包含有機(jī)液體稀釋劑和低粘度纖維素醚的組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種包含有機(jī)液體稀釋劑和纖維素離的液體組合物W及一種包含活 性成分在纖維素離中的固體分散體。
【背景技術(shù)】
[0002] 大量的已知藥物是低水溶性的，因此需要復(fù)雜的技術(shù)來(lái)制備合適的劑型。許多研 究都集中在藥學(xué)上可接受的水溶性聚合物與低水溶性藥物的組合使用。水溶性聚合物使用 的目的是降低藥物的結(jié)晶度，從而減少溶解藥物所需的活化能，W及建立藥物分子周?chē)?親水性環(huán)境，從而提高藥物本身的溶解度來(lái)提高其生物利用度-即個(gè)體的體內(nèi)吸收。然而， 水溶性聚合物與低水溶性藥物的簡(jiǎn)單共混通常不能降低藥物的結(jié)晶度，也不能提高藥物的 溶解度。
[0003] G. van den Mooter，G. Van den Mooter, "The use of amorphous solid dispersions:A formulation strategy to overcome poor solubility and dissolution rate" , Drug Discov Today: Techno 1 (2011), doi : 10. 1016/j. ddtec. 2011. 10. 002,討論了 非晶態(tài)固體分散體的制備過(guò)程，通過(guò)提高分散的速度和程度來(lái)增加難溶性藥物的生物利用 度。制備非晶態(tài)固體分散體最廣泛的兩種生產(chǎn)方法為噴霧干燥和擠出，特別是熱烙擠出。 前者的過(guò)程，從包含藥物和有機(jī)溶劑或有機(jī)溶劑和水作為載體的溶液開(kāi)始。通過(guò)噴嘴使溶 液霧化，隨后溶劑快速蒸發(fā)（數(shù)量級(jí)毫秒），快速蒸發(fā)溶劑有助于固體分散體形成無(wú)定形狀 態(tài)。
[0004] Dallas B. Warren等人（Journal of Drug Targeting, 2010 ;18 (10) : 704 - 731)研 究了水溶性纖維素離如駿甲基纖維素（CMC),甲基纖維素（MC)，哲己基纖維素（肥C)，和哲 丙基甲基纖維素（HPMC)作為聚合物沉淀抑制劑，改善水難溶性藥物的吸收。
[0005] S. L. Raghavan 等人(International Journal of Pharmaceutics 212(2001)213 - 221)研究了 HPMC,MC，聚己締化咯燒酬（PV巧和聚己二醇（PEG400)對(duì)醋酸 氨化可的松（HA)結(jié)晶性的影響。
[0006] 國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)W02008/047201公開(kāi)了固體分散體，其包含水溶性差的可離子化的 藥物，一種陽(yáng)離子物種，和分散的聚合物，如哲丙基甲基纖維素化PMC)。根據(jù)實(shí)施例，藥物和 HPMC巧3Prem LV ;Me化ocel飯，購(gòu)自陶氏化學(xué)公司，Midland，MI)與水和甲醇混合形成噴霧 溶液。在HPMC中的藥物的固體噴霧干燥分散體由所述溶液產(chǎn)生。
[0007] 不幸的是，包含一種有機(jī)液體稀釋劑和纖維素離的組合物通常不能穩(wěn)定存儲(chǔ)，而 是在長(zhǎng)時(shí)間貶存后表現(xiàn)出巨大的粘度增加。通過(guò)將液體組合物在低于室溫下存儲(chǔ)可W避免 粘度增加，但該會(huì)造成儲(chǔ)存工藝復(fù)雜化并且增加成本，往往不可取。此外，觀(guān)察到的粘度增 力口，往往限制了纖維素離在液體組合物中可達(dá)到的含量，從而增加了運(yùn)輸成本和溶劑回收 成本。
[000引基于高度的重要性和大量的水難溶性藥物，本發(fā)明的目的是提供新的液體組合 物，其包含有機(jī)液體稀釋劑和可W加入活性成分，如水溶性差的藥物的纖維素離，該液體組 合物可噴霧干燥生產(chǎn)含活性成分于纖維素離中的固體分散體。本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的目的是 提供含有有機(jī)液體稀釋劑和纖維素離的新的液體組合物，比已知的類(lèi)似的有機(jī)液體稀釋劑 和纖維素離的液體組合物具有更好的儲(chǔ)存穩(wěn)定性。本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選的目的是獲得包含有 機(jī)液體稀釋劑和纖維素離的液體組合物，其可W提高活性成分在噴霧干燥所述液體組合物 獲得的固體分散體中的溶解度。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 令人驚訝的是，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，含有有機(jī)液體稀釋劑和一種非離子型纖維素離組合物 的貶存穩(wěn)定性可W增加，如果其中設(shè)及的纖維素離具有非常低的粘度。
[0010] 因此，本發(fā)明的一個(gè)方面是一種液體組合物包含有機(jī)液體稀釋劑和至少一種非離 子型纖維素離，其中纖維素離W 2重量％的水溶液在20°C測(cè)量時(shí)具有至多2. 33mPa 'S的粘 度。
[0011] 本發(fā)明的另一方面是使用上述定義的液體組合物制備包含至少一種活性成分在 至少一種纖維素離中的固體分散體。
[0012] 本發(fā)明的另一方面是包含至少一種活性成分在至少一種纖維素離中的固體分散 體，其中纖維素離W 2重量％的水溶液在20°C測(cè)量時(shí)具有至多2. 33mPa ? S的粘度。
[0013] 本發(fā)明的另一方面是制備固體分散體的方法，包括混合a)至少一種W 2重量％的 水溶液在20°C測(cè)量時(shí)具有至多2. 33mPa ? S的粘度纖維素離，b) -種或多種活性成分和C) 一種或多種任選的添加劑，W及將混合物擠出的步驟。
[0014] 本發(fā)明的另一方面是制備固體分散體的方法，該方法包括提供如上述定義的液體 組合物和從液體組合物中除去液體稀釋劑的步驟。
[0015] 本發(fā)明的另一方面是一種涂覆劑型的方法，包括將如上述定義的液體組合物和劑 型接觸的步驟。
[0016] 本發(fā)明的另一方面是制備膠囊的方法，包括使如上述定義的液體組合物與浸潰插 針接觸的步驟。
【具體實(shí)施方式】
[0017] 本發(fā)明的液體組合物包括至少一種粘度至多2. 33mPa ? S，優(yōu)選1. 20到 2. 26mPa ? S，更優(yōu)選1. 20到2. OOmPa ? S，最優(yōu)選1. 20到1. 80的纖維素離，在20°C下2重 量％的水溶液中測(cè)量。據(jù)了解，粘度值的確定為20°C，2%重量的纖維素離水溶液。2%重 量的纖維素離水溶液的制備是根據(jù)美國(guó)藥典扣SP35，"Hypromellose"，3467-3469頁(yè)）按照 DIN 51562-1:1999-01(1999,1月）通過(guò)烏氏粘度測(cè)量。
[0018] 纖維素離是非離子型，通常為水溶。一種水溶性纖維素離是指在25°C和1個(gè)大氣 壓下，纖維素離在100克的蒸饋水中具有至少2克的溶解度。非離子型纖維素離優(yōu)選是哲 燒基燒基纖維素或燒基纖維素。非離子型水溶性纖維素離的非限制性實(shí)例包括C1-C3-燒基 纖維素，如甲基纖維素；C1-C3-哲燒基-Ci_3-燒基纖維素，如哲己基甲基纖維素，哲丙基甲基 纖維素或己基哲己基纖維素；哲基-Ci_3-燒基纖維素，如哲己基纖維素或哲丙基纖維素；混 合哲基-C1-C3-燒基纖維素，如哲己基哲丙基纖維素，混合C1-C3-燒基纖維素，如甲基己基 纖維素，或=纖維素離，如己基哲丙基甲基纖維素，己基哲己基甲基纖維素，哲己基哲丙基 甲基纖維素或燒氧基哲己基哲丙基纖維素，燒氧基基團(tuán)是直鏈或支鏈的，含有2到8個(gè)碳原 子。
[0019] 在一個(gè)實(shí)施例中，纖維素離是甲基纖維素，哲己基纖維素，哲丙基纖維素，哲己基 甲基纖維素，哲丙基甲基纖維素，哲了基甲基纖維素，或己基哲己基纖維素。優(yōu)選的纖維素 離是哲丙基甲基纖維素（HPMC)或甲基纖維素（MC)。
[0020] 纖維素離優(yōu)選具有從1. 0到2. 5,更優(yōu)選為1. 1至2. 4,最優(yōu)選地從1. 5到2. 2,特 別是從1. 6到2. 05的DS (燒基）。纖維素離的燒基取代度，DS (燒基），是被燒基取代的哲 基基團(tuán)的平均數(shù)，優(yōu)選每個(gè)葡糖酢單元的甲基基團(tuán)數(shù)。確定DS (燒基），術(shù)語(yǔ)"被燒基取代 的哲基基團(tuán)"不僅包括直接鍵合到纖維素主鏈的碳原子上的燒基化的哲基，還包括哲燒基 化反應(yīng)后形成的燒基化的哲基。
[0021] 纖維素離一般具有0?1. 10,優(yōu)選0.05至0.90,更優(yōu)選0. 12至0.75,最優(yōu)選0. 15 至0. 60,特別是0. 21到0. 50的MS (哲燒基）。被哲燒基的取代度由MS (摩爾取代）描述。 MS(哲燒基）是通過(guò)離鍵結(jié)合到每個(gè)葡糖酢單元上的哲燒基基團(tuán)的平均數(shù)。在哲燒基化反 應(yīng)中，側(cè)鏈上會(huì)出現(xiàn)多重取代。
[0022] 術(shù)語(yǔ)"被燒基取代的哲基"或"被哲燒基取代的哲基"是指哲基的氨原子被燒基或 哲燒基基團(tuán)取代。
[0023] MS (哲燒基）和DS (燒基）的總和優(yōu)選為至少1.5,更優(yōu)選至少1.7,更優(yōu)選至少 1. 9,并且優(yōu)選至多2. 9,或至多2. 7,或至多2. 5。
[0024] 甲基纖維素（MC)中甲氧基含量％是根據(jù)美國(guó)藥典測(cè)定扣SP35， "Meth}dcellulose"，第3868-3869頁(yè)）。哲丙基甲基纖維素（HPMC)中甲氧基含量％和哲丙 基含量％是根據(jù)美國(guó)藥典測(cè)定扣SP35，"Hypromellose"，第3467-3469頁(yè)）。得到甲氧基含 量％和哲丙基含量％隨后被換算成甲基取代基的取代度值巧和哲丙基取代基的摩爾取代 度（M巧。在換算中將鹽殘留量考慮在內(nèi)?；谠撔┓椒ǎ绢I(lǐng)域技術(shù)人員知道如何確定其 他纖維素離的MS (哲燒基）和DS (燒基）值。
[0025] 其他除甲基纖維素和哲丙基甲基纖維素之外的離，例如哲己基甲基纖維素化EMC) 的離取代的測(cè)定可 W通過(guò) K. L. Ketterer, W. E. Kester, D. L. Wiederrich 和 J. A. Grover 在 下文中所描述方法實(shí)現(xiàn)，通過(guò)Zeisel-Gas色譜測(cè)定纖維素離的燒氧基取代，Analytical Chemistry, Vol. 51，No. 13, Nov 1979, 2172-76。
[0026] 上述纖維素離及其生產(chǎn)方法在國(guó)際專(zhuān)利申