專利名稱：兩親性酞菁抗癌光敏劑的新制備法及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類兩親性酞菁抗癌光敏劑的新制備法及其應(yīng)用，該類配合物用于配制成醫(yī)藥用光敏劑，應(yīng)用于光動(dòng)力治療癌癥和作為光敏消毒劑。
背景技術(shù)：
酞菁以及它的衍生物不僅廣泛用作染料，而且在高技術(shù)領(lǐng)域中作為光電材料、非線性光學(xué)材料、催化劑、 光記錄介質(zhì)材料等得到了應(yīng)用。特別是這類化合物可通過(guò)將具有生物活性的基團(tuán)取代到周邊或軸向位置，使其不僅在600-800nm紅光區(qū)內(nèi)某一特定波長(zhǎng)有強(qiáng)的吸收，而且具有生物活性和對(duì)腫瘤的靶向性，因而是光動(dòng)力治療癌癥的新一代較理想的光敏劑。
我們已設(shè)計(jì)合成出一種兩親性酞菁鋅配合物ZnPcS2P2K2(其中S為親水性磺酸鉀基，P為親脂性鄰苯二甲酰亞氨甲基，Pc為酞菁環(huán))。該配合物經(jīng)臨床前細(xì)胞和動(dòng)物試驗(yàn)研究表明具有低毒、安全、高抑癌率等特點(diǎn)。該配合物及其制造方法，以及在制抗癌藥物中的應(yīng)用，已取得中國(guó)發(fā)明專利，其專利號(hào)為ZL96117137.5[1]。
在該專利中，兩親性酞菁鋅配合物ZnPcS2P2K2是采用首先合成無(wú)取代的酞菁鋅ZnPc，然后將酞菁鋅在濃硫酸中加發(fā)煙硫酸、聚甲醛和鄰苯二甲酰胺通過(guò)“一鍋煮”方法得到[1]。該合成方法副產(chǎn)物多、分離難度大，目標(biāo)產(chǎn)物ZnPcS2P2K2的收率低。本發(fā)明的目的在于給出該配合物的新合成方法，使其便于產(chǎn)業(yè)化并應(yīng)用于制造光動(dòng)力治療用的光敏劑。
迄今為止，尚未見(jiàn)有使用親水性磺酸鉀基取代鄰苯二甲腈與親脂性鄰苯二甲酰亞胺取代鄰苯二甲腈直接環(huán)合制備兩親性酞菁金屬配合物的成功報(bào)道。S.V.Kudredich等人[2]曾報(bào)道合成了具有一個(gè)親水性磺酸基、三個(gè)親脂性叔丁基的酞菁鋅配合物，然而他們首先是將性質(zhì)相似的硝基鄰苯二甲腈與叔丁基鄰苯二甲腈通過(guò)幾率縮合法合成含硝基和叔丁基的酞菁鋅，然后將酞菁上的硝基經(jīng)還原、磺?；?、水解等一系列步驟轉(zhuǎn)變成磺酸基，而不是通過(guò)磺酸基鄰苯二甲腈與叔丁基鄰苯二甲腈直接環(huán)合得到，而且他們用這種方法也沒(méi)有合成出具有二個(gè)磺酸基、二個(gè)叔丁基的酞菁鋅配合物。
C.C.Leznoff等人[3]曾從3，3-二甲基-1-丁基-4，5-二腈基苯或鄰苯二甲腈制備半酞菁，然后通過(guò)這些半酞菁中間體分別與鄰苯二甲腈或甲氧基鄰苯二甲腈合成了鄰位取代酞菁，2，3，9，10-四(3，3-二甲基-1-丁基)酞菁鋅配合物和2，3，9，10-四甲氧基酞菁鋅配合物。Nagno Kobayashi等人[4]也用3，6-二苯基鄰苯二甲腈和2，3-二腈-5，6-二乙基-1，4-對(duì)二氮雜苯，通過(guò)首先生成半酞菁中間體的方法合成了鄰位取代的酞菁鎳配合物。但這些半酞菁中的取代基皆為親脂性的基團(tuán)，而且，也未見(jiàn)他們用該方法合成兩親性酞菁的報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明克服了現(xiàn)有的合成方法副產(chǎn)物多、分離難度大，目標(biāo)產(chǎn)物ZnPcS2P2K2的收率低的缺陷，提供了一種工藝簡(jiǎn)單、產(chǎn)品得率高的兩親性酞菁抗癌光敏劑的新制備法及其應(yīng)用。
合成抗癌光敏劑的新方法，即對(duì)我們已獲授權(quán)的ZL96117137.5發(fā)明專利中兩親性酞菁鋅配合物(ZnPcS2P2K2)制造方法的更新。其特點(diǎn)是用親水性的4-磺酸鉀基鄰苯二甲腈和親脂性的4-鄰苯二甲酰亞氨甲基鄰苯二甲腈為原料，首先讓這兩種起始物分別在醇鋰溶液中反應(yīng)，以生成相應(yīng)的磺酸鉀基“半酞菁”和鄰苯二甲酰亞氨甲基“半酞菁”，作為環(huán)合反應(yīng)的前驅(qū)體，然后，將這兩種前驅(qū)體按相應(yīng)的摩爾比，在乙二醇乙醚中進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，蒸出乙二醇乙醚，將固體殘留物溶于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，并加入相應(yīng)的金屬鹽(如鋅鹽、鐵鹽、銅鹽、鈷鹽、鎳鹽、鋁鹽)，在120-200℃反應(yīng)，制得主要組份為二(磺酸鉀基)二(鄰苯二甲酰亞氨甲基)的酞菁金屬配合物。副產(chǎn)物為數(shù)目不等的含磺酸鉀基與鄰苯二甲酰亞氨甲基的酞菁金屬配合物。最后通過(guò)柱色譜分離方法，得到目標(biāo)產(chǎn)物——二(磺酸鉀基)二(鄰苯二甲酰亞氨甲基)酞菁金屬配合物。
本發(fā)明與已有的用發(fā)煙硫酸，聚甲醛，鄰苯二甲酰亞胺與無(wú)取代酞菁金屬配合物在濃硫酸中進(jìn)行反應(yīng)的“一鍋煮”合成兩親性酞菁金屬配合物的制造方法相較而言，具有產(chǎn)物組成成份簡(jiǎn)單，目標(biāo)產(chǎn)物產(chǎn)率高，易于分離純化和產(chǎn)業(yè)化，生產(chǎn)成本低等優(yōu)點(diǎn)。
本發(fā)明的特點(diǎn)在于首先用醇鋰法分別制得一種親水性磺酸鉀基取代和一種親脂性鄰苯二甲酰亞氨甲基取代的“半酞菁”作為前驅(qū)體，然后在兩親性的溶劑中，通過(guò)環(huán)合反應(yīng)得到雙取代酞菁鋰配合物作為中間體，最后在DMF中用相應(yīng)金屬鹽將中間體轉(zhuǎn)化成目標(biāo)產(chǎn)物。


圖1為本發(fā)明的主要化學(xué)反應(yīng)式。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例一(1)于500ml帶回流冷凝管、導(dǎo)氣管的三口燒瓶中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加入新蒸的無(wú)水甲醇100ml和金屬鋰62mg，磁力攪拌至金屬鋰完全溶解，然后加入4.30g的4-磺酸鉀基鄰苯二甲腈，升溫至50℃，維持反應(yīng)25分鐘，冷卻至室溫。
(2)往另一帶有同上裝置的1000ml三口燒瓶中，通入氬氣，并加入新蒸的無(wú)水乙二醇乙醚400ml和金屬鋰62mg，磁力攪拌至金屬鋰完全溶解，然后加入5.0g4-鄰苯二甲酰亞氨甲基鄰苯二甲腈，升溫至80℃，維持反應(yīng)60分鐘(3)(3)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將(1)溶液慢慢加入(2)溶液中，并維持80℃，邊反應(yīng)邊蒸出甲醇。最后將反應(yīng)溫度提高至150℃，反應(yīng)4小時(shí)。
(4)反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸餾出乙二醇乙醚，然后往殘留固體中依次加入200毫升DMF和12g醋酸鋅，在120℃反應(yīng)4小時(shí)，最后再減壓蒸出DMF，得到固體狀反應(yīng)后混合物。
(5)往反應(yīng)后混合物中加入500毫升KCl飽和的冰水溶液，充分?jǐn)嚢韬?，過(guò)濾棄去濾液，保留濾餅。
(6)將濾餅用1000ml 80％乙醇的水溶液浸取后過(guò)濾，濾液經(jīng)過(guò)C18色譜柱，用乙醇-水溶液按乙醇濃度從5％-95％線性梯度進(jìn)行柱上分離、純化。收集二(磺酸鉀基)二(鄰苯二甲酰亞氨甲基)酞菁鋅組份。
(7)將(6)得到的含二(磺酸鉀基)二(鄰苯二甲酰亞氨甲基)酞菁鋅組份的乙醇溶液，通過(guò)旋轉(zhuǎn)減壓蒸發(fā)除去乙醇后，進(jìn)行冷凍干燥，得到藍(lán)綠色固體產(chǎn)物，即為目標(biāo)產(chǎn)物。產(chǎn)率12％。產(chǎn)物在DMF中的Q帶最大吸收光譜為677nm，(8)配制光動(dòng)力治療用光敏劑，按下列步驟進(jìn)行，在制藥用100級(jí)潔凈室中稱取一定量的二(磺酸鉀基)二(鄰苯二甲酰亞氨甲基)酞菁鋅，溶于由Cremophor EL、1，2-丙二醇、10％氯化鈉注射液按1∶10∶4.5(體積比)組成的溶液中，最后加滅菌注射用水，稀釋至規(guī)定濃度，并通過(guò)灌裝制成針劑。
實(shí)施例二同實(shí)施例一中(1)和(2)過(guò)程，然后將(2)溶液慢慢加入(1)溶液中，其他過(guò)程同實(shí)施例一，最后目標(biāo)產(chǎn)物的產(chǎn)率為12.8％。
實(shí)施例三實(shí)施例一中過(guò)程(1)的反應(yīng)溫度改為60℃，反應(yīng)時(shí)間改為10分鐘，過(guò)程(2)的反應(yīng)溫度改為100℃，反應(yīng)時(shí)間改為40分鐘，其他過(guò)程不變，最后目標(biāo)產(chǎn)物的產(chǎn)率為11％。
實(shí)施例四改變實(shí)施例一中過(guò)程(1)和過(guò)程(2)中磺酸鉀基鄰苯二甲腈與鄰苯二甲酰亞氨甲基鄰苯二甲腈投料摩爾比，由原1∶1改為1.0∶0.8，其他過(guò)程不變，最后目標(biāo)產(chǎn)物產(chǎn)率為10.5％。
實(shí)施例五改變實(shí)施例一，過(guò)程(1)和過(guò)程(2)中磺酸鉀基鄰苯二甲腈與鄰苯二甲酰亞氨甲基鄰苯二甲腈投料摩爾比為0.8∶1.0，其他過(guò)程不變，最后目標(biāo)產(chǎn)物產(chǎn)率為11.0％。
實(shí)施例六合成方法同實(shí)施例一，在過(guò)程(4)中，用6.8g氯化亞鐵代替醋酸鋅，其他過(guò)程與條件不變，得到二(磺酸鉀基)二(鄰苯二甲酰亞氨甲基)酞菁鐵，產(chǎn)率15％。
實(shí)施例七合成方法同實(shí)施例一，在過(guò)程(4)中，用7.0g氯化鈷代替醋酸鋅，其他過(guò)程與條件不變，得到二(磺酸鉀基)二(鄰苯二甲酰亞氨甲基)酞菁鈷，產(chǎn)率15％。
實(shí)施例八合成方法同實(shí)施例一，在過(guò)程(4)中，用7.0g氯化鎳代替醋酸鋅，其他過(guò)程與條件不變，得到二(磺酸鉀基)二(鄰苯二甲酰亞氨甲基)酞菁鎳，產(chǎn)率16％。
實(shí)施例九合成方法同實(shí)施例一，在過(guò)程(4)中，用7.0g氯化銅代替醋酸鋅，其他過(guò)程不變，得到二(磺酸鉀基)二(鄰苯二甲酰亞氨甲基)酞菁銅，產(chǎn)率21％。
實(shí)施例十合成方法同實(shí)施例一，在過(guò)程(4)中，用三氯化鋁代替醋酸鋅，其他過(guò)程不變，得到二(磺酸鉀基)二(鄰苯二甲酰亞氨甲基)酞菁鋁，產(chǎn)率11％。
參考資料[1]黃金陵、陳耐生、劉爾生等，中國(guó)發(fā)明專利ZL96117137.5中華人民共和國(guó)國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局[2]S.V Kudrevich，H.Ali and J.E.Lier，J.Chem.Perkin.Trans.，1994，2767[3]K.J.M.Nolan，M.Hu，C.C.Leznoff，Synlett，1997，393[4]Takamitsu Fukuda and Nagnoyashi，Chemistry Letters，2002，86權(quán)利要求
1.一種兩親性酞菁抗癌光敏劑的新制備法，其特征在于用親水性的4-磺酸鉀基鄰苯二甲腈和親脂性的4-鄰苯二甲酰亞氨甲基鄰苯二甲腈為原料，首先讓它們分別在醇鋰溶液中反應(yīng)生成相應(yīng)的磺酸鉀基“半酞菁”和鄰苯二甲酰亞氨甲基“半酞菁”作為前驅(qū)體，然后，將這兩種前驅(qū)體按相應(yīng)的摩爾比，在乙二醇乙醚中進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，蒸出乙二醇乙醚，固體殘留物溶于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，并加入相應(yīng)的金屬鹽，在120-200℃溫度下反應(yīng)，制得主要組份為二(磺酸鉀基)二(鄰苯二甲酰亞氨甲基)的酞菁金屬配合物，副產(chǎn)物為含磺酸鉀基與鄰苯二甲酰亞氨甲基數(shù)目不等的酞菁金屬配合物，最后通過(guò)柱色譜分離方法，得到目標(biāo)產(chǎn)物——二(磺酸鉀基)二(鄰苯二甲酰亞氨甲基)酞菁金屬配合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的兩親性酞菁抗癌光敏劑的新制備法，其特征在于，分別以親水性的4-磺酸鉀基鄰苯二甲腈和親脂性的4-鄰苯二甲酰亞氨甲基鄰苯二甲腈為原料，分別在甲醇和乙二醇乙醚中加0.25-2倍摩爾量的金屬鋰，控制反應(yīng)溫度在50-100℃范圍，反應(yīng)時(shí)間10-60分鐘，分別生成親水性和親脂性半酞菁。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的兩親性酞菁抗癌光敏劑的新制備法，其特征在于上述兩種親水性和親脂性的半酞菁，在摩爾比為1∶0.8-1.2時(shí)以乙二醇乙醚為溶劑，在回流溫度下反應(yīng)1-4小時(shí)，生成兩親性酞菁鋰配合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的兩親性酞菁抗癌光敏劑的新制備法，其特征在于在DMF溶劑中分別加入鋅鹽、鐵鹽、銅鹽、鈷鹽、鎳鹽、鋁鹽，在反應(yīng)溫度為80-120℃，反應(yīng)時(shí)間1-6小時(shí)，可分別生成兩親性酞菁的相應(yīng)金屬配合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的兩親性酞菁抗癌光敏劑的新制備法，其特征在于在DMF溶劑中分別加入鋅鹽、鐵鹽、銅鹽、鈷鹽、鎳鹽、鋁鹽，在反應(yīng)溫度為80-120℃，反應(yīng)時(shí)間1-6小時(shí)，可分別生成兩親性酞菁的相應(yīng)金屬配合物。
6.一種兩親性酞菁抗癌光敏劑的應(yīng)用，其特征在于兩親性酞菁金屬配合物經(jīng)柱色譜分離、純化后可用做光動(dòng)力治療的光敏劑的原料藥，用于光動(dòng)力治療癌癥。
7.一種兩親性酞菁抗癌光敏劑的應(yīng)用，其特征在于經(jīng)純化后上述兩親性酞菁金屬配合物溶解于由聚氧乙烯35蓖麻油、1，2-丙二醇和生理鹽水按相應(yīng)比例組成的混合液中，制成的針劑，可用做光動(dòng)力治療的光敏劑。
全文摘要
一種兩親性酞菁抗癌光敏劑的新制備法及其應(yīng)用，它是以4－磺酸鉀基鄰苯二甲腈和4－鄰苯二甲酰亞氨甲基鄰苯二甲腈為原料，首先分別在醇鋰溶液中反應(yīng)生成相應(yīng)的磺酸鉀基取代的半酞菁和鄰苯二甲酰亞氨甲基取代的半酞菁作為前驅(qū)體，然后，在乙二醇乙醚中進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)，生成二(磺酸鉀基)二(鄰苯二甲酰亞氨甲基)酞菁鋰中間體，再將該中間體在DMF中與金屬鹽反應(yīng)，生成含相應(yīng)中心金屬的兩親性酞菁配合物。產(chǎn)物分離經(jīng)純化后與聚氧乙烯35蓖麻油、1，2－丙二醇和生理鹽水按一定的比例組成的溶液配制成用于光動(dòng)力治療癌癥的藥劑。本合成方法具有合成產(chǎn)物較簡(jiǎn)單，產(chǎn)率高，易于分離、純化和產(chǎn)業(yè)化，生產(chǎn)成本低等優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61P35/00GK1593424SQ20041001349
公開(kāi)日2005年3月16日 申請(qǐng)日期2004年7月15日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月15日
發(fā)明者黃金陵, 陳耐生, 王俊東, 薜金萍, 黃劍東, 劉宏, 許秀枝, 江舟, 林梅金 申請(qǐng)人:福州大學(xué)