專利名稱：供吸入用的含噻托銨的粉狀制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及供吸入用的含噻托銨(tiotropium)的粉末狀制劑、制備它們的方法，及它們在制備用于治療呼吸系統(tǒng)疾病，尤其是治療COPD(慢性阻塞性肺病)及哮喘的藥物組合物中的用途。
背景技術(shù)：
自歐洲專利申請EP 418 716 A1中已知噻托溴銨，其具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu) 噻托溴銨是一種具有持久活性的高效抗膽堿能藥，其可用于治療呼吸系統(tǒng)疾病，尤其是COPD(慢性阻塞性肺病)及哮喘。術(shù)語噻托銨是指游離銨陽離子。
為治療上述疾病，通過吸入來給予該活性物質(zhì)是有利的。除了以計量氣霧劑及可吸入溶液的形式來給予支氣管活性化合物之外，含活性物質(zhì)的可吸入粉末的使用尤為重要。
對于具有特別高的功效的活性物質(zhì)，每單次劑量僅需要少量的該活性物質(zhì)以達(dá)到所要的療效。在該情況下，活性物質(zhì)必須用合適的賦形劑來稀釋，以制備可吸入的粉末。由于賦形劑的量極大，因此賦形劑的選擇嚴(yán)重影響該可吸入的粉末的特性。當(dāng)選擇賦形劑時，其粒徑尤為重要。一般而言，賦形劑愈細(xì)微，其流動特性愈差。然而，當(dāng)封裝或分割制劑的個別劑量時，例如當(dāng)制造供粉末吸入用的膠囊(吸入管(inhaletten))或當(dāng)病人在使用多劑量吸入器之前計量個別劑量時，好的流動特性是高精確計量的先決條件。此外，賦形劑的粒徑對于膠囊在用于吸入器時的排空特征極其重要。還發(fā)現(xiàn)賦形劑的粒徑對被輸送用于吸入的可吸入粉末中的活性物質(zhì)的部分影響較大。該術(shù)語“活性物質(zhì)的可吸入部分”是指當(dāng)通過呼吸而吸入時，被傳送至肺部分支的深處的該可吸入粉末的顆粒。所需要的粒徑在1至10μm之間，優(yōu)選小于6μm。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于制備一種含噻托銨的可吸入粉末，當(dāng)該粉末被精確計量(依據(jù)填充到每個膠囊的活性物質(zhì)與粉末混合物的量，及通過吸入過程自每個膠囊釋放并輸送至肺部的活性物質(zhì)的量)使得在批次之間僅具有輕微偏差時，可使該活性物質(zhì)以較大可吸入部分被給藥。本發(fā)明的另一目的在于制備一種含噻托銨的可吸入粉末，無論其是否通過吸入器(例如，于WO94/28958中所述)或通過壓緊器或撞擊器在活體外給藥于病人，其可保證膠囊的良好排空特征。
噻托銨，尤其是噻托溴銨，即使在極低劑量也具有治療功效的事實，對高精確度計量使用的可吸入粉末強加了進(jìn)一步的限制條件。因為在該可吸入粉末中僅需要低濃度的活性物質(zhì)來達(dá)到該療效，因此該粉末混合物的高度均一性及其自一批次的膠囊至下一批次在分散特征中僅具有輕微的波動是必要的。該粉末混合物的均一性及在分散特性中的較小波動對于保證活性物質(zhì)的可吸入部分以恒定量且以最低可能的變化而重復(fù)(reproducibly)釋放而言極其關(guān)鍵。
因此，本發(fā)明的又一目的為制備含噻托銨的可吸入粉末，其特征在于具有分散的高度均一性及一致性。本發(fā)明還提供了一種可吸入粉末，其允許以最低可能的變化來給予該活性物質(zhì)的可吸入部分。
例如自WO 02/30389可知符合上列要求的含噻托銨的可吸入粉末。這些可吸入粉末的基本特征在于它們除了包含以自噻托銨所形成的可藥用鹽中的一種形式的活性物質(zhì)噻托銨之外，還包含通過混合較粗糙賦形劑部分(fraction)與較細(xì)微賦形劑部分而獲得的賦形劑。然而，為了制備WO02/30389中已知的這些可吸入粉末，技術(shù)上需要復(fù)雜制造及混合方法。因此，本發(fā)明的又一目的在于提供不僅可解決上述問題而且可通過較容易的制備技術(shù)方法而獲得的可吸入粉末。
自該粉末儲存器(含該活性物質(zhì)的可吸入粉末自其被釋放出來供吸入用的容器)排空的特征，特別(但不限于)在使用含粉末的膠囊來給予可吸入粉末中起重要作用。若由于最低或較差排空特征而導(dǎo)致僅少量的粉狀制劑自該粉末儲存器被釋放，則大量的含該活性物質(zhì)的可吸入粉末被遺留在該粉末儲存器(例如膠囊)中，而不能被病人用于治療。此結(jié)果導(dǎo)致必須增加該粉末混合物中活性物質(zhì)的劑量，使得所輸送的活性物質(zhì)的量足以產(chǎn)生所要的療效。
鑒于此背景，本發(fā)明還提供了一種也以極佳排空特征為特征的可吸入粉末。
具體實施例方式
令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，可通過根據(jù)下文所述的本發(fā)明的供吸入用的粉末狀制劑(可吸入粉末)來實現(xiàn)上文概述的目的。
因此，本發(fā)明涉及含混合有生理學(xué)上可接受的賦形劑的0.001至3％的噻托銨的可吸入粉末，其特征在于該賦形劑具有10-50μm的平均粒徑、具有10％的0.5-6μm的細(xì)微粒子部分(fine content)及具有0.1至2m2/g的比表面積。
通過平均粒徑，指的是通過干燥分散方法使用激光衍射儀所測量的體積分布值的50％。類似地，在此情況中的10％的細(xì)微粒子部分是指使用激光衍射儀所測量的體積分布的10％值。換言之，為了本發(fā)明的目的，該10％細(xì)微粒子部分表示低于該值的粒子尺寸，可發(fā)現(xiàn)有10％的粒子量(基于該體積分布)。
通過比表面積，指的是為了本發(fā)明的目的，自N2吸收等溫線(其可在液態(tài)氮的沸點觀測到)(Brunauer、Emmett和Teller的方法)所計算的比質(zhì)量的粉末表面積。
根據(jù)本發(fā)明，含0.01至2％的噻托銨的可吸入粉末是優(yōu)選。特別優(yōu)選的可吸入粉末所含噻托銨的量為約0.03至1％，優(yōu)選0.05至0.6％，更優(yōu)選0.06至0.3％。最后，根據(jù)本發(fā)明含約0.08至0.22％噻托銨的可吸入粉末尤其重要。
通過噻托銨指的是游離銨陽離子。在本發(fā)明的范圍之內(nèi)使用術(shù)語活性物質(zhì)之處，應(yīng)被理解為是指組合有相應(yīng)的反離子的噻托銨。該反離子(陰離子)可優(yōu)選為氯化物、溴化物、碘化物、甲磺酸鹽或?qū)妆交撬猁}。在這些陰離子中，優(yōu)選溴化物。
因此，本發(fā)明優(yōu)選涉及含0.0012至3.6％、優(yōu)選0.012至2.4％的噻托溴銨的可吸入粉末。根據(jù)本發(fā)明，含約0.036至1.2％、優(yōu)選0.06至0.72％、更優(yōu)選0.072至0.36％的噻托溴銨的可吸入粉末尤為重要。根據(jù)本發(fā)明，含約0.096至0.264％的噻托溴銨的可吸入粉末尤為重要。
根據(jù)本發(fā)明，可吸入粉末中優(yōu)選包含的噻托溴銨在結(jié)晶過程中可包括溶劑分子。優(yōu)選地，噻托溴銨的水合物可被用于制備含根據(jù)本發(fā)明的可吸入粉末的噻托銨。最優(yōu)選地，使用WO 02/30928中已知的結(jié)晶噻托溴銨單水合物。此結(jié)晶噻托溴銨單水合物的特征在于當(dāng)通過DSC進(jìn)行熱分析時，于10K/分鐘的加熱速率下在230±5℃為吸熱最大值。其特征還在于在IR光譜中，其具有尤其位于3570、3410、3105、1730、1260、1035及720cm-1波長下的譜帶。最后，此結(jié)晶噻托溴銨單水合物具有簡單單斜晶單元，其通過單晶體X-射線結(jié)構(gòu)分析所測定的尺寸如下a＝18.0774 b＝11.9711 c＝9.9321 β＝102.69l°，V＝2096.96A3。
因此，本發(fā)明涉及含0.0013至3.75％、優(yōu)選0.0125至2.5％的噻托溴銨單水合物的供吸入用的粉末。根據(jù)本發(fā)明，含約0.0375至1.25％、優(yōu)選0.0625至0.75％、更優(yōu)選0.075至0.375％的噻托溴銨單水合物的可吸入粉末尤其重要。最后，根據(jù)本發(fā)明，含約0.1至0.275％的噻托溴銨單水合物的可吸入粉末尤為重要。
在本發(fā)明范圍之內(nèi)給定的百分?jǐn)?shù)始終為重量百分比，除非特別說明與此不同。
在特別優(yōu)選的可吸入粉末中，該賦形劑的特征在于其平均粒徑為12至35μm，更優(yōu)選為13至30μm。還特別優(yōu)選的是其中10％的細(xì)微粒子部分為約1至4μm、優(yōu)選約1.5至3μm的可吸入粉末。
根據(jù)本發(fā)明還優(yōu)選的是其中賦形劑具有0.2至1.5m2/g、優(yōu)選0.3至1.0m2/g的比表面積的可吸入粉末。
利用本領(lǐng)域已知的常規(guī)方法以合適的碾磨和/或篩濾來制備用于本發(fā)明目的的賦形劑。特別地，根據(jù)本發(fā)明所用的賦形劑不是將具有不同平均粒徑的賦形劑部分相混合而獲得的賦形劑混合物。
可用來制備用于本發(fā)明的吸入管的可吸入粉末的生理學(xué)上可接受的賦形劑的實例包括，例如單醣(如葡萄糖或阿拉伯糖)、二醣(如乳糖、蔗糖、麥芽糖、海藻糖)、寡醣及多醣(如右旋糖酐)、多元醇(如山梨糖醇、甘露醇、木糖醇)、或鹽類(如氯化鈉、碳酸鈣)。優(yōu)選使用單醣或二醣，而優(yōu)選者是使用乳糖或葡萄糖，特別是但不限于其水合物的形式。以本發(fā)明目的而言，乳糖為特別優(yōu)選的賦形劑，而乳糖單水合物為最特別優(yōu)選的。
優(yōu)選地，將具有高結(jié)晶度的賦形劑用于根據(jù)本發(fā)明的粉狀制劑。此結(jié)晶度可通過當(dāng)該賦形劑溶解時所釋放的焓(溶解焓)來評定。在根據(jù)本發(fā)明最優(yōu)選使用的乳糖單水合物賦形劑的情況下，優(yōu)選使用具有以下特征的乳糖其溶解焓≥45J/g，優(yōu)選≥50J/g，特別優(yōu)選≥52J/g。
根據(jù)本發(fā)明的可吸入粉末的特征(根據(jù)本發(fā)明所基于的問題)在于在單次劑量的精確度意義上高度均一性。此范圍為＜8％、優(yōu)選＜6％、更優(yōu)選＜4％。
在已稱量起始材料之后，通過使用本領(lǐng)域已知的方法自賦形劑及活性物質(zhì)制備該可吸入粉末。舉例而言，可參考WO 02/30390所公開的內(nèi)容。因此，根據(jù)本發(fā)明的可吸入粉末可通過例如下文所描述的方法來獲得。在下文所述的制備方法中，這些成分以可吸入粉末的上述組合物中所述的重量比來使用。
首先，將賦形劑及活性物質(zhì)置于合適的混合容器中。所使用的活性物質(zhì)的平均粒徑為0.5至10μm，優(yōu)選1至6μm，最優(yōu)選2至5μm。優(yōu)選使用具有0.1至2mm、優(yōu)選0.3至1mm、最優(yōu)選0.3至0.6mm的網(wǎng)目尺寸的篩或?；Y來添加該賦形劑及活性物質(zhì)。優(yōu)選是首先放入該賦形劑，接著再將該活性物質(zhì)添加至該混合容器。在此混合過程中，優(yōu)選是以批量方式添加這兩種成分。特別優(yōu)選是以交替層形式篩濾(sieve)該兩種成分?？扇栽谔砑舆@兩種成分時，將賦形劑與活性物質(zhì)混合。然而，優(yōu)選是僅在這兩種成分已被逐層篩濾時，才進(jìn)行混合。
若在化學(xué)制備之后，用于上述過程的活性物質(zhì)尚未達(dá)成其具有前述粒徑的結(jié)晶體形態(tài)，可將其碾碎成符合前述參數(shù)的粒徑(所謂的微粉化)。
若所使用的活性物質(zhì)為WO 02/30928中公開的結(jié)晶噻托溴銨單水合物(其為根據(jù)本發(fā)明特別優(yōu)選的)，則下列過程被證實特別適用于微粉化此結(jié)晶活性物質(zhì)變形?？墒褂贸Ｒ?guī)的碾磨機來進(jìn)行該過程。優(yōu)選在排除濕氣、更優(yōu)選在使用相應(yīng)惰性氣體(例如氮氣)的條件下來完成該微粉化。已證實尤其優(yōu)選是使用空氣噴射碾磨機，其中該材料通過粒子的相互沖擊及沖擊該研磨容器的器壁而被粉碎。根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選使用氮氣作為研磨氣體。通過研磨氣體，在特定壓力(碾磨壓力)下傳送用于研磨的材料。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，該研磨壓力通常被設(shè)定為約2至8巴，優(yōu)選為約3至7巴，最優(yōu)選為約3.5至6.5巴。將用于研磨的材料在特定壓力下(進(jìn)料壓力)下通過進(jìn)料氣體輸送到該空氣噴射碾磨機中。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，已證實令人滿意的進(jìn)料壓力為約2至8巴，優(yōu)選為約3至7巴且最優(yōu)選為約3.5至6巴。所使用的進(jìn)料氣體也優(yōu)選為惰性氣體，而且最優(yōu)選為氮氣。待研磨的材料(結(jié)晶噻托溴銨單水合物)可以約5-35g/分鐘、優(yōu)選為約10-30g/分鐘的速率進(jìn)料。
舉例而言，在未限定本發(fā)明主題的條件下，下列裝置已被證實適用于充當(dāng)空氣噴射碾磨機可能的實施方案由Messrs Sturtevant Inc.，348 CircuitStreet，Hanover，MA 02239，USA制造的具有研磨環(huán)、0.8mm孔徑的2英寸的粉碎機。使用此裝置，優(yōu)選通過下列研磨參數(shù)來進(jìn)行該研磨過程研磨壓力約4.5-6.5巴；進(jìn)料壓力約4.5-6.5巴；研磨材料的供應(yīng)約17-21g/分鐘。
接著，在下列特定條件下進(jìn)一步處理由此獲得的研磨材料。將該微粉物曝露于至少40％的相對濕度及15-40℃、優(yōu)選20-35℃、最優(yōu)選25-30℃的溫度的水蒸氣中。將濕度優(yōu)選設(shè)定為50-95％r.h.，優(yōu)選為60-90％r.h.，最優(yōu)選為70-80％r.h.。通過相對濕度(r.h.)，是指該部分蒸汽壓力與所討論的溫度下的水蒸汽壓力的比例。優(yōu)選使自前述研磨過程所獲得的微粉物經(jīng)受前述腔室條件至少6小時的時間。然而，該微粉物優(yōu)選經(jīng)受上述的腔室條件約12至48小時，優(yōu)選為約18至36小時，更優(yōu)選為約20至28小時。
通過上述方法獲得的噻托溴銨的微粉物具有1.0μm至3.5μm、優(yōu)選1.1μm至3.3μm、最優(yōu)選1.2μm至3.0μm的特征性粒徑；且具有大于60％、優(yōu)選大于70％、最優(yōu)選大于80％的Q(5.8)。特征值Q(5.8)表示基于該粒子的體積分布，低于5.8μm的粒子量。在本發(fā)明的范圍內(nèi)粒徑是通過激光衍射(Fraunhofer衍射)而測定。于本發(fā)明的實驗性的描述中可發(fā)現(xiàn)關(guān)于此主題的更為詳細(xì)的信息。
根據(jù)本發(fā)明的通過前述過程而制備的噻托銨微粉物的特征為其比表面積值在2m2/g至5m2/g、更特別在2.5m2/g至4.5m2/g、且最顯著在3.0m2/g至4.0m2/g的范圍內(nèi)。
本發(fā)明的尤其優(yōu)選的方面涉及根據(jù)本發(fā)明的可吸入粉末，其特征在于上文所述的噻托溴銨單水合物微粉物的含量。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及根據(jù)本發(fā)明的可吸入粉末在制備用于治療呼吸系統(tǒng)疾病，尤其是治療COPD和/或哮喘的藥物組合物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的可吸入粉末可例如使用吸入器來給藥，該吸入器通過測量室(例如，根據(jù)US 4570630A)或通過其他構(gòu)件(例如，根據(jù)DE 3625685A)自貯器計量單次劑量。然而，根據(jù)本發(fā)明的可吸入粉末優(yōu)選被封裝入膠囊中(以制造所謂的吸入物inhalettes)，其用于例如在WO 94/28958中所述的吸入器。
含有根據(jù)本發(fā)明的可吸入粉末的膠囊最優(yōu)選通過

圖1所示的吸入器來給藥。此吸入器的特征在于包含兩個窗口2的外殼1；蓋板(deck)3，其中有多個空氣入口且其配備有通過網(wǎng)篩套4保護(hù)的網(wǎng)篩5；連接至蓋板3的吸入室6，其上有按鈕9，該按鈕9配備有兩個尖狀栓7且與彈簧8相反方向移動；及吸嘴(mouthpiece)12，其通過軸10而連接至外殼1、蓋板3及外罩11，以使該吸嘴能輕按(flip)翻開或關(guān)閉；及可用于調(diào)節(jié)流阻的氣孔13。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及根據(jù)本發(fā)明的可吸入粉末在制備用于治療呼吸系統(tǒng)疾病，尤其是治療COPD和/或哮喘的藥物組合物中的用途，其特征在于使用前述及圖1所示的吸入器。
為了用裝填粉末的膠囊來給予根據(jù)本發(fā)明的可吸入粉末，尤其優(yōu)選是使用選自下列合成塑料，最優(yōu)選是選自聚乙烯、聚碳酸酯、聚酯、聚丙烯及聚對苯二甲酸乙二醇酯的材料的膠囊。尤其優(yōu)選的合成塑料材料為聚乙烯、聚碳酸酯或聚對苯二甲酸乙二醇酯。若使用根據(jù)本發(fā)明的尤其優(yōu)選的聚乙烯作為該膠囊材料中的一種，則優(yōu)選使用密度為900至1000kg/m3、優(yōu)選940-980kg/m3、更優(yōu)選約960-970kg/m3的聚乙烯(高密度聚乙烯)。
根據(jù)本發(fā)明的合成塑料可使用本領(lǐng)域中已知的制造方法以各種方式來進(jìn)行處理。根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選是塑料的注射模塑法。尤其優(yōu)選是不使用脫模劑的注射模塑法。詳細(xì)說明了該生產(chǎn)方法且其特征在于特別可進(jìn)行再生產(chǎn)。
本發(fā)明的另一方面涉及包含根據(jù)本發(fā)明的上述可吸入粉末的上述膠囊。這些膠囊可含約1至20mg、優(yōu)選約3至15mg、最優(yōu)選約4至12mg的可吸入粉末。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選制劑含4至6mg的可吸入粉末。根據(jù)本發(fā)明，同等重要的是供吸入用的含8至12mg的根據(jù)本發(fā)明的制劑的膠囊。
本發(fā)明還涉及包括根據(jù)本發(fā)明的可吸入粉末的含量為特征的一個或多個上述膠囊且與根據(jù)圖1的吸入器相結(jié)合而組成的吸入裝置(inhalation kit)。
本發(fā)明還涉及以根據(jù)本發(fā)明的可吸入粉末的含量為特征的上述膠囊，于制備用以治療呼吸系統(tǒng)疾病、尤其用以治療CODP和/或哮喘的藥物組合物中的使用。
通過本領(lǐng)域已知的方法，將根據(jù)本發(fā)明的可吸入粉末填充空的膠囊，制備得到含有根據(jù)本發(fā)明的可吸入粉末的填滿的膠囊。
下列實施例用于詳細(xì)說明本發(fā)明，而非將本發(fā)明的范圍限定于下面的示例性的實施例。
起始材料I)賦形劑在下列實施例中，使用乳糖-單水合物作為賦形劑。其獲自例如BorculoDomo Ingredients，Borculo/NL，產(chǎn)品名稱Lactochem Extra Fine Powder。此等級的乳糖符合根據(jù)本發(fā)明的關(guān)于粒徑及比表面積的規(guī)格。此外，該乳糖具有上述本發(fā)明乳糖的優(yōu)選的溶解焓值。
II)結(jié)晶噻托溴銨單水合物的微粉化通過空氣噴射碾磨機來微粉化根據(jù)WO 02/30928而獲得的噻托溴銨單水合物，該空氣噴射碾磨機是由Messrs Sturtevant Inc.，348 Circuit Street，Hanover，MA 02239，USA所制造的具有研磨環(huán)、0.8mm孔的2英寸粉碎機類型。用氮氣作為研磨氣體，將下列研磨參數(shù)設(shè)定為，例如研磨壓力5.5巴；進(jìn)料壓力5.5巴；(結(jié)晶單水合物的)供應(yīng)或流速19g/分鐘。
接著，將所獲得的研磨材料以約1cm的層厚度分散于薄片金屬支架上，并經(jīng)下列氣候條件處理24-24.5小時溫度25-30℃；相對濕度70-80％。
測量方法測定微粉化的噻托銨單水合物的粒徑測量設(shè)備及設(shè)定根據(jù)制造者的說明來操作該設(shè)備。
測量設(shè)備HELOS激光-衍射光譜儀，(SympaTec)分散元件具有抽濾漏斗的RODOS干式分散器，(SympaTec)試樣量200mg±150mg
產(chǎn)品進(jìn)料Vibri振動槽，Messrs.Sympatec振動槽的頻率上升至100％試樣進(jìn)料持續(xù)時間15至25秒(于200mg的狀況下)焦距100mm(測量范圍0.9-175μm)測量時間約15秒(于200mg的狀況下)循環(huán)時間20ms開始/結(jié)束于1％在槽28上分散氣體壓縮空氣壓力3巴真空最大評定方法HRLD試樣制劑/產(chǎn)品進(jìn)料將約200mg的測試物質(zhì)稱量至一卡片上。使用另一卡片將所有較大塊打碎。接著將粉末細(xì)微地撒在該振動槽的前半部分(自距前沿約1cm處開始)。在測量開始之后，改變該振動槽的頻率，使得試樣盡可能連續(xù)地進(jìn)料。然而，產(chǎn)品量也不應(yīng)過大，以保證充分分散。
II)測定乳糖的粒徑測量設(shè)備及設(shè)定根據(jù)制造者的說明來操作該設(shè)備。
測量設(shè)備HELOS激光-衍射光譜儀，(SympaTec)分散元件具有抽濾漏斗的RODOS干式分散器，(SympaTec)試樣量200mg±100mg產(chǎn)品進(jìn)料Vibri振動槽，Messrs.Sympatec振動槽的頻率上升至100％焦距200mm(測量范圍1.8-350μm)測量時間約10秒(于200mg的狀況下)循環(huán)時間10ms開始/結(jié)束于1％在槽28上分散氣體壓縮空氣壓力3巴真空最大評定方法HRLD試樣制備/產(chǎn)品進(jìn)料將約200mg的測試物質(zhì)稱量至一卡片上。使用另一卡片將所有較大塊打碎。接著將粉末轉(zhuǎn)移至振動槽中。在振動槽與漏斗之間設(shè)定1.2至1.4mm的間隙。在測量開始之后，盡可能連續(xù)地增加振動槽的頻率以在測量結(jié)束時達(dá)到100％。
III)測定經(jīng)微粉化的噻托溴銨單水合物的比表面積(1點BET方法)方法通過將粉末試樣曝露于不同壓力的氮/氦大氣中，來測定其比表面。冷卻該試樣，導(dǎo)致氮分子凝結(jié)于粒子的表面上。通過氮/氦混合物的熱傳導(dǎo)性的改變來測定凝結(jié)的氮的量，且通過表面需氮量來計算試樣的表面。利用此值及試樣的重量，來計算比表面。
設(shè)備及材料測量設(shè)備Monosorb，Messrs Quantachrome加熱器Monotektor，Messrs Quantachrome測量及干燥氣體氮氣(5.0)/氦氣(4.6)70/30，Messer Griesheim被吸附物于氦氣中30％的氮氣冷卻劑液態(tài)氮測量池(Measuring cell)通過毛細(xì)管，Messrs.W.Pabisch GmbH&Co.KG校正峰值1000μl，Messrs.Precision Sampling Corp.
分析標(biāo)度(analytical scale)R 160P，Messrs.Satorius計算比表面所測量的值通過設(shè)備以[m2]表示，并通常被轉(zhuǎn)換成以重量計[cm2/g](干燥質(zhì)量) Aspez＝比表面[cm2/g]MW＝測量值[m2]mtr＝干燥質(zhì)量[g]10000＝換算系數(shù)[cm2/m2]IV)測定乳糖的比表面積(多點BET方法)方法通過將粉末試樣曝露于不同壓力的氮大氣中，來測定其比表面。冷卻該試樣，導(dǎo)致氮分子凝結(jié)于粒子的表面上。通過系統(tǒng)中壓力的降低來測定凝結(jié)的氮的量，且通過該表面需氮量及試樣的重量來計算試樣的比表面。
根據(jù)制造者的說明來操作該設(shè)備。
測量設(shè)備及設(shè)定測量設(shè)備Tri Star Multi Point BET，Messrs Micromeritics加熱器VacPrep 061，Messrs.Micromeritics加熱約12小時/40℃試樣管1/2英寸；使用填充桿(filler rod)分析條件10點BET表面0.1至0.20p/p0絕對P.耐受性5.0mmHg相對P.耐受性5.0％抽空速率50.0mmHg/sec.
未限定的抽空頻率10.0mmHg抽空時間0.1小時自由空間Lower Dewa，時間0.5小時平衡間隔20秒最小平衡延遲600秒吸附質(zhì)氮氣V)測定溶解的熱量(溶解焓)Ec通過由Messrs.Thermometric所制造的溶解熱量計2225 PrecisionSolution Calorimeter來測定該溶解焓。
通過溫度改變的發(fā)生(由該溶解過程引起)及自基線所計算的與系統(tǒng)相關(guān)的溫度的改變來計算溶解的熱量。
在打碎安瓿(ampoule)之前及之后，通過具有精確的已知功率的集成加熱電阻器來進(jìn)行電校正。將已知的熱輸出經(jīng)過固定時期輸送至該系統(tǒng)并測定溫度的躍升。
方法及設(shè)備參數(shù)溶解熱量計2225精密溶液熱量計(2225 Precision SolutionCalorimeter)，Messrs Thermometric反應(yīng)池100ml熱敏電阻器電阻30.0kΩ(在25℃)攪拌速率500U/分鐘恒溫器2277熱活動監(jiān)控器(Thermal Activity Monitor)TAM的恒溫器，Messrs Thermometric溫度25℃±0.0001℃(經(jīng)24小時)測量安瓿壓碎安瓿1ml，Messrs Thermometric密封硅塞或蜂蠟，Messrs.Thermometric重量40至50mg溶劑化學(xué)純水溶劑體積100ml浴溫25℃溫度分辨率高起始溫度-40mK(±10mK)溫度偏移界面2280-002TAM附件界面50Hz，Messrs Thermometric軟體用于WINDOWS的SolCal V1.1評定通過Menu point CALCULATION/ANALYSE EXPERIMENT自動評定。(基線的動力學(xué)；安瓿破裂之后的校正)。
電校正電校正發(fā)生在測量期間，在安瓿破碎之前及之后各進(jìn)行一次。將在安瓿破碎之后的校正用于評定。
熱量2.5J加熱功率500nW加熱時間10秒基線的持續(xù)時間5分鐘(加熱之前及之后)根據(jù)本發(fā)明的粉狀制劑的制備I)裝置舉例而言，可將下列機器及設(shè)備用于制備可吸入粉末混合容器或粉末混合器Turbulamischer 2L，型號2C；由Willy A.Bachofen AG，CH-4500 Basel制造手持網(wǎng)篩0.135mm網(wǎng)目尺寸可用手或機械地將含噻托銨的可吸入粉末裝入空的吸入膠囊?？墒褂孟铝性O(shè)備。
膠囊填充機器
MG2，型號G100，制造者M(jìn)G2S.r.l，I-40065 Pian di Macina diPianoro(BO)，Italy實施例1粉末混合物為制備該粉末混合物，使用299.39g賦形劑及0.61g微粉化的噻托溴銨-單水合物。在所得的300g的可吸入粉末中，該活性物質(zhì)的含量為0.2％(基于噻托銨)。
通過具有0.315mm網(wǎng)目尺寸的手持網(wǎng)篩將約40-45g的賦形劑置于合適的混合容器中。接著，將每批約90-110mg的噻托溴銨-單水合物及每批約40-45g的賦形劑以交替層的形式篩入。分別添加7層的賦形劑及6層的活性物質(zhì)。
在篩入之后，接著混合(混合速率900rpm)各成份。使最終混合物再通過手持網(wǎng)篩兩次，并然后以900rpm的速度再混合。
使用實施例1中所述的方法，可獲得可吸入的粉末，當(dāng)封裝入合適的塑料膠囊中時，其可用于產(chǎn)生下列供吸入用的膠囊，例如實施例2噻托溴銨單水合物0.0113mg乳糖單水合物*) 5.4887mg聚乙烯膠囊 100.0mg總計105.5mg*)該賦形劑以下列參數(shù)為特征平均粒徑17.9μm；10％細(xì)微粒子部分2.3μm；比表面 0.61m2/g；實施例3噻托溴銨單水合物0.0113mg乳糖單水合物*) 5.4887mg聚乙烯膠囊 100.0mg
總計 105.5mg*)該賦形劑以下列參數(shù)為特征平均粒徑 18.5μm；10％細(xì)微粒子部分 2.2μm；比表面0.83m2/g；實施例4噻托溴銨單水合物 0.0113mg乳糖單水合物*) 5.4887mg聚乙烯膠囊100.0mg總計 105.5mg*)該賦形劑以下列參數(shù)為特征平均粒徑 21.6μm；10％細(xì)微粒子部分 2.5μm；比表面0.59m2/g；實施例5噻托溴銨單水合物 0.0113mg乳糖單水合物*) 5.4887mg聚乙烯膠囊100.0mg總計 105.5mg*)該賦形劑以下列參數(shù)為特征平均粒徑 16.0μm；10％細(xì)微粒子部分 2.0μm；比表面0.79m2/g；實施例6噻托溴銨單水合物 0.0225mg乳糖單水合物*) 5.4775mg聚乙烯膠囊100.0mg總計 105.5mg
*)該賦形劑以下列參數(shù)為特征平均粒徑17.9μm；10％細(xì)微粒子部分2.3μm；比表面 0.61m2/g；實施例7噻托溴銨單水合物0.0225mg乳糖單水合物*) 5.4775mg聚乙烯膠囊 100.0mg總計105.5mg*)該賦形劑以下列參數(shù)為特征平均粒徑18.5μm；10％細(xì)微粒子部分2.2μm；比表面 0.83m2/g；實施例8噻托溴銨單水合物0.0225mg乳糖單水合物*) 5.4775mg聚乙烯膠囊 100.0mg總計105.5mg*)該賦形劑以下列參數(shù)為特征平均粒徑21.6μm；10％細(xì)微粒子部分2.5μm；比表面 0.59m2/g；實施例9噻托溴銨單水合物0.0225mg乳糖單水合物*) 5.4775mg聚乙烯膠囊 100.0mg總計105.5mg*)該賦形劑以下列參數(shù)為特征
平均粒徑16.0μm；10％細(xì)微粒子部分2.0μm；比表面 0.79m2/g；實施例10噻托溴銨單水合物0.0056mg乳糖單水合物*) 5.4944mg聚乙烯膠囊 100.0mg總計105.5mg*)該賦形劑以下列參數(shù)為特征平均粒徑17.9μm；10％細(xì)微粒子部分2.3μm；比表面 0.61m2/g；實施例11噻托溴銨單水合物0.0056mg乳糖單水合物*) 5.4944mg聚乙烯膠囊 100.0mg總計105.5mg*)該賦形劑以下列參數(shù)為特征平均粒徑18.5μm；10％細(xì)微粒子部分2.2μm；比表面 0.83m2/g；實施例12噻托溴銨單水合物0.0056mg乳糖單水合物*) 5.4944mg聚乙烯膠囊 100.0mg總計105.5mg*)該賦形劑以下列參數(shù)為特征平均粒徑21.6μm；
10％細(xì)微粒子部分 2.5μm；比表面 0.59m2/g；實施例13噻托溴銨單水合物 0.0056mg乳糖單水合物*)5.4944mg聚乙烯膠囊 100.0mg總計 105.5mg*)該賦形劑以下列參數(shù)為特征平均粒徑 16.0μm；10％細(xì)微粒子部分 2.0μm；比表面 0.79m2/g；實施例14噻托溴銨單水合物 0.0056mg乳糖單水合物*)9.9944mg聚乙烯膠囊 100.0mg總計 110.0mg*)該賦形劑以下列參數(shù)為特征平均粒徑 17.9μm；10％細(xì)微粒子部分 2.3μm；比表面 0.61m2/g；實施例15噻托溴銨單水合物 0.0113mg乳糖單水合物*)9.9887mg聚乙烯膠囊 100.0mg總計 110.0mg*)該賦形劑以下列參數(shù)為特征平均粒徑 18.5μm；10％細(xì)微粒子部分 2.2μm；
比表面 0.83m2/g；實施例16噻托溴銨單水合物 0.0225mg乳糖單水合物*)9.9775mg聚乙烯膠囊 100.0mg總計 110.0mg*)該賦形劑以下列參數(shù)為特征平均粒徑 21.6μm；10％細(xì)微粒子部分 2.5μm；比表面 0.59m2/g；實施例17噻托溴銨單水合物 0.0125mg乳糖單水合物*)9.9875mg聚乙烯膠囊 100.0mg總計 110.0mg*)該賦形劑以下列參數(shù)為特征平均粒徑 17.9μm；10％細(xì)微粒子部分 2.3μm；比表面 0.61m2/g；實施例18噻托溴銨單水合物 0.0125mg乳糖單水合物*)9.9875mg聚乙烯膠囊 100.0mg總計 110.0mg*)該賦形劑以下列參數(shù)為特征平均粒徑 18.5μm；10％細(xì)微粒子部分 2.2μm；比表面 0.83m2/g；
實施例19噻托溴銨單水合物 0.0125mg乳糖單水合物*) 9.9875mg聚乙烯膠囊 100.0mg總計 110.0mg*)該賦形劑以下列參數(shù)為特征平均粒徑 21.6μm；10％細(xì)微粒子部分 2.5μm；比表面 0.59m2/g；實施例20噻托溴銨單水合物 0.0125mg乳糖單水合物*) 9.9875mg聚乙烯膠囊 100.0mg總計 110.0mg*)該賦形劑以下列參數(shù)為特征平均粒徑 16.0μm；10％細(xì)微粒子部分 2.0μm；比表面 0.79m2/g；
權(quán)利要求
1.一種含混合有生理學(xué)上可接受賦形劑的0.001-3％噻托銨的可吸入粉末，其特征在于該賦形劑具有10-50μm的平均粒徑、具有10％的0.5-6μm的細(xì)微粒子部分及具有0.1至2m2/g的比表面積。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的可吸入粉末，其特征在于該噻托銨是以其氯化物、溴化物、碘化物、甲磺酸鹽或?qū)妆交撬猁}的形式存在。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的可吸入粉末，其特征在于該生理學(xué)上可接受的賦形劑選自單醣、二醣、寡醣和多醣、多元醇或鹽類。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的可吸入粉末，其特征在于該生理學(xué)上可接受的賦形劑選自葡萄糖、阿拉伯糖、乳糖、蔗糖、麥芽糖和海藻糖，任選為其水合物的形式。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項的可吸入粉末在制備用于治療呼吸系統(tǒng)疾病，特別是治療COPD和/或哮喘的藥物組合物中的用途。
6.包含根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項的可吸入粉末的膠囊。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的膠囊，其特征在于該膠囊材料是由合成塑料組成。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的膠囊，其特征在于該膠囊材料選自聚乙烯、聚碳酸酯、聚酯、聚丙烯和聚對苯二甲酸乙二醇酯。
9.根據(jù)權(quán)利要求6-8中任一項的膠囊，其特征在于其包含約1-20mg的根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項的供吸入用的粉末。
10.包括根據(jù)權(quán)利要求6-9中任一項的膠囊和吸入器的吸入裝置，其可用于從裝填粉末的膠囊中給予可吸入粉末。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的吸入裝置，其特征在于吸入器，該吸入器的特征為包含兩個窗口2的外殼1；其中具有空氣入口且裝配有通過網(wǎng)篩套4保護(hù)的網(wǎng)篩5的蓋板3；連接至蓋板3的吸入室6，其上有按鈕9，該按鈕9配備有兩個尖狀栓7并與彈簧8相反方向移動；和吸嘴12，其通過軸10與外殼1、蓋板3及外罩11相連，以使其能輕按打開或關(guān)閉；和用于調(diào)節(jié)流阻的氣孔13。
全文摘要
本發(fā)明涉及供吸入用的含噻托銨的粉末狀制劑、它們的制備方法，及它們在制備用于治療呼吸道疾病，特別是治療COPD(慢性阻塞性肺病)和哮喘的藥物中的用途。
文檔編號A61K31/46GK1717225SQ200380104599
公開日2006年1月4日 申請日期2003年11月19日 優(yōu)先權(quán)日2002年11月28日
發(fā)明者馬雷克·哈蒂格, 邁克爾·特倫克, 邁克爾·沃爾茲 申請人:貝林格爾英格海姆法瑪兩合公司