專利名稱：含有替托品吸入用粉末的吸入用套盒的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明關(guān)于以吸入方式施用含替托品粉末制劑的方法。
背景技術(shù)：
替托品溴化物(tiotropium bromide)已由歐洲專利EP 418 716 A1中已知且具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu) 替托品溴化物是具有長(zhǎng)久持續(xù)活性的高效抗膽堿能劑，其可用于治療呼吸道疾病，尤其是慢性阻塞性肺病(COPD)及氣喘。替托品一詞是指游離的銨陽(yáng)離子。
為了治療上述疾病，以吸入方式施用活性物質(zhì)是有效的。除了施用以定劑量氣霧劑形式的有支氣管療效活性化合物及可吸入溶液外，使用含有活性物質(zhì)的可吸入粉末特別重要。
就具有特高效力的活性物質(zhì)而言，每單一劑量?jī)H需要少量活性物質(zhì)就可獲得所要求的療效。在這種情況下，必須以適合的賦形劑稀釋活性物質(zhì)，以制備可吸入的粉末。由于大量賦形劑，可吸入粉末的性質(zhì)受到賦形劑選擇的關(guān)鍵性影響。當(dāng)選擇賦形劑時(shí)，其粒度特別重要。一般而言，賦形劑愈細(xì)，其流動(dòng)性質(zhì)愈不好。然而，當(dāng)包裝及分成單個(gè)制劑劑量時(shí)(例如當(dāng)制造供粉末吸入用的膠囊時(shí)或當(dāng)患者在使用多劑量吸入器前計(jì)量單個(gè)劑量時(shí))良好的流動(dòng)性質(zhì)是提供高度正確計(jì)量的必要條件。也已發(fā)現(xiàn)賦形劑的粒度對(duì)于可吸入粉末(用于吸入輸送)中的活性物質(zhì)比例有相當(dāng)大的影響?？晌氲幕钚晕镔|(zhì)的吸入比例一詞代表當(dāng)一次呼吸吸入時(shí)運(yùn)送深入肺部分支的可吸入粉末的顆粒。對(duì)此所需的粒度是介于1及10微米間，優(yōu)選小于5微米。
最后，已發(fā)現(xiàn)當(dāng)通過(guò)吸入方式施用藥物組合物時(shí)所要的治療效果決然地受到吸入裝置的影響。
因此，本發(fā)明的目的是提供一種施用含有替托品的可吸入粉末的具有療效的方法。本發(fā)明的另一目的是提供一種含有替托品粉末的吸入套盒及吸入裝置，該套盒可適用于前述供施藥的方法中。
發(fā)明詳述根據(jù)本發(fā)明的方法是施用一種與生理上可接受的賦形劑相混合的含有優(yōu)選為0.001至5％的替托品量的可吸入粉末。
根據(jù)本發(fā)明的方法特別令人感興趣的是施用一種與生理上可接受的賦形劑相混合的含有0.01至2％(優(yōu)選0.04至0.8％，更佳0.08至0.64％)替托品的可吸入粉末。更優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的方法是施用一種與生理上可接受的賦形劑相混合的含有0.1至0.4％替托品的可吸入粉末。
替托品一詞是指游離的銨陽(yáng)離子?？购怆x子(陰離子)可以是氯化物、溴化物、碘化物、甲烷磺酸根、對(duì)-甲苯磺酸根或甲基硫酸根。在這些陰離子中，溴化物是優(yōu)選的。
因此，根據(jù)本發(fā)明的方法優(yōu)選關(guān)于一種與生理上可接受的賦形劑相混合的含有以替托品溴化物形式的替托品(含量為0.0012至6.02％)的可吸入粉末。根據(jù)本發(fā)明的方法特別令人感興趣的是施用一種與生理上可接受的賦形劑相混合的含有0.012至2.41％(優(yōu)選0.048至0.96，更佳0.096至0.77％)的替托品溴化物的可吸入粉末。
更優(yōu)選的是，根據(jù)本發(fā)明的方法中是施用一種與生理上可接受的賦形劑相混合的含有0.12至0.48％替托品溴化物的可吸入粉末。
取決于反應(yīng)條件及溶劑的選擇，替托品溴化物可在不同的結(jié)晶改質(zhì)作用中制得。根據(jù)本發(fā)明最優(yōu)選的為含有以結(jié)晶的替托品溴化物單水合物形式的替托品的粉末制劑。因此，根據(jù)本發(fā)明制得的粉末制劑是在與生理上可接受的賦形劑相混合的優(yōu)選含有0.0012至6.25％的晶狀替托品溴化物單水合物。根據(jù)本發(fā)明的方法特別令人感興趣的是施用與生理上可接受的賦形劑相混合的含有0.0125至2.5％(優(yōu)選0.05至1％，更佳0.1至0.8％)的晶狀替托品溴化物單水合物的可吸入粉末。更佳的，根據(jù)本發(fā)明方法中是施用與生理上可接受的賦形劑相混合的含有0.12至0.5％晶狀的替托品溴化物單水合物的可及入粉末。
可用于制備適用于本發(fā)明可吸入粉末的生理上可接受的賦形劑的實(shí)例包含例如單醣(例如葡萄糖或阿拉伯醣)、雙醣(例如乳糖、蔗糖、麥芽糖)、低聚醣及多醣(例如葡聚醣)、多元醇(例如山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇)、鹽類(例如氯化鈉、碳酸鈣)或這些賦形劑相互的混合物。優(yōu)選是使用單醣或雙醣，而使用乳糖或葡萄糖為優(yōu)選，特別地(但非專門地)為其水合物形式，優(yōu)選為其單水合物形式。
根據(jù)本發(fā)明的方法中，生理上可接受的賦形劑的平均粒度優(yōu)選介于10至500微米間，更佳介于15至200微米間，最佳介于20至100微米間。如果不另外強(qiáng)調(diào)，則應(yīng)理解本發(fā)明的平均粒度術(shù)語(yǔ)是為質(zhì)量平均空氣動(dòng)力學(xué)直徑(MMAD)。其決定方法在現(xiàn)有技術(shù)中是已知的。
除了上述賦形劑的較粗顆粒部分外，賦形劑可視情況額外地含有特別添加的具有較細(xì)粒度的賦形劑部分。這種較細(xì)粒度部分的特征在于具有平均粒度為1至9微米，優(yōu)選為2至8微米，最佳為3至7微米。如果存在有較細(xì)顆粒部分，則總賦形劑量中的較細(xì)賦形劑比例為1至20％，優(yōu)選為3至15％，更佳為5至10％。
當(dāng)涉及本發(fā)明范圍內(nèi)的混合物時(shí)，這通常代表通過(guò)混合清楚限定的成分而制得的混合物。因此，當(dāng)提到較粗與較細(xì)賦形劑的賦形劑混合物時(shí)，這僅表示通過(guò)混合較粗賦形劑成分與較細(xì)賦形劑成分而制得的混合物。
根據(jù)本發(fā)明范圍內(nèi)給定的百分比通常為重量百分比。
根據(jù)本發(fā)明的方法中，上述提到的可吸入粉末可有效地通過(guò)特征在于特定的流動(dòng)阻力(R)的吸入器而施用。
吸入器的流動(dòng)阻力(R)可通過(guò)下式計(jì)算v=1R·p]]>其中v為體積流率(升/分鐘)，p為壓力降(kPa)，R為流動(dòng)阻力。
在本發(fā)明方法中，表征吸入器的流動(dòng)阻力R是在約 分鐘/升的范圍內(nèi)，優(yōu)選在約 分鐘/升的范圍內(nèi)。
因此，本發(fā)明是關(guān)于一種施用一種與具平均粒度介于10至500微米間的生理上可接受的賦形劑相混合的含有替托品優(yōu)選含量為0.001至5％的可吸入粉末的方法，且進(jìn)一步的特征在于該含替托品粉末是通過(guò)一種展現(xiàn)流動(dòng)阻力為約 分鐘/升的吸入器而施用。
于另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明是關(guān)于一種治療氣道疾病的方法，尤其是慢性阻塞性肺病(COPD)及氣喘，其特征在于一種與具有平均粒度介于10至500微米間的生理上可接受的賦形劑相混合的含有替托品優(yōu)選含量為0.001至5％的可吸入粉末是藉助于一種展現(xiàn)流動(dòng)阻力為約 分鐘/升的吸入器通過(guò)吸入方式而施用。
于另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種使用吸入器通過(guò)吸入方式施用含替托品的可吸入粉末的方法，其特征在于可吸入粉末是與具有平均粒度介于10至500微米間的生理上可接受的賦形劑相混合的含有優(yōu)選含量為0.001至5％的替托品，且進(jìn)一步的特征在于所述吸入器展現(xiàn)的流動(dòng)阻力為約 分鐘/升。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明是關(guān)于一種套盒，其包含一種展現(xiàn)流動(dòng)阻力為約 分鐘/升的吸入器及一種與具有平均粒度介于10至500微米間的生理上可接受的賦形劑相混合的含有替托品優(yōu)選含量為0.001至5％的可吸入粉末。
根據(jù)本發(fā)明另一實(shí)施方案是涉及使用

圖1中描述的吸入器。為了以吸入方式藉助于根據(jù)圖1的吸入器施用含替托品粉末，必須于膠囊中填充適量粉末。供填充粉末至膠囊的方法為現(xiàn)有技術(shù)中已知。
根據(jù)圖1吸入器的特征在于具有一個(gè)含二窗口2的殼體、一個(gè)底板3(其中有空氣入口且其設(shè)有經(jīng)篩網(wǎng)罩4固定的篩網(wǎng)5)、一個(gè)吸入室6(連接至底板3，其上有一個(gè)設(shè)有二個(gè)尖梢7且可相反于彈簧8移動(dòng)的推動(dòng)按鈕9)、一個(gè)接口12(通過(guò)主軸10連接至殼體1、底板3及蓋子11，以使其輕按開啟或關(guān)閉)及三個(gè)直徑小于1毫米的孔13(位于圍繞膠囊室6的中間區(qū)域且于篩網(wǎng)罩4及篩網(wǎng)5下方)。
主空氣流在接近鉸鏈的底板3與基座1間進(jìn)入吸入器。底板于這范圍具有減少的寬度，形成供空氣進(jìn)入的狹縫。接著，流體反向并通過(guò)入口管進(jìn)入膠囊室6。接著使流體進(jìn)一步通過(guò)濾器及濾器支架至接口。使少量流體進(jìn)入接口與底板間的裝置，且接著在濾器支架與底板間流入主流中。由于制造容限，因?yàn)V器支架與底板間狹縫的真實(shí)寬度在這流體中有一些不確定性。在新的或重新運(yùn)轉(zhuǎn)的工具中，吸入器的流動(dòng)阻力因而可稍微偏離目標(biāo)值。為了校正這偏差，底板于圍繞膠囊室6的中間區(qū)域且于篩網(wǎng)罩4及篩網(wǎng)5下方具有三個(gè)直徑小于1毫米的孔13。通過(guò)這些孔13，空氣自基座流至主空氣流，且稍微降低吸入器的流動(dòng)阻力。可通過(guò)工具中適當(dāng)?shù)牟寮x擇這些孔13的真實(shí)直徑，以致于可使平均流動(dòng)阻力等于目標(biāo)值。
因此，在一優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明是關(guān)于一種施用一種與具平均粒度介于10至500微米間的生理上可接受的賦形劑相混合的含有替托品優(yōu)選含量為0.001至5％的可吸入粉末的方法，其通過(guò)根據(jù)圖1的吸入器進(jìn)行施用，該吸入器包含一個(gè)含二窗口的殼體、一個(gè)底板3(其中有空氣入口且設(shè)有經(jīng)篩網(wǎng)罩固定的篩網(wǎng))、一個(gè)吸入室(連接至底板，在其上有一個(gè)設(shè)有二個(gè)尖梢且可相反于彈簧移動(dòng)的推動(dòng)按鈕)、一個(gè)接口(通過(guò)主軸連接至殼體、底板及蓋子，以使其輕按開啟或關(guān)閉)及三個(gè)直徑小于1毫米的孔(位于圍繞膠囊室的中間區(qū)域且于篩網(wǎng)罩及篩網(wǎng)下方)。
在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明是關(guān)于一種治療氣道疾病的方法，尤其是慢性阻塞性肺病(COPD)及氣喘，其特征在于一種與具有平均粒度介于10至500微米間的生理上可接受的賦形劑相混合的含有替托品優(yōu)選含量為0.001至5％的可吸入粉末用根據(jù)圖1的吸入器通過(guò)吸入方式進(jìn)行施用，該吸入器包含一個(gè)有二窗口的外殼、一個(gè)其中有空氣入口且設(shè)有經(jīng)篩網(wǎng)罩固定的篩網(wǎng)的底板3、一個(gè)吸入室其連接至底板，并其上有一個(gè)設(shè)有二個(gè)尖梢且可相反于彈簧移動(dòng)的推動(dòng)按鈕、一個(gè)接口其通過(guò)主軸連接至外殼、底板及蓋子，以使其能開啟或關(guān)閉以及三個(gè)直徑小于1毫米的孔，其位于圍繞膠囊室中間區(qū)域且在篩網(wǎng)罩及篩網(wǎng)下方。
于另一優(yōu)選實(shí)施例中，本發(fā)明是關(guān)于使用根據(jù)圖1的吸入器的施用，該吸入器包含一個(gè)含二窗口的外殼、一個(gè)其中有空氣入口且設(shè)有經(jīng)篩網(wǎng)罩固定的篩網(wǎng)的底板3、一個(gè)吸入室，其連接至底板，其上有一個(gè)設(shè)有二個(gè)尖梢且可相反于彈簧移動(dòng)的推動(dòng)按鈕、一個(gè)接口，其通過(guò)由主軸連接至外殼、底板及蓋子，以使其能開啟或關(guān)閉及三個(gè)直徑小于1毫米的孔，其位于圍繞膠囊室中間區(qū)域且于篩網(wǎng)罩及篩網(wǎng)下方，其用于與具有平均粒度介于10至500微米間的生理上可接受的賦形劑相混合且含有替托品優(yōu)選含量為0.001至5％的可吸入粉末的給藥。
于又一優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明是關(guān)于一種吸入套盒，其包含一種與具有平均粒度介于10至500微米間的生理上可接受的賦形劑混合并含有替托品優(yōu)選含量為0.001至5％的可吸入粉末及根據(jù)圖1的吸入器，該吸入器包含一個(gè)含二窗口的外殼；一個(gè)其中有空氣入口且設(shè)有經(jīng)篩網(wǎng)罩固定的篩網(wǎng)的底板3；一個(gè)吸入室，其連接至底板，其上有一個(gè)設(shè)有二個(gè)尖梢且可相反于彈簧移動(dòng)的推動(dòng)按鈕；一個(gè)接口，其通過(guò)主軸連接至外殼、底板及蓋子，以使其能開啟或關(guān)閉以及三個(gè)直徑小于1毫米的孔，其位于圍繞膠囊室的中間區(qū)域且于篩網(wǎng)罩及篩網(wǎng)下方。
根據(jù)本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方案是使用根據(jù)美國(guó)專利US 4,524,769的吸入器。這吸入器是通過(guò)吸入產(chǎn)生的空氣流而觸發(fā)。美國(guó)專利US 4,524,769列于本文供參考。
因此，在一優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明是關(guān)于一種與具有平均粒度介于10至500微米間的生理上可接受的賦形劑相混合的含有替托品優(yōu)選含量為0.001至5％的可吸入粉末的施用方法，它是通過(guò)根據(jù)美國(guó)專利US 4,524,769的吸入器而進(jìn)行施用，該吸入器包含一個(gè)噴嘴、一個(gè)連接至噴嘴的導(dǎo)管、一個(gè)貯存室，它與該導(dǎo)管相鄰以貯存要通過(guò)吸入器分配的可吸入粉末；一個(gè)穿孔膜，它具有多個(gè)預(yù)先選擇的穿孔部分，每一個(gè)容納及分配小于50毫克的該可吸入粉末的可再現(xiàn)單位的劑量，該穿孔膜安裝在所述導(dǎo)管與該貯存室之間以供移動(dòng)，以致于該預(yù)先選擇部分之一是位于橫過(guò)該導(dǎo)管，因此在其穿孔處容納的活性化合物可分配于導(dǎo)管中，并且所述預(yù)先選擇部分的另一部分是位于該貯存室內(nèi)、用于引導(dǎo)貯存室中的該可吸入粉末進(jìn)入位于貯存室內(nèi)的該穿孔膜預(yù)先選擇的部分的穿孔處的劑量負(fù)載構(gòu)件以及處理裝置，它用于移動(dòng)穿孔膜以通過(guò)多個(gè)位置，由此容納可吸入粉末的穿孔膜可連續(xù)地使預(yù)先選擇部分位于橫過(guò)供分配可吸入粉末的導(dǎo)管。
于另一實(shí)施方案中，本發(fā)明是關(guān)于一種治療氣道疾病的方法，尤其是慢性阻塞性肺病(COPD)及氣喘，其特征在于一種與具有平均粒度介于10至500微米間的生理上可接受的賦形劑相混合的含有替托品優(yōu)選含量為0.001至5％的可吸入粉末是用根據(jù)美國(guó)專利US 4,524,769的吸入器通過(guò)吸入方式而進(jìn)行施用，該吸入器包含一個(gè)噴嘴、一個(gè)連接至噴嘴的導(dǎo)管、一個(gè)鄰接所述導(dǎo)管的貯存室以供貯存要通過(guò)該吸入器分配的可吸入粉末、一個(gè)穿孔膜，其具有多個(gè)預(yù)先選擇的穿孔部分，每一個(gè)容納及分配小于50毫克所述可吸入粉末的可再現(xiàn)單位的劑量，該穿孔膜是安裝在該導(dǎo)管與該貯存室之間以供移動(dòng)，以致使所述預(yù)先選擇部分之一設(shè)置在橫過(guò)該導(dǎo)管，因此在其穿孔處容納的活性化合物可分配進(jìn)導(dǎo)管中，并且所述預(yù)先選擇部分的另一部分是位于該貯存室內(nèi)；劑量負(fù)載構(gòu)件，它用于引導(dǎo)貯存室中的該可吸入粉末進(jìn)入位于貯存室內(nèi)的該穿孔膜預(yù)先選擇的部分穿孔處以及處理裝置，其用于移位穿孔膜通過(guò)多個(gè)位置，由此使容納可吸入粉末的穿孔膜的連續(xù)的預(yù)先選擇部分定位于橫過(guò)用于分配可吸入粉末的所述導(dǎo)管。
在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明是關(guān)于根據(jù)美國(guó)專利US 4,524,769的吸入器的使用以將與具有平均粒度介于10至500微米間的生理上可接受的賦形劑相混合的含有替托品較佳含量為0.001至5％的可吸入粉末給藥，該吸入器包含一個(gè)噴嘴、一個(gè)連接至噴嘴的導(dǎo)管、一個(gè)鄰接導(dǎo)管以用于貯存要通過(guò)該吸入器分配的可吸入粉末的貯存室、一個(gè)穿孔膜，其具有多個(gè)預(yù)先選擇的穿孔部分，每一個(gè)容納及分配小于50毫克所述可吸入粉末的可再現(xiàn)單位劑量，該穿孔膜的安裝是用于在導(dǎo)管與該貯存室間的移動(dòng)，以致于使所述預(yù)先選擇部分之一位于橫過(guò)該導(dǎo)管，因此在其穿孔處容納的活性化合物可分配入導(dǎo)管中，且其預(yù)先選擇部分的另一部分是位于該貯存室內(nèi)；劑量負(fù)載構(gòu)件，它用于引導(dǎo)貯存室中的所述可吸入粉末進(jìn)入位于貯存室內(nèi)的所述穿孔膜的預(yù)先選擇部分的穿孔處以及處理裝置，它用于移位穿孔膜通過(guò)多個(gè)位置，由此使容納可吸入粉末的穿孔膜的連續(xù)的預(yù)先選擇部分定位于橫過(guò)用于分配可吸入粉末的導(dǎo)管。
在又一優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明是關(guān)于一種吸入套盒，其包含一種與具有平均粒度介于10至500微米間的生理上可接受的賦形劑相混合的含有替托品優(yōu)選含量為0.001至5％的可吸入粉末并根據(jù)美國(guó)專利US 4,524,769的吸入器，該吸入器包含一個(gè)噴嘴、一個(gè)連接至噴嘴的導(dǎo)管、一個(gè)鄰接所述導(dǎo)管以供貯存要通過(guò)該吸入器分配的可吸入粉末的貯存室、一個(gè)穿孔膜，其具有多個(gè)預(yù)先選擇的穿孔部分，每個(gè)容納及分配小于50毫克的所述可吸入粉末的可再現(xiàn)單位劑量，所述穿孔膜的安裝是用于在導(dǎo)管與該貯存室間的移動(dòng)，以致所述預(yù)先選擇部分之一定位于橫過(guò)該導(dǎo)管，因此在其穿孔處容納的活性化合物可分配入導(dǎo)管中，且其所述預(yù)先選擇部分的另一部分是位于該貯存室內(nèi)、劑量負(fù)載構(gòu)件(它用于引導(dǎo)貯存室中的所述可吸入粉末進(jìn)入位于貯存室內(nèi)的該穿孔膜預(yù)先選擇的部分的穿孔處)以及處理裝置(它用于位移穿孔膜以通過(guò)多個(gè)位置，由此容納可吸入粉末的穿孔膜可連續(xù)地使預(yù)先選擇部分橫過(guò)用于分配可吸入粉末的導(dǎo)管)。
根據(jù)本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方案使用根據(jù)美國(guó)專利US 5,590,645的吸入器。美國(guó)專利US 5,590,645的公開列入本文以供參考。
因此，在一優(yōu)選具體例中，本發(fā)明是關(guān)于一種施用一種與具有平均粒度介于10至500微米間的生理上可接受的賦形劑相混合的含有替托品優(yōu)選含量為0.001至5％的可吸入粉末的方法，它是通過(guò)根據(jù)美國(guó)專利US 5,590,645的吸入器進(jìn)行施用，該吸入器包含一個(gè)具有多個(gè)用于容納粉末形式藥劑的藥劑包，其中該容器沿著二個(gè)彼此固定的可剝離片長(zhǎng)度并限定在其間而隔開的、一個(gè)開放站(用于接受所述藥劑包的容器)、用于定位以銜接容器的可剝離片的構(gòu)件，其是在所述開放站中接收，用于剝開可剝離的片以打開這種容器、一個(gè)出口(其定位是與開放的容器相通，使用者可通過(guò)這里從這樣的一個(gè)開放的容器吸入以粉末形式的藥劑)以及指示構(gòu)件用于指示使用時(shí)所述藥劑包的出口容器與所述吸入裝置相通。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明是關(guān)于一種治療氣道疾病的方法，尤其是慢性阻塞性肺病(COPD)及氣喘，其特征在于一種與具有平均粒度介于10至500微米間的生理上可接受的賦形劑相混合的含有替托品優(yōu)選含量為0.001至5％的可吸入粉末是通過(guò)根據(jù)美國(guó)專利US 5,590,645的吸入器的吸入方式進(jìn)行施用，該吸入器包含一個(gè)具有多個(gè)用于容納粉末形式藥劑的藥劑包(其中該容器沿著二個(gè)彼此固定的可剝離片長(zhǎng)度并限定于其間而隔開)、一個(gè)開放站(用于接受該藥劑包的容器)、定位以銜接容器的可剝離片的構(gòu)件(它是在所述開放站中接收，以用于剝離可剝離的片而打開這種容器)、一個(gè)出口(其定位與開放的容器相通，使用者可通過(guò)這里從這樣一個(gè)開放的容器吸入以粉末形式的藥劑)以及指示構(gòu)件(用于指示使用時(shí)藥劑包出口容器與吸入裝置相通)。
在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明是關(guān)于使用根據(jù)美國(guó)專利US 5,590,645的吸入器，以施用一種與具有平均粒度介于10至500微米間的生理上可接受的賦形劑相混合的含有替托品優(yōu)選含量為0.001至5％的可吸入粉末，該吸入器包含一個(gè)具有多個(gè)用于容納粉末形式藥劑的藥劑包(其中該容器沿著二個(gè)彼此固定的可剝離板片長(zhǎng)度并限定于其間而隔開)、一個(gè)開放站(用于接受該藥劑包的容器)、定位以銜接容器的可剝離片的構(gòu)件(其是在于所述開放站中接收，以用于剝開可剝離片而打開這種容器)、一個(gè)出口(定位以與開放的容器相通，使用者可通過(guò)這里從這樣一個(gè)開放的容器中吸入以粉末形式的藥劑)以及指示構(gòu)件(用于指出在使用時(shí)藥劑包的出口容器與所述吸入裝置相通)。
在又一優(yōu)選實(shí)施例中，本發(fā)明是關(guān)于一種吸入套盒，其包含一種與具有平均粒度介于10至500微米間的生理上可接受的賦形劑相混合的含有替托品優(yōu)選含量為0.001至5％的可吸入粉末及根據(jù)美國(guó)專利US 5,590,645的吸入器，該吸入器包含一個(gè)具有多個(gè)用以容納粉末形式藥劑的藥劑包(其中該容器沿著二個(gè)彼此固定的可剝離片長(zhǎng)度并限定在其間而隔開)、一個(gè)用于接受該藥劑包的容器的開放站、定位以銜接容器的可剝離片的構(gòu)件(其是在該開放站中接收，以用于剝開可剝離片以打開這種容器)、一個(gè)出口(定位要與開放的容器相通，使用者可通過(guò)這里從這樣一種開放的容器中吸入以粉末形式的藥劑)以及指示構(gòu)件(用于指示所述藥劑包的出口容器和所述吸入裝置相通)。
根據(jù)本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方案是使用根據(jù)美國(guó)專利US 4,627,432的吸入器。美國(guó)專利US 4,627,432的公開列于本文以供參考。
因此，于一優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明是關(guān)于一個(gè)施用一種與具有平均粒度介于10至500微米間的生理上可接受的賦形劑相混合的含有替托品優(yōu)選含量為0.001至5％的可吸入粉末的方法，它是通過(guò)根據(jù)美國(guó)專利US 4,627,432的吸入器而施用，該吸入器的特征在于其中具有一個(gè)室的殼體、一個(gè)進(jìn)入室內(nèi)的入氣口、一個(gè)圓盤，它具有大體上與室軸同軸且可于室內(nèi)轉(zhuǎn)動(dòng)的軸，且設(shè)有多個(gè)通過(guò)其間排列為圓周的孔，所述孔是定尺寸且定位以致使每一孔適合與不同的容器對(duì)準(zhǔn)，所述圓盤的排列要使載體能放置在與具有位于每一孔內(nèi)的容器之一的圓盤的一面相接觸、一個(gè)出口(患者可通過(guò)該出口吸入由室導(dǎo)出的物質(zhì))、一個(gè)開口(在殼體中，當(dāng)圓盤轉(zhuǎn)動(dòng)時(shí)可與圓盤中個(gè)別孔對(duì)準(zhǔn))、一個(gè)活塞(操作地連接到所述殼體，并具有一個(gè)滲透膜，該滲透膜可位移地通過(guò)所述的開口及與其對(duì)準(zhǔn)圓盤中對(duì)應(yīng)的孔，從而滲透及開啟位于孔中的容器，以致使藥劑將從容器中釋放且?jiàn)A帶在受患者通過(guò)出口吸入而產(chǎn)生的空氣流中以及介于該圓盤與該外殼間的構(gòu)件(用于轉(zhuǎn)動(dòng)地指示圓盤每一孔依次與外罩開口對(duì)準(zhǔn))。
于另一實(shí)施方案中，本發(fā)明是關(guān)于一種治療氣道疾病的方法，尤其是慢性阻塞性肺病(COPD)及氣喘，其特征在于一種與具有平均粒度介于10至500微米間的生理上可接受的賦形劑相混合的含有替托品優(yōu)選含量為0.001至5％的可吸入粉末是藉助于美國(guó)專利US 4,627,432的吸入器通過(guò)吸入方式而施用，該吸入器的特征在于其中具有一個(gè)室的殼體、一個(gè)進(jìn)入室內(nèi)的入氣口、一個(gè)圓盤，(它具有大體上與室軸同軸且可于室內(nèi)轉(zhuǎn)動(dòng)的軸，且設(shè)有多個(gè)通過(guò)其間排列為圓周的孔，所述孔是定尺寸并定位以致使每一孔適合于與不同的容器對(duì)準(zhǔn)，所述圓盤的排列要使載體能放置在與具有位于每一孔內(nèi)的容器之一的圓盤的一面相接觸)、一個(gè)出口(患者可通過(guò)該出口吸入由室內(nèi)導(dǎo)出的物質(zhì))、一個(gè)開口(其在殼體中，當(dāng)圓盤轉(zhuǎn)動(dòng)時(shí)可與圓盤中個(gè)別孔對(duì)準(zhǔn))、一個(gè)活塞(操作地連接至所述殼體，且具有一個(gè)滲透膜，該滲透膜可移位地通過(guò)所述開口及與其對(duì)準(zhǔn)的圓盤中對(duì)應(yīng)的孔，從而滲透及開啟位于孔中的容器，以致于藥劑將從容器釋放且?jiàn)A帶在受患者通過(guò)出口吸入而產(chǎn)生的空氣流中)以及介于該圓盤與該外殼間的構(gòu)件，用于轉(zhuǎn)動(dòng)地指示圓盤依次對(duì)準(zhǔn)每一孔與外殼開口。
于另一優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明是關(guān)于使用根據(jù)美國(guó)專利US 4,627,432的吸入器以施用一種與具平均粒度介于10至500微米間的生理上可接受的賦形劑相混合的含有替托品優(yōu)選含量為0.001至5％的可吸入粉末，該吸入器的特征在于其中具有一個(gè)室的殼體、一個(gè)進(jìn)入室內(nèi)的入氣口、一個(gè)圓盤(具有大體上與室軸同軸且可于室內(nèi)轉(zhuǎn)動(dòng)的軸，且設(shè)有多個(gè)通過(guò)其間排列為圓周的孔，所述孔是定尺寸且定位以致使每一孔適合與不同的容器相對(duì)準(zhǔn)，該圓盤的排列要使載體能放置在與具有位于每一孔內(nèi)的容器之一的圓盤的一面相接觸、一個(gè)出口(患者可通過(guò)該出口吸入由室內(nèi)導(dǎo)出的物質(zhì))、一個(gè)在所述殼體中的開口，當(dāng)圓盤轉(zhuǎn)動(dòng)時(shí)它可與圓盤中個(gè)別孔對(duì)準(zhǔn)、一個(gè)活塞(操作地連接至該殼體，且具有一個(gè)滲透膜，該滲透膜可移位以通過(guò)所述開口及與其對(duì)準(zhǔn)的圓盤中對(duì)應(yīng)的孔，從而滲透及開啟位于孔中的容器，以致使藥劑從容器中釋放且?jiàn)A帶在受患者通過(guò)出口吸入而產(chǎn)生的空氣流中)以及介于該圓盤與該外殼間的構(gòu)件(它用于轉(zhuǎn)動(dòng)地指出圓盤依次對(duì)準(zhǔn)每一孔與外罩開口)。
在又一優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明是關(guān)于一種吸入套盒，其包含一種與具有平均粒度介于10至500微米間的生理上可接受的賦形劑相混合的含有替托品優(yōu)選含量為0.001至5％的可吸入粉末及根據(jù)美國(guó)專利US 4,627,432的吸入器，該吸入器的特征在于其中具有一個(gè)室的殼體、一個(gè)進(jìn)入室的入氣口、一個(gè)圓盤(它具有大體上與室軸同軸且可于室內(nèi)轉(zhuǎn)動(dòng)的軸，且設(shè)有多個(gè)通過(guò)其間排列為圓周的孔，所述孔是定尺寸且定位以致使每一孔適合與不同的容器相對(duì)準(zhǔn)，所述圓盤的排列要使載體能放置在與具有位于每一孔內(nèi)的容器的圓盤的一面相接觸)、一個(gè)出口(患者可通過(guò)該出口吸入由室內(nèi)導(dǎo)出的物質(zhì))、一個(gè)于殼體中的開口，當(dāng)圓盤轉(zhuǎn)動(dòng)時(shí)可與圓盤中個(gè)別孔對(duì)準(zhǔn)、一個(gè)操作地連接至該殼體，且具有一個(gè)滲透膜的活塞，該滲透膜可移位地通過(guò)所述開口及與其對(duì)準(zhǔn)的圓盤中對(duì)應(yīng)的孔，從而滲透及開啟位于孔中的容器，以致使藥劑從容器中釋放且?jiàn)A帶于受患者通過(guò)出口吸入而產(chǎn)生的空氣流中，以及介于所述圓盤與所述外殼間的構(gòu)件(它用于轉(zhuǎn)動(dòng)地指示圓盤依次對(duì)準(zhǔn)每一孔與外殼開口)。
以下實(shí)施例是用以說(shuō)明本發(fā)明，但并非用以進(jìn)一步限制其范圍于以下通過(guò)實(shí)施例提供的實(shí)施方案。
起始材料用于合成晶狀替托品溴化物單水合物，可使用根據(jù)歐洲專利申請(qǐng)案EP418 716 A1中公開的所制得的替托品溴化物。
晶狀替托品溴化物單水合物的制備將15.0公斤根據(jù)歐洲專利EP 418 716 A1揭示的方法制得的替托品溴化物于適合的反應(yīng)容器中添加至25.7公斤水中。使混合物加熱至80-90℃，并且在恒定溫度下攪拌直到形成澄清溶液為止。將活性碳(0.8公斤)，以水潤(rùn)濕，懸浮在4.4公斤的水中，將此混合物添加至含替托品溴化物的溶液中，并以4.3公斤水沖洗。在80-90℃攪拌這樣制得的混合物至少15分鐘，且接著通過(guò)加熱的濾器過(guò)濾至已預(yù)熱至外溫為70℃的裝置中。以8.6公斤水沖洗濾器。以每20分鐘3-5℃冷卻裝置的內(nèi)含物至溫度為20-25℃。使用冷水進(jìn)一步冷卻裝置到10-15℃，并通過(guò)攪拌至少1小時(shí)完成結(jié)晶作用。使用抽吸干燥器分離晶體，以9升冷水(10-15℃)及冷丙酮(10-15℃)清洗經(jīng)分離的晶體漿料，使制得的晶體在25℃氮?dú)饬髦懈稍锍^(guò)2小時(shí)。
產(chǎn)量13.4公斤的替托品溴化物單水合物(理論值的86％)。
通過(guò)已知方法將這樣制得的晶狀替托品溴化物單水合物進(jìn)行微?；够钚晕镔|(zhì)成為符合本發(fā)明規(guī)定的平均粒度。
晶狀替托品溴化物單水合物的DSC圖顯示二個(gè)特性信號(hào)。第一個(gè)介于50-120℃間的相對(duì)寬的吸熱信號(hào)可歸因于替托品溴化物單水合物的脫水作用以制造無(wú)水形式。第二個(gè)在230±5℃的相對(duì)陡的吸熱峰可歸因于物質(zhì)的熔化。這些數(shù)據(jù)是使用Mettler DSC 821而得，并使用Mettler STAR軟件包評(píng)估。這些數(shù)據(jù)如同上表給定的其他數(shù)值是以加熱速率10K/分鐘而得。
通過(guò)IR光譜表征這樣制得的晶狀替托品溴化物單水合物。數(shù)據(jù)是使用Nicolet FTIR光譜儀而得，且以Nicolet OMNIC軟件包第3.1版評(píng)估。以2.5微摩爾替托品溴化物單水合物在300毫克KBr中進(jìn)行測(cè)量。表1顯示一些IR光譜的主要頻帶。
表1特定頻帶的屬性波數(shù)(cm-1) 屬性振蕩類型3570,410 O-H 伸長(zhǎng)振蕩3105 芳基C-H 伸長(zhǎng)振蕩1730 C＝O伸長(zhǎng)振蕩1260 環(huán)氧C-O 伸長(zhǎng)振蕩1035 酯C-OC 伸長(zhǎng)振蕩720 噻吩環(huán)狀振蕩通過(guò)X-射線結(jié)構(gòu)分析表征晶狀替托品溴化物單水合物。使用單色銅Kα射線在AFC7R-4-環(huán)形衍射儀(Rigaku)進(jìn)行測(cè)量X-射線衍射強(qiáng)度。通過(guò)直接法(SHELX86 Program)及FMLQ-精煉法(TeXsan Program)得到晶體結(jié)構(gòu)的結(jié)構(gòu)溶液及精煉。進(jìn)行X-射線結(jié)構(gòu)分析后顯示晶狀替托品溴化物單水合物具有以下尺度的簡(jiǎn)單的單斜晶格a＝18.0774，b＝11.9711，c＝9.9321，β＝102.691°，V＝2096.963。
裝置舉例來(lái)說(shuō)，可使用以下機(jī)器及設(shè)備以制備本發(fā)明的可吸入粉末混合容器或粉末混合器Gyrowheel混合器200L；型號(hào)DFW80N-4；由Messrs Engelsmann，D-67059 Ludwigshafen制造。
造粒篩Quadro Comil；型號(hào)197-S；由Messrs Joisten&Kettenbaum，D-51429Bergisch-Gladbach制造。
以下實(shí)施例提供適用于本發(fā)明的可吸入粉末混合物。
實(shí)施例1使用5.2公斤供吸入用葡萄糖單水合物(平均粒度25微米)作為賦形劑。使用22.5克晶狀替托品溴化物單水合物(微?；?；平均粒度1-3.5微米)作為活性組份。
以交替層的乳糖單水合物(批量為約200克)及晶狀替托品溴化物單水合物(批量為約1克)篩分上述成分。接著使經(jīng)篩分的組份混合在一起(以900rpm混合)。
根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選每劑量傳送5.2225毫克的上述粉末。
實(shí)施例2使用5.4775公斤供吸入用乳糖單水合物(平均粒度25微米)作為賦形劑。使用22.5克晶狀替托品溴化物單水合物(微粒化；平均粒度1-3.5微米)作為活性組份。
以交替層的乳糖單水合物(批量為約200克)及晶狀替托品溴化物單水合物(批量為約1克)篩分上述成分。接著使經(jīng)篩分的組份混合在一起(以900rpm混合)。
根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選每劑量傳送5.5毫克的上述粉末。
實(shí)施例31.1賦形劑混合物使用5.203公斤供吸入用乳糖單水合物(平均粒度25微米)作為較粗賦形劑成分。使用0.27公斤乳糖單水合物(5微米)作為較細(xì)賦形劑成分。于所得的5.473公斤賦形劑混合物中，較細(xì)賦形劑成分的比例為5％。
以交替層的乳糖單水合物(25微米，批量為約200克)和乳糖單水合物(5微米，批量為約10克)篩分上述成分。接著使經(jīng)篩分的組份混合在一起(以900rpm混合)。
1.2最終混合物為了制備最終混合物，使用5.743公斤賦形劑混合物(1∶1)及22.5公斤晶狀替托品溴化物單水合物(微?；黄骄６?-3.5微米)。在所得粉末中的活性物質(zhì)含量為0.4％。
篩分上述成分以交替層的賦形劑混合物(1∶1，批量為約200克)及晶狀替托品單水合物(批量為約1克)。接著使經(jīng)篩分的組份混合在一起(以900rpm混合)。
根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選每劑量傳送5.5毫克的上述粉末。
權(quán)利要求
1.一種用于通過(guò)吸入方式施用含替托品的可吸入粉末的吸入器的用途，其特征在于該可吸入粉末含有與具有平均粒度介于10至500微米間的生理上可接受的賦形劑相混合的優(yōu)選含量為0.001至5％的替托品，且進(jìn)一步的特征在于該吸入器展現(xiàn)流動(dòng)阻力約0.01-0.1kPa]]>分鐘/升。
2.如權(quán)利要求1的用途，其特征在于，該吸入器的特征在于具有流動(dòng)阻力為約0.02-0.06kPa]]>分鐘/升。
3.如權(quán)利要求1或2的用途，其特征在于，該吸入器包含有二窗口的殼體、具有空氣入口且設(shè)有經(jīng)篩網(wǎng)罩固定的篩網(wǎng)的底板、連接至底板且其上有設(shè)有二個(gè)尖梢且可相反于彈簧移動(dòng)的推動(dòng)按鈕的吸入室、通過(guò)軸連接至殼體、底板及蓋子以使其開啟及關(guān)閉的接口及三個(gè)圍繞膠囊室的中間區(qū)域且于篩網(wǎng)罩及篩網(wǎng)下方的直徑小于1毫米的孔。
4.如權(quán)利要求1、2或3的用途，其特征在于，替托品是以其氯化物、溴化物、碘化物、甲烷磺酸鹽、對(duì)-甲苯磺酸鹽或甲基磺酸鹽形式使用，較佳為以其溴化物形式使用。
5.如權(quán)利要求4的用途，其特征在于，替托品是以其晶狀替托品溴化物單水合物使用。
6.一種吸入套盒，其由展現(xiàn)流動(dòng)阻力為約0.01-0.1kPa]]>分鐘/升的吸入器及一種與具有平均粒度介于10至500微米間的生理上可接受的賦形劑相混合的含有優(yōu)選含量為0.001至5％的替托品的可吸入粉末所組成。
7.如權(quán)利要求6的吸入套盒，其特征在于，該吸入器的特征在于具有流動(dòng)阻力為約0.02-0.06kPa]]>分鐘/升。
8.如權(quán)利要求6或7的吸入套盒，其特征在于該吸入器包含有二窗口的殼體、具有空氣入口且設(shè)有經(jīng)篩網(wǎng)罩固定的篩網(wǎng)的底板、連接至底板且其上有設(shè)有二個(gè)尖梢且可相反于彈簧移動(dòng)的推動(dòng)按鈕的吸入室、通過(guò)主軸連接至殼體、底板及蓋子以使其開啟及關(guān)閉的接口及三個(gè)圍繞膠囊室的中間區(qū)域且于篩網(wǎng)罩及篩網(wǎng)下方的直徑小于1毫米的孔。
9.如權(quán)利要求6、7或8的吸入套盒，其特征在于替托品以其氯化物、溴化物、碘化物、甲烷磺酸鹽、對(duì)-甲苯磺酸鹽或甲基磺酸鹽形式存在，優(yōu)選為以其溴化物形式存在。
10.如權(quán)利要求9的吸入套盒，其特征在于替托品是以其晶狀替托品溴化物單水合物存在。
全文摘要
本發(fā)明關(guān)于通過(guò)吸入方式施用含替托品(tiotropium)粉末制劑的方法。
文檔編號(hào)A61K9/72GK1646095SQ03808025
公開日2005年7月27日 申請(qǐng)日期2003年4月2日 優(yōu)先權(quán)日2002年4月9日
發(fā)明者伯恩德·齊倫伯格 申請(qǐng)人:貝林格爾英格海姆法瑪兩合公司