專利名稱：注射用羥喜樹堿閉環(huán)保存方法及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于一種注射用羥喜樹堿閉環(huán)保存的方法及其制備方法。
背景技術(shù)：
羥喜樹堿為喜樹堿類前沿藥物，其抗腫瘤效果比喜樹堿高、毒性比喜樹堿小，羥喜樹堿屬植物類抗腫瘤藥，為廣譜抗腫瘤藥，對原發(fā)性肝癌、胃癌、頭頸部腺源性上皮癌、白血病、直腸癌、膀胱癌等惡性腫瘤均有療效。
但是，羥喜樹堿水溶性和酯溶性差，不易制成合適的制劑，必須開環(huán)制成鈉鹽，目前羥喜樹堿制劑(注射液、凍干針、口服制劑)都是開環(huán)保存，不穩(wěn)定，為克服其不穩(wěn)定的缺點，采用閉環(huán)保存，開環(huán)使用，提高注射用羥喜樹堿的穩(wěn)定性。
本發(fā)明方法得到的注射用羥喜樹堿屬閉環(huán)保存，開環(huán)使用，實驗證明本品較開環(huán)保存的注射用羥喜樹堿穩(wěn)定，可保存2年以上。

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明1注射用羥喜樹堿閉環(huán)保存的方法本方法所制成的注射用羥喜樹堿由二瓶組成。一瓶為主藥，即將羥喜樹堿加堿或堿性鹽使溶解，此時內(nèi)酯環(huán)打開，加酸或酸性鹽回調(diào)pH值至中性，然后加入5-50倍羥喜樹堿量的填充劑，經(jīng)凍干，成為閉環(huán)的羥喜樹堿，達(dá)到了注射用羥喜樹堿以閉環(huán)形式保存、增強(qiáng)了其穩(wěn)定性；另一瓶為溶劑，為pH值9.0-11.0的堿性緩沖溶液，5-10ml/瓶。使用時將溶劑加入主藥瓶中振搖30秒后，即得注射用羥喜樹堿溶液，供靜脈滴注。
發(fā)明2一種閉環(huán)保存的注射用羥喜樹堿的制備方法1、處方A瓶(閉環(huán)羥喜樹堿制劑)。
羥喜樹堿 0.1-0.4％堿或堿性鹽 0.025-0.1％酸或酸性鹽 0.025-0.1％填充劑 5-15％注射用水 85-95％
B瓶(溶解A瓶的溶液)。
酸、酸性氨基酸或酸性鹽 0-0.1％堿或堿性鹽 0.025-0.1％注射用水 95-99.9％2、制備方法A瓶(1)、按1中A處方所示，取羥喜樹堿加水適量，加入堿或堿性鹽溶液調(diào)節(jié)pH值為9-12使其開環(huán)成鹽溶解；(2)、取(1)中加入填充劑，攪拌使溶解，經(jīng)0.22μm微孔濾膜過濾；(3)、取(2)中過濾后的溶液，加入經(jīng)0.22μm微孔濾膜過濾的酸或酸性鹽的溶液調(diào)節(jié)pH值為6.5-8使其閉環(huán)成為均勻的乳狀液或混懸液；(4)取(3)中均勻的乳狀液或混懸液，在攪拌的條件下分裝入西林瓶中凍干得A瓶(閉環(huán)羥喜樹堿制劑)。
B瓶(1)、按B處方所示，取注射用水，不加或加入酸或酸性鹽，用堿或堿性鹽調(diào)節(jié)pH值為9.0-10.0的堿性緩沖溶液；(2)、將(1)中的堿性緩沖溶液經(jīng)0.22μm微孔濾膜過濾，分裝，滅菌或過濾除菌，得B瓶。
發(fā)明3堿或堿性鹽可以是氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸鈉、磷酸鉀、氨水、碳酸鈉、碳酸氫鈉、依地酸鈉、枸櫞酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、磷酸氫二銨中至少一種。
發(fā)明4酸或酸式鹽可以是鹽酸、磷酸、枸櫞酸、門冬氨酸、甘氨酸、依地酸、葡萄糖酸、亞硫酸、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、磷酸二氫銨、硫酸銨、硫酸氫銨中至少一種。
發(fā)明5填充劑可以是甘露醇、右旋糖酐、葡萄糖、乳糖、環(huán)糊精類(如β-環(huán)糊精等)、山梨醇、氯化鈉中至少一種。
發(fā)明6本發(fā)明的特點是制劑時將處方A灌裝于西林瓶中凍干，將處方B灌裝于西林瓶中滅菌或過濾除菌，臨床使用前將B瓶溶液用無菌注射器抽取注入A瓶中振搖溶解后，再將溶解后的溶液注入生理鹽水中靜脈滴注。
四

注射用羥喜樹堿工藝流程圖五、具體實施方案實例11、處方

制備方法A瓶(1)、按1中A處方所示，取羥喜樹堿500mg，加水50ml，加入0.1mol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為10.5(約30ml)使其開環(huán)成鹽溶解；(2)、取(1)中加入甘露醇20g，使溶解，攪拌均勻，0.22μm微孔濾膜過濾；(3)、取(2)中過濾后的溶液，加入0.22μm微孔濾膜過濾的0.1mol/L鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值為7.0使其閉環(huán)成為均勻的乳狀液或混懸液，定容至200ml；(4)取(3)中均勻的乳狀液或混懸液，在攪拌條件下，按2mml/瓶分裝于西林瓶中，凍干得A瓶(閉環(huán)羥喜樹堿制劑)。
B瓶
(1)、按B處方所示，取甘氨酸，加入1.5g注射用水400ml，用10％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為9.5的堿性緩沖溶液，定容至500ml；(2)、將(1)中的堿性溶液，0.22μm微孔濾膜過濾，按5ml/瓶無菌分裝，得B瓶。
實例21、處方

制備方法A瓶(1)、按1中A處方所示，取羥喜樹堿200mg，加水50ml，加入0.1mol/L碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為10.5使其開環(huán)成鹽溶解；(2)、取(1)中加入乳糖10g，使溶解，攪拌均勻，0.22μm微孔濾膜過濾；(3)、取(2)中過濾后的溶液，加入0.22μm微孔濾膜過濾的0.1mol/L鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值為7.0使其閉環(huán)成為均勻的乳狀液或混懸液，定容至200ml；(4)取(3)中均勻的乳狀液或混懸液，在攪拌條件下，按2ml/瓶分裝凍干得A瓶(閉環(huán)羥喜樹堿制劑)。
B瓶(1)、按1中B處方所示，取甘氨酸2.0g，加注射用水400ml，，用10％碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為9.5的堿性緩沖溶液，定容至500ml；(2)、將(1)中的堿性溶液，0.22μm微孔濾膜過濾，按10ml/瓶分裝，分裝，滅菌，得B瓶。
實例3
1、處方

制備方法A瓶(1)、按1中A處方所示，取羥喜樹堿800mg，加水100ml，加入0.1mol/L磷酸氫二鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為10.5使其開環(huán)成鹽溶解；(2)、取(1)中加入右旋糖酐20g，使溶解，攪拌均勻，0.22μm微孔濾膜過濾；(3)、取(2)中過濾后的溶液，加入0.22μm微孔濾膜過濾的0.1mol/L鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值為7.0使其閉環(huán)成為均勻的乳狀液或混懸液，定容至200ml；(4)取(3)中均勻的乳狀液或混懸液，在攪拌條件下，按2ml/瓶分裝，凍干得A瓶(閉環(huán)羥喜樹堿制劑)。
B瓶(1)、按1中B處方所示，取磷酸二氫鈉3.0g，注射用水800ml，用10％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為9.5的堿性緩沖溶液，定容至1000ml；(2)、將(1)中的堿性溶液，0.22μm微孔濾膜過濾，按10ml/瓶分裝，滅菌，得B瓶。
實例4
1、處方

制備方法A瓶(1)、按1中A處方所示，取羥喜樹堿500mg，加水50ml，加入0.1mol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為10.5使其開環(huán)成鹽溶解；(2)、取(1)中加入葡萄糖20g，使溶解，攪拌均勻，0.22μm微孔濾膜過濾；(3)、取(2)中過濾后的溶液，加入0.22μm微孔濾膜過濾的0.1mol/L鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值為7.0使其閉環(huán)成為均勻的乳狀液或混懸液，定容至200ml；(4)取(3)中均勻的乳狀液或混懸液，在攪拌條件下，按2ml/瓶分裝，凍干得A瓶(閉環(huán)羥喜樹堿制劑)。
B瓶(1)、按1中B處方所示，取門冬氨酸5g，加注射用水800ml，用10％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為9.5的堿性緩沖溶液，定容至1000ml；(2)、將(1)中的堿性溶液，0.22μm微孔濾膜過濾，按10ml/瓶分裝，滅菌，得B瓶。
權(quán)利要求
羥喜樹堿屬植物類抗腫瘤藥，為廣譜抗腫瘤藥，對原發(fā)性肝癌、胃癌、頭頸部腺源性上皮癌、白血病、直腸癌、膀胱癌等惡性腫瘤均有療效。然而羥喜樹堿制劑(注射液、凍干針、口服制劑)具有開環(huán)不穩(wěn)定的缺點，為克服其不穩(wěn)定的缺點，發(fā)明注射用羥喜樹堿閉環(huán)保存方法及其制備方法，提高了注射用羥喜樹堿的穩(wěn)定性。實驗證明本品較開環(huán)保存的注射用羥喜樹堿穩(wěn)定，可保存2年以上。權(quán)利要求1注射用羥喜樹堿閉環(huán)保存的方法本方法所制成的注射用羥喜樹堿由二瓶組成。一瓶為主藥，即將羥喜樹堿加堿或堿性鹽使溶解，此時內(nèi)酯環(huán)打開，加酸或酸性鹽回調(diào)pH值至中性，然后加入5-50倍羥喜樹堿量的填充劑，經(jīng)凍干，成為閉環(huán)的羥喜樹堿，達(dá)到了注射用羥喜樹堿以閉環(huán)形式保存、增強(qiáng)了其穩(wěn)定性；另一瓶為溶劑，為pH值9.0-11.0的堿性緩沖溶液，5-10ml/瓶。使用時將溶劑加入主藥瓶中振搖30秒后，即得注射用羥喜樹堿溶液，供靜脈滴注。
權(quán)利要求2一種閉環(huán)保存的注射用羥喜樹堿的制備方法1、處方A瓶(閉環(huán)羥喜樹堿制劑)。羥喜樹堿 0.1-0.4％堿或堿性鹽 0.025-0.1％酸或酸性鹽 0.025-0.1％填充劑 5-15％注射用水 85-95％B瓶(溶解A瓶的溶液)。酸、酸性氨基酸或酸性鹽 0-0.1％堿或堿性鹽 0.025-0.1％注射用水 95-99.9％2、制備方法A瓶(1)、按1中A處方所示，取羥喜樹堿加水適量，加入堿或堿性鹽溶液調(diào)節(jié)pH值為9-12使其開環(huán)成鹽溶解；(2)、取(1)中加入填充劑，攪拌使溶解，經(jīng)0.22μm微孔濾膜過濾；(3)、取(2)中過濾后的溶液，加入經(jīng)0.22μm微孔濾膜過濾的酸或酸性鹽的溶液調(diào)節(jié)pH值為6.5-8使其閉環(huán)成為均勻的乳狀液或混懸液；(4)取(3)中均勻的乳狀液或混懸液，在攪拌的條件下分裝入西林瓶中凍干得A瓶(閉環(huán)羥喜樹堿制劑)。B瓶(1)、按B處方所示，取注射用水，不加或加入酸或酸性鹽，用堿或堿性鹽調(diào)節(jié)pH值為9.0-10.0的堿性緩沖溶液；(2)、將(1)中的堿性緩沖溶液經(jīng)0.22μm微孔濾膜過濾，分裝，滅菌或過濾除菌，得B瓶。
權(quán)利要求3堿或堿性鹽可以是氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸鈉、磷酸鉀、氨水、碳酸鈉、碳酸氫鈉、依地酸鈉、枸櫞酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、磷酸氫二銨中至少一種。
權(quán)利要求4酸、酸性氨基酸或酸性鹽可以是鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、枸櫞酸、門冬氨酸、甘氨酸、依地酸、葡萄糖酸、亞硫酸、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、磷酸二氫銨、硫酸銨、硫酸氫銨中至少一種。
權(quán)利要求5填充劑可以是甘露醇、右旋糖酐、環(huán)糊精類(如β-環(huán)糊精等)、山梨醇、氯化鈉、葡萄糖、乳糖中至少一種。
權(quán)利要求6本發(fā)明的特點是制劑時將處方A灌裝于西林瓶中凍干，將處方B灌裝于西林瓶中滅菌或過濾除菌，臨床使用前將B瓶溶液用無菌注射器抽取注入A瓶中振搖溶解后，再將溶解后的溶液注入生理鹽水中靜脈滴注。
全文摘要
羥喜樹堿屬植物類抗腫瘤藥，因水溶性差，其制劑一般用堿將其內(nèi)酯環(huán)打開。為克服羥喜樹堿制劑開環(huán)保存不穩(wěn)定的缺點，發(fā)明了閉環(huán)保存方法，提高了注射用羥喜樹堿的穩(wěn)定性。具體方法是取羥喜樹堿加水，加堿調(diào)節(jié)pH值為9－12使其開環(huán)成鹽溶解；加入填充劑，攪拌使溶解，用0.22μm微孔濾膜濾過；然后加入酸或酸性氨基酸的溶液調(diào)節(jié)pH值為6.5－8使其閉環(huán)，成為均勻的乳狀液或混懸液，定容后，經(jīng)分裝于西林瓶中，凍干得A瓶(閉環(huán)羥喜樹堿制劑)。使用前加入pH值為9.0－11.0的溶液(B瓶)溶解，供靜脈滴注。
文檔編號A61P35/00GK1593416SQ20041001330
公開日2005年3月16日 申請日期2004年6月17日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月17日
發(fā)明者吳漢強(qiáng), 陳秀珍, 肖文輝 申請人:黃石李時珍藥業(yè)集團(tuán)武漢李時珍藥業(yè)有限公司