專利名稱：新晶形的昂丹司瓊及其制備方法、含有該新晶形的藥物組合物以及用其治療惡心的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及(±)1，2，3，9-四氫-9-甲基-3-[2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮(昂丹司瓊)。更具體地，本發(fā)明涉及新發(fā)現(xiàn)的昂丹司瓊的高熔點晶形、第二種新發(fā)現(xiàn)的晶形、生產(chǎn)所述新晶形的方法、含有新晶形的藥物組合物和用新晶形治療惡心和嘔吐的方法。
背景技術(shù)：
(±)1，2，3，9-四氫-9-甲基-3-[2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮具有如下分子結(jié)構(gòu) 和分子式C18H19N3O，其是選擇性的5-HT3受體拮抗劑。它是能以游離堿和鹽形式存在的含氮化合物。所述游離堿是已知的，通用名為昂丹司瓊。昂丹司瓊用于減輕化療患者的惡心。Grunberg，S.M.；Hesketh，P.J.“Control of Chemotherapy-Induced Emesis”N.Engl.J.Med.1993，329，1790-96。它通過美國食品藥品管理部門的批準(zhǔn)用于由一些癌癥化療引起的惡心和嘔吐、放射治療和手術(shù)后的惡心和/或嘔吐的預(yù)防性治療。商業(yè)上可以得到商品名為ZofranODT的口服崩解片形式的昂丹司瓊。
本發(fā)明涉及昂丹司瓊的固態(tài)物理性質(zhì)。按照Mersk Index 6977(12th ed.，Merck & CoWhitehouse Station，NJ 1996)，昂丹司瓊的熔點(m.p.)范圍在231-232℃。
US.4,695,578公開了昂丹司瓊的幾種制備方法。普通轉(zhuǎn)讓且共同未決的U.S.專利申請No.[代理參考編號2 664/55602]也公開了一種制備昂丹司瓊的方法。US.4,695,578和[2664/55602]申請作為參考其全部內(nèi)容并入本文，特別是其如何從商業(yè)上可以得到的和迅速可以使用的原料來合成昂丹司瓊的教導(dǎo)并入本文。
US.4,695,578的實施例4中，用硫酸二甲酯在N，N-二甲基甲酰胺中將1，2，3，9-四氫-9-甲基-3-[2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮在咔唑-4-酮環(huán)系的9-N位甲基化。昂丹司瓊在反應(yīng)混合物中以固體形成。分離的固體在223-224℃分解。
US.4,695,578的實施例7中，通過用2-甲基咪唑在水中從3-[(二甲基氨基)甲基]-1，2，3，9-四氫-9-甲基-4H-咔唑-4-酮中置換二甲胺制備昂丹司瓊(雖然反應(yīng)的機理不一定是簡單的取代反應(yīng))。熔點為221-221.5℃的沉淀的粗產(chǎn)物用甲醇重結(jié)晶，得到熔點為231-232℃的昂丹司瓊。
US.4,695,578的實施例8中，由2-甲基咪唑經(jīng)過邁克爾型加成到1，2，3，9-四氫-9-甲基-3-亞甲基-4H-咔唑-4-酮來制備昂丹司瓊。產(chǎn)物用甲醇重結(jié)晶，得到熔點為232-234℃的昂丹司瓊。
US.4,695,578的實施例18(ii)中，通過2-甲基咪唑取代3-(氯甲基)-1，2，3，9-四氫-9-甲基-4H-咔唑-4-酮中的氯，然后通過柱色譜制備熔點為228-229℃的昂丹司瓊。
US.4,695,578的實施例19中，通過2，3，4，9-四氫-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-1H-咔唑馬來酸酯的DDQ氧化，然后通過柱色譜制備熔點為227-228.5℃的昂丹司瓊。
US.4,695,578的實施例20中，通過2，3，4，9-四氫-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-1H-咔唑-4-醇的DDQ氧化，然后通過柱色譜制備熔點為232-234℃的昂丹司瓊。
在US.4,983,621、4,783,478和4,835,173中，昂丹司瓊通過US.4,695,578的實施例7的描述制備，產(chǎn)生粗產(chǎn)物，重結(jié)晶的昂丹司瓊具有相同的熔點范圍。
US.4,957,609中，昂丹司瓊通過3-[2-碘苯基)甲基氨基]-6-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-2-環(huán)己烯-1-酮的分子內(nèi)鈀催化偶合，然后通過柱色譜制備。產(chǎn)物在215-216℃分解。
US.4,739,072中，昂丹司瓊通過包括6-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-3-(2-甲基-2-苯肼)-2-環(huán)己烯-1-酮的鋅催化環(huán)化反應(yīng)制備。經(jīng)過柱色譜得到的產(chǎn)物的熔點在216-218℃。用甲醇重結(jié)晶色譜法純化的產(chǎn)物，得到熔點范圍在227.5-228.5℃的昂丹司瓊。
從上述制備昂丹司瓊的一些已知方法的總結(jié)可以明顯看出，昂丹司瓊的報道熔點變化寬泛，從215℃分解到高達(dá)234℃而不分解，這取決于昂丹司瓊是如何制備和分離的。顯示出以前從甲醇結(jié)晶的昂丹司瓊比色譜分離的材料(熔點散布在寬的范圍(215-234℃))在更窄的并且與這些報道一致的溫度范圍內(nèi)(m.p.227-234℃)熔化。
我們現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)并表征了新的高熔點晶形的昂丹司瓊和第二種晶形，其在由現(xiàn)有方法生產(chǎn)的更典型的昂丹司瓊溫度熔化。
因此需要新晶形的昂丹司瓊。藥用化合物的新晶形的發(fā)現(xiàn)為改善藥用產(chǎn)品的性能特征提供了機會。這擴大了制劑科學(xué)家可用于設(shè)計的材料目錄，例如，具有靶向釋放分布(profile)的藥物劑型或其它期望的特征。
發(fā)明概述本發(fā)明的第一方面涉及昂丹司瓊的晶形B。B型昂丹司瓊具有特有的244±2℃高熔點，且對30℃-180℃間的熱誘導(dǎo)的多晶形轉(zhuǎn)變穩(wěn)定。可以通過粉末X-射線結(jié)晶術(shù)以及其熱性質(zhì)鑒別B型。B型可在控制的條件下通過從某些醇溶劑沉淀來制備。
本發(fā)明的第二方面涉及昂丹司瓊的晶形A，晶形A可通過它的粉末X-射線衍射圖譜來迅速的辨認(rèn)。A型昂丹司瓊也對30℃-180℃間的熱誘導(dǎo)的多晶形轉(zhuǎn)變穩(wěn)定。A型可在控制的條件下通過從選擇的有機溶劑和這些有機溶劑和水的混合物沉淀來制備。
本發(fā)明還提供含有A型昂丹司瓊、B型昂丹司瓊及其混合物的藥物組合物。
更進(jìn)一步，本發(fā)明提供用A型昂丹司瓊和B型昂丹司瓊治療和/或預(yù)防惡心和嘔吐的方法。特別是A型和B型昂丹司瓊用于治療和/或預(yù)防由手術(shù)、催吐的(emetogenic)癌化療和放療引起的惡心和嘔吐。
附圖的簡要說明

圖1是B型昂丹司瓊的差示掃描量熱分析圖。
圖2是B型昂丹司瓊的特征性粉末X-射線衍射圖譜。
圖3是A型昂丹司瓊的差示掃描量熱分析圖。
圖4是A型昂丹司瓊的特征性粉末X-射線衍射圖譜。
發(fā)明詳述在第一方面，本發(fā)明提供一種新的熱穩(wěn)定的昂丹司瓊晶形，稱為B型。B型通過粉末X-射線衍射(″PXRD″)分析和包括差示掃描量熱法(″DSC″)和熱重量分析(″TGA″)的熱學(xué)方法進(jìn)行表征。以圖形方式提供PXRD圖譜和差示熱分析圖。適當(dāng)?shù)兀诠_內(nèi)容的書寫部分討論相關(guān)的TGA結(jié)果。
參照圖1，B型昂丹司瓊的差示熱分析圖證明該晶形獨特的熱穩(wěn)定性。圖1具有最高值在244℃的尖銳的熔化熱吸收曲線。使用相同的加熱速度在不同的商品量熱計上分析同樣的B型樣品，所獲得的最大熔化吸熱量的溫度變化應(yīng)明顯地小于±2℃。但是，通常不用精確確定的加熱速度來測量或記錄毛細(xì)管熔點。與熱學(xué)惰性結(jié)合的不同加熱速度可使毛細(xì)管熔點偏離樣品的真實熔點。因此，考慮到昂丹司瓊產(chǎn)生的熱分析結(jié)果，例如，測定的熔點、最高熔化吸熱、熱吸收曲線中的拐點等，表示在244±2℃熔化，這與其B型特性相一致。熔化吸熱量的大小估計為140.11J/g，但是與另一個妨礙熔化熱精確測定的吸熱量相重疊。
在熔化吸熱曲線以上并與其部分重疊，存在由昂丹司瓊的揮發(fā)或化學(xué)分解引起的寬吸熱曲線。在熔化吸熱曲線以下的溫度，差示熱分析圖是平坦的。這一特征與熔化前沒有多晶形轉(zhuǎn)變相一致。因此，B型表現(xiàn)出對從30℃-180℃的熱誘導(dǎo)的多晶形轉(zhuǎn)變穩(wěn)定，雖然轉(zhuǎn)變不能檢測到吸熱或發(fā)生吸熱。在干燥、惰性氣氛下進(jìn)行熱分析。因此，也不能排除B型對溶劑引起的轉(zhuǎn)變的敏感性(susceptibility)，所述轉(zhuǎn)變包括在該溫度范圍由蒸氣引起的轉(zhuǎn)變。
使用Mettler Toledo 821 STARC系統(tǒng)進(jìn)行差示掃描量熱法。3-5mg樣品在蓋子不蓋緊的鋁坩堝中進(jìn)行分析。在40.0ml/min流速的氮氣凈化條件下，以10℃/min的坡度速度從30-300℃進(jìn)行掃描。能重顯圖1的熱分析圖譜的樣品的重量為5.05mg。
B型昂丹司瓊的PXRD圖譜(圖2)是唯一的。B型可以通過表1列出的PXRD特征來表征，以區(qū)別于A型。
表1峰位(°2θ)a11.011.214.915.515.916.520.621.423.123.524.224.724.825.826.928.1a儀器間的預(yù)期差異±1.0°PXRD圖譜在裝有銅陽極管和固態(tài)檢測器的Scintag X-射線粉末衍射儀X′TRA模式上產(chǎn)生。通過在瑪瑙研缽中輕度和徹底的研磨來制備樣品，以減少擇優(yōu)取向。注意到通過研磨制備的樣品的結(jié)晶度沒有損失。將粉末狀的樣品倒入樣品夾持器的圓形空腔并用玻璃片壓緊，從而形成一個平滑的表面。以3°/min的速度從2-40°2θ進(jìn)行連續(xù)掃描。認(rèn)為報告的峰位精確到±0.05°之內(nèi)。X-射線晶體學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)領(lǐng)會在不同儀器上測定的峰位會有多達(dá)±1 °的變化。
發(fā)現(xiàn)B型昂丹司瓊的干燥失重(″LOD″)大約是2％，這小于算作假定的半水合物(或C1-C3醇的半溶劑化物)的量，并認(rèn)為與吸附水分的非溶劑化昂丹司瓊一致。使用A Mettler TG50，通過TGA測量LOD樣品重量7-15mg、加熱速率10℃/min。使用標(biāo)準(zhǔn)的氧化鋁坩堝。
在控制的條件下已經(jīng)制備了B型昂丹司瓊。僅僅描述了成功產(chǎn)生B型的方法。其它生產(chǎn)B型的條件可以通過常規(guī)的實驗方法得到。
B型昂丹司瓊可以通過將昂丹司瓊從C1-C3的醇溶液，特別是甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇及其混合物中結(jié)晶來制備。將昂丹司瓊?cè)苡贑1-C3的醇，優(yōu)選足以產(chǎn)生大約50mM到大約300mM的溶液，更優(yōu)選大約85mM到大約150mM的溶液。室溫下昂丹司瓊在這些醇中具有有限的溶解度。因此，必須加熱該混合物以便將其完全溶解。優(yōu)選地，將混合物回流直到其變成澄清溶液。溶液中優(yōu)選沒有固體昂丹司瓊，固體昂丹司瓊可能會在混合物成為晶種，導(dǎo)致昂丹司瓊以不同于B型的晶形或B型和另一形式共結(jié)晶的形式沉淀。優(yōu)選地，從醇溶液結(jié)晶得到的B型含有小于或等于大約5％的其它晶形的昂丹司瓊，更優(yōu)選B型含有小于或等于大約1％的其它晶形的昂丹司瓊。
在室溫下靜置，B型結(jié)晶可以自然地從溶液中產(chǎn)生。如果已將混合物加熱，那么溶液冷卻會導(dǎo)致過飽和，從而，誘發(fā)B型結(jié)晶。也可以通過用B型昂丹司瓊結(jié)晶作為晶種誘導(dǎo)結(jié)晶。通過將混合物冷卻到環(huán)境溫度以下，例如大約20℃到大約0℃來達(dá)到B型昂丹司瓊的最大回收率。另一種提高B型收率的方法是在原料昂丹司瓊完全溶解后蒸發(fā)掉部分醇。以下提供了用于B型最佳回收的技術(shù)組合的實施例。應(yīng)注意到優(yōu)選的溶液濃度是稀釋的。這是由于昂丹司瓊在低級醇中溶解度低，從中得到B型昂丹司瓊。推薦冷卻和/或部分蒸發(fā)溶劑來最大程度地回收不完全結(jié)晶后溶液中微量溶解的昂丹司瓊，雖然它們的使用對本發(fā)明的實施不是決定性的。
在認(rèn)為充分完成結(jié)晶之后，通過常規(guī)的方法(例如過濾、傾析、離心等)從醇中分離出結(jié)晶?？捎萌軇┫礈旖Y(jié)晶，例如用冷的甲醇，并在干燥條件下干燥，例如在65℃吸氣器或油泵真空條件下。雖然收率或高或低，但通常在70-90％。
通過以下上述方法的優(yōu)選實施方案可以得到良好多晶形純度的B型昂丹司瓊。優(yōu)選地，通過上述方法制備的B型昂丹司瓊含有小于或等于大約5％其它晶形的昂丹司瓊，更優(yōu)選小于或等于大約1％其它晶形的昂丹司瓊。較少優(yōu)選方法的實施方案或其它方法會產(chǎn)生較低純度的B型昂丹司瓊，特別是如果存在另一多晶形的晶種時。含有低至25％或更低的B型昂丹司瓊的混合物也會由于B型的存在而顯示出改進(jìn)的性質(zhì)，因此認(rèn)為這樣的混合物是通過本發(fā)明改進(jìn)的并落入了本發(fā)明的范圍。當(dāng)然，與其它物質(zhì)，如藥用賦形劑，甚至次要組分的混合物中發(fā)現(xiàn)的B型昂丹司瓊被明確地看作包含B型昂丹司瓊的物質(zhì)，產(chǎn)生的熱分析結(jié)果顯示熔點為224±2℃。
第二方面，本發(fā)明提供A型昂丹司瓊。用與表征B型相同的設(shè)備和樣品制備方法，通過PXRD、DSC和TGA來表征A型。
參照圖3，A型差示熱分析圖具有最大值為230℃的熔化吸熱線。
當(dāng)溫度高于230℃，寬的吸熱線覆蓋了熔化吸熱線，這歸因于昂丹司瓊的揮發(fā)。當(dāng)A型在“敞開盤”中加熱時，沒有觀察到寬的重疊吸熱線。但是，當(dāng)B型在敞開盤中加熱時，它的DSC熱分析圖與其在關(guān)閉的盤中加熱所觀察到的熱分析圖相同。A型的DSC熱分析圖在與B型所用的相同的設(shè)備中并使用相同的步驟(除了提到的差別)制作。產(chǎn)生圖3的熱分析圖的樣品的重量為4.75mg。
A型昂丹司瓊的PXRD圖譜清楚地將其區(qū)別于B型。A型的PXRD圖譜中特征峰的位置在表2列出。
表2峰位(°2θ)a11.011.214.815.416.420.621.423.224.124.725.4
25.926.727.8a儀器間的預(yù)期差異±1.0°。
A型和B型在PXRD開始具有共同的特征，在7.0、11.0和11.2±1.0°2θ具有強峰，在14.8、15.4、16.5、20.6、21.4和24.2±1.0°2θ具有其它普通峰。
A型和B型之間明顯的區(qū)別是22-28°區(qū)域內(nèi)的圖譜。A型產(chǎn)生的峰在25.4°2θ。B型圖譜中最接近25.4°2θ的峰在25.8°2θ。此外，A型在22-24°的區(qū)域內(nèi)只有一個峰，在23.2°2θ。而B型在該區(qū)域產(chǎn)生了兩個峰，分別在23.1和23.5°2θ。而且在A型圖譜中26.7和27.8°2θ的峰在B型圖譜中沒有相應(yīng)的峰。
最后，在A型圖譜中15.9°2θ的峰在B型圖譜中沒有相應(yīng)的峰，而在B型圖譜中25.9°2θ的峰在A型圖譜中沒有出現(xiàn)相應(yīng)的峰。
與B型相似，A型樣品具有大約2％的LOD。
已在控制的條件下制備了A型。僅僅描述了成功生產(chǎn)A型的方法。其它的制備A型昂丹司瓊的條件可以通過常規(guī)的實驗方法得到。
A型可通過從各種不同的有機溶劑以及有機溶劑和水的混合物中結(jié)晶制備而成。合適的有機溶劑包括C4和更高級的一元、二元或多元醇；液體芳香化合物，如苯和甲苯；乙酸酯，如乙酸乙酯和乙酸丁酯；和極性非質(zhì)子溶劑，如N，N-二甲基甲酰胺(“DMF”)。優(yōu)選的溶劑是1-丁醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、DMF和DMF-水混合物。特別優(yōu)選的溶劑是1-丁醇和DMF。
在試圖分離A型沉淀之前，優(yōu)選將昂丹司瓊完全溶解在溶劑中。昂丹司瓊在溶劑中的溶解度是影響昂丹司瓊和所結(jié)合的溶劑的相對含量的因素。然而由于A型可以從其中結(jié)晶的溶劑的極性有某些變化，昂丹司瓊與溶劑的比例會明顯地根據(jù)溶劑的選擇而有所不同。當(dāng)使用一種特別優(yōu)選的溶劑時，優(yōu)選地加入溶劑的昂丹司瓊的量為使一旦昂丹司瓊完全溶解后足以形成50mM至大約300mM的溶液。
優(yōu)選加熱昂丹司瓊和溶劑的混合物以促進(jìn)溶解和增加溶解度。更優(yōu)選地，將混合物加熱到溶劑的回流溫度。A型結(jié)晶會自然產(chǎn)生或通過例如冷卻、蒸發(fā)溶劑或加入晶種來誘導(dǎo)產(chǎn)生。加熱的溶液可冷卻到環(huán)境溫度，加熱的或環(huán)境溫度的溶液可冷卻到更低的溫度，如20℃-0℃。
在認(rèn)為A型充分完成結(jié)晶之后，通過常規(guī)的方法(例如過濾、傾析、離心等)從溶劑中分離出結(jié)晶?？捎眠m當(dāng)?shù)娜軇┫礈旖Y(jié)晶，并通過常規(guī)工藝干燥。
通過以下上述方法的優(yōu)選實施方案可以得到良好多晶形純度的A型昂丹司瓊。優(yōu)選地，通過上述方法制備的A型昂丹司瓊含有小于或等于大約5％其它晶形的昂丹司瓊，更優(yōu)選小于或等于大約1％其它晶形的昂丹司瓊。較少優(yōu)選方法的實施方案或其它方法會產(chǎn)生較低純度的A型昂丹司瓊，特別是如果存在另一多晶形的晶種時。含有低至25％或更低的A型昂丹司瓊的混合物會由于A型的存在而顯示出改進(jìn)的性質(zhì)，因此認(rèn)為這樣的混合物是通過本發(fā)明改進(jìn)的并落入了本發(fā)明的范圍。當(dāng)然，與其它物質(zhì)，如藥用賦形劑，甚至次要組分的混合物中發(fā)現(xiàn)的A型昂丹司瓊被明確地看作包含A型昂丹司瓊的物質(zhì)。
A型和B型昂丹司瓊已用作藥物組合物和劑型中的活性劑，用以預(yù)防手術(shù)、催吐(emetogenic)癌癥化療和放療引起的惡心和嘔吐。A型和B型昂丹司瓊還用于制備昂丹司瓊的鹽和溶劑化物，例如目前在美國給予患者的鹽酸鹽二水合物。伴隨鹽的形成和溶劑化作用昂丹司瓊的原子位置和分子構(gòu)象沒有顯著變化，認(rèn)為這樣的鹽和溶劑化物落入了本發(fā)明的范圍內(nèi)。
A型和B型昂丹司瓊可混入藥物產(chǎn)品來施用給需要抑制嘔吐的人或其它哺乳動物。藥物組合物和劑型可制成透皮釋放、腸內(nèi)釋放或非腸道釋放。在所有給出的情況中最適宜的途徑將取決于治療病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重程度以及由醫(yī)護(hù)人員評定的其它情況。用于腸內(nèi)釋放的藥物組合物可以加工成片劑、粉末、膠囊、栓劑、小袋、藥片和losenges以及液體溶液、懸浮液、糖漿和酏劑。
藥學(xué)上公知的眾多賦形劑的示例可以被歸入腸內(nèi)劑型，有稀釋劑，如微晶纖維素、乳糖、淀粉、碳酸鈣、糖類、葡萄糖、磷酸氫鈣二水合物、正磷酸鈣、高嶺土、麥芽糖糊精和甘露糖醇；粘合劑，如阿拉伯膠、褐藻酸、卡波姆、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、明膠、瓜爾膠、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、麥芽糖糊精、甲基纖維素、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮和藻酸鈉；崩解劑，如預(yù)膠化淀粉、褐藻酸、羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)甲羧纖維素鈉、聚乙烯聚吡咯烷酮和淀粉羥基乙酸鈉；抗氧化劑和螯合劑，如醇、苯甲酸鈉、丁化羥基化甲苯、丁化羥基化苯甲醚和乙二胺四乙酸；抗菌劑，如對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯，緩沖液，如guconic酸、乳酸、檸檬酸或乙酸、guconate鈉、乳酸鈉、檸檬酸鈉或乙酸鈉以及著色劑，如二氧化鈦、氧化鐵黃或氧化鐵紅和甜味劑和調(diào)味劑，如蔗糖、阿司帕坦和草莓味香料。
含有A型和B型昂丹司瓊的藥物組合物還包括口服懸浮液，其中昂丹司瓊分散在液體賦形劑中，任選地含有粘度調(diào)節(jié)劑，如玉米糖漿；抗菌劑，如苯甲酸鈉；緩沖劑，如檸檬酸和檸檬酸鈉；和調(diào)味劑，如草莓味香料。
這樣的藥物產(chǎn)品還包括可注射的懸浮液，其中昂丹司瓊懸浮在水性或油性介質(zhì)中，任選地含有抗菌劑，并包裝在單劑量或多劑量的容器中。
A型和/或B型昂丹司瓊特別優(yōu)選的藥物劑型是口服崩解片?？诜澜馄筛鶕?jù)本領(lǐng)域的已知方法使用在唾液中分散或溶解并且不會殘留在固體藥物中的藥用賦形劑配制而成。這樣的賦形劑包括明膠和甘露糖醇，還可以包括抗菌劑，如對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯，以及甜味劑和調(diào)味劑，如阿司帕坦和草莓味香料。
本發(fā)明的藥物組合物和劑型可以施用含有已知昂丹司瓊的組合物的方式施用給病人，用以預(yù)防由化療所引起的惡心和嘔吐，以及手術(shù)后的惡心或嘔吐。對于這一目的，優(yōu)選每天施用A型和/或B型昂丹司瓊的量大約為10mg到大約50mg，更優(yōu)選每天大約24mg。
已用確定的優(yōu)選實施方案描述了本發(fā)明，現(xiàn)在將用以下的非限制性實施例進(jìn)一步說明本發(fā)明。
實施例A型昂丹司瓊的制備實施例1將昂丹司瓊(2g)加入N，N-二甲基甲酰胺(80ml)?；旌衔锛訜嶂镣耆芙狻⒌玫降某吻迦芤豪鋮s到20℃并在2-8℃冰箱中放置過夜。第二天早上，過濾結(jié)晶，在60℃真空中干燥一天，得到A型昂丹司瓊(0.81g，41％)。
實施例2將昂丹司瓊(2g)加入1-丁醇(30ml)?；旌衔锛訜岬交亓鳒囟?。將得到的溶液冷卻到20℃，然后在2-8℃冰箱中放置過夜。第二天早上，過濾結(jié)晶并在60℃真空中干燥一天，得到A型昂丹司瓊(1.26g，63％)。
B型昂丹司瓊的制備實施例3將昂丹司瓊(2g)加入乙醇(45ml)。混合物加熱到回流溫度。將得到的澄清溶液冷卻到20℃，然后在2-8℃冰箱中放置過夜。第二天早上，過濾結(jié)晶并在60℃真空中干燥一天，得到B型昂丹司瓊(1.76g，88％)。
實施例4將昂丹司瓊(1.5kg)加入甲醇(60L)。混合物加熱到回流溫度。經(jīng)過碳(Norit-SX-1)過濾澄清的熱溶液。大約蒸餾掉四分之一體積的甲醇。然后將溶液冷卻至0-5℃經(jīng)過4小時。之后過濾結(jié)晶，用甲醇洗滌，在65℃真空中干燥一天，得到B型昂丹司瓊(1.1kg，73％)。
權(quán)利要求
1.一種高熔點晶形的昂丹司瓊，特征在于熱分析結(jié)果顯示其熔點為244±2℃。
2.權(quán)利要求1的昂丹司瓊晶形，其中熱分析結(jié)果為在10℃/分鐘的加熱速度下在封閉盤中進(jìn)行的差示掃描量熱分析圖顯示熔化吸熱線的最大值在244±2℃。
3.權(quán)利要求2的昂丹司瓊晶形，其中熔化吸熱線的數(shù)值為140±10J/g。
4.權(quán)利要求1的昂丹司瓊晶形，進(jìn)一步的特征在于粉末X-射線衍射圖譜在25.8、26.9和28.1±1.0°2θ具有峰。
5.權(quán)利要求4的昂丹司瓊晶形，進(jìn)一步的特征在于粉末X-射線衍射圖譜在15.9、23.1、23.5、25.8、26.9和28.1±1.0°2θ具有強強度峰，在25.8和26.9±1.0°2θ具有中強度峰。
6.權(quán)利要求5的昂丹司瓊晶形，進(jìn)一步的特征在于粉末X-射線衍射圖譜在11.0、14.9、15.5、16.5、20.6、21.4、24.2±1.0°2θ具有峰。
7.權(quán)利要求1的昂丹司瓊晶形，其含有小于或等于大約5％的其它晶形的昂丹司瓊。
8.權(quán)利要求7的昂丹司瓊晶形，其含有小于或等于大約1％的其它晶形的昂丹司瓊。
9.一種藥物組合物或劑型，其含有權(quán)利要求1的昂丹司瓊晶形和至少一種藥用賦形劑。
10.權(quán)利要求9的藥物組合物或劑型，其為口服崩解片。
11.一種治療患者惡心和嘔吐的方法，其包括向患者施用權(quán)利要求1的昂丹司瓊晶形。
12.一種制備昂丹司瓊晶形的方法，包括a)將昂丹司瓊?cè)芙庠谶x自甲醇、乙醇、1-丙醇和2-丙醇的醇中，b)在有效產(chǎn)生權(quán)利要求1的昂丹司瓊晶形的條件下，從醇中結(jié)晶昂丹司瓊，和c)從醇中分離昂丹司瓊的結(jié)晶。
13.權(quán)利要求12的方法，其中溶解產(chǎn)生澄清溶液。
14.權(quán)利要求13的方法，其中溶液的濃度為大約50mM至大約300mM。
15.權(quán)利要求14的方法，其中從醇中分離昂丹司瓊晶形包括過濾、干燥至干燥失重為大約2重量％。
16.一種制備權(quán)利要求1的昂丹司瓊晶形的方法，包括a)將昂丹司瓊和預(yù)定量的選自甲醇、乙醇、1-丙醇和2-丙醇的醇混合，b)通過加熱形成昂丹司瓊的醇溶液，其中選擇預(yù)定量的醇使得產(chǎn)生的溶液的濃度為大約85mM至大約150mM，c)通過將醇冷卻至大約0℃至大約20℃，從溶液中結(jié)晶昂丹司瓊，d)從醇中分離昂丹司瓊的結(jié)晶，和e)干燥。
17.權(quán)利要求16的方法，其中所形成的溶液要在醇中不存在可見的懸浮固體。
18.一種昂丹司瓊晶形，特征在于粉末X-射線衍射圖譜在25.4、26.7和27.8±1.0°2θ具有峰。
19.權(quán)利要求18的昂丹司瓊晶形，進(jìn)一步的特征在于粉末X-射線衍射圖譜在23.2、25.9和27.8±1.0°2θ具有強強度峰，在25.4和26.7±1.0°2θ具有中強度峰。
20.權(quán)利要求18的昂丹司瓊晶形，進(jìn)一步的特征在于粉末X-射線衍射圖譜在11.0、14.8、15.5、16.4、20.6、21.4、24.2±1.0°2θ具有峰。
21.權(quán)利要求18的昂丹司瓊晶形，其含有小于或等于大約5％的其它晶形的昂丹司瓊。
22.權(quán)利要求21的昂丹司瓊晶形，其含有小于或等于大約1％的其它晶形的昂丹司瓊。
23.權(quán)利要求18的昂丹司瓊晶形，進(jìn)一步的特征在于熱分析結(jié)果顯示其熔點為230±2℃。
24.權(quán)利要求23的昂丹司瓊晶形，其中熱分析結(jié)果為在10℃/分鐘的加熱速度下在封閉盤中進(jìn)行的差示掃描量熱分析圖顯示熔化吸熱線的最大值在230±2℃。
25.權(quán)利要求24的昂丹司瓊晶形，其中熔化吸熱線的數(shù)值為324.26J/g。
26.一種藥物組合物或劑型，其含有權(quán)利要求18的昂丹司瓊晶形和至少一種藥用賦形劑。
27.權(quán)利要求26的藥物組合物或劑型，其為口服崩解片。
28.一種治療患者惡心和嘔吐的方法，包括向患者施用權(quán)利要求18的昂丹司瓊晶形。
29.一種制備昂丹司瓊晶形的方法，包括a)將昂丹司瓊?cè)芙庠谶x自有機溶劑以及有機溶劑和水的混合物的溶劑體系中，其中有機溶劑選自含有4個或更多的碳原子的一元、二元和多元醇、液體芳香化合物、乙酸酯和極性非質(zhì)子溶劑，b)在有效產(chǎn)生權(quán)利要求18的昂丹司瓊晶形的條件下，從醇中結(jié)晶昂丹司瓊，和c)從溶劑中分離昂丹司瓊的結(jié)晶。
30.權(quán)利要求29的方法，其中有機溶劑選自1-丁醇、苯、甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯和DMF。
31.權(quán)利要求30的方法，其中有機溶劑選自1-丁醇和DMF。
32.權(quán)利要求29的方法，其中溶解產(chǎn)生澄清溶液。
33.權(quán)利要求32的方法，其中溶液的濃度為大約50mM至大約300mM。
34.權(quán)利要求29的方法，其中溶解包括加熱昂丹司瓊和溶劑的混合物。
35.權(quán)利要求29的方法，其中結(jié)晶包括冷卻昂丹司瓊在液體介質(zhì)中的溶液。
全文摘要
昂丹司瓊結(jié)晶形A和B用于治療惡心和嘔吐。B型的特有高熔點為大約244℃，兩種晶形對30℃至其熔點的熱誘導(dǎo)的多晶形轉(zhuǎn)化是穩(wěn)定的。
文檔編號A61P43/00GK1665803SQ03815581
公開日2005年9月7日 申請日期2003年4月29日 優(yōu)先權(quán)日2002年4月30日
發(fā)明者J·阿倫希姆, S·莫爾納, C·紹博, E·梅斯扎洛斯索斯, S·薩爾伊, T·塔馬斯 申請人:特瓦藥廠有限公司