專(zhuān)利名稱(chēng)：新型大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物－9－去氧－9α－N－取代烷或酰胺類(lèi)－紅霉素A衍生物，合成方法及用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于抗菌，抗病毒與抗SARS病毒的新型大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物即9-去氧-9α-N-取代烷或酰胺類(lèi)衍生物的合成方法及其用途。
背景技術(shù)：
目前，對(duì)于SARS病沒(méi)有特殊療效的治療藥物。但是從前段時(shí)間人們抗擊SARS病的情況來(lái)看，仍然尋找了一些對(duì)于控制該病較為有效的藥物。由衛(wèi)生部疾病控制司發(fā)布的“非典型肺炎”病例或疑似病例的推薦治療方案和出院診斷參考標(biāo)準(zhǔn)(試行)中提出的推薦治療方案中，適用于早期治療的藥物可選用大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、氟喹諾酮類(lèi)、β-內(nèi)酰胺類(lèi)、四環(huán)素類(lèi)等抗生素藥物，其中的大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物則以紅霉素及其衍生物為主，包括了阿奇霉素、羅紅霉素、琥乙酰紅霉素及紅霉素等。研究表明此類(lèi)抗生類(lèi)的作用機(jī)理是通過(guò)與敏感細(xì)菌核糖體的50S亞基結(jié)合，主要抑制肽?；?tRNA由A位移向P位，抑制位移酶，阻礙肽鏈延長(zhǎng)。從而抑制了細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)合成而發(fā)揮抑菌或殺菌作用。而且近年來(lái)最新臨床研究也表明，環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素除具有直接的抗菌作用外，還對(duì)肺部和呼吸道炎癥疾病如哮喘和彌漫性泛細(xì)支氣管炎表現(xiàn)出治療作用，一系列紅霉素衍生物均對(duì)這些呼吸道疾病有療效，因此大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素在這方面的抗炎活性已成為研究熱點(diǎn)之一。最近的研究工作顯示，此類(lèi)抗生素可能是通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)的生理、細(xì)胞和分子過(guò)程而體現(xiàn)其抗炎作用。從而對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物免疫調(diào)節(jié)作用的研究為臨床抗炎提供了依據(jù)，而且因其免疫治療療效顯著，副作用小，因此紅霉素及其衍生物經(jīng)進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)改造很有可能開(kāi)發(fā)研制出能成為臨床上通過(guò)免疫調(diào)節(jié)對(duì)治療SARS病有確切療效的藥物。
從目前對(duì)該類(lèi)藥物的研究現(xiàn)狀來(lái)看，由于紅霉素本身在被發(fā)現(xiàn)以后就得到了廣泛及臨床應(yīng)用，它是對(duì)許多疾病，尤其是對(duì)呼吸道感染，包括嗜肺軍團(tuán)菌、肺炎枝原體、衣原體等細(xì)菌所致的非典型肺炎有著安全有效的大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素。然而紅霉素存在著抗菌譜窄，水溶性差，在胃酸作用下容易水解形成紅霉胺、紅霉枝糖及紅霉素縮酮且這種變化有不可逆性，從而使它喪失活性。另外，此類(lèi)藥物容易使病菌產(chǎn)生耐藥性及交叉耐藥性，從而使其應(yīng)用受到了相當(dāng)大的限制，世界藥物學(xué)工作者廣泛開(kāi)展了對(duì)紅霉素結(jié)構(gòu)修飾的研究工作并已取得了重大的進(jìn)展，如通過(guò)對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾而有效阻止了因酸作用而失去活性的降解，同時(shí)在結(jié)構(gòu)上引入一些含氮的雜原子如形成肟、胺基、氟原子而獲得了具有良好抗菌活性的新大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物，雖然上述紅霉素衍生物在藥物動(dòng)力學(xué)、生物利用度等方面比紅霉素有很大的改善，且抗菌譜均類(lèi)似于紅霉素，有的甚至還有所拓寬，但它們和紅霉素一樣，對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素耐藥菌作用效力太差，這包括了治療早期SARS病的羅紅霉素就屬于此類(lèi)衍生物，地紅霉素(drithromycin)，地紅霉素是一種新的14元大環(huán)內(nèi)酯，口服給藥后水解為紅霉環(huán)胺，其抗菌譜和紅霉素相似，但此藥的藥動(dòng)學(xué)性能，特別是高組織穿透力，緩慢的從組織和細(xì)胞中排出和較長(zhǎng)的半衰期。地紅霉素的血藥濃度低于相同治病劑量的紅霉素，但這反映了地紅霉素向各種組織迅速?gòu)V泛的分布。用于呼吸道感染，如肺炎，急性支氣管炎，慢性支氣管炎急性感染，群體獲得性肺炎，皮膚感染及軟組織感染無(wú)并發(fā)癥的感染等，均有良好的治療效果與耐受性，不良反應(yīng)比紅霉素小，但用它們作為治療SARS病仍具有藥效不夠或存在進(jìn)一步應(yīng)用的局限性。因此，迫切需要研制出有較強(qiáng)耐藥性并對(duì)SARS病有確切療效的新型大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物。
以前由公開(kāi)的制備紅霉素胺的9位胺被烷基化或?；瘮?shù)種方法，如J.Am.Chem.Soc.，1971，93，2897；先由紅霉素A轉(zhuǎn)化為紅霉素肟后在TiCl3，甲醇溶液中氰基硼氫化鈉或硼氫化鈉還原得到相應(yīng)的胺基化合物；由Synthcommun.，1988，18，777，公開(kāi)的在20％TiCl3甲醇溶液該由醋酸銨甲醇組成的緩沖體系中用氰基硼氫化鈉或硼氫化鈉還原得到相應(yīng)9(S)構(gòu)型占多數(shù)US4048306公開(kāi)的由20％鈀碳在常溫條下加氫還原；由US4048306公開(kāi)的由紅霉素胺的紅霉毒胺化合物；由CN85103264公開(kāi)的由雷尼鎳在加壓條件下還原行到相應(yīng)的化合物；由與醛形成西佛堿后再經(jīng)過(guò)還原得到相應(yīng)的N烷基化產(chǎn)物；由J.Med.Chem.，1990，33(11)，3086-3094公開(kāi)的由紅霉素胺與醛形成西佛堿后再經(jīng)過(guò)還原得到相應(yīng)的N--烷基化產(chǎn)物；

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的要解決的問(wèn)題之一是提供新型大環(huán)內(nèi)酯化合物即地紅霉素9位胺被烷基化或?；捌湎嚓P(guān)衍生物。
本發(fā)明的要解決的問(wèn)題之二是提供新型大環(huán)內(nèi)酯化合物即地紅霉素9位胺被烷基化或?；捌湎嚓P(guān)衍生物的制備方法。以便更為安全、方便、高效的合成和工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明的要解決的問(wèn)題之三是提供新型大環(huán)內(nèi)酯化合物即地紅霉素9位胺被烷基化或?；捌湎嚓P(guān)衍生物的抗菌，抗病毒潛在用途及開(kāi)發(fā)研制出能成為臨床上通過(guò)免疫調(diào)節(jié)對(duì)治療SARS病有確切療效的潛在藥物。
本發(fā)明的新型大環(huán)內(nèi)酯化合物即地紅霉素的9位胺被烷基化或酰化反應(yīng)后形成的一系列新的衍生物它的分子式可表示為 式中R推薦為含有1～30個(gè)碳原子的飽和或不飽和的基團(tuán)其中R可代表一個(gè)飽和或不飽和的含有可達(dá)30個(gè)碳原子的烴基，有時(shí)該烴基被一個(gè)或幾個(gè)雜原子所阻斷，還可帶有許或幾個(gè)相同或不同的官能團(tuán)。這可以與與之相連結(jié)的氮原子形成一個(gè)雜環(huán)，該雜環(huán)可以含有一個(gè)或幾個(gè)從氮、硫及氧當(dāng)中選擇的雜原子；R所表示的烴基可被一個(gè)或幾個(gè)相同或不同的雜原子所阻斷，這些雜原子可以是氮、硫及氧；這些烴基可以帶有一個(gè)或幾個(gè)相同或不同的基團(tuán)。這些基團(tuán)可以選自羥基、鹵原子、硝基、氰基、鏈條烯基或炔基烷基、含氧烷基、含氧炔基或烯、含硫烷基、含硫炔基或含硫烯基、含氮炔基或烯、含氮烷基、這些基團(tuán)可最多含30個(gè)碳原子，并可能被一個(gè)或幾個(gè)相同或不同鹵原子所取代。
R所表示可能是一個(gè)或幾個(gè)芳基，或個(gè)或幾個(gè)雜芳基，這些基團(tuán)可能能帶有一個(gè)或多個(gè)鹵原子、硝基、羰基、羧基、含硫基團(tuán)、含氮的除硝基以外的基團(tuán)所取代的芳基或雜芳基?；蚴呛幸粋€(gè)或幾個(gè)雜原子的五員，四員、三員、六員或多員芳雜環(huán)，這些芳雜環(huán)包括含硫、含氮、含硫或者一個(gè)芳雜環(huán)內(nèi)含有幾個(gè)上述三種不同元素氮、氧、硫的芳雜環(huán)。這些芳雜環(huán)上帶布上述所提供的一個(gè)或多個(gè)取代基。
R所表示的烴基可能是烷基，鏈烯基或炔基，芳代烷基、芳代炔基或烯基。在這些烷基烯基或炔基取代基中，優(yōu)選甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、癸基、十二烷基、三十烷基、乙烯基烯丙基乙炔基、丙炔基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。
芳基可以是苯基或萘基。
芳基還可以是取代的或非取代的芳雜環(huán)基，如噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、惡唑基、三氮唑基、四氮唑基、咪唑基、噻二唑基、吡唑或異吡唑基、呲啶基、嘧啶基、達(dá)嗪或吡嗪基，也可以是吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻唑或喹啉基。這些芳基可以帶一個(gè)或幾個(gè)前面所提到的取化基。
當(dāng)R與之相連的氮原子構(gòu)成一個(gè)雜環(huán)基時(shí)，尤選的雜環(huán)基為吡咯基、吡咯烷基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基、奎寧環(huán)基、惡唑基、異惡唑基、嗎啉基、吲哚基、咪唑基、苯并咪唑基、三氮唑基、四氮唑基、噻唑基、氮雜環(huán)丁基、氮硫雜環(huán)丁基、氮丙基。
上述“幾個(gè)”除另外說(shuō)明外，推薦為1～5個(gè)，進(jìn)一步推薦為1～3個(gè)。
推薦
本發(fā)明的合成方法是以紅霉素A肟為起始原料，采用胺鹽作緩沖體系以有機(jī)溶劑如醇作為溶劑鈀炭劑催化劑于室溫條件下進(jìn)行加氫反應(yīng)得到相應(yīng)的紅霉胺然后再在無(wú)水溶劑如醇中以無(wú)機(jī)或有機(jī)堿作催化劑于室溫條件下與活性片段R的鹵代物反應(yīng)即得相應(yīng)的N-取代基產(chǎn)物。所述的鹵代物可以是氯代、溴代或碘代物。
酰胺化反按照一般的標(biāo)準(zhǔn)方法于無(wú)水條件下用有機(jī)堿作催化劑，以無(wú)水極性溶劑如四氫呋喃，丙酮等作溶劑于室溫條件下與酰氯反應(yīng)后用標(biāo)準(zhǔn)程序處理即得相應(yīng)的產(chǎn)物。
其反應(yīng)式表示如下
其中R如前所述。
本發(fā)明推薦的合成方法可具體描述如下1.烷基醚化反應(yīng)在有機(jī)溶劑如醇或丙酮溶劑中與紅霉素9位胺與堿的摩爾此為1∶3.2～4，推薦摩爾比為1∶3.5～3.8，反應(yīng)溫度為0～80℃，推薦反應(yīng)溫度為25～40℃，反應(yīng)時(shí)間為0.5～24h，推薦反應(yīng)時(shí)間為0.5～5h經(jīng)處理得到相應(yīng)的純化合物。催化劑為季胺鹽最好為十六烷基三甲基溴化胺。
2.?；?，在極性溶劑中紅霉素9位胺，有機(jī)堿，酰氯的摩爾此為0.6～1.9∶1～2∶2.1～3.2，推薦摩爾比為0.6～1.2∶0.8～1∶1.8～2.0，反應(yīng)溫度為-15～100℃，推薦反應(yīng)溫度為0～25℃，反應(yīng)時(shí)間為2～10h，推薦反應(yīng)時(shí)間為4～6h，經(jīng)后處理得純品。
上述極性溶劑推薦的是水，C1～C3醇，丙酮，四氫呋喃，乙晴或其混合溶劑，C1～C3醇為甲醇，乙醇，丙醇。無(wú)機(jī)堿所指為堿金屬碳酸鹽，碳酸氫鹽，所指有機(jī)堿為三乙胺，二乙胺，二異丙胺，乙二胺，DBU，吡啶等。
上述所提后處理指濃縮，減壓蒸餾，脫洗劑，中和，結(jié)晶，過(guò)濾，稀釋?zhuān)腿。礈?，重結(jié)晶或干燥中的步或多步。
本發(fā)明的化合物具有潛在的用作制備治療易受感染的病菌所致的疾病的特性，需特別指出的這些疾病SARS病菌感染癥，葡萄球菌感染癥，如敗血癥，面部或皮膚的惡葡萄球菌感染、化濃性皮炎、傷口的感染或化濃、癤子、癰、蜂窩狀組織炎、丹毒和痤瘡、葡萄球菌感染的疾病如初期感染的急性咽喉炎、流行性感冒后的咽炎、支氣管肺炎、肺部化膿、鏈球菌感染的疾病如急性咽喉炎、以及肺炎球菌引起的肺炎、白喉、此外還對(duì)流行性感冒嗜血桿菌屬、立克次體、肺炎支原體、衣原體等的感染。
初步的活性研究表明此類(lèi)衍生物具有良好的抑菌，抗病毒活性，而且此類(lèi)化合物均對(duì)SARS病毒有一定的潛在的抑制作用，這表明這類(lèi)化物有可能開(kāi)發(fā)成治療SARS的有效藥物。
本發(fā)明對(duì)紅霉素類(lèi)衍生物地-紅霉素引入一些含氟嘧啶環(huán)、含氮雜環(huán)及三氮唑、含氟芳基等對(duì)于病毒及真菌有活性的片斷形成一系列新的大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)化合物，使SARS感染病菌難以識(shí)別，克服以往大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物對(duì)現(xiàn)有的病菌存在的耐藥性及交叉耐藥性，從而對(duì)其進(jìn)行有效殺滅。從而找到更有效的抑菌抗病毒藥物特別是能夠在短時(shí)間內(nèi)找到對(duì)于SARS病有確切療效的藥物。
具體實(shí)施例方式
以下實(shí)施例有助于理解本發(fā)明，但不限制本發(fā)明的內(nèi)容。
實(shí)施例1紅霉素A胺的制備將12.5g紅霉素A肟.10g，2.5g雷尼鎳，乙酸銨及180mL無(wú)水甲醇的混合物置于高壓加氫釜中于于5kg/cm2條件下條保持此反應(yīng)壓力48h以后用TLC檢測(cè)至反應(yīng)原料耗盡為止中止反應(yīng)，濾去催化劑，減壓濃縮至60mL后將其傾入250mL水及200mL氯仿組成的混合溶液后將水層PH調(diào)至5.4，水相用氯仿進(jìn)一步萃取將萃取率連同上一次分離所得有機(jī)相棄去。水相PH調(diào)至9.6后用氯仿反復(fù)萃取合并有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥濃縮，用異丙醇重結(jié)晶后得所需產(chǎn)物。6.3g實(shí)施例2紅霉素A胺N-取代化合物的制備在反應(yīng)瓶中，加入10.273g紅霉素A胺，150mL甲醇后及少量十六烷基三甲基溴化胺，開(kāi)啟攪拌慢慢將溶有等與當(dāng)量的鹵代物(氯代、溴代或碘代物)的甲醇溶液滴加到反應(yīng)瓶中，得此時(shí)反應(yīng)體系形成均勻的懸浮液。加畢后將反應(yīng)浸在油浴中回流反應(yīng)TLC檢測(cè)待得反應(yīng)完畢后讓其冷卻至室溫下，過(guò)濾后減壓除去丙酮，殘留物經(jīng)重結(jié)晶得產(chǎn)物化合物11H NMR(300MHz)δppm8.57(1H，s，CH)，4.51-4.66(1H，m，CH)，3.84(3H，s，OMe)，2.27(6H，s，NMe)，1.42(3H，s，Me)，1.24(s，Me).
19F NMR(300MHz)δppm-134.6，-155.51化合物21H NMR(300MHz)δppm9.00-8.99(1H，m，CH)，7.74-8.29(1H，s，CH)，5.64-5.17(2H，m，CH2)，3.84(3H，sOMe)，2.27(6H，s，NMe)1.42(3H，s，Me)，1.24(s，Me).
化合物31H NMR(300MHz)δppm8.03(1H，s，CH)，7.57(1H，s，CH)，6.60(1H，s，CH)5.5 1(2H，s，CH2)，3.84(3H，s，OMe)，2.27(6H，s，NMe)，1.42(3H，s，Me)，1.24(s，Me).
化合物41H NMR(300MHz)δppm8.04-8.06(1H，s，CH)，7.15(1H，s，CH)，6.61(1H，s，CH)，5.49(2H，s，CH2)，3.84(3H，s，OMe)，2.27(6H，s，NMe)，1.42(3H，s，Me)，1.24(s，Me).
化合物51H NMR(300MHz)δppm7.68-7.64(1H，m，CH)，7.57(1H，s，CH)，7.12-7.05(1H，m，CH)，6.43(1H，m，CH)，5.51(2H，s，CH2)，3.84(3H，s，OMe)，2.27(6H，s，NMe)，1.42(3H，s，Me)，1.24(s，Me).
化合物61H NMR(300MHz)δppm8.63(1H，s，CH).，3.84(3H，s，OMe)，2..27(6H，s，NMe)，1.42(3H，s，Me)，1.24(s，Me).
化合物71H NMR(300MHz)δppm7.58-7.44(1H，m，CH)，6.87-6.99(1H，m，CH)，6.74-6.87(1H，m，CH)，4.96(2H，s，CH2)，3.84(3H，s，OMe)，2..27(6H，s，NMe)，1.42(3H，s，Me)，1.24(s，Me).
化合物91H NMR(300MHz)δppm4.11(2H，s，CH2)，6.74-6.87(1H，m，CH)，4.96(2H，s，CH2)，3.84(3H，s，OMe)，2.27(6H，s，NMe)，1.42(3H，s，Me)，1.24(s，Me).
化合物151H NMR(300MHz)δppm6.78(1H，s，CH)，4.95(2H，s，CH2)，3.84(3H，s，OMe)，2.27(6H，s，NMe)，1.42(3H，s，Me)，1.24(s，Me).
化合物171H NMR(300MHz)δppm4，54-4.67(2H，m，CH)，4.35(2H，s，CH2)，3.84(3H，s，OMe)，2.27(6H，s，NMe)，1.42(3H，s，Me)，1.24(s，Me).
化合物221H NMR(300MHz)δppm6.75(2H，s，CH2)，3.84(3H，s，OMe)，2.27(6H，s，NMe)，1.42(3H，s，Me)1.24(s，Me).
化合物261H NMR(300MHz)δppm6.45(2H，s，CH2)，3.84(3H，s，OMe)，2.27(6H，s，NMe)，1.42(3H，s，Me)1.24(s，Me).
化合物271H NMR(300MHz)δppm3.99-3.439(2H，m，CH2)，3.69-33.77(2H，m，CH2)，3.84(3H，s，OMe)，2.27(6H，s，NMe)，1.42(3H，s，Me)1.24(s，Me).
化合物291H NMR(300MHz)δppm835(1H，d，J＝2.4Hz，CH)，7.61(1H，dd，J＝8.1，2.4Hz，CH)，7.34(1H，d，J＝8.1Hz，CH)，5.5.04(2H，s，CH2)，3.84(3H，s，OMe)，2.27(6H，s，NMe)，1.42(3H，s，Me化合物311H NMR(300MHz)δppm8.39-8.67(1H，s，CH)，8.23-8.45(1H，s，CH)，8.05-7.79(1H，s，CH)，7.99-7.86(1H，s，CH)，7.48-7.56(1H，s，CH)，6.58-6.45(1H，s，CH)，4.86(2H，s，CH2)，3.84(3H，s，OMe)，2.27(6H，s，NMe)，1.42(3H，s，Me)，1.24(s，Me).
實(shí)施例2紅霉素A酰胺制備方法一、將12.2g紅霉素A胺及26.95g無(wú)水碳酸氫鈉溶于260mL干燥的四氫呋喃中，在良好的攪拌及將反應(yīng)瓶冷卻至-5℃后慢慢將等當(dāng)量酰氯的四氫呋喃溶液滴加到反應(yīng)瓶中，讓其在室溫下繼續(xù)攪拌反應(yīng)12h待反應(yīng)完全后，反應(yīng)完全后過(guò)濾后減壓除去溶劑，殘留物經(jīng)重結(jié)晶得產(chǎn)物。
方法二、將5g紅霉素A胺及16.95g無(wú)水碳酸氫鈉溶于100mL干燥的丙酮中，在良好的攪拌下，再將反應(yīng)瓶冷卻至-5℃后慢慢等當(dāng)量酰氯的丙酮溶液滴加到反應(yīng)瓶中，讓其在室溫下繼續(xù)攪拌反應(yīng)12h待反應(yīng)完全后，反應(yīng)完全后過(guò)濾后減壓除去丙酮，殘留物經(jīng)重結(jié)晶得產(chǎn)物。
化合物81H NMR(300MHz)δppm8.69(1H，s，CH)，3.84(3H，s，OMe)，2.27(6H，s，NMe)，1.42(3H，s，Me)，1.24(s，Me).
化合物101H NMR(300MHz)δppm8.34-8.11(2H，m，CH2)，7.74-7.46(2H，m，CH2)，3.84(3H，s，OMe)，2.27(6H，s，NMe)，1.42(3H，s，Me)，1.24(s，Me).
化合物111H NMR(300MHz)δppm8.01-7.89(1H，m，CH)，7.57-7.45(1H，m，CH)，7.07-6.99(1H，m，CH)3.84(3H，s，OMe)，2.27(6H，s，NMe)，1.42(3H，s，Me)，1.24(s，Me).
化合物121H NMR(300MHz)δppm8.03-7.78(2H，m，CH2)，6.67-7.65(2H，m，CH2)，6.61(1H，s，CH)，3.84(3H，s，OMe)，2.27(6H，s，NMe)，1.42(3H，s，Me)，1.24(s，Me).
化合物131H NMR(300MHz)δppm7.98(1H，d，J＝2.0Hz，CH)，7.67(1H，dd，J＝8.1，2.4Hz，CH)，7.56(1H，d，J＝8.1Hz，CH)，3.84(3H，s，OMe)，2.27(6H，s，NMe)，1.42(3H，s，Me化合物141H NMR(300MHz)δppm7.04(1H，s，CH).，3.84(3H，s，OMe)，2.27(6H，s，NMe)，1.42(3H，s，Me)，1.24(s，Me).
化合物16化合物181H NMR(300MHz)δppm7.78(1H，s，CH)，7.27(1H，s，CH)，7.06(1H，s，CH)，4.25-4.87(2H，m，CH2)，4.22-4.56(2H，m，CH2)，3.84(3H，s，OMe)，2.27(6H，s，NMe)，1.42(3H，s，Me化合物191H NMR(300MHz)δppm5.78-6.09(1H，m，CH)，5.24-5.45(1H，m，CH)，3.84(3H，s，OMe)，2.27(6H，s，NMe)，1.42(3H，s，Me)，1.24(s，Me).
化合物201H NMR(300MHz)δppm7.51(1H，s，CH)，3.98(3H，s，OCH3)，3.84(3H，s，OMe)，2.27(6H，s，NMe)，1.42(3H，s，Me)，1.24(s，Me).
化合物211H NMR(300MHz)δppm8.21-7.99(1H，m，CH)，7.87-7.65(1H，m，CH)，7.07-6.79(1H，m，CH)3.98(3H，s，OMe)，3.84(3H，s，OMe)，2.27(6H，s，NMe)，1.42(3H，s，Me)，1.24(s，Me).
化合物231H NMR(300MHz)δppm2.94(3H，s，NCH3)，3.84(3H，s，OMe)，2.27(6H，s，NMe)，1.42(3H，s，Me)1.24(s，Me).
化合物241H NMR(300MHz)δppm7.87-7.99(1H，m，C＝CH)，7.45(1H，s，CH)，3.84(3H，s，OMe)，2.27(6H，s，NMe)，1.42(3H，s，Me)1.24(s，Me).
化合物251H NMR(300MHz)δppm8.01-7.79(2H，m，CH2)，7.87-7.89(2H，m，CH2)，7.07-6.79(1H，m，CH)，3.98(3H，s，OMe)，3.84(3H，s，OMe)，2.27(6H，s，NMe)，1.42(3H，s，Me)，1.24(s，Me).
權(quán)利要求
1.一種9-去氧-9α-N-取代烷或酰胺類(lèi)-紅霉素A衍生物，它的分子式可表示為 式中R為含有1～30個(gè)碳原子的飽和或不飽和的基團(tuán)所述的基團(tuán)是烴基、取代烴基、芳基、取代芳基、取代或非取代的芳雜環(huán)基、或者R可以與與之相連結(jié)的氮原子形成一個(gè)雜環(huán)；或者上述烴基被1～5個(gè)雜原子所阻斷，這些雜原子可以是氮、硫及氧；或者上述烴基帶有1～5個(gè)相同或不同的官能團(tuán)，所述的官能團(tuán)選自羥基、鹵原子、硝基、氰基、鏈條烯基或炔基烷基、含氧烷基、含氧炔基或烯、含硫烷基、含硫炔基或含硫烯基、含氮炔基或烯、含氮烷基、這些基團(tuán)含1～30個(gè)碳原子，并可能被1～3個(gè)相同或不同鹵原子所取代；或者上述取代或非取代的芳基、取代或非取代的雜芳基帶有1～3個(gè)下述基團(tuán)鹵原子、硝基、羰基、羧基、含硫基團(tuán)、含氮的除硝基以外的基團(tuán)所取代的芳基或雜芳基；其中所述的烴基是烷基、環(huán)烷基、鏈烯基或炔基，芳代烷基、芳代炔基或烯基；所述的雜環(huán)是含有1～5個(gè)雜原子的三員到八員芳雜環(huán)，這些芳雜環(huán)是含硫、含氮、含硫或者一個(gè)芳雜環(huán)內(nèi)含有2～5個(gè)上述三種不同元素氮、氧、硫的芳雜環(huán)。
2.如權(quán)利要求1所述的紅霉素A衍生物，其特征是所述的烷基、烯基或炔基取代基是甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、癸基、十二烷基、三十烷基、乙烯基烯丙基乙炔基、丙炔基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。所述的芳基可以是苯基或萘基；所述的取代的或非取代的芳雜環(huán)基是噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、惡唑基、三氮唑基、四氮唑基、咪唑基、噻二唑基、吡唑或異吡唑基、呲啶基、嘧啶基、達(dá)嗪或吡嗪基，也可以是吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻唑或喹啉基，這些芳基可以帶一個(gè)或幾個(gè)前面所提到的取代基；當(dāng)R與之相連的氮原子構(gòu)成一個(gè)雜環(huán)基時(shí)，雜環(huán)基為吡咯基、吡咯烷基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基、奎寧環(huán)基、惡唑基、異惡唑基、嗎啉基、吲哚基、咪唑基、苯并咪唑基、三氮唑基、四氮唑基、噻唑基、氮雜環(huán)丁基、氮硫雜環(huán)丁基、氮丙基。
3.如權(quán)利要求1所述的紅霉素A衍生物，其特征是所述的R為R’、CH2R’、C(O)R’、CH(CH3)R’、C(O)CH2R’、C(O)CH(COOC2H5)R’、C(O)C(NOCH3)R’或 所述的R’為三到七元環(huán)的環(huán)烷基、芳雜環(huán)基、取代的芳雜環(huán)基、苯基、取代苯基、五到七元環(huán)的氮雜環(huán)基或取代的五到七元環(huán)的氮雜環(huán)基，所述的芳雜環(huán)基為含有1～5個(gè)N、O或S原子的五到七元環(huán)的芳雜環(huán)基，所述的取代基選自鹵素、C(O)H、(O)、HS、CF3、OH、C1～C4的烷基、鹵素、NH2、含有1～5個(gè)N、O或S原子的五到七元環(huán)芳雜環(huán)基。
4.如權(quán)利要求1所述的紅霉素A衍生物，其特征是R為如下基團(tuán)之一
5.如權(quán)利要求1所述的紅霉素A衍生物的合成方法，其特征是以紅霉素A肟為起始原料，采用胺鹽作緩沖體系在有機(jī)溶劑中鈀炭劑催化劑于室溫條件下進(jìn)行加氫反應(yīng)得到相應(yīng)的紅霉胺然后再在無(wú)水溶劑中以無(wú)機(jī)或有機(jī)堿作催化劑于室溫條件下反應(yīng)即得相應(yīng)的N-取代基產(chǎn)物。 式中R如前所述。
6.如權(quán)利要求5所述的紅霉素A衍生物的合成方法，其特征是烷基醚化反應(yīng)是在醇或丙酮溶劑中與紅霉素9位胺與堿的摩爾此為1∶3.2～4，反應(yīng)溫度為0～80℃，反應(yīng)時(shí)間為0.5～24h，經(jīng)處理得到相應(yīng)的純化合物。催化劑為季胺鹽。
7.如權(quán)利要求5所述的紅霉素A衍生物的合成方法，其特征是?；磻?yīng)是在極性溶劑中紅霉素9位胺，有機(jī)堿，酰氯的摩爾此為0.6～1.9∶1～2∶2.1～3.2，反應(yīng)溫度為-15～100℃，反應(yīng)時(shí)間為2～10h，經(jīng)后處理得純品。
8.如權(quán)利要求5所述的紅霉素A衍生物的合成方法，其特征是所述的堿是無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿，所述的無(wú)機(jī)堿為堿金屬碳酸鹽，碳酸氫鹽，所述有機(jī)堿為三乙胺，二乙胺，二異丙胺，乙二胺，DBU，吡啶；所述的季胺鹽最好為十六烷基三甲基溴化胺。
9.如權(quán)利要求1所述的紅霉素A衍生物的用途，其特征是用于制備抗菌、抗病毒藥物。
10.如權(quán)利要求1所述的紅霉素A衍生物的用途，其特征是用于制備治療下述疾病的藥物SARS病菌感染癥；葡萄球菌感染癥，面部或皮膚的惡葡萄球菌感染、化濃性皮炎、傷口的感染或化濃、癤子、癰、蜂窩狀組織炎、丹毒和痤瘡、初期感染的急性咽喉炎、流行性感冒后的咽炎、支氣管肺炎、肺部化膿、鏈球菌感染的疾病、肺炎球菌引起的肺炎、白喉；流行性感冒嗜血桿菌屬、立克次體、肺炎支原體、衣原體的感染。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種9－去氧－9α－N－－取代烷或酰胺類(lèi)－紅霉素A衍生物，它的分子式可表示為右式，其中R可代表一個(gè)飽和或不飽和的含有可達(dá)30個(gè)碳原子的烴基或取代烴基，或者該烴基被一個(gè)或幾個(gè)雜原子所阻斷，還可帶有一個(gè)或幾個(gè)相同或不同的官能團(tuán)；或者可以與與之相連結(jié)的氮原子形成一個(gè)雜環(huán)，該雜環(huán)可以含有一個(gè)或幾個(gè)從氮、硫及氧當(dāng)中選擇的雜原子。以紅霉素A肟為起始原料，采用胺鹽作緩沖體系在有機(jī)溶劑中鈀炭劑催化劑于室溫條件下進(jìn)行加氫反應(yīng)得到相應(yīng)的紅霉胺然后再在無(wú)水溶劑中以無(wú)機(jī)或有機(jī)堿作催化劑于室溫條件下反應(yīng)即得相應(yīng)的N－取代基產(chǎn)物。上述化合物可用于制備抗菌、抗病毒藥物。
文檔編號(hào)A61P17/00GK1544450SQ20031010871
公開(kāi)日2004年11月10日 申請(qǐng)日期2003年11月19日 優(yōu)先權(quán)日2003年11月19日
發(fā)明者姜標(biāo), 王亞平, 姜 標(biāo) 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所