戒斷綜合征。鹽酸洛非西定能對抗這種作用，所以使用鹽酸洛非西定可使海洛因戒斷綜合征的強度降低，持續(xù)時間減少。
用14C鹽酸洛非西定在人的研究證明，洛非西定口服后吸收完全，Tmax約為2-5小時，Cmax相當(dāng)于2.6～4.0ng/ml的游離鹽基。達(dá)到峰濃度后血藥濃度呈雙相性下降。吸收相t1/2α為1.3～3.7小時，消除相t1/2β為9-18.3小時。吸收后的藥物，原形由尿中排出的平均為12％(5～20％)，12小時內(nèi)可排出48％，48小時內(nèi)能排出80％，由糞便排出約4％。大部分被肝臟代謝，其主要代謝產(chǎn)物為2.6-二氯酚，并以葡萄糖醛酸的形式排出。約有80％～90％的藥物與血漿蛋白結(jié)合。目前上市銷售的僅有鹽酸洛非西定片，作為α2受體激動劑臨床上用于減輕或解除阿片類藥物的戒斷綜合征。
鹽酸洛非西定在水中易溶，但其片劑崩解時間長，溶出度和溶出速率低，吸收差，生物利用度低，輔料用量比例大，兒童、老年人、臥床病人和吞咽困難患者服用不方便，依從性差，影響了鹽酸洛非西定治療作用的發(fā)揮。
本發(fā)明就是通過應(yīng)用超微粉碎技術(shù)和滴丸制劑工藝技術(shù)制成鹽酸洛非西定滴丸劑，從而克服鹽酸洛非西定片的以上缺陷，使鹽酸洛非西定的治療作用得以充分發(fā)揮。

發(fā)明內(nèi)容
通過應(yīng)用超微粉碎技術(shù)和滴丸制劑工藝技術(shù)制成的鹽酸洛非西定滴丸不僅具有崩解溶散快，溶出度和溶出速率提高，質(zhì)量穩(wěn)定，藥丸體積小，既可以吞服也可以含服，攜帶和服用方便，起效迅速，依從性好，特別適合兒童、老年人、臥床病人和吞咽困難患者服用的特點，而且還具有生產(chǎn)條件和生產(chǎn)設(shè)備簡單，生產(chǎn)成本低，與片劑相比輔料用量減少的優(yōu)點，充分體現(xiàn)了新藥研究開發(fā)以人為本的精神。
為達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案將1重量份經(jīng)超微粉碎的鹽酸洛非西定細(xì)粉加入至50～200重量份熔融的基質(zhì)中，充分混勻，滴制法在冷卻劑中冷凝成丸，除冷卻劑，干燥，即得。
本發(fā)明中鹽酸洛非西定的化學(xué)名稱為2-[1-(2，6-二氯苯氧基)-乙基]-2-咪唑啉鹽酸鹽，分子式為C11H12Cl2N2O·Hcl，分子量為295.60，結(jié)構(gòu)式為 本發(fā)明中的基質(zhì)包括但不限于聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇1500、聚乙二醇1000、硬脂酸鈉、甘油明膠、泊洛沙姆、硬脂酸、單硬脂酸甘油酸、蟲蠟等。
本發(fā)明中的冷卻劑包括但不限于二甲基硅油、液體石蠟、植物油、水、乙醇溶液等。
下面經(jīng)過檢測對照說明本發(fā)明的有益效果一、檢測指標(biāo)及方法1.崩解(溶散)時限照崩解時限檢查法(中國藥典2000年版二部附錄XA)檢查。
2.溶出速率取樣品，照溶出度測定法(中國藥典2000年版二部附錄XC第三法)，以水150ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，在每一容器內(nèi)投入2片(丸)樣品，依法操作；經(jīng)10、20、30、40分鐘時，取溶液5ml，濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液；另精密稱取經(jīng)105℃干燥至恒重的鹽酸洛非西定對照品適量，加水溶解并定量稀釋制成每1ml中約含2.6μg的溶液，作為對照品溶液。照高效液相色譜法(中國藥典2000年版二部附錄VD)，用辛基硅烷鍵合硅膠為填充劑；0.02mol/L磷酸二氫鉀溶液(用磷酸調(diào)節(jié)pH值為3.2)-乙腈(4∶1)為流動相，檢測波長為210nm，理論板數(shù)按鹽酸洛非西定峰計算，應(yīng)不低于1000。
分別精密量取對照品溶液和供試品溶液各10μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標(biāo)法以峰面積計算溶出量。
二、市售鹽酸洛非西定片檢測結(jié)果1.崩解時間38分鐘2.溶出速率時間(分鐘) 10203040溶出度(％) 46.3 89.2 95.7 99.6三、實例1樣品檢測結(jié)果1.溶散時間2分鐘2.溶出速率時間(分鐘) 102030 40溶出度(％) 59.6 99.3 100.1 99.2四、實例2樣品檢測結(jié)果1.溶散時間2分鐘2.溶出速率時間(分鐘) 10203040溶出度(％) 69.4 98.5 97.6 98.3五、實例3樣品檢測結(jié)果1.溶散時間3分鐘2.溶出速率時間(分鐘) 10203040溶出度(％) 65.4 99.6 98.7 98.9六、實例4樣品檢測結(jié)果1.溶散時間4分鐘
2.溶出速率時間(分鐘) 10203040溶出度(％) 71.4 96.7 99.2 99.0七、實例5樣品檢測結(jié)果1.溶散時間5分鐘2.溶出速率時間(分鐘) 10203040溶出度(％) 58.3 94.5 98.6 99.2八、實例6樣品檢測結(jié)果1.溶散時間6分鐘2.溶出速率時間(分鐘) 10203040溶出度(％) 53.1 96.4 98.9 99.0具體實施方式
一、實例1處方鹽酸洛非西定 0.2g聚乙二醇6000 20g制成 1000粒制法取經(jīng)超微粉碎過200目篩的鹽酸洛非西定細(xì)粉加入至熔融的聚乙二醇6000基質(zhì)中，攪勻，以二甲基硅油為冷卻劑，滴制法制丸，干燥，即得。
二、實例2處方鹽酸洛非西定 0.2g聚乙二醇4000 20g制成 1000粒制法取經(jīng)超微粉碎過200篩的鹽酸洛非西定細(xì)粉加入至熔融的聚乙二醇4000基質(zhì)中，攪勻，以二甲基硅油為冷卻劑，滴制法制丸，干燥，即得。
三、實例3處方鹽酸洛非西定 0.2g聚乙二醇6000 10g聚乙二醇4000 10g制成 1000粒制法取經(jīng)超微粉碎過200篩的鹽酸洛非西定細(xì)粉加入至熔融的聚乙二醇4000和聚乙二醇6000混合基質(zhì)中，攪勻，以二甲基硅油為冷卻劑，滴制法制丸，干燥，即得。
四、實例4處方鹽酸洛非西定0.2g單硬脂酸甘油酯 20g制成1000粒制法取經(jīng)超微粉碎過200目篩的鹽酸洛非西定細(xì)粉加入至熔融的單硬脂酸甘油酯基質(zhì)中，混勻，以冰水為冷卻劑，滴制法制丸，干燥，即得。
五、實例5處方鹽酸洛非西定 0.2g聚乙二醇6000 15g泊洛沙姆 5g制成 1000粒制法取經(jīng)超微粉碎過200目篩的鹽酸洛非西定細(xì)粉加入至熔融的聚乙二醇6000和泊洛沙姆混合基質(zhì)中，攪勻，以二甲基硅油為冷卻劑，滴制法制丸，干燥，即得。
六、實例6處方鹽酸洛非西定0.2g單硬脂酸甘油酯 20g泊洛沙姆1g制成1000粒制法取鹽酸洛非西定和泊洛沙姆經(jīng)超微粉碎過200目篩的混合細(xì)粉加入至熔融的單硬脂酸甘油酯基質(zhì)中，混勻，以冰水為冷卻劑，滴制法制丸，干燥，即得。
權(quán)利要求
1.鹽酸洛非西定滴丸及其制備方法，其特征在于將1重量份經(jīng)超微粉碎的鹽酸洛非西定細(xì)粉加入至50～200重量份熔融的基質(zhì)中，充分混勻，滴制法在冷卻劑中冷凝成丸，除冷卻劑，干燥，即得。
2.權(quán)利要求1所述的鹽酸洛非西定的化學(xué)名稱為2-[1-(2，6-二氯苯氧基)-乙基]-2-咪唑啉鹽酸鹽，分子式為C11H12Cl2N2O·Hcl，分子量為295.60，結(jié)構(gòu)式為
3.權(quán)利要求1所述的基質(zhì)包括但不限于聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇1500、聚乙二醇1000、硬脂酸鈉、甘油明膠、泊洛沙姆、硬脂酸、單硬脂酸甘油酸、蟲蠟等。
4.權(quán)利要求1所述的冷卻劑包括但不限于二甲基硅油、液體石蠟、植物油、水、乙醇溶液等。
全文摘要
本發(fā)明通過應(yīng)用超微粉碎和滴丸劑生產(chǎn)工藝技術(shù)制成的鹽酸洛非西定滴丸，可以達(dá)到提高崩解溶散速度、溶出速率和溶出度，起效迅速，提高藥物穩(wěn)定性，減少輔料用量，降低生產(chǎn)成本，攜帶和服用方便的目的。它既可以含服也可以吞服，依從性好，特別適合于兒童、老年人、臥床病人和吞咽困難患者服用。
文檔編號A61K9/20GK1568979SQ20041004443
公開日2005年1月26日 申請日期2004年5月13日 優(yōu)先權(quán)日2004年5月13日
發(fā)明者錢進, 許軍, 彭紅, 李平, 朱丹, 劉孝樂 申請人:南昌弘益科技有限公司