專利名稱：噻托溴銨膠囊型吸入粉霧劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種治療慢性阻塞性肺病的藥物，更具體的說，本發(fā)明涉及一種噻托溴銨膠囊型吸入粉霧劑及其制備工藝。
背景技術：
慢性阻塞性肺病是工業(yè)化國家普遍流行并日益增多的進行性疾病，是包括慢性咳嗽，咳痰，勞累性的呼吸困難和明顯的可逆和不可逆的氣流進行性減少等一系列癥狀的籠統(tǒng)術語。目前全球導致死亡的疾病中慢性阻塞性肺病排第四位，世界銀行和WHO預測在全球范圍內到2020年，因慢性阻塞性肺病所造成的經濟負擔將排到第五位。噻托溴銨吸入劑由勃林格殷格翰公司和輝瑞公司2002年在荷蘭和菲律賓上市， 2004年8月美國FDA批準其為慢性阻塞性肺病的維持治療藥物，商品名upiriva ，噻托溴銨是新一代的長效抗膽堿能藥物，其選擇性的作用于禮和禮受體，選擇性比異丙托溴銨強。 噻托溴銨使慢性阻塞性肺病病人的支氣管擴張長達24小時，是第一個每天僅需要用藥一次的慢性阻塞性肺病治療藥。目前已經開發(fā)了多種制備噻托溴銨膠囊型吸入粉霧劑的方法例如，勃林格殷格翰公司在中國專利申請(公開號CN 1717225A，
公開日2006年1月4日)中公開了一種制備方法，將平均粒徑10-50 μ m的乳糖一水合物與微粉化噻托溴銨混合。此申請制備的噻托溴銨粉霧制劑采用了多個交替層混合的方法，制備工藝復雜。南昌弘益科技有限公司在中國專利公開號CN 1439362A(
公開日2003年9月3 日)中公開了一種噻托溴銨吸入粉霧劑及其制備工藝，該制劑是以單劑量含量為IOyg至 30 μ g、粒徑為1 μ m至5 μ m的噻托溴銨無水物超微粉與IOmg至30mg、平均粒徑為30 μ m至 80 μ m的氨基酸類藥用載體微粉，例如甘氨酸充分混勻后填充膠囊制備而成。復旦大學在中國專利申請CN 1557308A(
公開日2004年12月29日)中也公開了一種噻托溴銨吸入粉霧劑及其制備方法，其含有藥物噻托溴銨和載體氨基酸與重結晶乳糖，通過下述方法制備，將噻托溴銨和氨基酸混合溶液噴霧干燥微粉化形成微粉，再與重結晶乳糖混合填充膠囊或制成其他制劑。上海華拓醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司在中國專利申請CN 1593414A(
公開日2005年3 月16日)中公開了一種噻托溴銨膠囊型吸入粉霧劑及其制備方法，該膠囊型吸入粉霧劑由噻托溴銨載藥超細粉和賦形劑組成，其中噻托溴銨超細粉采用噴霧干燥方法制備，噻托溴銨載藥超細粉的粒徑為80 %的微粒粒徑在0. 5 μ m-5 μ m范圍內，90 %的微粒粒徑小于 10 μ m。南京康澤醫(yī)藥科技有限公司在中國專利申請CN 101032484A(
公開日2007年9月 12日)中也公開了一種噻托溴銨膠囊型吸入粉霧劑及其制備方法，0.04%至1.5%重量比的噻托溴銨或者噻托溴銨一水合物被吸附在乳糖微粉上，乳糖微粉的粒徑均小于15 μ m，而且約90%小于8 μ m。此外，還提供了制備粉霧劑的方法。上海金色醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司在中國專利申請CN 101091699A(
公開日2007年12月26日)公開了一種含有噻托溴銨的粉霧劑及其制備方法，將噻托溴銨，抗靜電劑及糖或糖醇按比例混合，粉碎至所需粒徑，然后將處方量的賦形劑糖或糖醇粉碎至所需粒徑，用硫化態(tài)混合方式混合。浙江仙琚制藥股份有限公司在中國專利申請CN 101062020A(
公開日2007年10 月31日)公開了一種噻托溴銨膠囊型吸入粉霧劑及其制備工藝，將噻托溴銨載藥超細粉和賦形劑乳糖混勻，裝填于膠囊中。其中噻托溴銨載藥超細粉粒徑小于10 μ m，其中80%的粒徑小于5 μ m ；賦形劑粒徑在75 μ m-180 μ m的范圍內，所述的賦形劑是結晶乳糖或結晶乳糖和噴霧干燥乳糖的混合物。綜上所述，專利CN1717225A中所用乳糖顆粒太細，為了混合均勻，采用了多個交替層混合的方法，制備工藝復雜；專利CN 1439362A所用賦形劑為氨基酸，非常用的吸入性賦形劑，需要粉碎至規(guī)定的粒徑；專利CN 1593414A噻托溴銨載藥超細粉采用噴霧干燥方法制備，工藝繁瑣；專利CN 101032484A需要先制備乳糖微粉，然后將噻托溴銨溶解，吸附到乳糖微粉上，再通過濕法制粒的方法得到膠囊內容物，制備工藝復雜，且需要用到有機溶齊U。專利CN 101091699A需要將處方量的噻托溴銨及抗靜電劑和賦形劑糖或糖醇混勻后粉碎至所需粒徑，然后將賦形劑糖或糖醇粉碎至所需粒徑，用硫化態(tài)混合均勻，工藝復雜。專利CN 101062020A需要將噻托溴銨和乳糖按比例混勻后粉碎至規(guī)定粒徑，制成噻托溴銨載藥超細粉，然后與賦形劑混勻，此申請需要將噻托溴銨和乳糖按比例混勻后粉碎，粉碎后再與賦形劑混勻，比較費時。

發(fā)明內容
本發(fā)明克服了上述現(xiàn)有技術存在的工藝復雜，成本較高，有機溶劑污染等缺陷，只需要將噻托溴銨原料粉碎至規(guī)定粒徑，然后與從干粉吸入用乳糖供應商購得的吸入用研磨乳糖40M(微粒的平均粒徑為40 μ m)和吸入用結晶乳糖按一定的重量比混合均勻。本發(fā)明提供了一種制備工藝簡單，流動性好，吸濕性小，含量均勻度高，有效部位沉積量高的噻托溴銨膠囊型吸入粉霧劑。膠囊內容物由下述重量比的組分組成噻托溴銨超微粉1份吸入用結晶乳糖800份-1300份吸入用研磨乳糖40M 100份-600份優(yōu)選的上述噻托溴銨膠囊型吸入粉霧劑由下述重量比的組分組成噻托溴銨超微粉1份吸入用結晶乳糖900份-1200份吸入用研磨乳糖40M 200份-500份上述噻托溴銨膠囊型吸入粉霧劑進一步優(yōu)選為由下述重量比的組分組成噻托溴銨超微粉1份吸入用結晶乳糖1100份吸入用研磨乳糖40M 300份其中噻托溴銨超細粉的平均粒徑小于5 μ m,賦形劑的粒徑在40 μ m-100 μ m的范圍內。本發(fā)明還公開了一種噻托溴銨膠囊型吸入粉霧劑的制備方法，包括如下步驟
(1)將噻托溴銨原料用氣流粉碎機粉碎至粒徑在5 μ m以下，得噻托溴銨超細粉；(2)稱取處方量的研磨乳糖，按等量遞加法與噻托溴銨超細粉混合均勻，再與賦形劑中的結晶乳糖按等量遞加法混勻；(3)按處方設計，取混勻后的細粉用微量膠囊充填機充填于膠囊中，即得。本發(fā)明采用氣流粉碎機制備噻托溴銨超細粉，其中氣流粉碎機所需壓縮空氣為 0. 6-1. 6MPa，頻率為50-80HZ，粉碎后得到粒徑均勻，且在5 μ m以下的超細粉。然后與從干粉吸入用乳糖供應商購得的吸入用研磨乳糖40M和吸入用結晶乳糖按要求的重量比混合， 每次等量遞加，所需混合時間為5-10分鐘。混勻后用微量膠囊充填機充填于膠囊，即得噻托溴銨膠囊型吸入粉霧劑。本發(fā)明采用的制備工藝簡單易行，對技術設備沒有特殊要求，適合于國內一般制藥企業(yè)的工業(yè)化大生產。采用本發(fā)明制得的噻托溴銨膠囊型吸入粉霧劑， 顆粒流動性好，引濕性小，含量均勻度和有效部位沉積量高，遠遠超過中國藥典規(guī)定的吸入粉霧劑的各項要求。膠囊型吸入粉霧劑是將載藥超細粉與適宜的賦形劑以膠囊形式，利用干粉吸入裝置，能夠主動吸入霧化至肺部的制劑。一般認為粒徑0. 5-7 μ m的藥物微粒才能到達肺部發(fā)揮藥效，因此制得的吸入粉末中藥物微粒的粒徑應控制在10 μ m以下，其中大多數(shù)應在 5μπι以下，本發(fā)明噻托溴銨超細粉粒徑均在5μπι以下。中國藥典2010年版(二部)附錄規(guī)定有效部位沉積量應大于10%。本發(fā)明有效部位沉積量在25%以上。吸入粉霧劑中賦形劑的作用多為吸附藥物微粒。賦形劑與藥物微粒的吸附既不能太緊密也不能過于疏松，太緊密則藥物微粒與賦形劑無法在吸入氣流擾動中有效分離，含藥賦形劑大部分沉積于上呼吸道，導致藥物無法到達肺深部發(fā)揮藥效；太疏松則可能在吸入過程中與賦形劑過早分離而吸附于膠囊殼或吸入裝置上，導致劑量降低，對于本發(fā)明中如此小劑量的藥物影響尤為明顯。吸入粉霧劑賦形劑的粒徑應為30-200 μ m,粒徑增大則對呼吸道的刺激性增加，降低病人使用順應性，粒徑減少則流動性變差，排空率下降，影響藥效。本發(fā)明控制賦形劑粒徑在40-100 μ m的范圍內，刺激性小且排空率高。乳糖為常用粉霧劑賦形劑，水溶性好，對呼吸道刺激性較低，吸入粉霧劑用結晶乳糖，流動性好，排空率高，而有效部位沉積量較低；吸入粉霧劑用研磨乳糖，流動性稍差，排空率低，但有效部位沉積量高。本發(fā)明結合了兩種乳糖的優(yōu)點，首先以研磨乳糖充分吸附藥物微粒，再以結晶乳糖改善粉末的流動性，本發(fā)明經過大量的實驗摸索，證實了當噻托溴銨超微粉1份，吸入用結晶乳糖800份-1300份，吸入用研磨乳糖40M 100份-600份時，都能制得流動性好，引濕性小，活性成分分布均勻，排空率和有效部位沉積量高的吸入粉霧劑。 其中當吸入用結晶乳糖900份-1200份，吸入用研磨乳糖40M 200份-500份時，尤其是當吸入用結晶乳糖1100份，吸入用研磨乳糖40M 300份時，制得的粉霧劑流動性最好，引濕性最小，活性成分分布最均勻，排空率最高，有效部位沉積量亦高的噻托溴銨粉霧劑。本發(fā)明的檢測指標與方法1、噻托溴銨超細粉的粒徑檢測取本發(fā)明干粉，用少量無水乙醇調勻，涂于載玻片上，加蓋玻片，置電鏡下檢測。2、干粉的流動性檢測干粉的流動性以休止角表示，測定方法采用固定漏斗法，即將漏斗固定在適宜高度(H)，將本發(fā)明干粉置漏斗中，自然漏下成堆，直到圓錐體的尖端將要接觸到漏斗的出口為止，然后測出圓錐底面的半徑r，休止角=arctg (H/r)。3、干粉吸濕性檢測精密稱取該發(fā)明干粉各3份，置于20°C，相對濕度分別為 92. 5%密閉容器中24小時后檢測相對增重。4、含量均勻度取本品一粒，將內容物完全傾入離心管中，精密加入含量測定項下的方法計算含量，除限度為士20%外，應符合規(guī)定(中國藥典2010年版二部附錄XE)。5、排空率取本品10粒，分別精密稱定，逐粒置于吸入裝置內，以每分鐘60L士5L 的氣流抽吸4次，每次1.5秒，取出膠囊，稱定重量，用小刷或者適宜用具拭凈殘留內容物， 再分別稱定囊殼重量，求出每粒的排空率，排空率應不低于90%。6、有效部位沉積量取本品，照吸入粉霧劑有效部位沉積量測定法(中國藥典 2010年版二部附錄XH)測定。接受液為30ml，抽取10粒膠囊后，用20ml內標溶液沖洗規(guī)定部位，合并洗液與下層錐形瓶中的接受液，作為供試品溶液，照含量測定項下的方法計算含量，應符合規(guī)定。7、含量測定照高效液相色譜法(中國藥典2010年版二部附錄VD)測定。色譜條件與系統(tǒng)適應性試驗以氰基硅烷鍵合硅膠為填充劑，0. 02mol/L磷酸氫二氨溶液(內含0.2%辛烷基磺酸鈉，以磷酸調PH為5. 5)-乙腈(70 30)為流動相，流速 1. Oml/min，檢測波長為238nm，理論塔板數(shù)按噻托溴銨峰計算應不低于2000。內標溶液的制備稱取對羥基苯甲酸乙酯20mg置IOOml量瓶中，加乙腈溶解并稀釋至刻度，量取5ml，置IOOml量瓶中，加流動相稀釋至刻度，即得。測定法取本品20粒，精密稱定，傾出內容物，將囊殼用小刷或者其它適宜用具拭凈，再稱定囊殼的重量。精密稱取內容物適量(含噻托溴銨36ug(以C19H22NO4S2計))置IOml 量瓶中，加入內標溶液適量，超聲助溶15min，加內標溶液稀釋至刻度，作為供試品溶液；另取經105°C干燥至恒重的噻托溴銨對照品(以C19H22NO4S2計)約18mg，精密稱定，加內標溶液溶解并稀釋制成每Iml中含3. 6ug的溶液，作為對照品溶液；分別精密量取對照品溶液和供試品溶液各lOOul，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按內標法以峰面積計算，即得。8、干粉組合物對呼吸道粘膜刺激性檢測①單次給藥呼吸道粘膜刺激性試驗取實驗兔10只，體重為2. 1-2. 8公斤，試驗時將本發(fā)明干粉組合物噴入動物口腔及咽部，每只兔噴2mg，使受試物與其粘膜接觸至少4小時，然后于24小時時處死動物，取出局部粘膜組織，觀察有無充血，紅腫等現(xiàn)象。②重復多次給藥呼吸道粘膜刺激性試驗取實驗兔10只，體重為2. 1-2. 8公斤，試驗時將本發(fā)明干粉組合物噴入動物口腔及咽部，每日一次，每次每兔噴2mg，連續(xù)七天，使受試物與其粘膜接觸至少4小時，末次給藥后24小時時處死動物，取出局部粘膜組織，觀察有無充血，紅腫等現(xiàn)象。
具體實施例方式下面結合具體實施例與對比實施例，對本發(fā)明做進一步的闡述。實施例1噻托溴銨吸入粉霧劑的制備噻托溴銨超細粉 360mg
研磨乳糖108g結晶乳糖396g共制成20000粒將噻托溴銨原料粉碎，稱取處方量的噻托溴銨超細粉，與處方量的研磨乳糖混合均勻，再與處方量的結晶乳糖混合均勻，測含量，計算裝量，用微量膠囊充填機充填于3號膠囊。實施例1樣品檢測結果1.干粉的粒徑噻托溴銨的粒徑為3. 07 μ m士0. 89 μ m。2.休止角50°。3.引濕性相對增重2. 1%。4.含量均勻度士 3. 0 %。5.排空率99.8%。6.有效部位藥物沉積量29%。7.對呼吸道粘膜的刺激性未見明顯的刺激作用。實施例2噻托溴銨吸入粉霧劑的制備噻托溴銨超細粉 360mg研磨乳糖36g結晶乳糖468g共制成20000粒將噻托溴銨原料粉碎，稱取處方量的噻托溴銨超細粉，與處方量的研磨乳糖混合均勻，再與處方量的結晶乳糖混合均勻，測含量，計算裝量，用微量膠囊充填機充填于3號膠囊。實施例2樣品檢測結果1.干粉的粒徑噻托溴銨的粒徑為3. 96 μ m士0. 71 μ m。2.休止角50°。3.引濕性相對增重2. 9%。4.含量均勻度士3. 5%。5.排空率99.6%。6.有效部位藥物沉積量25%。7.對呼吸道粘膜的刺激性未見明顯的刺激作用。實施例3噻托溴銨吸入粉霧劑的制備噻托溴銨超細粉 360mg研磨乳糖21細結晶乳糖288g共制成20000粒將噻托溴銨原料粉碎，稱取處方量的噻托溴銨超細粉，與處方量的研磨乳糖混合均勻，再與處方量的結晶乳糖混合均勻，測含量，計算裝量，用微量膠囊充填機充填于3號
7膠囊。實施例3樣品檢測結果1.干粉的粒徑噻托溴銨的粒徑為4. 18 μ m士0. 54 μ m。2.休止角53°。3.引濕性相對增重4. 8%。4.含量均勻度士 4. 1 %。5.排空率99.2%。6.有效部位藥物沉積量30%。7.對呼吸道粘膜的刺激性未見明顯的刺激作用。實施例4噻托溴銨吸入粉霧劑的制備噻托溴銨超細粉360mg研磨乳糖I6Og結晶乳糖344g共制成20000粒將噻托溴銨原料粉碎，稱取處方量的噻托溴銨超細粉，與處方量的研磨乳糖混合均勻，再與處方量的結晶乳糖混合均勻，測含量，計算裝量，用微量膠囊充填機充填于3號膠囊。實施例4樣品檢測結果1.干粉的粒徑噻托溴銨的粒徑為3. 56 μ m士0. 21 μ m。2.休止角52°。3.引濕性相對增重4.5%04.含量均勻度士 3. 7 %。5.排空率99. 4%。6.有效部位藥物沉積量29%。7.對呼吸道粘膜的刺激性未見明顯的刺激作用。對比實施例1噻托溴銨吸入粉霧劑的制備噻托溴銨超細粉 360mg研磨乳糖18g結晶乳糖486g共制成20000粒將噻托溴銨原料粉碎，稱取處方量的噻托溴銨超細粉，與處方量的研磨乳糖混合均勻，再與處方量的結晶乳糖混合均勻，測含量，計算裝量，用微量膠囊充填機充填于3號膠囊。對比實施例1樣品檢測結果1.干粉的粒徑噻托溴銨的粒徑為4. 11 μ m士0. 29 μ m。2.休止角48°。3.引濕性相對增重4.0%。
4.含量均勻度士 4. 2 %。5.排空率99. 8%。6.有效部位藥物沉積量9 %。7.對呼吸道粘膜的刺激性未見明顯的刺激作用。對比實施例2噻托溴銨吸入粉霧劑的制備噻托溴銨超細粉 360mg研磨乳糖234g結晶乳糖270g共制成20000粒將噻托溴銨原料粉碎，稱取處方量的噻托溴銨超細粉，與處方量的研磨乳糖混合均勻，再與處方量的結晶乳糖混合均勻，測含量，計算裝量，用微量膠囊充填機充填于3號膠囊。對比實施例2樣品檢測結果1.干粉的粒徑噻托溴銨的粒徑為4. 54 μ m士0. 81 μ m。2.休止角-JV。3.引濕性相對增重5. 0%。4.含量均勻度士3.9%。5.排空率99. 0%。6.有效部位藥物沉積量33%。7.對呼吸道粘膜的刺激性未見明顯的刺激作用。由以上實施例和對比實施例的比較可以看出，當噻托溴銨超微粉和吸入乳糖的比例在本專利規(guī)定的重量比范圍之內時，制得的噻托溴銨吸入粉霧劑的各項結果均良好，當噻托溴銨超微粉和吸入乳糖的比例在本專利規(guī)定的重量比范圍之外時，所制得的吸入粉霧劑的流動性較差或者有效部位沉積量較小，不能滿足中國藥典規(guī)定的吸入粉霧劑的要求或者工業(yè)化生產的需求。
權利要求
1.一種噻托溴銨膠囊型吸入粉霧劑，包括膠囊殼和膠囊內容物，其特征在于膠囊內容物由下述重量比的組分組成噻托溴銨超微粉1份吸入用結晶乳糖800份-1300份吸入用研磨乳糖40M 100份-600份。
2.根據權利要求1所述的噻托溴銨膠囊型吸入粉霧劑，其中各組分的重量比為 噻托溴銨超微粉1份吸入用結晶乳糖900份-1200份吸入用研磨乳糖40M 200份-500份。
3.根據權利要求1和2所述的噻托溴銨膠囊型吸入粉霧劑，其中各組分的重量比為 噻托溴銨超微粉1份吸入用結晶乳糖1100份吸入用研磨乳糖40M 300份。其中噻托溴銨微粉的平均粒徑小于5 μ m,賦形劑粒徑在40 μ m-100 μ m的范圍內。
4.根據權利要求1-3所述的噻托溴銨膠囊型吸入粉霧劑的制備工藝，其特征包括如下步驟(1)稱取處方量的噻托溴銨原料，用氣流粉碎機粉碎至規(guī)定的粒徑；(2)按賦形劑配方比例稱取各組分，取其中的研磨乳糖，按等量遞加法與噻托溴銨微粉混合均勻，再與賦形劑中的結晶乳糖按等量遞加法混合均勻。(3)按處方設計，取混勻的粉末用微量膠囊充填機充填于膠囊中，即得。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種噻托溴銨膠囊型吸入粉霧劑及其制備工藝，該噻托溴銨膠囊型吸入粉霧劑包括膠囊殼和膠囊內容物，膠囊內容物由噻托溴銨或者噻托溴銨一水合物和吸入用結晶乳糖及吸入用研磨乳糖以一定的比例組成。本發(fā)明的噻托溴銨膠囊型吸入粉霧劑，其制備工藝簡單，顆粒具有良好的流動性，活性成分分布均勻，有效部位沉積量高。
文檔編號A61P11/00GK102451173SQ201010540440
公開日2012年5月16日 申請日期2010年10月22日 優(yōu)先權日2010年10月22日
發(fā)明者張麗萍, 趙志全, 韓忠麗 申請人:山東新時代藥業(yè)有限公司