專利名稱：3－芳基－β－咔啉－1－酮類化合物及其制備方法與應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種β-咔啉化合物及其制備方法與應(yīng)用，特別是3-芳基-β-咔啉-1-酮類化合物及其制備方法與應(yīng)用。
背景技術(shù)：
β-咔啉化合物，其結(jié)構(gòu)式如圖1中的式I所示，是一類具有重要生物學(xué)意義的三環(huán)生物堿家族。作為該家族的重要成員，許多β-咔啉-1-酮化合物(如圖1中的式II所示)本身就是具有生物活性的天然生物堿。由于潛在的生物活性，目前已知結(jié)構(gòu)的大多數(shù)β-咔啉-1-酮化合物是從實(shí)驗(yàn)室經(jīng)合成制備的。它們中的許多已經(jīng)被確認(rèn)對哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有潛在的生物活性。有的被用作生物酶抑制劑研究，有的被作為生物受體調(diào)控試劑研究(Teshigawara，T.Japan Pat.，8628，1967.Vale，C.A.；Damewood，Jr.J.R.；Steelman，G.B.；Bryant，C.；Gomes，B.；Williams，J.J.Med.Chem.，1995，38，86-97.Ritzler，O.；Castro，A.；Grenier，L.；Soucy，F(xiàn).EP 1134221，2001.Nielsch，U.；Sperzel，M.；Bethe，B.；Junge，B.；Lieb，F(xiàn).；Velten，R.DE 19807993，1999.)。2001年有專利申請(Menta，E.；Pescalli，N.；Spinelli，S.WO 200109129，2001.)首次報道了在A-環(huán)上帶有烷氧基取代的β-咔啉-1-酮化合物(如圖1中的式III所示)具有抗結(jié)腸腫瘤和肺腫瘤活性。
目前，用于制備β-咔啉化合物的方法非常有限，主要是通過直接或間接地利用少數(shù)幾種吲哚衍生物作為原料來合成(如圖2所示)。因此不僅存在有起始原料不易獲得和吲哚環(huán)上取代基變換困難等問題，而且不適合于合成3-芳基取代的β-咔啉-1-酮化合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種新的β-咔啉-1-酮化合物及其制備方法。
本發(fā)明所提供的β-咔啉-1-酮化合物為式IV所示的3-芳基-β-咔啉-1-酮化合物 式IV
式中R為H或CH3O、OCH2O；Ar為C6H5或4-CH3OC6H4、4-ClC6H4。
本發(fā)明所提供的制備3-芳基-β-咔啉-1-酮化合物的方法是以非氮環(huán)化合物為原料，包括以下步驟(其逆向合成路線如圖3所示)1)使2-氰基-2-乙酰氨基乙酸乙酯與查爾酮發(fā)生Michael加成反應(yīng)；2)加成反應(yīng)生成的化合物在酸催化條件下發(fā)生腈-酮成環(huán)反應(yīng)生成吡啶酮；3)吡啶酮化合物中的酰氨基與鹵素發(fā)生金屬催化的分子內(nèi)芳胺化反應(yīng)，生成含氮五元環(huán)，得到3-芳基-β-咔啉-1-酮化合物。
上述合成路線的原料中，查爾酮是由鄰-鹵苯甲醛和苯乙酮縮合生成的，其中鹵素為碘或溴；2-氰基-2-乙酰氨基乙酸乙酯可以按照文獻(xiàn)(F.I.Logemann，G.Shaw，Chem. & Ind.，1980，541.或J.C.Caille，S.Didierlaurent，D.Lefrancois，M.H.Lelièvre，C.Sury，J.Aszodi，Synthesis，1995，635.)所提供的方法制備。
所述2-氰基-2-乙酰氨基乙酸乙酯與查爾酮發(fā)生Michael加成反應(yīng)催化劑為催化量至等當(dāng)量的堿。催化劑既可以是有機(jī)堿，也可以是無機(jī)堿。當(dāng)催化劑為有機(jī)堿時，可以為下述有機(jī)化合物中的一種分子式為NRR1R2的三烷基胺，其中R、R1和R2可以相同，也可以不同，R，R1和R2的鏈長從C1-C16；四氫吡咯和N-烷基四氫吡咯，其中烷基的鏈長從C1-C4；哌啶和N-烷基哌啶，其中烷基的鏈長從C1-C4；吡啶和鄰-、間-或?qū)?位取代的甲基吡啶；2，6-二甲基吡啶；2，4，6-三甲基吡啶；堿金屬的烷氧基化合物，其中堿金屬包括鋰、鈉和鉀，烷氧基鏈長從C1-C4；其中優(yōu)選的為10％摩爾的t-BuONa。當(dāng)催化劑為無機(jī)堿時，可以為下述無機(jī)化合物中的一種氫氧化鈉；氫氧化鉀；氫氧化鋇；金屬離子為鋰、鈉、鉀、銫、鈣或鎂的碳酸鹽；金屬離子為鉀、鈉或銨的醋酸鹽。
所述2-氰基-2-乙酰氨基乙酸乙酯與查爾酮發(fā)生Michael加成反應(yīng)所使用的溶劑為水、4個碳原子以下的醇及其各種比例的水溶液、1，4-二氧六圓、乙二醇二甲醚、THF，DMF或DMSO。
如圖4所示，使用不同取代的查爾酮式Xa-i均可以得到滿意的結(jié)果，產(chǎn)物式XI的產(chǎn)率均在60％以上。
所述腈-酮成環(huán)反應(yīng)的催化劑選自濃度為85～100％的H3PO4；H3PO4-P2O5混合物，其中H3PO4的濃度為50～100％，P2O5用量為H3PO4重量的1～50％；濃度為85～100％的H2SO4；HCl(g)含量為1％至飽和溶液的HCl(g)/HOAc溶液(w/w)；濃度為20～37％的、體積為冰醋酸用量1～50％的鹽酸-冰醋酸溶液，其中優(yōu)選的為1∶10的濃度為37％的鹽酸-冰醋酸溶液；所述腈-酮成環(huán)反應(yīng)的時間為10分鐘～24小時；腈-酮成環(huán)反應(yīng)的溫度為0～50℃。
典型的腈-酮成環(huán)反應(yīng)試驗(yàn)條件如圖5所示室溫下將式XI化合物在1∶10(v/v)的37％濃鹽酸-冰醋酸溶液中放置7小時左右，或者直到原料全部消失為止。生成的式XII產(chǎn)物吡啶酮的產(chǎn)率在67-88％之間。
所述吡啶酮化合物中的酰氨基與鹵素發(fā)生分子內(nèi)芳胺化反應(yīng)的催化劑為NaH和亞銅鹽；所述分子內(nèi)芳胺化反應(yīng)的溶劑為DMF、DMA、吡啶或乙二醇二甲醚；所述分子內(nèi)芳胺化反應(yīng)的溫度是50℃至溶劑的回流溫度，反應(yīng)時間在1～48小時。所述亞銅鹽優(yōu)選為CuI、CuBr、CuCl或Cu2O；所述亞銅鹽的摩爾用量為底物的1～2倍，NaH的摩爾用量為底物的1～4倍。
代表性的分子內(nèi)芳胺化反應(yīng)如圖6所示，將摩爾用量比為1∶2∶4的式XII/CuI/NaH在乙二醇二甲醚溶劑中生成的混合物在回流溫度下攪拌8-10小時。在該反應(yīng)條件下，式XIIa-i都順利地被轉(zhuǎn)化成為相應(yīng)的式IVa-i 3-芳基-β-咔啉-1-酮化合物。
實(shí)驗(yàn)表明，3-芳基-β-咔啉-1-酮化合物對BAEC細(xì)胞和Hela細(xì)胞顯示出強(qiáng)烈的抑制活性，是一類具有廣泛應(yīng)用價值的抗腫瘤先導(dǎo)化合物。
本發(fā)明的第二個目的是提供一類能夠?qū)δ[瘤細(xì)胞產(chǎn)生有效抑制作用的抗腫瘤藥物。
一類抗腫瘤藥物，它的活性成分是3-芳基-β-咔啉-1-酮類化合物。
需要的時候，在上述藥物中還可以加入一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。所述載體包括藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的稀釋劑、賦形劑、填充劑、粘合劑、濕潤劑、崩解劑、吸收促進(jìn)劑、表面活性劑、吸附載體、潤滑劑等；必要時還可以加入香味劑、甜味劑等。
本發(fā)明的藥物可以制成注射液、片劑、粉劑、粒劑、膠囊、口服液、膏劑、霜劑等多種形式。上述各種劑型的藥物均可以按照藥學(xué)領(lǐng)域的常規(guī)方法制備。
本發(fā)明提供了一類全新的3-芳基-β-咔啉-1-酮化合物，并且創(chuàng)造性地揭示了該類化合物簡單有效地合成方法及其應(yīng)用領(lǐng)域，具有重要的理論及現(xiàn)實(shí)意義，該類化合物在醫(yī)藥領(lǐng)域?qū)⒌玫綇V泛應(yīng)用，并將帶來巨大的經(jīng)濟(jì)效益。


圖1為幾種β-咔啉化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)式圖2為幾種吲哚衍生物的化學(xué)結(jié)構(gòu)式圖3為3-芳基-β-咔啉-1-酮化合物的逆向合成路線4為式XI化合物的制備及其結(jié)構(gòu)式圖5為式XII化合物的制備及其結(jié)構(gòu)式圖6為式IV3-芳基-β-咔啉-1-酮化合物的制備及其結(jié)構(gòu)式具體實(shí)施方式
實(shí)施例1制備3-苯基-2，9-二氫-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-酮一、2-乙酰氨基-2-氰基-3-(2-溴苯基)-5-酮-5-苯基戊酸乙酯(式XIa)的合成將2.9g(10mmol)的查爾酮(式Xa)、3.4g(20mmol)的乙酰氨基氰基乙酸乙酯(式IX)和100mg(1.0mmol)的叔丁醇鈉在無水THF(50mL)溶液中室溫下攪拌約4小時后(TLC跟蹤)，減壓蒸去溶劑。將殘余物溶于二氯甲烷生成的溶液經(jīng)飽和Na2CO3水溶液洗滌、水洗和無水Na2SO4干燥。減壓濃縮，生成的粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析分離純化(硅膠，EtOAc/PE＝1∶1)得到化合物式XIa。
經(jīng)檢測，結(jié)構(gòu)正確，檢測結(jié)果如下mp 166-170℃(EtOH)；IR3360，2981，2247，1757，1689，1673，1596，1518，1473，1448，1367，752，689cm-1；1H NMRδ8.35(1H，s)，8.01-7.88(3H，m)，7.65-7.44(5H，m)，7.23-7.20(1H，m)，4.83(1H，dd，J＝8.0Hz，2.9Hz)，4.14-3.90(3H，m)，3.72(1H，dd，J＝19.3Hz，2.8Hz)，2.12(3H，s)，0.95(3H，t，J＝7.2Hz)；MSm/z(％)458(M+2，0.1)，398(1.8)，396(1.7)，325(3.4)，323(3.5)，274(3.3)，207(55.4)，178(5.0)，105(100)，77(31.3)，43(51.5).Anal.Calcd.forC22H21BrN2O4C，57.68％；H，4.63％；N，6.13％.FoundC，57.71％；H，4.85％；N，6.15％.
二、3-乙酰氨基-4-(2-溴苯基)-6-苯基-1，2，3-三氫吡啶-2-酮-3-甲酸乙酯(式XIIa)的合成將2.3g(5mmol)的2-乙酰氨基-2-氰基-3-(2-溴苯基)-5-羰基-5-苯基戊酸乙酯(式XIa)和1∶10(v/v)的37％鹽酸-冰醋酸混合物(25mL)在室溫下攪拌反應(yīng)7小時后，倒入到100mL水中。生成的混合物用固體NaHCO3中和至中性，然后用CH2Cl2提取。合并的提取液經(jīng)水洗和無水Na2SO4干燥后蒸去溶劑，得到化合物式XIIa。
經(jīng)檢測，結(jié)構(gòu)正確，檢測結(jié)果如下mp 212-216℃(EtOAc)；IRv3416，3373，2975，2933，1734，1704，1674，1599，1483，1449，769，701cm-1；1H NMRδ7.62(1H，s)，7.59(1H，s)，7.55-7.46(2H，m)，7.45-7.40(3H，m)，7.27-7.25(2H，m)，7.19-7.15(1H，m)，6.72(1H，s)，5.57(1H，d，J＝2.5Hz)，5.26(1H，s)，4.27-4.06(2H，m)，2.13(3H，s)，1.27(3H，t，J＝7.2Hz)；MSm/z(％)458(M+2，0.2)，456(M+，0.2)，399(8.3)，397(8.7)，343(92.9)，341(96.4)，290(100)，262(13.6)，206(14.0)，130(11.0)，104(19.9)，43(53.1).Anal.Calcd.for C22H21BrN2O4C，57.78％；H，4.63％；N，6.13％.FoundC，57.62％；H，4.59％；N，6.08％.
三、3-苯基-2，9-二氫-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-酮(式IVa)的合成在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將0.46g(1mmol)的式XIIa化合物、0.38g(2mmol)CuI和0.16g(4mmol)的NaH在20mL無水乙二醇二甲醚中回流10小時，然后減壓蒸去乙二醇二甲醚，殘留物倒入到20mL的10％NH4OH溶液中。生成的混合物在室溫?cái)嚢?小時后濾出沉淀，粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析(硅膠，EtOAc/PE)分離和提純，得到式IVa化合物。
經(jīng)檢測，結(jié)構(gòu)正確，檢測結(jié)果如下mp 300-302℃(MeOH)；IRv3110，3051，2993，1636，1620，1598，1500，1449，834，760，743cm-1；1H NMR(500Mz，DMSO-d6)δ11.96(1H，s)，11.60(1H，s)，8.10(1H，d，J＝8.0Hz)，7.77(2H，d，J＝7.5Hz)，7.54(1H，d，J＝8.5Hz)，7.47(2H，t，J＝7.0Hz)，7.43-7.39(2H，m)，7.37(1H，s)，7.19(1H，t，J＝7.5 Hz)；13C NMR(DMSO-d6)δ157.0，140.3，137.2，135.5，129.6，129.2，128.0，127.4，125.7，123.1，122.4，120.5，113.4，99.6；MSm/z(％)262(M+2，6.2)，261(M+1，60.5)，260(M+，100)，231(21.4)，189(5.1)，130(25.1)，102(20.5)，77(16.3).Anal.Calcd.forC17H12N2OC，78.44％；H，4.65％；N，10.76％.FoundC，78.44％；H，4.65％；N，10.61％.
實(shí)施例2式IVb-i化合物的合成一、式XIb-i化合物的合成在與實(shí)施例1中合成式XIa類似的條件下，從相應(yīng)的式Xb-i查爾酮得到化合物式XIb-i2-乙酰氨基-2-氰基-3-(2-溴苯基)-5-酮-5-(4-氯苯基)戊酸乙酯(式XIb)；2-乙酰氨基-2-氰基-3-(2-溴苯基)-5-酮-5-(4-甲基苯基)戊酸乙酯(式XIc)；2-乙酰氨基-2-氰基-3-(2-溴-4，5-亞甲二氧基苯基)-5-酮-5-苯基戊酸乙酯(式XId)；2-乙酰氨基-2-氰基-3-(2-溴-4，5-亞甲二氧基苯基)-5-酮-5-(4-氯苯基)戊酸乙酯(式XIe)；2-乙酰氨基-2-氰基-3-(2-溴-4，5-亞甲二氧基苯基)-5-酮-5-(4-甲基苯基)戊酸乙酯(式XIf)；2-乙酰氨基-2-氰基-3-(2-溴-4，5-二甲氧基苯基)-5-酮-5-苯基戊酸乙酯(式XIg)；2-乙酰氨基-2-氰基-3-(2-溴-4，5-二甲氧基苯基)-5-酮-5-(4-氯苯基)戊酸乙酯(式XIh)；2-乙酰氨基-2-氰基-3-(2-溴-4，5-二甲氧基苯基)-5-酮-5-(4-甲基苯基)戊酸乙酯(式XIi)。
二、式XIIb-i化合物的合成在與實(shí)施例1中合成式XIIa類似的條件下，從相應(yīng)的式XIb-i得到化合物式XIIb-i3-乙酰氨基-4-(2-溴苯基)-6-(4-氯苯基)-1，2，3-三氫吡啶-2-酮-3-甲酸乙酯式(式XIIb)；3-乙酰氨基-4-(2-溴苯基)-6-(4-甲基苯基)-1，2，3-三氫吡啶-2-酮-3-甲酸乙酯(式XIIc)；3-乙酰氨基-4-(2-溴-4，5-亞甲二氧基苯基)-6-苯基-1，2，3-三氫吡啶-2-酮-3-甲酸乙酯(式XIId)；3-乙酰氨基-4-(2-溴-4，5-亞甲二氧基苯基)-6-(4-氯苯基)-1，2，3-三氫吡啶-2-酮-3-甲酸乙酯(式XIIe)；3-乙酰氨基-4-(2-溴-4，5-亞甲二氧基苯基)-6-(4-甲基苯基)-1，2，3-三氫吡啶-2-酮-3-甲酸乙酯(式XIIf)；3-乙酰氨基-4-(2-溴-4，5-二甲氧基苯基)-6-苯基-1，2，3-三氫吡啶-2-酮-3-甲酸乙酯(式XIIg)；3-乙酰氨基-4-(2-溴-4，5-二甲氧基苯基)-6-(4-氯苯基)-1，2，3-三氫吡啶-2-酮-3-甲酸乙酯(式XIIh)；3-乙酰氨基-4-(2-溴-4，5-二甲氧基苯基)-6-(4-甲基苯基)-1，2，3-三氫吡啶-2-酮-3-甲酸乙酯(式XIIi)。
三、式IVb-i化合物的合成在與實(shí)施例1中合成式IVa類似的條件下，從相應(yīng)的式XIIb-i得到化合物式IVb-i3-(4-氯苯基)-2，9-二氫-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-酮(式IVb)；3-(4-甲基苯基)-2，9-二氫-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-酮(式IVc)；3-苯基-6，7-亞甲二氧基-2，9-二氫-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-酮(式IVd)；3-(4-氯苯基)-6，7-亞甲二氧基-2，9-二氫-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-酮(式IVe)；3-(4-甲基苯基)-6，7-亞甲二氧基-2，9-二氫-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-酮(式IVf)；3-苯基-6，7-二甲氧基-2，9-二氫-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-酮(式IVg)；3-(4-氯苯基)-6，7-二甲氧基-2，9-二氫-1H-吡啶并[3，4-b]-吲哚-1-酮(式IVh)；3-(4-甲基苯基)-6，7-二甲氧基-2，9-二氫-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-酮(式IVi)。
實(shí)施例3式IVa-i化合物對腫瘤細(xì)胞的抑制作用牛主動脈內(nèi)皮細(xì)胞(BAECs)從美國Clonetics(San Diego)購買并在含有10％胎牛血清(FBS)和50 units/ml青霉素與50μg/ml鏈霉素(P/S)的DMEM溶液中培養(yǎng)。Hela細(xì)胞購自American Type Culture Collection(ATCC)，并在含有10％胎牛血清(FBS)和50units/ml青霉素與50μg/ml鏈霉素(P/S)的RPMI 1640溶液中培養(yǎng)。
以式II化合物為對照，用本發(fā)明的式IVa-i化合物對腫瘤細(xì)胞BAEC和Hela進(jìn)行抑制實(shí)驗(yàn)，增殖細(xì)胞接種到一96孔基片上，在不同濃度的待測物或載體溶劑(0.1％ DMSO)中生長24小時(37℃，5％ CO2氣氛下)。細(xì)胞用[3H]thymidine(6.7Ci/mmol，1μCi/per well)脈沖6小時，然后用半自動細(xì)胞收集器收集在玻璃纖維紙上閃爍計(jì)數(shù)。所有測定分三份進(jìn)行，結(jié)果取平均值±SD。結(jié)果如表1所示，表明化合物式IVa對BAEC細(xì)胞的抑制效果最好，IC50為1.12±0.27μM。化合物式IVb對Hela細(xì)胞的抑制效果最好，IC50為1.17±0.087μM；將3-芳基-β-咔啉-1-酮化合物與3-位無芳基取代的母體化合物β-咔啉-1-酮(式II)進(jìn)行的對照實(shí)驗(yàn)顯示如果沒有3-位的芳基的取代，在同等條件下對BAEC細(xì)胞和Hela細(xì)胞幾乎沒有抑制作用。
表1化合物IVa-I和II對BAEC細(xì)胞和Hela細(xì)胞的抑制作用

權(quán)利要求
1.式IV化合物 式IV式中R為H或CH3O、OCH2O；Ar為C6H5或p-CH3OC6H4、p-ClC6H4。
2.一種制備3-芳基-β-咔啉-1-酮化合物式IV的方法，包括以下步驟1)使2-氰基-2-乙酰氨基乙酸乙酯與查爾酮發(fā)生Michael加成反應(yīng)；2)加成反應(yīng)生成的化合物在酸催化條件下發(fā)生腈-酮成環(huán)反應(yīng)生成吡啶酮；3)吡啶酮化合物中的酰氨基與鹵素發(fā)生金屬催化的分子內(nèi)芳胺化反應(yīng)，生成含氮五元環(huán)，得到3-芳基-β-咔啉-1-酮化合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所述查爾酮是鄰-鹵苯甲醛和苯乙酮縮合生成的，其中鹵素為碘或溴。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所述2-氰基-2-乙酰氨基乙酸乙酯與查爾酮發(fā)生Michael加成反應(yīng)催化劑為催化量至等當(dāng)量的堿。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于所述催化劑為有機(jī)堿。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于所述有機(jī)堿為下述有機(jī)化合物中的一種分子式為NRR1R2的三烷基胺，其中R、R1和R2可以相同，也可以不同，R、R1和R2的鏈長從C1-C16；四氫吡咯和N-烷基四氫吡咯，其中烷基的鏈長從C1-C4；哌啶和N-烷基哌啶，其中烷基的鏈長從C1-C4；吡啶和鄰-、間-或?qū)?位取代的甲基吡啶；2，6-二甲基吡啶；2，4，6-三甲基吡啶；堿金屬的烷氧基化合物，其中堿金屬包括鋰、鈉和鉀，烷氧基鏈長從C1-C4；其中優(yōu)選的為10％摩爾的t-BuONa。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于所述催化劑為無機(jī)堿。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于所述無機(jī)堿為下述無機(jī)化合物中的一種氫氧化鈉；氫氧化鉀；氫氧化鋇；金屬離子為鋰、鈉、鉀、銫、鈣或鎂的碳酸鹽；金屬離子為鉀、鈉或銨的醋酸鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于所述2-氰基-2-乙酰氨基乙酸乙酯與查爾酮發(fā)生Michael加成反應(yīng)所使用的溶劑為水、4個碳原子以下的醇及其各種比例的水溶液、1，4-二氧六圓、乙二醇二甲醚、THF，DMF或DMSO。
10.所述腈-酮成環(huán)反應(yīng)的催化劑選自濃度為85～100％的H3PO4；H3PO4-P2O5混合物，其中H3PO4的濃度為50～100％，P2O5用量為H3PO4重量的1～50％；濃度為85～100％的H2SO4；HCl(g)含量為1％至飽和溶液的HCl(g)/HOAc溶液(w/w)；濃度為20～37％的、體積為冰醋酸用量1～50％的鹽酸-冰醋酸溶液，其中優(yōu)選的為1∶10的濃度為37％的鹽酸-冰醋酸溶液；所述腈-酮成環(huán)反應(yīng)的時間為10分鐘～24小時；腈-酮成環(huán)反應(yīng)的溫度為0～50℃。
11.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于所述吡啶酮化合物中的酰氨基與鹵素發(fā)生分子內(nèi)芳胺化反應(yīng)的催化劑為NaH和亞銅鹽；所述分子內(nèi)芳胺化反應(yīng)的溶劑為DMF、DMA、吡啶或乙二醇二甲醚；所述分子內(nèi)芳胺化反應(yīng)的溫度是50℃至溶劑的回流溫度，反應(yīng)時間在1～48小時。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于所述亞銅鹽為CuI、CuBr、CuCl或Cu2O；所述亞銅鹽的摩爾用量為底物的1～2倍，NaH的摩爾用量為底物的1～4倍。
13.一類抗腫瘤藥物，它的活性成分是3-芳基-β-咔啉-1-酮類化合物。
全文摘要
本發(fā)明公開了一類3－芳基－β－咔啉－1－酮化合物及其制備方法與應(yīng)用，本發(fā)明的3－芳基－β－咔啉－1－酮化合物為式IV化合物(式中R為H或CH
文檔編號A61K31/4353GK1611500SQ20031010330
公開日2005年5月4日 申請日期2003年10月28日 優(yōu)先權(quán)日2003年10月28日
發(fā)明者胡躍飛, 王少仲, 葛宗明, 史海健, 陸軍 申請人:清華大學(xué)