專利名稱：包含高粘度液體載體材料的口服遞藥系統(tǒng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含藥物制劑的劑型。更具體地說，本發(fā)明涉及包含高粘度液體載體材料(HVLCM)的制劑以及所述制劑在藥物遞送中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
用于藥品的藥物遞送(包括口服遞藥)的技術(shù)和組合物是人們所熟知的。例如，抗組胺劑、減充血劑和抗酸劑通常都以固體片劑形式進行遞藥。多年來已經(jīng)以片劑形式口服遞送止痛劑，例如水楊酸、嗎啡、DermerolTM(哌替啶)、可待因和PercocetTM(羥考酮)?？蒯尯途忈屗幬锝M合物也已經(jīng)市售多年，例如Contac 400 Time CapsuleTM(鹽酸苯丙醇胺和馬來酸氯苯那敏)、抗精神病藥、褪黑激素制劑能在幾個小時內(nèi)持續(xù)釋放活性劑。在控釋制劑中，止痛劑尤其受到關(guān)注。止痛劑的常用控釋制劑包括OxyContin(羥考酮，名為奧施康定)、MS ContinTM(嗎啡)、CSContinTM(可待因)。
藥物遞送制劑尤其是用于口服遞送的制劑正面臨一些難題。其中之一是，需要制備這樣一種口服控釋劑型，該劑型在穿過胃腸道的大約8小時期間能提供相對穩(wěn)定的藥物劑量。緩釋通常是通過給片劑包覆可延緩釋放的包衣而完成，或者通過將片劑配制成較慢地崩解而緩慢釋放藥物的形式而達到緩釋目的。然而，一旦片劑被攝入體內(nèi)，隨著它通過食道、胃、十二指腸、空腸、回腸、大腸和結(jié)腸，該片劑將受到相當(dāng)大的機械應(yīng)力和化學(xué)應(yīng)力，由此在保持藥物制劑的控釋性方面提供了極大的難題。酸、酶和蠕動都能引起片劑的分裂，從而導(dǎo)致片劑內(nèi)部暴露而使片劑材料的表面積增大。這將使藥物的遞送速率增大或者對藥物劑型的控釋性質(zhì)產(chǎn)生負面影響。
另一個難題是需要制備包括口服劑型的一種劑型，該劑型應(yīng)能減少藥物濫用的可能性。特別是阿片樣物質(zhì)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)抑制劑和興奮劑經(jīng)常被濫用。根據(jù)美國國家藥物濫用研究所(NIDA)1999年的研究，估計有四百萬人(約為12歲及12歲以上人口的2％)(在該項研究進行時)正在以“非藥用目的”使用處方藥。其中，260萬人濫用解熱鎮(zhèn)痛藥(painrelievers)，130萬人濫用鎮(zhèn)靜劑和安定藥，90萬人濫用興奮劑。
盡管有很多處方藥可能會被濫用，最常見的被濫用藥物種類有(1)阿片樣物質(zhì)經(jīng)常在處方上被用于治療疼痛，(2)中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑用于治療焦慮癥和失眠，以及(3)興奮劑在處方中用于治療發(fā)作性睡病和注意缺陷/多動障礙。
阿片樣物質(zhì)是一類有效的麻醉藥，其包括例如嗎啡、可待因、羥考酮、芬太尼以及相關(guān)藥物。嗎啡常被用于緩解劇痛?？纱蛴糜谳p微的疼痛。處方用緩解疼痛的阿片樣物質(zhì)的其它實例包括羥考酮(如OxyContin該藥物的口服控釋劑型)；丙氧芬(如DarvonTM)；氫可酮(如VicodinTM)；氫嗎啡酮(如DilaudidTM)；以及哌替啶(如DemerolTM)。除了能緩解疼痛，阿片樣物質(zhì)還可產(chǎn)生欣快感，當(dāng)大劑量服用時，還能引起致命性的嚴(yán)重呼吸道抑制。
中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑通過增加GABA(γ-氨基丁酸)活性而使正常腦功能變得遲鈍，因此產(chǎn)生催眠或鎮(zhèn)定作用。使用較高劑量時，一些中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑能成為全身麻醉藥，而且劑量極高時會引起呼吸衰竭和死亡。中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑經(jīng)常被濫用，并且中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑的濫用經(jīng)常與如酒精或可卡因等其它物質(zhì)或藥物的濫用一同發(fā)生。每年都會發(fā)生許多起由這種藥物濫用而導(dǎo)致的死亡。根據(jù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑的化學(xué)與藥理學(xué)，可將它們分為兩類(1)巴比妥酸鹽類，如甲苯比妥(如MebaralTM)和戊巴比妥鈉(如NembutalTM)，這類藥可用于治療焦慮癥、緊張和睡眠障礙。(2)苯并二氮卓類，如安定(如ValiumTM)、鹽酸氯氮卓(如LibriumTM)和阿普唑侖(如XanaxTM)，這類藥可用于處方中治療焦慮癥、急性應(yīng)激反應(yīng)和驚恐發(fā)作。如三唑侖(如HalcionTM)以及艾司唑侖(如ProSomTM)等苯并二氮雜卓類具有更多的鎮(zhèn)靜作用，因而可在處方中用于對睡眠障礙進行短期治療。
興奮劑是一類增強腦活動的藥物它們能引起警惕性、注意力和能量的增加，并伴隨有血壓升高、心率加快和呼吸加速。興奮劑在處方中經(jīng)常被用于治療發(fā)作性睡病、注意缺陷多動障礙(ADHD)和抑郁癥。興奮劑還可用于肥胖癥的短期治療以及用于哮喘病患者。
如右旋安非他命(DexedrineTM)和哌甲酯(RitalinTM)等興奮劑具有與被稱作單胺的重要腦神經(jīng)遞質(zhì)相似的化學(xué)結(jié)構(gòu)，所述單胺包括去甲腎上腺素和多巴胺。興奮劑增加了腦中和體內(nèi)這類化學(xué)物質(zhì)的水平。因此其能升高血壓、加快心率、收縮血管、升高血糖以及擴張呼吸系統(tǒng)通道。而且，多巴胺的增加與伴隨著這些藥物的使用而產(chǎn)生的欣快感相關(guān)。攝入高劑量的興奮劑能導(dǎo)致心率不齊、危險性高體溫和/或心血管衰竭或致命性癲癇發(fā)作的可能性。在短期內(nèi)反復(fù)攝入高劑量的某些興奮劑時，可能會在一些個體中產(chǎn)生敵意或偏執(zhí)狂的情緒。
當(dāng)興奮劑與抗抑郁藥或含減充血劑的非處方感冒藥相混合時，就會產(chǎn)生常見而又非常危險的藥物雞尾酒式效應(yīng)?？挂钟羲幙稍鰪娕d奮劑的作用，興奮劑與減充血劑聯(lián)合使用會導(dǎo)致血壓升高到危險的程度或?qū)е滦穆什积R，在極端的情況下甚至?xí)旅?br> 固體劑型特別易于被濫用。例如，可將用于口服遞藥的片劑碾為粉末。吸毒者和濫用者將這些片劑碾碎以便經(jīng)鼻腔吸入該藥物。吸毒者還將這些片劑碾碎，以便利用酒精或水提取藥物而得到濃縮的可注射藥物溶液。用這種方法施用各種被濫用的藥物能使血流中的藥物達到急速的高劑量，由此使用者會獲得欣快感。對于各種藥物，這些用于藥物濫用的公知技術(shù)已經(jīng)使用了很多年。
一般通過碾碎(用于經(jīng)鼻腔吸入)和/或用酒精或水提取(用于靜脈注射)而濫用的高成癮性藥物的一個特別重要的實例是羥考酮。羥考酮是高效的止痛劑，市售的為片劑(Oxycontin，Purdue Pharmaceuticals)，并制成每片劑量為10mg、20mg、40mg、80mg和160mg。Oxycontin片劑配制成長效片劑(釋放約12個小時)，當(dāng)然，當(dāng)片劑被粉碎和碾碎后，其控釋性能就被完全破壞了。據(jù)稱Oxycontin的濫用至今已造成全國范圍內(nèi)至少120起死亡案例(http//www.stopoxycontinaddiction.corn/oxycontin-addiction.htm)。5mg的Oxycontin所含活性成分(羥考酮)之多已與一片PercocetTM相當(dāng)。因此，通過咀嚼/噴鼻攝入粉碎的40mgOxycontin相當(dāng)于一次攝入8片PercocetTM；而攝入80mg Oxycontin相當(dāng)于一次攝入16片PercocetTM。過度劑量會導(dǎo)致瞳孔縮小、呼吸減緩、頭昏、虛弱、癲癇發(fā)作、失去知覺、昏迷，有時會造成死亡。
上述問題為制藥商提出了明確的需要長期探索的難題，即，需要制造既能顧及預(yù)期的藥物釋放動力學(xué)又能減少濫用的可能性的藥物劑型。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及一種包含以下制劑的劑型，該制劑包含藥物、高粘度液體載體材料、網(wǎng)絡(luò)形成物以及選擇性的流變改進劑。該制劑也可包含溶劑。另一方面，本發(fā)明還涉及包含以下制劑的口服劑型，該制劑含有藥物，其中，當(dāng)該制劑暴露在水性環(huán)境中時，在該制劑內(nèi)形成網(wǎng)絡(luò)并形成外表面。本發(fā)明的制劑表現(xiàn)出理想的藥物釋放動力學(xué)和/或防濫用(abusedeterrence)特征。
本發(fā)明涉及一種包含以下制劑的遞藥裝置，該制劑包含高粘度液體載體材料、網(wǎng)絡(luò)形成物以及選擇性的流變改進劑，在某些實施方案中還包含溶劑。另一方面，本發(fā)明涉及一種包含以下制劑的遞藥裝置，其中，當(dāng)所述制劑暴露在水性環(huán)境中時，在該制劑內(nèi)形成網(wǎng)絡(luò)并形成外表面。這些裝置可用于遞送任何類型的生物活性化合物，包括諸如阿片樣物質(zhì)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑和興奮劑等藥物。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及一種包含以下制劑的口服劑型，該制劑包含高粘度液體載體材料和阿片樣物質(zhì)。在一個更具體的實施方案中，所述制劑包含羥考酮、乙酸異丁酸蔗糖酯(SAIB)、乙酸丁酸纖維素(CAB)、肉豆蔻酸異丙酯(IPM)和乳酸乙酯(EL)。
本發(fā)明的劑型和遞藥裝置的一個特別優(yōu)點在于，在一個特別實施方案中，它提供了包含以下制劑的口服劑型，所述制劑含有藥物，該制劑包含一種或多種高粘度液體載體材料、網(wǎng)絡(luò)形成物、流變改進劑和溶劑，上述物質(zhì)的含量能有效降低如用水、乙醇或其他溶劑提取藥物時的提取率，而且能同時提供所需的藥物釋放動力學(xué)。提取率的降低有助于阻止藥物濫用和減小轉(zhuǎn)移的可能性。


圖1～圖4和圖11是表示由防濫用的研究得到的代表性結(jié)果的曲線圖。這些圖的單位是累積釋放的相對百分率與時間(分鐘)。
圖5是由犬的藥代動力學(xué)研究得到的曲線圖，該曲線圖表示以血藥濃度(ng/ml(納克/毫升))對時間(小時)作得的圖，該圖用于對三種含有羥考酮的乙酸異丁酸蔗糖酯(SAIB)軟明膠膠囊制劑(A、B和C)與Oxycontin片劑進行比較。
圖6是乙酸異丁酸蔗糖酯的化學(xué)結(jié)構(gòu)示意圖，該分子呈疏水性，其為被完全酯化的蔗糖衍生物，額定的比率為六個異丁酸酯比兩個乙酸酯。
圖7為表示藥物在模擬的胃腸道環(huán)境中的代表性溶出結(jié)果的曲線圖(累積釋放百分率(％)相對于時間)。
圖8為將100％的乙酸異丁酸蔗糖酯制劑在-80℃(-112°F)中暴露8個小時后用錘子粉碎的代表性照片。注意仍保留著控釋基質(zhì)結(jié)構(gòu)。
圖9為將含有乙酸異丁酸蔗糖酯和溶劑的制劑在-80℃(-112°F)中暴露8個小時后并用錘子粉碎的代表性照片。
圖10為包含在軟明膠膠囊中并含有9mg藥物的本發(fā)明制劑(PTI-821，其中SAIB∶EL∶IPM∶CAB＝67∶26∶3∶4)的代表性照片，所述照片為該制劑在-80℃(-112°F )中暴露8個小時后經(jīng)錘子粉碎而得到的照片。
具體實施例方式
本發(fā)明公開內(nèi)容全文使用的縮寫如下HVLCM高粘度液體載體材料SAIB乙酸異丁酸蔗糖酯EL乳酸乙酯
IM(或IPM)肉豆蔻酸異丙酯CAB乙酸丁酸纖維素OC(或OXY)羥考酮游離堿或鹽化合物的衍生物是指其結(jié)構(gòu)以原始化合物的結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)的任何分子。衍生物可以具有被取代的取代基，或具有被加入的附加基團或脫除了一些基團，但它實質(zhì)上與所述原始化合物共有相同的核心結(jié)構(gòu)?；衔锏难苌锇ɡ邕@些化合物的游離堿、鹽和水合物。
遞藥裝置是指用于保持或容納藥物并釋放藥物的裝置，其中，當(dāng)將遞藥裝置施用于患者尤其是人患者后，所述藥物從該遞藥裝置釋放至患者內(nèi)。用于保持或容納藥物的裝置可以是各種類型的容納裝置，其包括注射裝置(泵等)和可攝取裝置，所述可攝取裝置包括片、丸、膠囊或制劑。《藥物控釋大全》(Encyclopedia of Controlled Drug Delivey(1999)，EdithMathiowitz(編)，John Wiley & Sons，Inc.)中描述了很多遞藥裝置。
藥物是指設(shè)計用于診斷、醫(yī)治、緩解、治療或預(yù)防任何疾病、紊亂或癥狀的物質(zhì)或旨在影響身體的結(jié)構(gòu)或功能的除食品以外的物質(zhì)。藥物可包括具生物活性或用于改變動物生理學(xué)的任何有益的試劑或物質(zhì)。劑型是指藥物和遞藥裝置。
制劑是指一種或多種成分或化合物。例如，藥物制劑是與可藥用的賦形劑、添加劑、溶劑、載體和其他材料結(jié)合在一起的任何藥物。
高粘度液體載體材料(HVLCM)是指37℃時的粘度為至少5,000cP(厘泊)的非聚合的非水溶性液體，該液體在環(huán)境條件下或生理條件下完全不會結(jié)晶。高粘度液體載體材料可以是糖類物質(zhì)，并可以包括與一種或多種羧酸化學(xué)結(jié)合的一種或多種環(huán)式糖，如乙酸異丁酸蔗糖酯(SAIB)。高粘度液體載體材料還包括非聚合的酯或一種或多種羧酸的混合酯，該酯在37℃時的粘度為至少5,000cP，該酯在環(huán)境條件下或生理條件下完全不會結(jié)晶，其中，所述的酯包含醇部分(如甘油)。這樣的酯可以包含例如約2個至約20個含氧酸(hydroxy acid)部分。本發(fā)明的遞藥系統(tǒng)所使用的各種高粘度液體載體材料在美國專利第5747058號、第5968542號和第6413536號中有描述，這些專利引入本申請作為參考。本發(fā)明可利用這些專利中描述的任何高粘度液體載體材料，但本發(fā)明決不局限于這些具體描述的化合物。
流變改進劑是指既含疏水性部分又含親水性部分的物質(zhì)。在本發(fā)明使用的流變改進劑中，辛醇-水分配系數(shù)的對數(shù)值通常在約-7至+15之間，優(yōu)選在-5至+10之間，更優(yōu)選在-1至+7之間。流變學(xué)是指液體變形和/或流動的性質(zhì)，流變改進劑用于改進液體制劑的粘度和流動性。流變改進劑包括例如辛酸/癸酸甘油三酯(Migliol 810)、肉豆蔻酸異丙酯(IM或IPM)、油酸乙酯、檸檬酸三乙酯、鄰苯二甲酸二甲酯和苯甲酸芐酯。
網(wǎng)絡(luò)形成物是指當(dāng)摻入液體介質(zhì)(如高粘度液體載體材料)時能形成網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的化合物。網(wǎng)絡(luò)形成物可被加入到液體制劑(如高粘度液體載體材料)中，從而使得一旦該制劑暴露在水性環(huán)境下，這些網(wǎng)絡(luò)形成物就能在該制劑中形成三維網(wǎng)絡(luò)。網(wǎng)絡(luò)形成物包括例如乙酸丁酸纖維素、糖聚合物、糖聚合物和其他聚合物的有機酸、水凝膠以及諸如二氧化硅、離子交換樹脂和/或纖維玻璃的顆粒，這些物質(zhì)能在水性環(huán)境中發(fā)生締合、排列或凝結(jié)而形成三維網(wǎng)絡(luò)。
溶劑是指溶解另一物質(zhì)(溶質(zhì))的任何物質(zhì)。溶劑可以用在高粘度液體載體材料制劑中以便溶解諸如藥物、網(wǎng)絡(luò)形成物、流變改進劑和穩(wěn)定劑等其他成分。溶劑可包括醇、有機酸及它們的衍生物、有機酸的酯以及含有醇殘基和有機酸殘基的化合物如乳酸乙酯(EL)或三乙酸甘油酯(triacacetine)、二甲基亞砜(DMSO)、碳酸丙二酯、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、乙醇、芐醇、四氫呋喃聚乙二醇醚。
穩(wěn)定劑是指用于與其他物質(zhì)混合以抑制或減少這些物質(zhì)的降解(如化學(xué)降解)的任何物質(zhì)。典型的穩(wěn)定劑的實例是抗氧化劑和/或還原劑，所述抗氧化劑能防止氧化性損壞和降解，所述抗氧化劑有例如檸檬酸鈉、棕櫚酸維生素C酯(ascoryl plamitate)、維生素A、沒食子酸丙酯。
原位(in situ)是指模擬哺乳動物胃腸道中的條件的實驗室條件(見表1)。
安慰劑是指不含活性藥物的制劑(如表1的“安慰劑溶液”)。
需要注意的是，本文的實例只是用于舉例說明，而決不是用于限制本發(fā)明的保護范圍。
本發(fā)明公開了適用于遞送藥物的劑型和遞藥裝置。這些裝置中的特定方案適用于藥物的口服遞送。所述劑型或裝置包含以下的制劑，該制劑包含高粘度液體載體材料和一種或多種網(wǎng)絡(luò)形成物以及選擇性的流變改進劑和/或溶劑。具體地說，該制劑可負載有藥物，當(dāng)處于水性環(huán)境中時，尤其是在與哺乳動物的胃腸道環(huán)境相似的環(huán)境中，所述制劑將在一段時間內(nèi)持續(xù)釋放藥物。盡管不希望束縛于任何理論，但是，據(jù)信，當(dāng)該制劑暴露于水性環(huán)境中時，所述網(wǎng)絡(luò)形成物使得可在制劑內(nèi)形成微網(wǎng)絡(luò)。該微網(wǎng)絡(luò)的形成似乎是(至少部分原因是)由于網(wǎng)絡(luò)形成物發(fā)生相轉(zhuǎn)化(如在玻璃化轉(zhuǎn)變溫度Tg處的變化)所致。結(jié)果將是在該劑型和胃腸道的水性環(huán)境間的界面上形成由沉積的網(wǎng)絡(luò)形成物構(gòu)成的表層或表面層，在該劑型中沉積的網(wǎng)絡(luò)形成物形成了三維微網(wǎng)絡(luò)。
本發(fā)明的包含遞藥裝置的優(yōu)選劑型應(yīng)當(dāng)在通過胃腸道時基本上不發(fā)生乳化，而是在通過胃腸道并釋放藥物的同時基本上保持其完整性(可變形性和/或表面特征)。盡管不希望束縛于任何理論，但據(jù)信，該制劑在表面上和/或本體相中形成了網(wǎng)絡(luò)。所述表面得以復(fù)原，這使得用于所需的藥物釋放動力學(xué)的濃度梯度在表面上得到維持。本發(fā)明人在進行犬血漿藥代動力學(xué)(PK)研究時觀察到了這一現(xiàn)象，所述研究得到的結(jié)果見圖5所示。該劑型存在于胃腸道中時能保持大部分自重，如理想的劑型能保持至少50％的口服時的劑型的重量。該重量百分比可以隨劑型中使用的不同制劑而不同，可以是原始重量的至少60％、70％、80％或甚至90％。
在優(yōu)選實施方案中，所述制劑包含高粘度液體載體材料以及各種添加劑和賦形劑。特定的實施方案中使用的高粘度液體載體材料通常為疏水性的非聚合的非水溶性液體，所述液體在37℃時的粘度至少為5000cP，且在環(huán)境條件或生理條件下完全不結(jié)晶。本發(fā)明使用的各種高粘度液體載體材料在美國專利號為5747058、5968542和6413536的專利、以及2000年10月26日提交的美國申請?zhí)枮?9/699,002和2002年12月10日提交的申請?zhí)枮?0/316,441的申請中有過描述，這些文獻在此被全文引用作為參考。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)乙酸異丁酸蔗糖酯(SAIB)是上述眾多申請中尤其適宜的高粘度液體載體材料。
本發(fā)明的劑型和遞藥裝置可用于遞送各種類型的生物活性化合物?？刹捎帽景l(fā)明進行遞送的生物活性化合物的實例包括阿片樣物質(zhì)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑和興奮劑以及蛋白質(zhì)、激素、化學(xué)治療劑、止惡心藥、抗生素、抗病毒藥等藥劑。尤其適用于以本發(fā)明公開的系統(tǒng)進行遞送的一類藥物是阿片樣物質(zhì)，其包括阿芬太尼、烯丙羅定、α-普魯丁、阿尼利定、阿撲嗎啡、阿撲可待因、芐嗎啡、貝齊米特、丁丙諾啡、布托啡諾、氯尼他秦、可待因、環(huán)佐辛、環(huán)丙奮乃靜(cyclorphen)、環(huán)丙諾啡、地索嗎啡、右嗎拉胺、地佐辛、地恩丙胺、雙氫可待因、雙氫嗎啡、地美沙多、地美庚醇、二甲噻丁、嗎苯丁酯(dioxyaphetyl butyrate)、地匹哌酮、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基嗎啡、依托尼秦、芬太尼、海洛因、氫可酮、羥甲基嗎啡烷、氫嗎啡酮、羥哌替啶、異美沙酮、凱托米酮、左洛啡烷、左啡諾、左芬啡烷、洛芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、甲基嗎啡、美托酮、嗎啡、麥羅啡、納布啡、那碎因、尼可嗎啡、去甲左啡諾、去甲美沙酮、烯丙嗎啡、去甲嗎啡、諾匹哌酮、羥甲芬太尼、阿片、羥考酮、羥嗎啡酮、阿片全堿、噴他佐辛、苯嗎庚酮、非諾啡烷、非那佐辛、苯哌利定、福爾可定、匹米諾定、哌腈米特、普羅庚嗪(propheptazine)、三甲利定、普羅法多、丙哌利定、丙吡蘭、右丙氧芬、瑞芬太尼、舒芬太尼、曲馬多、替利定、納曲酮、納洛酮、納美芬、甲基納曲酮、甲碘化納洛酮(naloxone methiodide)、納洛芬、納洛酮嗪(naloxonazine)、萘啶酸(nalide)、納美酮、納布啡、二煙酸納洛芬、納屈吲哚(NTI)、異硫氰酸納屈吲哚(NTII)、納屈苯(naltriben，NTB)、nor-binaltorphimine(nor-BNI)、β-funaltrexamine(β-FNA)(一種選擇性的μ阿片受體拮抗劑)、BNTX(7-苯亞甲基納曲酮)、cyprodime(N-環(huán)丙基甲基-4，14-二甲氧基-嗎啡烷-6-酮)、ICI-174864、LY117413、MR2266、埃托啡、DAMGO(腦啡肽[D-Ala2，N-Me-Phe4，Gly-ol])、CTOP、二丙諾啡、納洛酮苯甲酰腙、布馬佐辛、乙基酮環(huán)佐辛、U50488、U69593、螺朵林、DPDPE(σ受體激動劑)、[D-Ala2，Glu4]δ啡肽、DSLET(δ受體的專一配體)、甲硫氨酸-腦啡肽、亮氨酸-腦啡肽、β-內(nèi)啡肽、強啡肽A、強啡肽B、α-新內(nèi)啡肽、或具有與納美芬、納曲酮、丁丙諾啡、左啡諾、美普他酚、噴他佐辛、地佐辛相同的五元環(huán)主結(jié)構(gòu)的阿片樣物質(zhì)、或上述物質(zhì)的藥理學(xué)有效的酯或鹽。
所述的劑型能在長時間內(nèi)如若干小時內(nèi)使藥物持續(xù)釋放。釋放出足以達到有效劑量的藥物的全部時間可以超過20個小時，或超過17個小時，或超過15個小時，或超過12個小時，或超過10個小時，或超過8個小時，或超過6個小時，或超過4個小時，或超過2個小時，或超過1個小時。足以提供有效劑量的藥物量由該藥物的治療范圍而確定，所述治療范圍由例如臨床試驗和本領(lǐng)域技術(shù)人員易于獲得的信息而確定。
所述的遞藥裝置除載體材料(通常為高粘度液體載體材料)外還可包含多種成分。這些附加化合物的含量可為制劑總重量的約75重量％到低至0.01重量％。附加成分可包括以下各類化合物溶劑，如乳酸乙酯(EL)或三乙酸甘油酯、DMSO、碳酸丙二酯、NMP(N-甲基吡咯烷酮)、乙醇、芐醇、四氫呋喃聚乙二醇醚、α-生育酚、Miglyol 810、異丙醇、鄰苯二甲酸二乙酯、PEG 400(聚乙二醇400)、檸檬酸三乙酯、苯甲酸芐酯。
網(wǎng)絡(luò)形成物，如乙酸丁酸纖維素(CAB 171-15、CAB 381-2和CAB381-20，Eastman化學(xué)試劑公司提供，特性見表2所述)、糖聚合物、糖聚合物以及其他聚合物的有機酸、水凝膠、以及諸如二氧化硅、離子交換樹脂和/或纖維玻璃的顆粒，這些物質(zhì)能在水性環(huán)境中通過締合、排列或凝結(jié)而形成三維網(wǎng)絡(luò)。其他實例包括乙酸鄰苯二甲酸纖維素、乙基纖維素、泊洛沙姆(Pluronic)、丙烯酸樹脂(Eudragit)、卡波姆(Carbomer)、羥丙甲基纖維素、諸如CA 381-2和三乙酸纖維素等乙酸纖維素、PMMA、CAB500-5。
流變改進劑，如辛酸/癸酸甘油三酯(Migliol 810)、肉豆蔻酸異丙酯(IM或IPM)、油酸乙酯、檸檬酸三乙酯、鄰苯二甲酸二甲酯和苯甲酸芐酯。
穩(wěn)定劑，如抗氧化劑和/或還原劑，所述抗氧化劑為例如檸檬酸鈉、棕櫚酸維生素C酯、沒食子酸丙酯。其他實例包括抗壞血酸、維生素E、亞硫酸氫鈉、丁基羥基甲苯、BHA(丁化羥基茴香醚)、乙酰半胱氨酸、一硫代甘油、phenyl-α-nathylamine、卵磷脂、EDTA。
為使以本發(fā)明的遞藥裝置遞送的藥物的釋放速率和/或最大劑量(如溶解度)得到控制，可對上述物質(zhì)以及其他附加化合物(以下將詳細討論)進行調(diào)整(《藥物賦形劑手冊(第三版)》(Handbook of PharmaceuticalExcipients，3rded.，A.Kibbe，Am.Pharm.Assn.，pub.)。
在特定的實施方案中，所述的口服遞藥裝置可以配制成在特定時間內(nèi)持續(xù)產(chǎn)生具體可控的特定的血藥濃度的形式。顯然，這對于將血藥濃度維持在適宜的治療范圍內(nèi)是極其重要的。適宜的治療范圍將隨藥物的不同而變化，但在所需時間范圍內(nèi)，治療范圍可以從飛克/毫升直到高至微克/毫升。如，本發(fā)明公開的藥物劑型的單劑量可以在超過8個小時的時間內(nèi)使血藥濃度維持在5ng/ml以上(見圖5，以下將詳細討論)。在一些實施方案中，使用單劑量所達到的血藥濃度可在10個小時以上、12個小時以上、14個小時以上、16個小時以上、18個小時以上或20個小時以上達到高于5ng/ml的濃度。在另一些實施方案中，使用單劑量所達到的血藥濃度可在4、8、10、12、14、16、18或20個小時的期間內(nèi)達到5ng/ml以上、10ng/ml以上、15ng/ml以上、20ng/ml以上、30ng/ml以上、40ng/ml以上、50ng/ml以上的濃度。
最大血藥濃度可在給藥后的一段時間內(nèi)達到，所述時間為給藥后0.1小時至約24小時，或約0.25小時至10小時，或約0.25小時至8小時，或約0.5小時至6小時，或約0.5小時至4小時，或約0.5小時至2小時，或約0.5小時至1小時。達到最大血藥濃度的時間可以通過調(diào)整此處所教導(dǎo)的遞藥裝置中的各種成分而進行調(diào)整。成分的改變將使制劑的粘度或其他流變學(xué)特征發(fā)生改變，同時使藥物釋放速率也發(fā)生改變(以下將詳細討論)。血藥濃度隨時間的衰減速率也可通過改變遞藥裝置中的成分而得到調(diào)整。通過改變?nèi)绫景l(fā)明所述的成分可以得到任何所需的釋放曲線。
通過調(diào)整制劑和遞藥裝置中的其他成分可以調(diào)節(jié)所獲得的血藥濃度。對于任何具體藥物，所需的血藥濃度由治療范圍或治療指數(shù)所決定。本領(lǐng)域技術(shù)人員很容易就能確定所需的治療指數(shù)，并且根據(jù)目前公開的文獻，對于某一特定藥物來說，為了達到所需釋放特征而調(diào)整不同成分應(yīng)屬常規(guī)試驗內(nèi)容。
在特定的實施方案中，藥物在釋放期內(nèi)的釋放曲線優(yōu)選近似為隨時間而保持穩(wěn)定，并優(yōu)選該穩(wěn)定狀態(tài)在釋放期內(nèi)足以持續(xù)提供治療劑量，而且，與標(biāo)準(zhǔn)的片劑相比時，優(yōu)選突發(fā)性效應(yīng)較小。如圖7所示(詳細后述)，本發(fā)明的遞藥裝置可以在至少24個小時期間內(nèi)以近似穩(wěn)定的速率持續(xù)釋放藥物(此例中為羥考酮)。在約1小時至24小時以上的時間段內(nèi)該釋放速率尤其穩(wěn)定。相反，市售的片劑(OxyContin)在最開始的5小時期間就釋放了大部分的藥物。在如圖7所示的情況下，采用本發(fā)明的遞藥裝置的劑型提供了長時間的體外釋放，其在24小時內(nèi)釋放了不到40％的藥物，而市售的劑型在24個小時期間釋放了將近100％的藥物。釋放90％的藥物所需的時間可以隨制劑和其他裝置成分的改變而改變，可以少至4小時、6小時、8小時、10小時、12小時、16小時或20小時，或多至約24個小時。
該劑型的藥物釋放速率可以隨所用藥物和所需劑型的不同而變化。在胃腸道的不同部位，釋放速率也可有所不同，釋放速率可以是在通過胃腸道的時間內(nèi)(約8小時～24小時)取得的平均值。典型的平均釋放速率可以有實質(zhì)性的變化。對很多藥物來說，其釋放速率可以在約0.01mg/小時～500mg/小時、0.5mg/小時～250mg/小時、0.75mg/小時～100mg/小時、1.0mg/小時～100mg/小時、2.0mg/小時～100mg/小時、5mg/小時～100mg/小時、10mg/小時～100mg/小時、10mg/小時～80mg/小時、20mg/小時～50mg/小時或約20mg/小時～40mg/小時的范圍內(nèi)。
藥物的給藥方案可以由內(nèi)科醫(yī)生依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)操作而確定。為保持足夠的臨床效果，如保持疼痛緩解效果，可采用每天一次或每天兩次(BID)的劑量給藥。
本發(fā)明公開的劑型的一個重要優(yōu)點是這些劑型具有防止藥物濫用的特征和/或可降低轉(zhuǎn)移的可能性。劑型和其中所包含的制劑不易被粉碎、粉化或利用乙醇或水進行提取。特別是，由于高粘度液體載體材料是粘性液體，因此含有高粘度液體載體材料的該制劑消除了為作吸入之用而被粉碎的可能性。而且，與藥物片劑相比，本發(fā)明的制劑的特征還在于對使用乙醇或水的藥物提取具有耐受性。
在特定的優(yōu)選實施方案中，所述遞藥裝置由包封在包衣或膠囊內(nèi)的藥物制劑組成，所述包衣或膠囊優(yōu)選為可生物降解的諸如膠囊或明膠膠囊(″gelcap″)，其中所述膠囊由下述物質(zhì)構(gòu)成當(dāng)該物質(zhì)暴露在哺乳動物胃腸道中所存在的條件下時將進行降解或離解。膠囊和明膠膠囊在遞藥技術(shù)領(lǐng)域中已被熟知，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠選擇用于遞送具體藥物的適宜膠囊。膠囊一旦溶解或發(fā)生離解而脫離該制劑，本發(fā)明的制劑通?？杀３衷獠粍?，對于疏水性制劑尤其如此，然后該制劑可穿過胃腸道而不被乳化或破碎。
在某些更具體的實施方案中，本發(fā)明包括了口服劑型，所述口服劑型包含裝在可生物降解膠囊中的制劑，其中所述制劑包含藥物和高粘度液體載體材料，而且所述膠囊由當(dāng)暴露在哺乳動物胃腸道中所存在的條件下時將發(fā)生降解的物質(zhì)制成。在特定的實施方案中，所述膠囊包含明膠或合成聚合物，如羥乙基纖維素和羥丙甲基纖維素。明膠膠囊可以是硬明膠膠囊或軟明膠膠囊。明膠膠囊很適宜于遞送諸如維生素E和魚肝油等液體制劑。明膠膠囊可穩(wěn)定儲存，但一旦在胃的酸性環(huán)境中(pH值較低，低于約pH 4～5)，明膠膠囊將在10分鐘～15分鐘內(nèi)溶解。在特定的實施方案中，遞藥裝置進一步包含至少一種選自下述的成分乳酸乙酯、三乙酸甘油酯、碳酸丙二酯、四氫呋喃聚乙二醇醚、油酸三乙酯、肉豆蔻酸異丙酯、乙酸丁酸纖維素以及上述物質(zhì)的衍生物。
本發(fā)明的口服遞藥裝置的特定優(yōu)選實施方案包括以乙酸異丁酸蔗糖酯(SAIB)作為高粘度液體載體材料。SAIB在-80℃至大于100℃的溫度范圍內(nèi)是一種非聚合的高粘性液體，它是被完全酯化的蔗糖衍生物，額定的比率為六個異丁酸酯比兩個乙酸酯(圖6)。該物質(zhì)是由Eastman化學(xué)試劑公司制造的混合酯，所得的混合物沒有結(jié)晶而是以極粘稠的液體狀態(tài)存在。該物質(zhì)為疏水性的非晶態(tài)低分子量分子，該分子不溶于水，并且該物質(zhì)的粘度隨溫度而變。例如，純的SAIB的粘度在室溫下約為2百萬厘泊(cP)，在80℃時約為600cP。SAIB具有獨特的溶液-粘度相關(guān)性，其相關(guān)性在于，在許多有機溶劑中的SAIB溶液的粘度顯著低于純的SAIB粘度值，因此，這使得SAIB-有機溶劑溶液能以常規(guī)設(shè)備進行加工，所述常規(guī)設(shè)備是例如混合器、液泵和明膠膠囊生產(chǎn)機器。SAIB還能用于藥物配制和藥物遞送中，例如，如專利號為5747058、5968542、6413536、6498153的美國專利中所述，這些專利引入本申請作為參考。在本發(fā)明中，SAIB可用作高粘度液體載體材料，其使用量可有大范圍的變化。例如，可使用至少約50重量％、60重量％、70重量％、80重量％、90重量％、95重量％、97重量％、98重量％、99重量％、99.5重量％或99.9重量％的量。實施例中將對含有SAIB的多種制劑進行討論。
此外，所述的遞藥裝置的特定實施方案可以用于諸如蛋白質(zhì)等的化合物的口服遞送，通常認為這些化合物不能被有效地口服施用，這是由于傳統(tǒng)的口服組合物可能會在胃酸或酶的作用下而導(dǎo)致活性物質(zhì)被裂解。
本發(fā)明的一個實施方案涉及適于口服施用的阿片樣物質(zhì)的劑型，所述劑型中包含了以下物質(zhì)該物質(zhì)提供了所需的藥物釋放動力學(xué)和/或限制了患者或其他人對該劑型中的阿片樣物質(zhì)進行轉(zhuǎn)移的可能性。在該實施方案中，阿片樣物質(zhì)可溶于或分散于本發(fā)明的制劑成分中，該制劑成分可以僅為高粘度液體載體材料。本發(fā)明適宜遞送的阿片樣化合物包括，例如，通常用作解熱鎮(zhèn)痛藥、麻醉藥和/或麻醉劑的物質(zhì)，其包括阿芬太尼、烯丙羅定、α-普魯丁、阿尼利定、阿撲嗎啡、阿撲可待因、芐嗎啡、貝齊米特、丁丙諾啡、布托啡諾、氯尼他秦、可待因、環(huán)佐辛、環(huán)丙奮乃靜(cyclorphen)、環(huán)丙諾啡、地索嗎啡、右嗎拉胺、地佐辛、地恩丙胺、雙氫可待因、雙氫嗎啡、地美沙多、地美庚醇、二甲噻丁、嗎苯丁酯(dioxyaphetyl butyrate)、地匹哌酮、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基嗎啡、依托尼秦、芬太尼、海洛因、氫可酮、羥甲基嗎啡烷、氫嗎啡酮、羥哌替啶、異美沙酮、凱托米酮、左洛啡烷、左啡諾、左芬啡烷、洛芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、甲基嗎啡、美托酮、嗎啡、麥羅啡、納布啡、那碎因、尼可嗎啡、去甲左啡諾、去甲美沙酮、烯丙嗎啡、去甲嗎啡、諾匹哌酮、羥甲芬太尼、阿片、羥考酮、羥嗎啡酮、阿片全堿、噴他佐辛、苯嗎庚酮、非諾啡烷、非那佐辛、苯哌利定、福爾可定、匹米諾定、哌腈米特、普羅庚嗪(propheptazine)、三甲利定、普羅法多、丙哌利定、丙吡蘭、右丙氧芬、瑞芬太尼、舒芬太尼、曲馬多、替利定、納曲酮、納洛酮、納美芬、甲基納曲酮、甲碘化納洛酮(naloxonemethiodide)、納洛芬、納洛酮嗪(naloxonazine)、萘啶酸(nalide)、納美酮、納布啡、二煙酸納洛芬、納屈吲哚(NTI)、異硫氰酸納屈吲哚(NTII)、納屈苯(naltriben，NTB)、nor-binaltorphimine(nor-BNI)、β-funaltrexamine(b-FNA)、BNTX、cyprodime、ICI-174864、LY117413、MR2266、埃托啡、DAMGO、CTOP、二丙諾啡、納洛酮苯甲酰腙、布馬佐辛、乙基酮環(huán)佐辛、U50488、U69593、螺朵林、DPDPE、[D-Ala2，Glu4]δ啡肽、DSLET、甲硫氨酸-腦啡肽、亮氨酸-腦啡肽、β-內(nèi)啡肽、強啡肽A、強啡肽B、α-新內(nèi)啡肽、或具有與納美芬、納曲酮、丁丙諾啡、左啡諾、美普他酚、噴他佐辛、地佐辛相同的五元環(huán)核心的阿片樣物質(zhì)、或上述物質(zhì)的藥理學(xué)上有效的酯或鹽。
這些阿片樣物質(zhì)的口服劑型可以僅通過將高粘度液體載體材料、流變改進劑、網(wǎng)絡(luò)形成物、活性劑、溶劑和任何添加劑混合，然后將所得混合物導(dǎo)入明膠膠囊中而制得。供選擇的配制方法可包括將該混合物在水中乳化，再將該乳液導(dǎo)入明膠膠囊中，或利用本發(fā)明所述的一種或多種技術(shù)來制備所述劑型。
在本發(fā)明的另一實施方案中，高粘度液體載體材料可用作生物活性劑顆粒的分散體中的連續(xù)相。例如，SAIB這種極粘稠的物質(zhì)，可用于懸浮經(jīng)凍干的蛋白質(zhì)的顆粒、諸如生物活性劑等藥物的微粒、微球或微囊，以制得懸浮制劑。該懸浮制劑中的活性劑濃度類似于上述所述的濃度。所得懸浮制劑具有良好的存儲穩(wěn)定性。
本發(fā)明的優(yōu)選實施方案提供了有效的、易用的、低成本、可攝入的口服劑型，該劑型在穿過胃腸道期間，能以有利的藥物釋放動力學(xué)持續(xù)釋放藥物，而且，與目前的片劑和膠囊劑型相比，本發(fā)明的劑型更不易被濫用。本發(fā)明包括了控釋口服遞藥裝置。本發(fā)明的一種遞藥裝置包括SAIB-藥物制劑，所述制劑可包封在適于口服遞送的明膠膠囊中。不同的實施方案可利用制劑中的下述附加成分一部分或全部，以實施適宜的遞藥動力學(xué)溶劑，如乳酸乙酯(EL)或三乙酸甘油酯、DMSO、碳酸丙二酯、N-甲基吡咯烷酮、乙醇、芐醇、四氫呋喃聚乙二醇醚；網(wǎng)絡(luò)形成物，如乙酸丁酸纖維素(CAB 171-15、CAB 381-2和CAB 381-20，Eastman化學(xué)試劑公司提供)；流變改進劑，如辛酸/癸酸甘油三酯(Migliol 810)和其他增塑劑，如肉豆蔻酸異丙酯(IM或IPM)、檸檬酸三乙酯、鄰苯二甲酸二甲酯和油酸乙酯、苯甲酸芐酯；穩(wěn)定劑，如抗氧化劑，例如檸檬酸鈉、棕櫚酸維生素C酯和沒食子酸丙酯。本發(fā)明的遞藥裝置所用的制劑的具體實例包含羥考酮的游離堿和/或鹽酸鹽、SAIB、乳酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯和CAB。本發(fā)明人用于獲得本文所公開的數(shù)據(jù)的一個示例性實施方案是以如下方式配制的每個明膠膠囊中含有10mg的羥考酮游離堿，65％的SAIB、27％的乳酸乙酯、3％的肉豆蔻酸異丙酯以及5％的CAB381-20(所有百分比都是重量百分比)。該制劑被裝入軟明膠膠囊中。
本發(fā)明的劑型可包含一種或多種藥物。制劑中藥物的含量和各成分的百分比可有所變化。平均含量通常也可大相徑庭。很多藥物的含量范圍可以是約0.1mg至1000mg、或約1mg至500mg、或約2mg至250mg、或約2mg至250mg、或約2mg至150mg、或約5mg至100mg、或約5mg至50mg。所需藥物的準(zhǔn)確含量可以根據(jù)藥理學(xué)領(lǐng)域熟知的常規(guī)方法而定，并且將取決于該藥物的類型、藥代動力學(xué)和藥效學(xué)。
高粘度液體載體材料的重量百分比可依據(jù)所需劑型的特征而變化，所述重量百分比可包括例如約30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、99％、99.5％至約100％。本發(fā)明公開的示例性劑型包含99％、71％、70％、65％、63％、61.6％、59％、50％、40％、30％、20％或甚至更少量的SAIB?？赏ㄟ^SAIB含量的變化來改變制劑的粘度或其他流變學(xué)特性，并改變遞藥速率。利用本發(fā)明所提供的信息，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠通過改變制劑中的SAIB含量以適應(yīng)疏水性或親水性各異的多種藥物，并確定該制劑的藥物釋放的最佳速率。
本發(fā)明的劑型可包含一種或多種溶劑。一種或多種溶劑(如EL)的重量百分比可依據(jù)所需劑型的特性而變化，可以是例如約0％至約60％、或約20％至約50％、約25％至約48％。本發(fā)明公開的示例性制劑包括含48％、45％、36.3％、31.4％、29.5％、29％、27％和23％的EL的制劑。而且利用本文提供的信息，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠調(diào)整溶劑的百分比并確定遞送具體藥物所需的最佳含量。SAIB制劑中可使用多于一種的溶劑。
本發(fā)明的劑型可包含一種或多種流變改進劑。一種或多種流變改進劑的重量百分比可依據(jù)所需劑型的特性而改變，例如可以在以下范圍內(nèi)變化約0.1％至約10％、或約0.5％至約5％、或約1％至約4％。本發(fā)明公開的示例性制劑包括含3.5％、3％和1％和0％的肉豆蔻酸異丙酯(IM)的制劑。利用本文所提供的信息，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠調(diào)整制劑的粘度改進劑或其它流變學(xué)改進劑的百分比并確定遞送具體藥物所需的最佳量。SAIB制劑中可使用多于一種的流變改進劑。
網(wǎng)絡(luò)形成物的重量百分比可依據(jù)所需劑型的特性而改變，例如可以是約0％至約20％、或約0.1％至約10％、或約0.5％至約9％、或約1％至約8.6％。本發(fā)明公開的示例性制劑包括含8.6％、7.8％、5％、4.5％、3％、2.1％、2％、1％、0.5％和0％的CAB的制劑。不同類型的CAB(如CAB381-20、CAB381-2和CAB 171-15)可用于影響所需的藥物釋放特性。另外，利用本文提供的信息，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠調(diào)整網(wǎng)絡(luò)形成物的百分比并確定遞送具體藥物所需的最佳量。在SAIB制劑中可使用多于一種的網(wǎng)絡(luò)形成物。
本發(fā)明制劑可以使用的網(wǎng)絡(luò)形成物包括諸如乙酰基含量和丁?；扛鳟惖囊宜岫∷崂w維素，如CAB 381-20、CAB 381-2和CAB 171-15。CAB使得SAIB藥物制劑內(nèi)可原位形成微網(wǎng)絡(luò)。盡管不希望束縛于任何理論，但微網(wǎng)絡(luò)的形成機理似乎部分地由網(wǎng)絡(luò)形成物發(fā)生相轉(zhuǎn)化(如Tg處的變化)所致。亦即，當(dāng)將包含CAB型網(wǎng)絡(luò)形成物(如CAB 381-20)的SAIB制劑暴露于或浸入水性環(huán)境如哺乳動物胃腸道中時，由于水和其他生物來源的流體成分發(fā)生遷移，從而導(dǎo)致聚合物沉淀過程并在遞藥裝置中形成聚合的網(wǎng)絡(luò)，結(jié)果，SAIB制劑中先前溶解的網(wǎng)絡(luò)形成物將形成沉淀。微網(wǎng)絡(luò)的形成將始于制劑主體的表面，然后所述聚合的網(wǎng)絡(luò)逐漸向制劑主體的中心擴展，導(dǎo)致SAIB制劑的粘度在原位逐漸增加。
諸如乳酸乙酯等溶劑和諸如肉豆蔻酸異丙酯等流變改進劑與網(wǎng)絡(luò)形成物一起配制到SAIB中時，似乎給高粘度液體載體材料制劑帶來了很多預(yù)料不到的特性。所述特性包括流變學(xué)(如粘度)特性、藥物釋放動力學(xué)和防濫用的特性。
已發(fā)現(xiàn)，在改變?nèi)樗嵋阴ズ腿舛罐⑺岙惐サ臐舛鹊臈l件下，早期和/或晚期的藥物釋放速率隨網(wǎng)絡(luò)形成性聚合物的含量的增加而升高。但是，乳酸乙酯(EL)的作用有所不同，例如，在早期(0～6個小時)，EL濃度的增加將升高藥物釋放速率，而在晚期(6～24個小時)，隨著EL濃度的增加，藥物釋放速率降低。另外，值得注意的是，隨著CAB聚合物的添加，無論乳酸乙酯和肉豆蔻酸異丙酯的濃度如何，利用乙醇溶液從SAIB藥物制劑中提取藥物的提取能力均會一致性地下降。
另外發(fā)現(xiàn)，向SAIB制劑中添加CAB聚合物時，將一致性地增大SAIB制劑在37℃水性介質(zhì)中浸漬之前和之后的粘度。但發(fā)現(xiàn)，添加其他成分即乳酸乙酯和肉豆蔻酸異丙酯時，會降低制劑在水中浸漬之前的粘度，同時增加該制劑在水中浸漬之后的粘度。根據(jù)之前對SAIB藥物制劑中的溶劑和增塑劑的認識，這些觀察結(jié)果是完全出乎意料的。
本發(fā)明可通過調(diào)節(jié)諸如溶劑、流變改進劑、網(wǎng)絡(luò)形成物等各個制劑成分的比例，包括對其進行優(yōu)化，來調(diào)節(jié)高粘度液體載體材料制劑的許多性能特征。本發(fā)明還公開了各制劑成分之間的新的令人吃驚的相互關(guān)系，這些相互關(guān)系導(dǎo)致了獨特的和非顯而易見的制劑流變學(xué)、藥物釋放動力學(xué)、藥物體內(nèi)吸收的速率和程度和/或所需的防濫用的特征，所述防濫用的特征包括藥物被例如醇溶液或水性溶液提取的可提取性降低。
本發(fā)明提供了一種劑型，該劑型能減少或消除藥物濫用，其中，濫用途徑可以包括，如鼻吸的、吸入的、靜脈內(nèi)的、舌下的、含服(bucal)的、皮下的、經(jīng)皮的、經(jīng)陰道的、經(jīng)直腸的或眼內(nèi)等方式。本發(fā)明的劑型具有幾個重要的防濫用特征其不可粉碎(針對濫用性鼻吸)，并且所提供的制劑例如使得藥物的醇提取或水提取變得非常困難，由提取得到的藥物產(chǎn)率極低。
本發(fā)明的劑型表現(xiàn)出預(yù)料不到的良好的藥物釋放動力學(xué)。例如，與當(dāng)前市售的制劑(如OxyContin)相比，SAIB/羥考酮制劑提供了更好的藥代動力學(xué)參數(shù)，例如縮短的Tmax，增加/或相當(dāng)?shù)腃max和AUC(曲線下面積)，并且藥物的生物利用度有所改善。
本發(fā)明制劑的另一個未曾預(yù)料到的有利特性是該制劑團塊通過胃腸道時保持了實質(zhì)上的完整性。例如，當(dāng)明膠膠囊被溶解后，基于SAIB的制劑從該膠囊中釋放出來，當(dāng)制劑團塊通過胃、腸或結(jié)腸時，盡管認為它在胃腸道運動(蠕動)的作用下會被捏和或發(fā)生變形，但其本身并沒有被乳化。盡管不希望束縛于理論，但認為通過使藥物從團塊內(nèi)部向外的擴散而使表面藥物濃度相對穩(wěn)定地復(fù)原，以及通過該表面的變形和再折疊、或通過這些機理的結(jié)合，從而發(fā)生了表面復(fù)原。
在具體的實施方案中，本發(fā)明提供了一種包含裝在可生物降解的膠囊內(nèi)的制劑的口服劑型，其中所述制劑包含藥物、高粘度液體載體材料、流變改進劑、網(wǎng)絡(luò)形成物和溶劑，并且其中所述膠囊由下述物質(zhì)制成當(dāng)該物質(zhì)暴露在哺乳動物胃腸道中所存在的條件下時將發(fā)生降解。在優(yōu)選實施方案中，高粘度液體載體材料可以是SAIB，膠囊可以由明膠或合成聚合物制成。在具體的實施方案中，藥物可以是諸如羥考酮等阿片樣物質(zhì)?？梢灶A(yù)見的是，對于遞送諸如羥考酮等藥物，結(jié)合了多種制劑的所述劑型的藥物釋放動力學(xué)將是預(yù)料不到且非常有利的。
制劑的制備提供一種制備本發(fā)明的示例性制劑的方法，其中采用SAIB作為高粘度液體載體材料?？赏ㄟ^對該方法進行改動來制備其它的SAIB制劑。以下的比率是指SAIB/乳酸乙酯/肉豆蔻酸異丙酯/CAB381-20的各自的重量百分比。
包括SAIB/EL/IPM/CAB(65∶27∶3∶5)的制劑按如下方式制備將適量的乳酸乙酯置入燒杯中，邊緩慢攪拌邊加入CAB和IPM(攪拌板上的攪拌子)；使之完全形成溶液(攪拌板上的攪拌子)，所得混合物在37℃放置3天；加入熱的(80℃)SAIB(用手振搖，然后放在攪拌板上)，將比例為65∶27∶3∶5的混合物在37℃放置約48個小時；加熱該混合物至70℃，加熱約2小時，用20mm的探針(probe)，以約4000rpm(轉(zhuǎn)/分鐘)使之均化20-30秒；加入羥考酮堿(9mg/g)，將混合物加熱至70℃，加熱1小時，然后放置過夜。將混合物重新加熱至70℃，然后用皮下注射器針頭以及配套的注射器填充至軟明膠膠囊中。制劑、粘度和溶出(表1)表1給出了各種制劑的粘度和溶出數(shù)據(jù)。粘度值是在26℃和37℃(+/-0.1℃至0.3℃)下，用型號為LV DV III和HBDV的Brookfield數(shù)字流變儀以及CPE 52圓錐(各樣品n＝1)進行測定。SAIB制劑中羥考酮的含量為每粒明膠膠囊中含9至12mg(批號X03502僅含有SAIB和羥考酮)。
除了SAIB制劑的組成以外，表1還給出了這些制劑在37℃時的粘度，包括將制劑在37℃水中浸漬6個小時前后的粘度(欄中標(biāo)注“安慰劑-H2O”是指在水中浸漬之前的溶液粘度，欄中標(biāo)注“安慰劑+H2O”是指在水中浸漬之后的溶液粘度)。37℃和浸水的條件旨在模擬體內(nèi)條件。
表1還給出了兩段分開的時間段中所釋放的羥考酮的累積量(mg)。一個時間段是0小時～6小時，另一個時間段為6小時～24小時。
分析表1的信息，推導(dǎo)出以下的半經(jīng)驗方程式(見方程式1～3)。方程式1～3是從表1中有關(guān)SAIB羥考酮明膠膠囊制劑X03511至X03518(8個不同的制劑)的信息推導(dǎo)出的。
方程式1表示了在0小時～6小時的時段內(nèi)藥物溶出速率隨著EL、IPM和CAB聚合物的濃度增大而升高(統(tǒng)計學(xué)置信度高，r＝0.9)。
方程式2表示了在6小時～24小時內(nèi)藥物溶出速率隨著IPM和CAB的增多而升高，但隨EL的增多而下降。
方程式3表示了在0小時～24小時內(nèi)藥物溶出速率隨著EL、IPM和CAB的增多而升高。
方程式1～3體現(xiàn)的結(jié)果是預(yù)料不到的。人們可能會認為CAB的增多將使溶出速率下降。與之相反，在EL和IPM的存在下，CAB的增多似乎使溶出速率升高。此外，EL的作用隨著所關(guān)注的時段而變化。
方程式4～5是通過采用在37℃水中浸漬6個小時之前的制劑粘度值計算得到的。如方程式4～5所示，相關(guān)系數(shù)很好(r2＝0.93至0.96)。從這兩個方程式可以看出，粘度將隨著CAB的增多而上升，并隨EL和IPM的增多而下降。基于溶液流變學(xué)理論，這是可預(yù)見的。
方程式6～7是由在37℃水中浸漬5個小時后的制劑粘度值推導(dǎo)出的。從方程式6～7可以看出，與所預(yù)見的一樣，在水中浸漬后，CAB的增多導(dǎo)致粘度的上升。但是，從方程式6和方程式7均可得知，EL的增多將導(dǎo)致浸漬粘度的上升。這個結(jié)論是未曾預(yù)料的。人們會認為EL的增多對浸漬粘度的影響是降低粘度。
表1給出了SAIB-羥考酮制劑X03502的數(shù)據(jù)。X03502沒有包含任何制劑成分(純的SAIB)，但在溶出試驗中，該制劑的確釋放出大量的羥考酮(0小時～6小時釋放0.42mg，6小時～24小時釋放0.65mg)。通過在原位顯著降低的原位粘度數(shù)據(jù)(51200cP)可以看出，該制劑以低速率釋放羥考酮，但是其速率控制機制良好。
表1還給出了許多令人感興趣的其它制劑。例如，X03503(SAIB/IPM99/1)，該制劑顯示出1％IPM的明顯流變學(xué)改進效果，與純的SAIB制劑相比，遞藥速率更快。
此外，表1給出了含有CAB 171-15的SAIB制劑。從制劑X03505至X03508可以看出，它們在水中浸漬之前和之后的粘度明顯不同于含有CAB 381-20BP的制劑。結(jié)果是，含有CAB 171-15的SAIB羥考酮制劑與含有重量百分比相當(dāng)?shù)腃AB 381-20的SAIB羥考酮制劑相比，表現(xiàn)出明顯不同的羥考酮的釋放動力學(xué)。
以下是從溶出試驗數(shù)據(jù)推導(dǎo)出的半經(jīng)驗方程式。這些方程式可用于計算在37℃水中浸漬5個小時之前和之后的羥考酮游離堿的溶出量和提取量、以及安慰劑SAIB溶液的粘度。
1.各成分的重量％各異的藥物的溶出將累積藥物溶出作為EL、IPM和CAB381-20BP的重量百分比的函數(shù)進行測定。顯示了8種SAIB-羥考酮制劑以及相應(yīng)的體外溶出數(shù)據(jù)。將制劑用于非GLP犬和GLP犬的藥代動力學(xué)研究中。批號為X03511至X03518(n＝8)。
以下方程式中，Y＝藥物溶出的累積量(mg)或提取的累積率(重量％)，x1、x2和x3分別為EL、IPM和CAB 381-20BP的重量百分比。
a.從0小時到6小時的時間段1Y1=3.02-0.15x1-0.5x2-0.37x3:r2=0.9]]>(方程式1)b.從6小時到24小時的時間段1Y2=1.59+0.054x1-0.355x2-0.41x3:r2=0.95]]>(方程式2)c.從0小時到24小時的時間段1Y3=1.05-0.002x1-0.21(x2+x3):r2=0.93]]>(方程式3)2.在37℃時，在水中浸漬之前與之后，SAIB安慰劑溶液的粘度(a)對于含有CAB 381-20BP的SAIB安慰劑溶液(n＝13)，在37℃的水中浸漬之前Z＝3359.02-192.26x1-227.88x2+1240.29x3∷r2＝0.93(方程式4)另一關(guān)聯(lián)式LnZ＝8.47-0.1x1-0.137x2+0.585x3∷r2＝0.96 (方程式5)(b)對于含有CAB 381-20BP的SAIB安慰劑溶液(n＝13)，在37℃的水中浸漬5小時之后LnZl＝3.8+0.056x1-0.0091x2+1.02x3∷r2＝0.96 (方程式6)另一關(guān)聯(lián)式是Z1＝-42327.04+292.95x1+405.64x2+12173.84x3∷r2＝0.8 (方程式7)其中，Z和Z1為在37℃的水中浸漬5小時之前與之后，SAIB安慰劑溶液的粘度(cP)。
根據(jù)由示例性藥物(羥考酮)推導(dǎo)出的上述方程式和下述方程式8，人們可配制出以下的劑型，其中可根據(jù)需求改變和優(yōu)化所述劑型的防濫用特性、藥物釋放動力學(xué)特性以及其它特性。根據(jù)其它性示例藥物也可得出類似的方程式。
表1SAIB羥考酮制劑的流變學(xué)特征和體外藥物釋放特征

表2示例性的CAB

低pH溶液中藥物溶出速率的測定(圖7)將含有幾種SAIB-羥考酮制劑之一的軟明膠膠囊置于帶有攪拌裝置的標(biāo)準(zhǔn)玻璃燒杯中(如美國藥品器械II所規(guī)定；VK 7000 USP II溶出檢測儀)。向燒杯中加入37℃的0.1N HCl溶液900ml，以50rpm攪拌溶液2小時。在此期間，明膠膠囊溶解，SAIB藥物制劑暴露在低pH溶液中，羥考酮開始溶出。采集多個1ml樣品，利用HPLC(Perkin Elmer Series 200LC Pump或類似儀器；UV探測儀，Perkin Elmer二極管陣列探測儀235C或類似儀器)測定羥考酮的濃度。初始溶出步驟后，加入磷酸鈉緩沖液調(diào)節(jié)燒杯中的內(nèi)容物的pH值，從1調(diào)至6.8。溫度保持在37℃，使藥物再溶出22個小時。在不同時間點采集另外的1ml樣品，利用HPLC測定羥考酮的濃度。計算出各時段溶入介質(zhì)中的羥考酮的累積百分數(shù)，并作圖(圖7)。
圖7示出了藥物溶出試驗得出的數(shù)據(jù)。該圖顯示了軟明膠膠囊中的SAIB-藥物制劑(方形數(shù)據(jù)點)的數(shù)據(jù)，并將其與作為參考的市售的羥考酮片劑(OxyContin)(菱形數(shù)據(jù)點)進行比較。y-軸表示所釋放的羥考酮的累積百分率，x-軸表示時間(小時)。
圖7的SAIB羥考酮制劑含有以下重量百分比的成分每粒明膠膠囊中含10mg羥考酮游離堿；65％的SAIB、27％的乳酸乙酯、3％的肉豆蔻酸異丙酯以及5％的CAB 381-20。市售的羥考酮產(chǎn)品包含80mg的羥考酮。對其它多種SAIB羥考酮明膠膠囊制劑進行藥物溶出測試，表1給出了測試結(jié)果。
從圖7可明顯看出，市售的羥考酮片劑顯示出初始突發(fā)性的羥考酮釋放，第1小時內(nèi)釋放了約50％，6小時內(nèi)釋放了80％。初始突發(fā)性釋放后，藥物釋放與初始突發(fā)性釋放相比開始變慢。另一方面，SAIB羥考酮制劑在整個測試期間都沒有表現(xiàn)出突發(fā)性效應(yīng)，而是表現(xiàn)出藥物的控釋、持續(xù)釋放的特征。
將藥物提取到乙醇中本發(fā)明的一個重要特征就是可制得以下的制劑采用傳統(tǒng)的乙醇提取法(藥物濫用者習(xí)慣使用的方法)從本發(fā)明制劑中提取藥物時，其提取效率要比從現(xiàn)有的片劑和膠囊劑中提取藥物時的效率低得多。
圖1～圖4和圖11是顯示從有關(guān)防濫用的研究得到的結(jié)果的圖表。其目的是用來確定僅用醇提取法(即藥物濫用者所用的方法)從包含了在軟明膠膠囊中的SAIB/羥考酮制劑的劑型中可提取的羥考酮的量。該圖的單位是累積釋放百分率與時間(分鐘)。
用于獲得防濫用的研究中的數(shù)據(jù)的方法如下。將填充有0.75ml制劑的各軟明膠膠囊放入含有18ml 0.1N HCl的60mL琥珀色瓶中，用定軌振搖器以240RPM振搖30分鐘。30分鐘后，向每瓶中加入12ml的200°(200標(biāo)準(zhǔn)酒精度)乙醇。用手振搖溶液，在T＝0時從每瓶中采集1ml樣品。將溶液再放回到定軌振搖器中進一步以240RPM振搖。在進一步振搖10、20、30、40、60和180分鐘后，分別從每瓶中采集1ml樣品。將結(jié)果描繪在累積釋放率(％)的線性刻度對時間(分鐘)的坐標(biāo)系上，從而作得圖表。
圖1為相對于9種SAIB制劑中裝有的起始藥物量，所提取的藥物累積量所占的百分比對時間(分鐘)所作的圖。每一制劑含有12mg/ml的羥考酮。制劑ID號和制劑成分的比率在圖解說明中示出。各成分的比率(重量比)對應(yīng)于SAIB∶EL∶IM∶CAB。
從圖1所給出的數(shù)據(jù)可以得知，所有成分和其比率影響了藥物的可提取性。利用回歸分析，以所提取的藥物的累積百分比為各成分的重量百分比的函數(shù)，得到涉及這一函數(shù)關(guān)系的以下經(jīng)驗方程式。Ln Cum％＝4.04+0.0132x1+0.0518x2-0.1994x3∶r2＝0.75(方程式8)其中，Cum％表示整個時段內(nèi)所提取的藥物的累積百分比，x1、x2和x3是EL、IPM和CAB 381-20的重量百分比。
正如所看到的，利用上述醇溶液提取的藥物的重量百分比隨著CAB381-20(見制劑256-62-02、256-62-04、256-62-06和256-62-08)的增多而降低。但是，如制劑256-62-16所證實，在含有4重量％的CAB 381-20的制劑中加入熟知的流變改進劑IPM時并沒有對該藥物的醇提取物產(chǎn)生影響，這個現(xiàn)象并不是顯而易見的。該現(xiàn)象與藥物制劑領(lǐng)域的常識矛盾。即，作為SAIB的流變改進劑的IPM本應(yīng)該使SAIB制劑松弛而利于藥物的提取，但事實并非如此。還發(fā)現(xiàn)，當(dāng)將3重量％的IPM加入像制劑256-62-12這樣的CAB含量為3重量％的制劑中時，與不含IPM的制劑如制劑256-62-04相比較，3重量％的IPM的加入明顯提高了藥物的醇溶液可提取性。因此，可以得出結(jié)論，使利用醇從SAIB制劑提取藥物的醇提取率較低的原因不僅僅是由于CAB的優(yōu)化重量百分比，還應(yīng)歸功于CAB與IPM之間的優(yōu)化比率。
圖2顯示了利用醇從4種制劑提取羥考酮游離堿的所得的累積百分比與時間(分鐘)的相互關(guān)系。各制劑均填充至軟明膠膠囊中。各明膠膠囊均含有12mg/ml的羥考酮游離堿。
在此試驗中，評價了IPM與CAB的不同比率對于利用醇從SAIB制劑中提取藥物的可提取性的影響。該比率范圍為0.25～0.78。
在給定的比率范圍內(nèi)，意外地發(fā)現(xiàn)乳酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯和CAB的含量增大時，均降低了利用醇溶液提取藥物的可提取性。從這個試驗發(fā)現(xiàn)，IPM和CAB相互之間可定量地互換，以至于以相同的重量百分比同時增大一種成分的量并減少另一種成分的量時，所產(chǎn)生的制劑不會改變流變學(xué)特性。考慮到以下事實上述發(fā)現(xiàn)尤其令人吃驚，所述的事實是IPM是使SAIB制劑松弛(粘性變小)的流變改進劑，同時也認為CAB會使制劑變得更具內(nèi)聚性，而且更難以變形。因此，人們無法預(yù)料到IPM的增多具有與CAB的增多相同的效果。
圖3顯示了利用醇溶液從4種不同的SAIB制劑中提取藥物時的所提取的藥物累積百分比與時間(分鐘)的相互關(guān)系。各制劑均含有12mg/ml的羥考酮。上述制劑的IPM與CAB的比率范圍為0.6～0.78，乳酸乙酯的經(jīng)校準(zhǔn)的含量范圍為27重量％～29重量％。該圖證實，在180分鐘提取試驗結(jié)束時，所有4種制劑的提取百分比大致相同。但是，據(jù)發(fā)現(xiàn)，在最初的60分鐘結(jié)束時，乳酸乙酯含量較高的制劑，其藥物提取百分比也較高。還發(fā)現(xiàn)，即使少量增加乳酸乙酯的含量，也會導(dǎo)致藥物提取量的大幅增加。
圖4顯示了利用醇從3種制劑中提取藥物時所提取的藥物的累積百分比與時間(分鐘)的相互關(guān)系。各制劑均含有9mg/ml的羥考酮。該試驗表明，與CAB相比，乳酸乙酯對利用醇來提取藥物的可提取性的影響大2倍以上。這是另一個預(yù)料之外的發(fā)現(xiàn)，因為有理由相信CAB是極有效的基質(zhì)/網(wǎng)絡(luò)形成劑。
圖11顯示了醇提取試驗的結(jié)果。該圖顯示了提取到40％乙醇+0.1NHCl中的全部羥考酮的百分比與時間所成的曲線。所用對照制劑為市售的10mg OxyContin片劑。該試驗中所用的試驗制劑不包含IPM，且SAIB∶EL∶CAB的比率如下“基底配方，高濃度”＝50∶45∶5；“基底配方，中濃度”＝60.8∶37∶2.2；“基底配方，低濃度”＝50∶48∶2。在該試驗中，在約30分鐘時，將含有本發(fā)明制劑的明膠膠囊切成兩半，并用刮刀碾碎所述片劑。正如所觀察到的一樣，OxyContin片劑在粉碎后快速釋放了100％的藥物。約60分鐘后，所有的藥物都釋放完畢。然而，對于3種SAIB制劑而言，60分鐘后高中低三種制劑的藥物釋放的百分比分別只有約13％、23％和30％。這些結(jié)果清楚地表明，與現(xiàn)有OxyContin片劑相比較，本發(fā)明的制劑具有明顯改善的防濫用特性。
將藥物提取到水中進行另一個試驗以確定本發(fā)明的制劑所具有的防濫用特性的程度，特別是確定羥考酮在水中的可提取性。通常，藥物濫用者可能會將羥考酮片碾碎并研磨，并溶于水中以將藥物提取到水溶液中用于注射。本試驗中，試驗劑型是SAIB-羥考酮明膠膠囊，其中的制劑SAIB∶EL∶IPM∶CAB的比率為67∶26∶3∶4，該制劑裝在軟明膠膠囊中，并含有9mg的藥物(羥考酮游離堿)。所用的對照劑型為9mg的OxyContin片劑。將各劑型用研缽和研杵碾碎并在5ml水中研磨。然后將所得溶液/懸浮液用0.45微米過濾器過濾至燒瓶內(nèi)，用水稀釋至50ml。用HPLC定量測定羥考酮的濃度。結(jié)果如下對于對照制劑(OxyContin片劑)，100％的羥考酮從碾碎的片劑中被提取至水中。對于試驗SAIB制劑，只有約21％的羥考酮被提取至水中。該結(jié)果表明，與OxyContin片劑相比，本發(fā)明制劑具有明顯的防藥物濫用的特性，這是由于本發(fā)明制劑內(nèi)的藥物不能被有效地提取到水中。
物理處理另一個可能用于藥物濫用的方法是降低溫度并機械性地粉碎藥物制劑，以制得能夠被吸入或可溶于溶液中用于注射的粉末。進行下述實驗來確定當(dāng)前制劑的特性，特別是該制劑在降低溫度并粉碎時的特性。該實驗中，將制劑在-80℃的實驗室冷卻器中放置8個小時，隨后用錘子用力擊碎該制劑。一種制劑含有100％的SAIB，另一種制劑含有SAIB和溶劑(26％EL)，還有一種制劑中SAIB∶EL∶IPM∶CAB的比率為67∶26∶3∶4并包含羥考酮游離堿(如上)。第一種制劑(100％SAIB)的結(jié)果如下在粉碎后的約45秒內(nèi)，碎片解凍，并回復(fù)到高粘度液體狀態(tài)。該制劑的控釋基質(zhì)結(jié)構(gòu)得到了保持。對于第二種制劑(SAIB+溶劑)在粉碎后約30秒內(nèi)，制劑團塊表現(xiàn)出高粘度并具有粘性，沒有粉碎成離散的碎片。制劑的控釋基質(zhì)結(jié)構(gòu)也再次得到了保持。對于PTI-821制劑在粉碎后的約30秒內(nèi)，制劑表現(xiàn)出高粘度并發(fā)粘，沒有粉碎成碎片。制劑的控釋基質(zhì)結(jié)構(gòu)仍然得到了保持。因此，通過降低溫度和粉碎來嘗試濫用時，藥物將不會形成易于被濫用的形式。見圖8～圖10。
血藥濃度研究圖5是從犬的藥代動力學(xué)(PK)研究得到的曲線圖，該曲線圖顯示了三種含有9mg羥考酮制劑的SAIB軟明膠膠囊(A、B和C)和OxyContin的血藥濃度(ng/ml)與時間(hr)的關(guān)系(A＝SAIB∶EL∶CAB；B＝SAIB∶EL∶CAB；C＝SAIB∶EL∶CAB，CAB＝CAB 171-15)。給犬口服分別含有約0.75g各羥考酮制劑的單個明膠膠囊。在12個小時內(nèi)定期抽取血樣，將羥考酮的血藥濃度作為時間的函數(shù)進行測定。
將3種制劑A、B和C的血藥濃度和時間的關(guān)系曲線與OxyContin的血藥濃度和時間的關(guān)系曲線相比較。SAIB明膠膠囊制劑和OxyContin片劑分別含有等量的羥考酮游離堿(9mg)。
SAIB制劑A和C的Cmax(最大血藥濃度)值高于OxyContin片劑的Cmax值。與OxyContin相比，兩種SAIB制劑A和B具有明顯較短的Tmax(達到最大血藥濃度的時間)值。另一方面，SAIB制劑A、B和C中粘度最高的SAIB制劑B與OxyContin對照物的Cmax值相當(dāng)，但Tmax值比OxyContin對照物的長。
與OxyContin對照物相比，SAIB制劑A和C的AUC(血藥濃度-時間曲線下的面積)值較大，生物利用度較高，這是由于其獨特的流變學(xué)(流動)特征所致。還發(fā)現(xiàn)，顯示理想藥代動力學(xué)曲線的優(yōu)化SAIB制劑，必須具有以下粘度特征SAIB溶液在37℃時的粘度應(yīng)為1000cP～30000cP。而且，SAIB制劑在37℃水中或水性緩沖液中(pH 1-10)浸漬4～5小時后，其在37℃時的粘度優(yōu)選為3000cP～50000cP。
盡管以上提供的許多實施例涉及本發(fā)明中每粒SAIB制劑明膠膠囊含有大約10mg羥考酮的組合物，但大于或小于該含量的藥物(如，5mg、20mg、40mg、80mg、160mg等)也可包含在本發(fā)明的SAIB明膠膠囊中。
盡管已經(jīng)描述了本發(fā)明對諸如阿片樣物質(zhì)等特定藥物的有益效果，但將本發(fā)明的制劑與各種藥物一同使用時，也會獲得全部或部分的有益效果，所述藥物例如為免疫抑制劑、抗氧化劑、麻醉劑、化學(xué)治療劑、類固醇(包括類視色素)、激素、抗生素、抗病毒劑、抗真菌劑、抗增殖劑、抗組胺劑、抗凝血劑、抗光老化劑、促黑素肽(melanotropic peptides)、非甾族和甾族抗炎化合物、抗精神病藥、包括UV-吸收劑的輻射吸收劑、化學(xué)治療劑、止惡心藥(anti-nausea medication)等。適用于本發(fā)明的藥理學(xué)物質(zhì)或藥物的非限定性的實例包括抗感染藥，例如呋喃西林、丙酸鈉；抗生素，包括青霉素、四環(huán)素、土霉素、金霉素、桿菌肽、制霉菌素、鏈霉素、新霉素、多粘菌素、短桿菌肽、氯霉素、紅霉素和阿齊霉素；磺胺類藥，包括磺胺醋酰、磺胺甲二唑、磺胺二甲嘧啶、磺胺嘧啶、磺胺甲嘧啶和磺胺異噁唑、以及包括碘苷的抗病毒藥；抗過敏藥，例如安他唑啉、美沙吡林(methapyrtene)、氯苯那敏、美吡拉敏、苯吡丙胺、氫化可的松、可的松、乙酸氫化可的松、地塞米松、21-磷酸地塞米松、氟輕松、去炎松、甲羥松、潑尼松龍、潑尼松龍21-琥珀酸鈉和乙酸潑尼松龍；脫敏劑，例如豚草屬花粉抗原、干草熱花粉抗原、粉塵抗原和牛奶抗原；疫苗，例如天花、黃熱病、瘟熱、豬霍亂、水痘、抗蛇毒素、猩紅熱、白喉類毒素、破傷風(fēng)類毒素、鴿痘、百日咳、流感、狂犬病、腮腺炎、麻疹、脊髓灰質(zhì)炎和新城疫；減充血劑，如苯腎上腺素、萘甲唑啉和四氫唑啉；縮瞳劑和抗膽堿酯酶劑，如毛果蕓香堿、水楊酸以色林(esperine salicylate)、卡巴膽堿、氟磷酸二異丙酯、碘化二乙氧膦酰硫膽堿和地美溴銨；副交感神經(jīng)阻斷劑，例如硫酸阿托品、環(huán)噴托酯、后馬托品、東莨菪堿、托吡卡胺、尤卡托品和羥苯丙胺；擬交感神經(jīng)類藥，例如腎上腺素；鎮(zhèn)靜劑和催眠藥，例如戊巴比妥鈉、苯巴比妥、司可巴比妥鈉、可待因、(a-溴代異戊酰)脲、卡溴脲；精神興奮劑，例如3-(2-氨基丙基)吲哚乙酸和3-(2-氨基丁基)吲哚乙酸；安定藥，例如利舍平、氯丙嗪(chlorpromayline)和醋酸奮乃靜；雄性激素類固醇，例如甲基睪丸激素和氟甲睪酮(fluorymesterone)；雌激素，例如雌酮、17-β-雌二醇、乙炔雌二醇和二乙基己烯雌酚；促孕劑，如孕酮、甲地孕酮、甲烯雌醇、氯地孕酮、炔孕酮、異炔諾酮、19-去甲基黃體酮、炔諾酮、甲羥孕酮和17-β-羥基-孕酮；體液劑，例如PGE1、PGE2、PGF2等前列腺素；退熱劑，例如阿司匹林、水楊酸鈉和水楊酰胺；解痙藥，例如阿托品、甲胺太林、罌粟堿和甲溴東莨菪堿；抗瘧藥，例如4-氨基喹啉、8-氨基喹啉、氯喹和乙胺嘧啶；抗組胺劑，例如苯海拉明、茶苯海明、曲吡那敏、奮乃靜和氯苯那敏(chlorphenazine)；心臟作用藥，例如二芐氫氟甲噻嗪(dibenzhydroflume thiazide)、氟甲噻嗪、氯噻嗪和三乙硝胺；營養(yǎng)劑，例如維生素；天然與合成的生物活性肽和蛋白質(zhì)，包括生長因子、細胞粘附因子、細胞因子和生物反應(yīng)調(diào)節(jié)物。
本發(fā)明公開的實施方案只用于示例說明，并無意于限制本發(fā)明，本發(fā)明的保護范圍應(yīng)以權(quán)利要求為準(zhǔn)。
權(quán)利要求
1.一種口服劑型，該口服劑型包含制劑，當(dāng)所述制劑暴露在水性環(huán)境中時，在所述制劑內(nèi)形成網(wǎng)絡(luò)以及外表面，而且其中所述制劑包含藥物。
2.如權(quán)利要求1所述的劑型，其中，所述外表面、網(wǎng)絡(luò)或兩者至少部分地由網(wǎng)絡(luò)形成物和水性環(huán)境之間的相互作用而產(chǎn)生。
3.一種口服劑型，該口服劑型包含制劑，所述制劑包含高粘度液體載體材料、網(wǎng)絡(luò)形成物和藥物。
4.如權(quán)利要求1所述的劑型，其中，所述外表面或網(wǎng)絡(luò)或兩者至少部分地由所述網(wǎng)絡(luò)形成物和所述高粘度液體載體材料之間的相互作用而產(chǎn)生。
5.如權(quán)利要求3所述的劑型，其中，所述高粘度液體載體材料為乙酸異丁酸蔗糖酯。
6.如權(quán)利要求2所述的劑型，其中，所述網(wǎng)絡(luò)形成物包含聚合物。
7.如權(quán)利要求6所述的劑型，其中，所述網(wǎng)絡(luò)形成物包含乙酸丁酸纖維素。
8.如權(quán)利要求7所述的劑型，其中，所述網(wǎng)絡(luò)形成物為丁酰基含量為約17％至約38％、乙?；繛榧s13％至約30％、羥基含量為約0.8％至約1.7％的乙酸丁酸纖維素，或所述乙酸丁酸纖維素的組合。
9.如權(quán)利要求3所述的劑型，該劑型進一步包含流變改進劑。
10.如權(quán)利要求9所述的劑型，其中，所述流變改進劑的辛醇-水分配系數(shù)的對數(shù)值為-7至+15。
11.如權(quán)利要求9所述的劑型，其中，所述流變改進劑的辛醇-水分配系數(shù)對數(shù)值為-1至+7。
12.如權(quán)利要求9所述的劑型，其中，所述流變改進劑選自辛酸/癸酸甘油三酯(Migliol 810)、肉豆蔻酸異丙酯、油酸乙酯、檸檬酸三乙酯、鄰苯二甲酸二甲酯和苯甲酸芐酯。
13.如權(quán)利要求1所述的劑型，其中，所述制劑被裝在膠囊內(nèi)。
14.如權(quán)利要求13所述的劑型，其中，所述膠囊為明膠膠囊。
15.如權(quán)利要求13所述的劑型，其中，所述膠囊為硬明膠膠囊。
16.如權(quán)利要求13所述的劑型，其中，所述膠囊為軟明膠膠囊。
17.如權(quán)利要求1所述的劑型，其中，所述制劑進一步包含穩(wěn)定劑。
18.如權(quán)利要求17所述的劑型，其中，所述穩(wěn)定劑為抗氧化劑。
19.如權(quán)利要求3所述的劑型，其中，所述高粘度液體載體材料的含量為約20重量％至99重量％。
20.如權(quán)利要求19所述的劑型，其中，所述高粘度液體載體材料的含量為約30重量％至90重量％。
21.如權(quán)利要求20所述的劑型，其中，所述高粘度液體載體材料的含量為約40重量％至80重量％。
22.如權(quán)利要求21所述的劑型，其中，所述高粘度液體載體材料的含量為約50重量％至70重量％。
23.如權(quán)利要求9所述的劑型，其中，所述流變改進劑的含量為約0.1重量％至10重量％。
24.如權(quán)利要求23所述的劑型，其中，所述流變改進劑的含量為約0.5重量％至5重量％。
25.如權(quán)利要求24所述的劑型，其中，所述流變改進劑的含量為約1重量％至4重量％。
26.如權(quán)利要求1所述的劑型，其中，所述網(wǎng)絡(luò)形成物的含量低于所述劑型的約20重量％。
27.如權(quán)利要求26所述的劑型，其中，所述網(wǎng)絡(luò)形成物的含量為約0.1重量％至10重量％。
28.如權(quán)利要求27所述的劑型，其中，所述網(wǎng)絡(luò)形成物的含量為約0.5重量％至9重量％。
29.如權(quán)利要求1所述的劑型，其中，所述藥物為阿片樣物質(zhì)。
30.如權(quán)利要求29所述的劑型，其中，所述阿片樣物質(zhì)選自嗎啡、美沙酮、埃托啡、左啡諾、芬太尼、舒芬太尼、芬太尼相關(guān)藥物、DAMGO、布托啡諾、丁丙諾啡、納洛酮、納曲酮、CTOP、二丙諾啡、β-funaltrexamine、納洛酮嗪、納洛芬、噴他佐辛、納布啡、納洛酮苯甲酰腙、布馬佐辛、乙基酮環(huán)佐辛、U50488、U69593、螺朵林、nor-binaltorphimine、納曲吲哚、DPDPE、[D-Ala2，Glu4]δ啡肽、DSLET、甲硫氨酸-腦啡肽、亮氨酸-腦啡肽、β-內(nèi)啡肽、強啡肽A、強啡肽B、α-新內(nèi)啡肽、海洛因、氫嗎啡酮、羥嗎啡酮、左洛啡烷、可待因、氫可酮、羥考酮和納美芬。
31.如權(quán)利要求30所述的劑型，其中，所述藥物為羥考酮。
32.如權(quán)利要求30所述的劑型，其中，所述藥物為氫可酮。
33.如權(quán)利要求30所述的劑型，其中，所述藥物為羥嗎啡酮。
34.如權(quán)利要求30所述的劑型，其中，所述藥物為氫嗎啡酮。
35.如權(quán)利要求1所述的劑型，其中，所述藥物為中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑。
36.如權(quán)利要求35所述的劑型，其中，所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑為巴比妥酸鹽。
37.如權(quán)利要求35所述的劑型，其中，所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑為苯并二氮卓。
38.如權(quán)利要求1所述的劑型，其中，所述藥物為興奮劑。
39.如權(quán)利要求38所述的劑型，其中，所述興奮劑選自右旋安非他命和哌甲酯。
40.如權(quán)利要求1所述的劑型，其中，所述藥物選自免疫抑制劑、抗感染劑、抗氧化劑、麻醉劑、化學(xué)治療劑、類固醇(包括類視色素)、激素、抗生素、磺胺類藥物、抗過敏藥物、脫敏劑、疫苗、抗病毒劑、抗真菌劑、抗增殖劑、抗組胺劑、減充血劑、抗凝血劑、抗光老化劑、促黑素肽、非甾族和甾族抗炎化合物、抗精神病藥、輻射吸收劑、縮瞳劑和抗膽堿酯酶劑、副交感神經(jīng)阻斷劑、交感神經(jīng)阻斷劑、安定藥、雄性激素類固醇、促孕劑、體液劑、化學(xué)治療劑、退熱劑、解痙藥、抗瘧劑、止惡心藥、心臟作用藥、營養(yǎng)劑、以及天然與合成的生物活性肽和蛋白質(zhì)。
41.如權(quán)利要求1所述的劑型，其中，所述藥物的含量為約0.1mg～1000mg。
42.如權(quán)利要求1所述的劑型，其中，所述藥物的含量為約1mg～500mg。
43.如權(quán)利要求1所述的劑型，其中，所述藥物的含量為約2mg～250mg。
44.如權(quán)利要求1所述的劑型，其中，所述藥物的含量為約5mg～100mg。
45.如權(quán)利要求1所述的劑型，其中，所述藥物的含量為約5mg～50mg。
46.如權(quán)利要求1所述的劑型，其中，所述劑型持續(xù)遞送藥物達20小時以上。
47.如權(quán)利要求1所述的劑型，其中，所述劑型持續(xù)遞送藥物達12小時以上。
48.如權(quán)利要求1所述的劑型，其中，所述劑型持續(xù)遞送藥物達6小時以上。
49.如權(quán)利要求1所述的劑型，其中，所述劑型持續(xù)遞送藥物達4小時以上。
50.如權(quán)利要求1所述的劑型，其中，所述劑型持續(xù)遞送藥物達1小時以上。
51.如權(quán)利要求3所述的劑型，該劑型還包含溶劑。
52.如權(quán)利要求51所述的劑型，其中，所述溶劑包含醇。
53.如權(quán)利要求51所述的劑型，其中，所述溶劑包含有機酸。
54.如權(quán)利要求51所述的劑型，其中，所述溶劑包含有機酸的衍生物。
55.如權(quán)利要求51所述的劑型，其中，所述溶劑包含有機酸酯。
56.如權(quán)利要求51所述的劑型，其中，所述溶劑包含醇殘基和有機酸殘基。
57.如權(quán)利要求51所述的劑型，其中，所述溶劑選自乳酸乙酯、三乙酸甘油酯、二甲基亞砜、碳酸丙二酯、N-甲基吡咯烷酮、乙醇、芐醇、四氫呋喃聚乙二醇醚、α-生育酚、Miglyol 810、異丙醇、鄰苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇400、檸檬酸三乙酯和苯甲酸芐酯。
58.如權(quán)利要求51所述的劑型，其中，所述溶劑的含量小于約60重量％。
59.如權(quán)利要求58所述的劑型，其中，所述溶劑的含量為約20重量％至50重量％。
60.如權(quán)利要求59所述的劑型，其中，所述溶劑的含量為約重量25％至48重量％。
61.一種口服劑型，該劑型包含制劑，所述制劑包含乙酸異丁酸蔗糖酯、乙酸丁酸纖維素、肉豆蔻酸異丙酯、乳酸乙酯和阿片樣物質(zhì)。
62.如權(quán)利要求61所述的劑型，其中，所述乙酸異丁酸蔗糖酯、乳酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯和乙酸丁酸纖維素的重量比為65∶27∶3∶5，所述乙酸丁酸纖維素中，丁?；暮考s為36重量％，乙?；暮考s為15.5重量％，并且羥基的含量約為0.8重量％。
63.如權(quán)利要求61所述的劑型，其中，所述阿片樣物質(zhì)選自阿芬太尼、烯丙羅定、α-普魯丁、阿尼利定、阿撲嗎啡、阿撲可待因、芐嗎啡、貝齊米特、丁丙諾啡、布托啡諾、氯尼他秦、可待因、環(huán)佐辛、環(huán)丙奮乃靜、環(huán)丙諾啡、地索嗎啡、右嗎拉胺、地佐辛、地恩丙胺、雙氫可待因、雙氫嗎啡、地美沙多、地美庚醇、二甲噻丁、嗎苯丁酯、地匹哌酮、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基嗎啡、依托尼秦、芬太尼、海洛因、氫可酮、羥甲基嗎啡烷、氫嗎啡酮、羥哌替啶、異美沙酮、凱托米酮、左洛啡烷、左啡諾、左芬啡烷、洛芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、甲基嗎啡、美托酮、嗎啡、麥羅啡、納布啡、那碎因、尼可嗎啡、去甲左啡諾、去甲美沙酮、納洛芬、去甲嗎啡、諾匹哌酮、羥甲芬太尼、阿片、羥考酮、羥嗎啡酮、阿片全堿、噴他佐辛、苯嗎庚酮、非諾啡烷、非那佐辛、苯哌利定、福爾可定、匹米諾定、哌腈米特、普羅庚嗪、三甲利定、普羅法多、丙哌利定、丙吡蘭、右丙氧芬、瑞芬太尼、舒芬太尼、曲馬多、替利定、納曲酮、納洛酮、納美芬、甲基納曲酮、甲碘化納洛酮、納洛芬、納洛酮嗪、萘啶酸、納美酮、納布啡、二煙酸納洛芬、納屈吲哚(NTI)、異硫氰酸納屈吲哚(NTII)、納屈苯(NTB)、nor-binaltorphimine(nor-BNI)、β-funaltrexamine(β-FNA)、BNTX、cyprodime、ICI-174864、LY117413、MR2266、埃托啡、DAMGO、CTOP、二丙諾啡、納洛酮苯甲酰腙、布馬佐辛、乙基酮環(huán)佐辛、U50488、U69593、螺朵林、DPDPE、[D-Ala2，Glu4]δ啡肽、DSLET、甲硫氨酸-腦啡肽、亮氨酸-腦啡肽、β-內(nèi)啡肽、強啡肽A、強啡肽B、α-新內(nèi)啡肽、或具有與納美芬、納曲酮、丁丙諾啡、左啡諾、美普他酚、噴他佐辛、地佐辛相同的五元環(huán)主結(jié)構(gòu)的阿片樣物質(zhì)、或上述物質(zhì)的藥理學(xué)有效的酯或鹽及它們的組合。
64.如權(quán)利要求63所述的劑型，其中，所述阿片樣物質(zhì)為羥考酮。
65.如權(quán)利要求63所述的劑型，其中，所述阿片樣物質(zhì)為氫可酮。
66.如權(quán)利要求63所述的劑型，其中，所述阿片樣物質(zhì)為羥嗎啡酮。
67.如權(quán)利要求63所述的劑型，其中，所述阿片樣物質(zhì)為氫嗎啡酮。
68.如權(quán)利要求9所述的劑型，其中，所述流變改進劑為肉豆蔻酸異丙酯。
69.如權(quán)利要求61所述的劑型，其中，乙酸異丁酸蔗糖酯的含量為約50重量％～約80重量％，乳酸乙酯的含量為約10重量％～約40重量％，肉豆蔻酸異丙酯的含量至多為約10重量％，乙酸丁酸纖維素的含量至多為約10重量％。
70.一種口服劑型，該劑型包含制劑，所述制劑包含藥物以及高粘度液體載體材料、網(wǎng)絡(luò)形成物、流變改進劑和溶劑中的一種或多種，上述各成分的含量為有效降低利用溶劑提取所述藥物時的提取率的量，同時使所述藥物在施用時具有所需的釋放動力學(xué)。
71.如權(quán)利要求70所述的口服劑型，其中，所述藥物為阿片樣物質(zhì)。
72.如權(quán)利要求71所述的口服劑型，其中，所述阿片樣物質(zhì)選自羥考酮、氫可酮、羥嗎啡酮和氫嗎啡酮。
73.如權(quán)利要求70所述的口服劑型，其中，所述網(wǎng)絡(luò)形成物為乙酸丁酸纖維素。
74.如權(quán)利要求70所述的口服劑型，其中，所述流變改進劑為肉豆蔻酸異丙酯。
75.如權(quán)利要求70所述的口服劑型，其中，所述提取率的降低在一定范圍內(nèi)的溫度和濃度下發(fā)生。
76.如權(quán)利要求70所述的口服劑型，其中，所述溶劑為乳酸乙酯。
77.一種遞藥裝置，該裝置包含制劑，當(dāng)所述制劑暴露在水性環(huán)境中時，在所述制劑內(nèi)形成網(wǎng)絡(luò)以及外表面。
78.一種遞藥裝置，該裝置包含制劑，所述制劑包含高粘度液體載體材料、網(wǎng)絡(luò)形成物和藥物。
79.一種遞藥裝置，該裝置包含制劑，所述制劑包含乙酸異丁酸蔗糖酯、乙酸丁酸纖維素、肉豆蔻酸異丙酯、乳酸乙酯和阿片樣物質(zhì)。
全文摘要
本發(fā)明公開了適于施用藥物化合物和組合物的劑型和遞藥裝置，所述施用包括化合物的口服給藥。
文檔編號A61K9/52GK1774241SQ200380109713
公開日2006年5月17日 申請日期2003年12月15日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月13日
發(fā)明者蘇·伊爾·于姆, 格蘭特·舍恩哈德, 亞瑟·J·蒂普頓, 約翰·W·吉布森, 約翰·C·米德爾頓 申請人:杜雷科特公司