專(zhuān)利名稱(chēng)：噻托溴銨吸入用干粉組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種吸入用干粉組合物及其制備方法，具體是關(guān)于一種噻托溴 銨吸入用干粉組合物及其制備方法。該干粉組合物可以用于制備治療慢性阻塞 性肺病和哮喘的藥物。
背景技術(shù)：
噻托溴銨(Tiotropium Bromide)為治療慢性阻塞性肺病(COPD)的抗膽 堿能支氣管擴(kuò)張藥物。其選擇性作用于副交感神經(jīng)的毒蕈堿受體亞型Ml、 M3 受體，提高了對(duì)M1和M3受體的選擇性并延長(zhǎng)了作用時(shí)間，從而避免了因M2 受體阻斷而導(dǎo)致的唾液分泌和引起瞳孔散大等副作用。
干粉吸入劑(dry powder inhalations, DPI)，又稱(chēng)吸入粉霧劑，系指微粉化藥 物與載體(或無(wú))構(gòu)成的吸入用干粉以膠囊、泡囊或多劑量?jī)?chǔ)庫(kù)形式，采用特殊的 干粉吸入裝置，由患者主動(dòng)吸入霧化藥物的制劑。 一般認(rèn)為評(píng)價(jià)干粉吸入劑質(zhì)量 的重要參數(shù)包括含量均勻度、裝量差異、排空率、有效部位沉積量(即肺沉 積量)等。雖然給藥裝置、呼吸道生理結(jié)構(gòu)以及患者的個(gè)體差異等都可以影響 藥物在肺部的沉積，但吸入用干粉的構(gòu)成及其工藝是影響藥物肺沉積量的主要 因素。
吸入用干粉中，對(duì)于某些活性極高的藥物而言(例如噻托溴銨)，由于微粉 化后具有較高的表面自由能，易聚集成團(tuán)，流動(dòng)性差，不能夠從膠囊或泡囊中 完全排出，影響藥物有效吸入，且藥物含量很低。因此， 一般在吸入用干粉中 加入載體物質(zhì)。理想的載體是在制劑制備、充填以及在吸入裝置中保存時(shí)，吸入用干粉中微粉化的藥物微粒和載體間具有一定的內(nèi)聚力，混合物不分離，而 經(jīng)吸入器吸入時(shí)，藥物可最大限度地從載體表面分離，混懸于吸入氣流中，到
達(dá)治療的有效部位。 一般加入粒徑較大(30 20(Him)的載體物質(zhì)，但較大粒徑載 體的加入引發(fā)了一些問(wèn)題，主要是含藥微粉與載體表面的吸附太強(qiáng)，以致藥物 吸入時(shí)不能脫離載體， 一起沉積于口咽部，導(dǎo)致進(jìn)入呼吸道的有效量降低，有 時(shí)甚至?xí)M(jìn)入消化道引起全身不良反應(yīng)。為解決上述問(wèn)題，現(xiàn)有技術(shù)中進(jìn)一步 加入小粒徑的載體，首先占據(jù)較大粒徑載體表面的吸附中心，以此達(dá)到提高藥 物有效部位沉積的效果。但這種小粒徑載體的加入，又影響藥物的流動(dòng)性。
現(xiàn)有技術(shù)中噻托溴銨干粉吸入劑組合物及其制備方法有噻托溴銨和氨基 酸微粉化形成的微粉與重結(jié)晶乳糖混合(ZL200410015951.2，公告日2006.8.23); 噻托溴銨微粉與粒徑為30pm至80pm的氨基酸混合(ZL03105122.7，公告日 2007丄3);噻托溴銨與賦形劑混合，賦形劑為生理可接受的糖或糖醇或氨基酸， 其粒度為100目篩通過(guò)率為100%，且120目篩通過(guò)率不少于95。/。(CN1593414，
公開(kāi)日2005.3.16);藥物與平均顆粒度15至80微米的賦形劑和平均顆粒度1至 9微米的賦形劑混合(ZL01803098,X，公告日2005.7.13);含有生理學(xué)上可接受 賦形劑的噻托銨可吸入粉末，該賦形劑具有10-50pm的平均粒徑、具有10%的 0.5-6pm的細(xì)微粒子部分及具有0.1至2m2/g的比表面積(CN1717225，
公開(kāi)日
2006丄4); 一種噻托溴銨可吸入粉霧劑，其特征在于包含0.04至1.5%重量比的 噻托溴銨或噻托溴銨一水合物和乳糖微粉(CN101032484，
公開(kāi)日2007.9.12)。
上述噻托溴銨干粉吸入劑并沒(méi)有徹底解決藥物與載體之間的吸附性、流動(dòng) 性，藥物與膠囊或囊泡之間的吸附性問(wèn)題，以及由此帶來(lái)的吸入劑組合物粉末 的流動(dòng)性、均勻度、排空率以及穩(wěn)定性等問(wèn)題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種噻托溴銨吸入用干粉組合物。該組合物可以解 決現(xiàn)有技術(shù)存在的問(wèn)題，并達(dá)到吸入制劑要求的苛刻條件。
具體地說(shuō)，本發(fā)明的吸入用干粉組合物包括微粉化的噻托溴銨、微粒載 體部分、磷脂修飾的細(xì)粒載體部分、粗粒載體部分。
其中微粉化的噻托溴銨占組合物總重量的0.01%-1%，優(yōu)選0.05%-0.5%，其 中噻托溴銨可以是無(wú)水物、 一水合物或生理上可接受的其他形式的溶劑化物， 微粉化后的粒徑為0.5-10(im，優(yōu)選l-7pm;
其中微粒載體部分占組合物總量量的0.03%-10%，優(yōu)選0.1%-5%，更優(yōu)選 0.5%-2%，粒徑為0.5-10pm，優(yōu)選1-7,;
其中磷脂修飾的細(xì)粒載體部分，是指載體表面被磷脂均勻覆蓋的細(xì)粒載體， 粒徑為11-20^im，優(yōu)選15-20pm，含量占組合物總量量的0.1%-25%，優(yōu)選 1%-20%，更優(yōu)選5%-10%，且磷脂在細(xì)粒部分中的含量為2.1%-8%，優(yōu)選 2.3%-5%;其中使用的磷脂可以是卵磷脂類(lèi)、腦磷脂類(lèi)、肌醇磷脂類(lèi)或磷脂酸類(lèi) 物質(zhì)及它們的氫化產(chǎn)物，優(yōu)選卵磷脂類(lèi)及其氫化產(chǎn)物，更優(yōu)選氫化卵磷脂和磷 脂酰膽堿；
其中粗粒載體部分占組合物總重量的70%-98%，優(yōu)選80%-95%，更優(yōu)選 87%-92%，粒徑為30-200|im,優(yōu)選為50-150pm，最優(yōu)選為80-120拜。
如無(wú)特別說(shuō)明，本發(fā)明所述的粒徑均指體積中值粒徑D50，是用干分散法 以激光衍射儀測(cè)得的體積分布的50%的值。
本發(fā)明中使用的載體，包括微粒載體、細(xì)粒載體部分除磷脂之外的載體以 及粗粒載體，載體可以是生理上可接受的適合于吸入的載體材料，可選自晶體 糖，包括單糖或二糖(如葡萄糖、乳糖、蔗糖、海藻糖、阿拉伯糖、麥芽糖)、糖醇(如甘露醇、山梨醇、木糖醇)、糊精、淀粉、氨基酸(如亮氨酸、蘇氨酸、 L-異亮氨酸)等中的一種或多種，其中優(yōu)選三部分的載體相同且均為乳糖，更 優(yōu)選三部分的載體相同且均為一水乳糖。
本發(fā)明的吸入用干粉組合物可以填充入膠囊、泡囊或以其他合適方式制備 成噻托溴銨干粉吸入劑，經(jīng)專(zhuān)用給藥裝置給藥。
本發(fā)明的目的還在于提供一種噻托溴銨吸入用干粉組合物的制備方法。
本發(fā)明的吸入用干粉組合物可以用以下方法制備
(a) 將噻托溴銨與載體混合微粉化制備成微粉化的噻托溴銨和微粒載體 部分的混合物；
(b) 將磷脂與載體物質(zhì)混合粉碎制備成磷脂修飾的細(xì)粒載體部分；
(c) 將步驟(a)和步驟(b)所得混合均勻后再與粗粒載體混合。
該方法的優(yōu)越性在于由于主藥噻托溴銨的含量很低，屬于低劑量高活性
藥物，因此，微粒載體與噻托溴銨一起微粉化可以減少藥物在微粉化中的損失， 且便于混勻。
微粉化方式可以是超音速氣流粉碎、噴霧干燥、高速研磨、球磨法、溶劑 法等，優(yōu)選超音速氣流粉碎。
磷脂修飾的細(xì)粒載體部分由載體和磷脂經(jīng)混合粉碎制得，混合粉碎過(guò)程可 以使用球磨、噴霧干燥、高速研磨等方法，優(yōu)選球磨法。
其中微粉化的噻托溴銨占組合物總重量的0.01%-1%,優(yōu)選0.05%-0.5%，其 中噻托溴銨可以是無(wú)水物、 一水合物或生理上可接受的其他形式的溶劑化物， 微粉化后的粒徑為0.5-10pm，優(yōu)選l-7,;
其中微粒載體部分占組合物總量量的0.03%-10%，優(yōu)選0.1%-5%,更優(yōu)選 0.5%-2%，粒徑為0.5-10pm，優(yōu)選1-7,;其中磷脂修飾的細(xì)粒載體部分，是指載體表面被磷脂均勻覆蓋的細(xì)粒載體，
粒徑為ll-20|im，優(yōu)選15-20pm，含量占組合物總量量的0.1%-25%，優(yōu)選 l%-20%，更優(yōu)選5%-10%，且磷脂在細(xì)粒部分中的含量為l%-8%，優(yōu)選2.3%-5%。 其中使用的磷脂可以是卵磷脂類(lèi)、腦磷脂類(lèi)、肌醇磷脂類(lèi)或磷脂酸類(lèi)物質(zhì)及它 們的氫化產(chǎn)物，優(yōu)選卵磷脂類(lèi)及其氫化產(chǎn)物，更優(yōu)選氫化卵磷脂和磷脂酰膽堿；
其中粗粒載體部分占組合物總重量的70%-98%，優(yōu)選80%-95%，更優(yōu)選 87%-92%，粒徑為30-200|im，優(yōu)選為50-150pm，最優(yōu)選為80-120|im。
其使用的載體，包括微粒載體、細(xì)粒載體部分除磷脂之外的載體以及粗粒 載體均可以是生理上可接受的適合于吸入的載體材料，可選自晶體糖，包括單 糖或二糖(如葡萄糖、乳糖、蔗糖、海藻糖、阿拉伯糖、麥芽糖)、糖醇(如甘 露醇、山梨醇、木糖醇)、糊精、淀粉、氨基酸(如亮氨酸、蘇氨酸、L-異亮氨 酸)等中的一種或多種，其中優(yōu)選三部分的載體相同且均為乳糖，更優(yōu)選三部 分的載體相同且均為一水乳糖。
本發(fā)明吸入用干粉組合物的制備方法并不局限于上述一種方法，其他例如 還可以是細(xì)粒部分先與粗粒部分混合，再加入含藥物的微粒部分；或者一部分 細(xì)粒與粗粒載體混合，另一部分細(xì)粒與含藥物的微粒部分混合，再將兩者混合 等。
本發(fā)明的噻托溴銨吸入用干粉組合物充分利用了磷脂特有的性質(zhì)，使得吸 入用干粉自由能降低，粉末靜電基本消失，流動(dòng)性大大增加。吸入用干粉中適 當(dāng)?shù)募尤肓字揎椀募?xì)粒載體顆粒會(huì)使藥物的有效部位沉積量顯著提高，磷脂 對(duì)藥物還有吸收促進(jìn)作用，當(dāng)?shù)竭_(dá)有效部位后可以促進(jìn)藥物吸收，提高藥物生 物利用度。本發(fā)明中所述制備方法中磷脂用量少，患者每天至多僅吸入不足100 微克磷脂，同時(shí)，磷脂還具有生物降解性，保證了用藥的安全性。磷脂修飾的細(xì)粒載體的存在增加了吸入用干粉組合物的流動(dòng)性，微粉之間 的聚集現(xiàn)象基本消失，藥物粉末呈均勻態(tài)分散。在最后制得的制劑中，藥物微 粉同粗載體、膠囊或泡囊、吸入給藥器具間不利于吸入給藥的較強(qiáng)的吸附會(huì)大 大降低，藥物粉末到達(dá)有效部分的比例明顯增加。
本發(fā)明吸入用干粉組合物中，由于噻托溴銨用量極少，屬于低劑量高活性 藥物，因此需要加入粗粒載體。本發(fā)明的粗粒載體上存在的凹凸不平或裂隙處 的高能部位將首先被細(xì)粒載體所占據(jù)，粗粒載體表面趨于光滑，從而使藥物與 粗載體之間的粘附性與流動(dòng)性趨于平衡。最終達(dá)到使吸入用干粉組合物在吸入 裝置中時(shí)藥物與載體不分離，但當(dāng)吸入動(dòng)作發(fā)生時(shí)，藥物與粗載體能很好分離 的良好效果，進(jìn)而顯著提高有效部位沉積量。而且，粗載體的加入還有利于工 業(yè)化高速生產(chǎn)，防止貯存過(guò)程中，藥物微粉聚集、結(jié)塊，提高制劑的穩(wěn)定性。
本發(fā)明的噻托溴銨吸入用干粉組合物可以用于制備治療慢性阻塞性肺病和 哮喘的藥物。
具體實(shí)施例方式
下面通過(guò)實(shí)施例具體說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明并不僅限于這些實(shí)施例。
實(shí)施例1:
原輔料名稱(chēng) 無(wú)水噻托溴銨
磷脂(多烯磷脂酰膽堿) 制備方法
處方(1000粒)
18mg (按噻托銨計(jì))
20.5g 43.2mg1) 粗粒載體選用德國(guó)美劑樂(lè)公司生產(chǎn)的INHALAC 230乳糖，并用于制備 微粒和細(xì)粒部分。
2) 將原料和9倍量的載體乳糖等量遞增混合均勻后氣流粉碎至10^im以下， 制成微粒部分。
3) 將磷脂和適量載體乳糖混合均勻后裝入球磨罐中，球磨至粒徑2(Him以 下，制備成含磷脂2.35%的細(xì)粒載體。
4) 將2)所得微粉一次性加入3)所得的細(xì)粒中，共同球磨時(shí)間30分鐘。
5) 將4)所得粉末加入到9倍量粗粒乳糖載體中，混勻后檢測(cè)含量，根據(jù) 含量灌裝膠囊。
實(shí)施例2:
原輔料名稱(chēng) 處方(1000粒)
一水合噻托溴銨 18mg (按噻托銨計(jì))
乳糖 33.3g
磷脂(供注射用氫化卵磷脂) 538.3mg 制備方法
1) 粗粒載體乳糖選用德國(guó)美劑樂(lè)公司生產(chǎn)的INHALAC 230乳糖，并用于
制備微粒和細(xì)粒部分。
2) 將原料和0.5倍量的載體乳糖等量遞增混合均勻后氣流粉碎成l(Him以下，
制成微粒部分。
3) 將磷脂和適量載體乳糖混合均勻后裝入球磨罐中，球磨至粒徑20pm以 下，制備成為含磷脂8.0%的細(xì)粒部分。
4) 將2)所得微粉一次性加入至100倍量3)所得的部分細(xì)粒中，過(guò)篩混勻。5) 將3)所得細(xì)粉的剩余部分加入到粗粒載體中，混勻。
6) 將4)和5)所得粉末混合均勻后檢測(cè)含量，根據(jù)含量灌裝膠囊。 實(shí)施例3:
原輔料名稱(chēng) 處方(1000粒) 無(wú)水噻托溴銨 18mg (按噻托銨計(jì))
乳糖 21.6g 磷脂(大豆卵磷脂) 48.7mg 制備方法
1) 篩選粒徑為80-120pm的一水合乳糖作為粗粒載體，并用于制備微粒和 細(xì)粒部分。
2) 將原料和9倍量的載體乳糖等量遞增混合均勻后氣流粉碎成l(^m以下， 制成微粒部分。
3)將磷脂和適量載體乳糖混合均勻后裝入球磨罐中，球磨至粒徑20pm以 下，制備成含磷脂2.5%的細(xì)粒載體。
4) 將2)所得微粉一次性加入3)所得的乳糖細(xì)粒中，共同球磨時(shí)間30分鐘。
5) 將4)所得粉末加入到9倍量粗粒乳糖載體(80-120^im)中，混勻后檢 測(cè)含量，根據(jù)含量灌裝膠囊。
實(shí)施例4:
原輔料名稱(chēng) 處方(1000粒) 無(wú)水噻托溴銨 18mg (按噻托銨計(jì))
ii乳糖 26.94g 磷脂(供注射用磷脂酰膽堿) 57.9mg 制備方法
1) 篩選粒徑為80-120pm的一水合乳糖作為粗粒載體，并用于制備微粒和 細(xì)粒部分。
2) 將原料和50倍量的載體乳糖等量遞增混合均勻后氣流粉碎成10,以下， 制成微粒部分。
3) 將磷脂和適量載體乳糖混合均勻后裝入球磨罐中，球磨至粒徑20pm以 下，制備成為含磷脂2.1%的細(xì)粒部分。
4) 將2)所得微粉一次性加入3)所得的乳糖細(xì)粒中，共同球磨時(shí)間30分鐘。
5) 將4)所得粉末加入到6倍量粗粒乳糖載體中，混勻后檢測(cè)含量，根據(jù) 含量灌裝膠囊。
實(shí)施例5:
原輔料名稱(chēng) 處方(1000粒) 無(wú)水噻托溴銨 18mg (按噻托銨計(jì))
蘇氨酸 5.8g 磷脂(大豆卵磷脂) 18.0mg 制備方法
1) 篩選粒徑為80-120|im的蘇氨酸作為粗粒載體，并用于制備微粒和細(xì)粒 部分。
2) 將原料和2倍量的載體等量遞增混合均勻后氣流粉碎成10^im以下，制成微粒部分。
3) 將磷脂和適量載體混合均勻后裝入球磨罐中，球磨至粒徑20pm以下， 制備成為含磷脂5.0%的細(xì)粒部分。
4) 取3)所得細(xì)粉一次性加入至15倍量的粗粒載體中，過(guò)篩混勻。
5) 將2)和4)混合均勻后檢測(cè)含量，根據(jù)含量灌裝膠囊。
實(shí)施例6:
原輔料名稱(chēng) 處方(1000粒) 無(wú)水噻托溴銨 18mg (按噻托銨計(jì))
甘露醇 21.56g 磷脂(蛋黃卵磷脂) 43.6mg 制備方法
1) 篩選粒徑為80-120pm的甘露醇作為粗粒載體，并用于制備微粒和細(xì)粒 部分。
2) 將原料和l倍量的載體等量遞增混合均勻后氣流粉碎成10^tm以下，制成 微粒部分。
3) 將磷脂和適量載體混合均勻后裝入球磨罐中，球磨至粒徑2(Vm以下， 制備成為含磷脂4.2%的細(xì)粒部分。
4) 將2)所得微粉一次性加入3)所得的載體細(xì)粒中，共同球磨時(shí)間30分鐘。
5) 將4)所得粉末加入到19倍量粗粒載體中，混勻后檢測(cè)含量，根據(jù)含實(shí)施例7:
原輔料名稱(chēng) 處方(1000粒)
噻托溴銨乙醇化合物 18mg (按噻托銨計(jì))
乳糖 17.04g 亮氨酸 U8.5mg 磷脂(大豆卵磷脂) 42.7mg 制備方法
1) 篩選粒徑為80-120pm的乳糖作為粗粒載體，并用于制備細(xì)粒部分。
2) 將原料和5倍量的亮氨酸等量遞增混合均勻后氣流粉碎成10jim以下，制 成微粒部分。
3) 將磷脂和適量乳糖混合均勻后裝入球磨罐中，球磨至粒徑20^im以下， 制備成為含磷脂3.0%的細(xì)粒部分。
4) 將2)所得微粉一次性加入3)所得的細(xì)粒中，過(guò)篩混勻。
5) 將4)所得粉末加入到10倍量粗粒載體中，混勻后檢測(cè)含量，根據(jù)含
實(shí)施例8:有效部位沉積量
細(xì)粒中不同磷脂含量的噻托溴銨干粉吸入劑的有效部位沉積量對(duì)比。 以實(shí)施例l的處方和制備方法為基礎(chǔ)，保持微粉化的噻托溴銨、微粒載體部 分、細(xì)粒載體部分、粗粒載體部分占組合物總量的比例不變，調(diào)節(jié)細(xì)粒中磷脂 與乳糖的比例，制備細(xì)粒中磷脂含量不同的噻托溴銨干粉吸入劑組合物。參照 中國(guó)藥典2000年版二部附錄XH有效部位藥物量測(cè)定法，使用吸入劑有效藥量測(cè)定儀(人工喉，藥物制劑國(guó)家工程研究中心)，分別測(cè)定不同干粉吸入劑組合物
的藥物有效部位藥物沉積量，并用高效液相色譜儀(Waters 2695)，參照高效液 相法(中國(guó)藥典2000年版二部附錄VD)測(cè)定噻托溴銨含量，計(jì)算有效部位沉積 量。結(jié)果顯示，在本發(fā)明所述的磷脂含量范圍內(nèi)，藥物有效部位沉積量顯著提 高。結(jié)果如下
細(xì)粒中磷脂含量(％)0 實(shí)施例10:吸入給藥對(duì)粘膜剌激性試驗(yàn)
取雄性Wistar大鼠(體重230 250g) 18只，隨機(jī)分為空白對(duì)照組、噻托溴 銨18pg組和噻托溴銨54ng組，共3組，每組6只。
噻托溴銨18pg組以配套噴霧給藥器具經(jīng)口腔單次給予噻托溴銨1個(gè)膠囊 (按實(shí)施例1制備)，約相當(dāng)于72pg/kg (以大鼠體重250g計(jì))，為人日用量 (0.257pg/kg)的280倍，是大鼠等效劑量(通過(guò)人日用量換算)1.62pg/kg的 44倍。噻托溴胺54pg組以配套噴霧給藥器具經(jīng)口腔多次給予噻托溴銨，每次1個(gè)膠囊(按實(shí)施例1制備)，間隔30分鐘給藥一次，連續(xù)3次(共給予5 g， 約為216嗎/kg，為人日用量的840倍，為大鼠等效劑量的132倍。均連續(xù)給藥 3天，各組大鼠在末次給藥后24小時(shí)用過(guò)量戊巴比妥鈉ip麻醉處死，解剖后肉 眼觀察大鼠口腔粘膜、食道、氣管和肺部，觀察有無(wú)充血、紅腫或出血斑點(diǎn)等。 經(jīng)解剖觀察，18pg和54pg噻托溴銨噴霧給藥3天后，未見(jiàn)大鼠口腔粘膜、 食道、氣管和肺部出現(xiàn)充血、紅腫或出血斑點(diǎn)等剌激性反應(yīng)。
權(quán)利要求
1. 吸入用干粉組合物包括微粉化的噻托溴銨、微粒載體部分、磷脂修飾的細(xì)粒載體部分、粗粒載體部分。
2. 權(quán)利要求1所述的吸入用干粉組合物，其中微粉化的噻托溴銨占組合物總重量的0.01%-1%，粒徑為0.5-10pm;微粒載體部分占組合物總量量的 0.03%-10%，粒徑為0.5-l(^m;其中磷脂修飾的細(xì)粒載體部分占組合物總量 量的0.1%-25%，粒徑為ll-2(Hmi，且磷脂在細(xì)粒部分中的含量為2.1%-8%; 其中粗粒載體部分占組合物總重量的70%-98%，粒徑為30-200nm。
3. 權(quán)利要求2所述的吸入用干粉組合物，其中磷脂為卵磷脂及其氫化產(chǎn)物。
4. 權(quán)利要求3所述的吸入用干粉組合物，其中磷脂為氫化卵磷脂和磷脂酰膽堿。
5. 權(quán)利要求2所述的吸入用干粉組合物，其中磷脂修飾的細(xì)粒載體部分占組合 物總量量的1%-20%。
6. 權(quán)利要求5所述的吸入用干粉組合物，其中磷脂修飾的細(xì)粒載體部分占組合 物總量量的5%-10%。
7. 權(quán)利要求2所述的吸入用干粉組合物，其中磷脂修飾的細(xì)粒載體部分粒徑為 15-20pm。
8. 權(quán)利要求2所述的吸入用干粉組合物，其中磷脂在磷脂修飾的細(xì)粒載體部分 的含量為2.3%-5%。
9. 權(quán)利要求1所述的吸入用干粉組合物的制備方法，其包括.-(a) 將噻托溴銨與載體混合微粉化制備成微粉化的噻托溴銨和微粒載體 部分的混合物；(b) 將磷脂與載體物質(zhì)混合粉碎制備成磷脂修飾的細(xì)粒載體部分；(c) 將步驟(a)和步驟(b)所得混合均勻后再與粗粒載體混合。
10.權(quán)利要求1所述的吸入用干粉組合物，在制備治療慢性阻塞性肺病和哮喘的 藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明提供一種噻托溴銨吸入用干粉組合物及其制備方法，所述的吸入用干粉組合物包括微粉化的噻托溴銨、微粒載體部分、磷脂修飾的細(xì)粒載體部分、粗粒載體部分。該干粉組合物可以用于制備治療慢性阻塞性肺病和哮喘的藥物。
文檔編號(hào)A61K9/72GK101422457SQ20071013453
公開(kāi)日2009年5月6日 申請(qǐng)日期2007年10月31日 優(yōu)先權(quán)日2007年10月31日
發(fā)明者張喜全, 平 董, 易 許, 華 謝 申請(qǐng)人:江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司