專利名稱：外科用磷酸鈣基水硬性膠凝材料的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種根據(jù)權(quán)利要求1前序部分的外科用磷酸鈣基水硬性膠凝材料。
磷酸鈣膠凝材料(CPC)是一種或多種能與水反應(yīng)生成新型磷酸鈣化合物(通常為磷灰石)的磷酸鈣粉末的混合物。通過這些化學(xué)反應(yīng)，含水的膏狀物被硬化。在體內(nèi)的研究表明，CPC通常是生物相容的、骨傳導(dǎo)的和以某種方式生物可再吸收的。所以，CPC已成為大量醫(yī)療團(tuán)體的研究項目。有幾種產(chǎn)品已進(jìn)入市場。但是，所有這些產(chǎn)品都存在一些缺點。
從US-A 4880610已知一種α-磷酸三鈣(α-TCP；Ca3(PO4)2)、一水合磷酸單鈣(MCPM；Ca(H2PO4)2·H2O)和碳酸鈣(CC；CaCO3)的水溶液混合物。由于MCPM的存在，膏狀物最初是酸性的。所以，在固化反應(yīng)的最初數(shù)秒內(nèi)生成二水合磷酸二鈣(DCPD；CaHPO4·2H2O)晶體，從而使膏狀物變硬。這些晶體必需破碎，以便使膏狀物保持稠度以及以便用膠凝材料膏狀物填充骨的缺陷。膏狀物的硬化在第二步中通過生成碳酸化的磷灰石來完成。由于膏狀物以兩步變硬，所以膠凝材料不能用杵和刮刀來混合需要使用提供巨大機(jī)械力的混合機(jī)械(用于破碎DCPD晶體)。對于外科醫(yī)生來說，這顯然是一個缺點。
從US-A 5338356已知一種α-TCP、磷酸四鈣(TTCP；Ca4(PO4)2O)、磷酸二鈣(DCP；CaHPO4)和羥基磷灰石(HA；Ca5(PO4)3OH)的水溶液混合物。這種膏狀物通過單一的固化反應(yīng)來固化，生成磷灰石。因此，混合步驟很簡單。但是，高堿性磷酸鈣(TTCP)的存在使這種膠凝材料的生物再吸收性下降[4]，這是不希望的。此外，膠凝材料配方有四種不同的粉末組分，相當(dāng)復(fù)雜。
從US-A 4518430已知一種TTCP和DCP的水溶液混合物。就US-A5338356的膠凝材料來說，堿性磷酸鈣(TTCP)的使用使膠凝材料的生物再吸收性下降。而且，固化反應(yīng)緩慢并必需在沒有血流的條件下出現(xiàn)。
從US-A 4619655已知熟石膏(半水合硫酸鈣，CSH；CaSO4·1/2H2O)與磷酸鈣陶瓷例如“三磷酸鈣”一起使用。但是，這些混合物不含CSD。此外，磷酸鈣陶瓷未作為粉末而作為顆粒加入。大于20微米的顆粒沒有足夠的反應(yīng)性。所以，由α-磷酸三鈣顆粒的水解產(chǎn)生的固化反應(yīng)需數(shù)小時，對于醫(yī)療應(yīng)用時間太長。
從US-A 5605713已知一種“3-4種磷酸鈣的混合物”，特別是α-TCP，但是所提到的含鈣化合物沒有CSD。
從US-A 5954867已知“一種生產(chǎn)在常溫下自固化的磷酸鈣膠凝材料的方法，所述的方法包括基本上不含TTCP的磷酸鈣鹽與另一鈣源混合并用堿調(diào)節(jié)水溶液，使pH值保持在約12.5或更高”。這樣高的堿性pH值是不希望的，因為對組織細(xì)胞有不良影響，使這樣的膠凝材料的相容性降低。
從US 6206957已知一種“含有(a)磷酸三鈣、(b)至少一種其他含磷酸鈣的化合物、(c)結(jié)合促進(jìn)劑和(d)固化加速劑的生物膠凝材料膏狀物，其中組分(a)和(b)形成膠凝材料粉末，而組分(c)和(d)為水溶液，其中所述的膠凝材料粉末...”。在該專利中，不僅使用一種而且使用兩種磷酸鈣化合物，一種為α-TCP。但是，未提到CSD。
在科學(xué)文獻(xiàn)中，Nilsson等(Key Eng.Mater，vols.218-220(2202)pp 365-368)描述了α-TCP與CSH混合的效果。但也未提到CSD的使用。雖然一些CSH在CSD中在水存在下被水解，以致可發(fā)生CSD晶體的纏結(jié)，這一反應(yīng)必需與同時發(fā)生的另一反應(yīng)競爭，該另一反應(yīng)為α-TCP的水解和磷灰石晶體的纏結(jié)。兩種競爭性平行反應(yīng)的出現(xiàn)使固化反應(yīng)復(fù)雜化，并使兩種競爭性固化反應(yīng)之間相互作用，從而使膠凝材料膏狀物產(chǎn)生的流變性能不足?！安蛔恪笔侵父酄钗镄枰嗟乃畞碜兂筛酄钗?，它對膠凝材料膏狀物的注入性以及膠凝材料的最終機(jī)械性能有不良影響。
從WO02/05861 LIDGREN已知一種基于含水液體的膠凝材料組合物，它含有作為第一反應(yīng)組分的半水合硫酸鈣(CSH)，作為第二反應(yīng)組分的磷酸鈣和用于CSH和水反應(yīng)的加速劑。所以，正如與Nilsson混合物的情況一樣，存在兩個同時發(fā)生的固化反應(yīng)，即CSH的水解和磷酸鈣的水解，產(chǎn)生不足的膠凝材料膏狀物的流變性能(注入性差)和有較差機(jī)械性能的硬化膠凝材料。
所以，希望提供一種能部分或全部克服或減輕上述缺點的磷酸鈣膠凝材料。
廣義上，本發(fā)明解決了提供這樣一種外科用磷酸鈣基水硬性膠凝材料的問題，它沒有高堿性的組分例如TTCP，由有限數(shù)量的組分組成，能快速固化以及易于混合。
本發(fā)明用具有權(quán)利要求1特征的一種膠凝材料及有權(quán)利要求49特征的這種膠凝材料的應(yīng)用解決了所提出的問題。
CSH的溶解度比CSD大約高10倍。所以，少量CSH就可對膠凝材料有很大的影響。所以，將CSH的數(shù)量限制到最少，即比CSD的數(shù)量少至少10倍是十分重要的。但是，最好將其數(shù)量下降到1-2％，更優(yōu)選下降到0％。
本發(fā)明的膠凝材料包含含α-TCP粉末顆粒的第一組分、含二水合磷酸鈣(CSD；CaSO4·2H2O)的第二組分和含水的第三組分。α-TCP起固化組分的作用，而CSD為潤滑劑同時能充分控制Ca/P摩爾比。
CSD為一種很好的可生物相容的材料。它通過CSH與水混合制得。CSD在水中的溶解度接近10毫摩爾濃度(按鈣離子)，也就是大大高于在體內(nèi)鈣離子的濃度。因此，植入人體的CSD通過被動溶解而消失。但是，因為CSD比羥基磷灰石的溶解度有高得多的可溶性，以及因為體內(nèi)含有大量磷酸根離子，所以羥基磷灰石在CSD植入物周圍沉積。如果羥基磷灰石晶體已經(jīng)在CSD晶體周圍存在，那么沉積可增強(qiáng)。在本發(fā)明公開的組合物中，α-TCP轉(zhuǎn)變成磷灰石化合物。所以，CSD晶體可轉(zhuǎn)變成羥基磷灰石
因此，植入體內(nèi)的α-TCP/CSD混合物隨著植入時間增加變得更加致密和堅固，一直到所有CSD溶解。此外，羥基磷灰石的沉積使膠凝材料周圍產(chǎn)生微酸性，有利于保持高的生物再吸收性。
溶解度數(shù)據(jù)表明，CSD和羥基磷灰石之間的平衡pH值接近4。所以，如果將膠凝材料放在純水中，平衡pH值將趨于這一pH值。在體內(nèi)，膠凝材料孔中的pH值總是趨于下降到這一低的平衡pH值。但是，使體液pH值緩沖到接近7.4。所以，后兩個反應(yīng)之間的競爭總是存在(a)膠凝材料的酸化達(dá)到平衡和(b)膠凝材料被體液緩沖。
CSD的使用也對促進(jìn)膠凝材料膏狀物的流動性能有好處。這一改進(jìn)的特征是CSD的數(shù)量增加時可減少混合液體的數(shù)量。
在一個優(yōu)選的實施方案中，所述第一組分的粉末顆粒的平均直經(jīng)小于20微米、優(yōu)選小于10微米。通常，平均粒度選為1微米。
膠凝材料的固化時間為膠凝材料的一個重要性質(zhì)。如果固化時間太快，那么外科醫(yī)生沒有足夠的時間在膠凝材料硬化以前使用它。如果固化時間太長，那么外科醫(yī)生必需等待，之后他/她才能夠封閉傷口。所以，中等的固化時間是希望的。1-20分鐘之間的數(shù)值是一很好的范圍。優(yōu)選的數(shù)值為2-15分鐘、更特別為5-12分鐘。
在一個優(yōu)選的實施方案中，三種膠凝材料組分中的至少一種含固化調(diào)節(jié)劑；固化調(diào)節(jié)劑為固化加速劑或緩凝劑。
固化時間可用α-TCP粉末的粒度來控制粒度越小，固化反應(yīng)越快。但是，粒度下降可能難以達(dá)到(特別是直徑小于1微米)。所以，應(yīng)考慮其他方法。加速固化時間的一種很有效的方法是在混合溶液中有大的磷酸根離子濃度。這可通過兩種方式來達(dá)到(i)將可溶性磷酸鹽作為粉末加到膠凝材料配方中。在與混合溶液接觸時，磷酸鹽溶解，從而加速化學(xué)反應(yīng)(LeChatelier原理)。(ii)將可溶性磷酸鹽預(yù)溶在混合液體中。可溶性磷酸鹽的實例為Na2HPO4、NaH2PO4、K2HPO4、KH2PO4、NH4H2PO4。混合液體中的典型濃度為0.05-1.00摩爾濃度。加速固化反應(yīng)的另一方法是加入用于磷灰石晶體生長的晶核，因為固化反應(yīng)的形核步驟為限制因素。通常，可使用磷灰石晶體，優(yōu)選缺鈣的羥基磷灰石或羥基磷灰石粉末。小的數(shù)量(百分之幾)足以顯著縮短固化時間。
當(dāng)固化時間太短時，可將各種固化添加劑加入，以便增加固化時間。典型的實例為抑制磷灰石晶體形核和/或生長的化合物。常見的例子為焦磷酸鹽、檸檬酸鹽或鎂離子。一種特別引人注目的化合物為碳酸鈣(CC；CaCO3)。碳酸根離子在人體骨骼中存在。此外，碳酸根離子可能通過抑制磷灰石晶體的生長來降低磷灰石晶體的尺寸。
α-TCP的Ca/P摩爾比為1.5。CSD的任何加入都使總的Ca/P摩爾比增加。同時，CSD的加入使更多磷灰石沉積，從而得到更大的機(jī)械性能以及更低的孔隙率。眾所周知，磷酸鈣膠凝材料的生物再吸收性取決于Ca/P摩爾比Ca/P摩爾比的增加使生物再吸收速率下降。所以，膠凝材料的生物再吸收性可通過用于膠凝材料組合物的CSD分?jǐn)?shù)來控制。對于低生物再吸收性來說，Ca/P摩爾比大于2是理想的。
近年來，骨質(zhì)疏松骨折的出現(xiàn)顯著增加?？紤]到缺乏足夠的痊愈和老年人數(shù)的增加，這種情況還會繼續(xù)發(fā)展。骨質(zhì)疏松骨折常常難以修復(fù)，因為骨骼很脆弱。所以，不可能插入螺釘，以便固定骨接合板。解決這一問題的一個方法是將磷酸鈣膠凝材料注入骨質(zhì)疏松骨骼中使其加強(qiáng)。為了防止膠凝材料外滲到骨骼周圍的組織中，使膠凝材料顯影是十分重要的。最容易的方法是例如通過造影劑提高膠凝材料的射線不透性?？墒褂勉g、鈦或鎢(還可使用其它材料)的金屬粉末。但是，這樣的粉末用于部分生物再吸收的膠凝材料可能是不希望的。優(yōu)選使液體試劑，例如碘化合物。實例為碘必樂、碘海醇和碘曲侖。
只有膠凝材料能很好地注入時，CPC注入到骨質(zhì)疏松骨骼中才唯一是可能的。常常，CPC沒有很好的注入性。原因是平均粒度太大以及混合液體的粘度太低，產(chǎn)生所謂的壓濾當(dāng)壓力施加到膠凝材料膏狀物(例如在膠凝材料注入過程中)時，液相和固相發(fā)生分離。解決這一問題的最容易的方法是例如通過將少量多糖加入到混合液體中來提高混合液體的粘度?？墒褂玫牡湫途酆衔餅橥该髻|(zhì)酸或鹽、硫酸軟骨素、硫酸皮膚素(dermantan sulphate)、硫酸乙酰肝素、肝素、葡聚糖、藻酸鹽、硫酸角質(zhì)素、羥丙基甲基纖維素、脫乙酰殼多糖、黃原酸膠、瓜爾膠、角叉菜聚糖。最引人注目的化合物為已對醫(yī)療應(yīng)用合格的那些化合物，例如透明質(zhì)酸鹽化合物。典型的濃度為約1％(重量/重量)。
混合液體的粘度對于防止壓濾是重要的(正如上面看到的)。膠凝材料膏狀物的粘度也是一個十分重要的因素。膠凝材料粘度應(yīng)足夠高，以防止與體液例如血液迅速混合。與體液的混合可阻止膠凝材料固化，從而變得復(fù)雜化。膏狀物粘度對于防止骨骼強(qiáng)化(膠凝材料注入骨骼)過程中膠凝材料外滲也是一個十分重要的因素粘度越高，外滲的危險性越低。所以，膠凝材料的粘度應(yīng)大于1帕·秒，優(yōu)選大于10或甚至大于100帕·秒。
膠凝材料膏狀物的粘度顯然取決于粉末/液體(P/L)比。P/L比的增加使膠凝材料的粘度增加。如果P/L比太高，那么混合液體的數(shù)量太低，以致不能填充不同固體顆粒之間的所有孔穴，從而不能形成一種膠凝材料膏狀物?；旌弦后w的體積(VL)應(yīng)在這一范圍內(nèi)0.5VT＜VL＜10VT，其中VT為膠凝材料膏狀物的粉末體積。更典型的數(shù)值為1.0VT＜VL＜2.5VT。所謂體積是指真體積(不是表觀體積)，也就是重量除以材料的密度。
CPC顆粒的缺點是沒有血管和骨細(xì)胞可在其中生長的大孔，也就是直徑大于50-100微米孔。因此，生物再吸收分層出現(xiàn)，而不是在膠凝材料本體所有地方出現(xiàn)。為了防止這一點，可將可生物再吸收或可生物降解的顆粒加到膠凝材料膏狀物中，特別是CSD顆粒。植入時，CSD顆粒將溶解，從而留下空孔。通常，這些顆粒例如CSD顆粒的平均尺寸應(yīng)為100-500微米。
在膠凝材料結(jié)構(gòu)中產(chǎn)生大孔的另一不同方法是將氣泡加到膠凝材料膏狀物中。通過加入表面活性劑可促進(jìn)這一加入。也可用表面活性劑將水溶性差的顯影劑加到膠凝材料膏狀物中，例如有機(jī)碘化合物(見上)?？蓪⒈砻婊钚詣┘拥侥z凝材料所述的三種組分中的一種中，優(yōu)選加到第三組分中，表面活性劑優(yōu)選從以下化合物選擇多庫酯鈉(docusate sodium)(C20H37NaO7S)、月桂基硫酸鈉(C12H25NaO4S)、硬脂酸(C17H35COOH)、烷基二甲基(苯基甲基)氯化銨[CAS登記號8001-54-5]、苯索氯銨(C27H42ClNO2)、西曲溴銨(C17H38BrN)、單油酸甘油酯(C21H40O4)、聚山梨酯20(C58H114O26)、聚山梨酯21(C26H50O10)、聚山梨酯40(C62H122O26)、聚山梨酯60(C64H126O26)、聚山梨酯61(C32H62O10)、聚山梨酯65(C100H194O28)、聚山梨酯80(C64H124O26)、聚山梨酯81(C34H64O11)、聚山梨酯85(C100H188O28)、聚山梨酯120(C64H126O26)、聚乙烯醇((C2H4O)n)、二異硬脂酸脫水山梨醇酯(C42H80O7)、二油酸脫水山梨醇酯(C42H76O7)、單異硬脂酸脫水山梨醇酯(C24H46O6)、單月桂酸脫水山梨醇酯(C18H34O6)、單油酸脫水山梨醇酯(C24H44O6)、單棕櫚酸脫水山梨醇酯(C22H42O6)、單硬脂酸脫水山梨醇酯(C24H46O6)、倍半異硬脂酸脫水山梨醇酯(C33H63O6.5)、倍半油酸脫水山梨醇酯(C33H63O6.5)、倍半硬脂酸脫水山梨醇酯(C33H63O6.5)、三異硬脂酸脫水山梨醇酯(C33H63O6.5)、三油酸脫水山梨醇酯(C33H63O6.5)、三硬脂酸脫水山梨醇酯(C33H63O6.5)、單油酸甘油酯(C21H40O4)、肉豆蔻酸異丙酯(C17H34O2)、棕櫚酸異丙酯(C19H38O2)、羊毛脂[CAS登記號8006-54-0]、羊毛脂醇[CAS登記號8027-33-6]、含水羊毛脂[CAS登記號8020-84-6]、卵磷脂[CAS登記號8002-43-5]、中等鏈長甘油三酯(無登記號)、單乙醇胺(C2H7NO)、油酸(C17H33COOH)、聚乙二醇單十六烷基醚[CAS登記號9004-95-9]、聚乙二醇單十八烷基醚[CAS登記號9005-00-9]、聚乙二醇單月桂基醚[CAS登記號9002-92-0]、聚乙二醇單油基醚[CAS登記號9004-98-2]、聚乙氧基化的蓖麻油[CAS登記號61791-12-6]、硬脂酸-40-聚烴氧基酯(C98H196O42)、硬脂酸-50-聚烴氧基酯(C118H236O52)、三乙醇胺(C6H15NO3)、陰離子型乳化蠟[CAS登記號8014-38-8]、非離子型乳化蠟[CAS登記號977069-99-0]和十二烷基硫酸鈉(NaC12H25SO4)。
常常，骨骼缺陷不是由于創(chuàng)傷事件，而是由于疾病，例如骨瘤、感染等。在這些情況下，加入各種藥物是有意義的，特別是在藥學(xué)或生理學(xué)上的活性物質(zhì)，優(yōu)選抗菌素、消炎藥、抗癌藥、肽和蛋白質(zhì)，例如生長因子。
特別是附后以及構(gòu)成本發(fā)明一部分的權(quán)利要求書指出了作為本發(fā)明特征的各種新穎的特點。為了更好地了解本發(fā)明以及使用本發(fā)明得到的操作優(yōu)點和具體的目的，應(yīng)參考以下實施例和描述，其中說明和描述了本發(fā)明優(yōu)選的實施方案。
實施例1所有的膠凝材料組分都在37℃下預(yù)熱1小時。將5克α-TCP粉末(比表面積0.6米2/克)、0.8克CSD粉末(SSA0.3米2/克)、0.2克羥基磷灰石粉末(SSA48米2/克)和2毫升1.0％(重量/重量)透明質(zhì)酸鹽溶液(Mw＝1000千道)在燒杯中用刮刀混合60秒。隨后，將膠凝材料膏狀物放入經(jīng)預(yù)熱的模中，然后在37℃下硬化。膠凝材料的固化時間為9.3±1.1分。將膠凝材料在磷酸鹽緩沖溶液中放置24小時，然后進(jìn)行機(jī)械測試。膠凝材料的壓縮強(qiáng)度為22±5兆帕。
實施例2所有的膠凝材料組分都在37℃下預(yù)熱1小時。將5克α-TCP粉末(比表面積0.6米2/克)、3.0克CSD粉末(SSA0.3米2/克)、0.2克缺鈣的羥基磷灰石粉末(SSA27米2/克)和2.8毫升1.0％(重量/重量)透明質(zhì)酸鹽溶液(Mw＝1000千道)在燒杯中用刮刀混合60秒。隨后，將膠凝材料膏狀物放入經(jīng)預(yù)熱的模中，然后在37℃下硬化。膠凝材料的固化時間為12.0±2.2分。將膠凝材料在磷酸鹽緩沖溶液中放置24小時，然后進(jìn)行機(jī)械測試。膠凝材料的壓縮強(qiáng)度為13±3兆帕。
實施例3所有的膠凝材料組分都在37℃下預(yù)熱1小時。將5克α-TCP粉末(比表面積0.6米2/克)、1.0克CSD粉末(SSA0.3米2/克)、2.0克CSD顆粒(直徑150-250微米，85％表觀密度)、0.2克缺鈣的羥基磷灰石粉末(SSA27米2/克)和2.5毫升1.0％(重量/重量)透明質(zhì)酸鹽溶液(Mw＝1000千道)在燒杯中用刮刀混合60秒。隨后，將膠凝材料膏狀物放入經(jīng)預(yù)熱的模中，然后在37℃下硬化。膠凝材料的固化時間為10.0±2.4分。將膠凝材料在磷酸鹽緩沖溶液中放置24小時，然后進(jìn)行機(jī)械測試。膠凝材料的壓縮強(qiáng)度為18±4兆帕。
實施例4所有的膠凝材料組分都在37℃下預(yù)熱1小時。將5克α-TCP粉末(比表面積0.6米2/克)、0.8克CSD粉末(SSA0.3米2/克)、0.2克缺鈣的羥基磷灰石粉末(SSA27米2/克)和2.5毫升含有0.2摩爾濃度Na2HPO4和1.0％(重量/重量)透明質(zhì)酸鹽(Mw＝1000千道)的溶液在燒杯中用刮刀混合60秒。隨后，將膠凝材料膏狀物放入經(jīng)預(yù)熱的模中，然后在37℃下硬化。膠凝材料的固化時間為4.3±0.7分。將膠凝材料在磷酸鹽緩沖溶液中放置24小時，然后進(jìn)行機(jī)械測試。膠凝材料的壓縮強(qiáng)度為28±4兆帕。
實施例5所有的膠凝材料組分都在37℃下預(yù)熱1小時。將5克α-TCP粉末(比表面積0.6米2/克)、0.8克CSD粉末(SSA0.3米2/克)和2.4毫升含有0.2摩爾濃度Na2HPO4和1.0％(重量/重量)透明質(zhì)酸鹽(Mw＝1000千道)的溶液和0.5毫升碘必樂溶液在燒杯中用刮刀混合60秒。隨后，將膠凝材料膏狀物放入經(jīng)預(yù)熱的模中，然后在37℃下硬化。膠凝材料的固化時間為6.5±0.9分。將膠凝材料在磷酸鹽緩沖溶液中放置24小時，然后進(jìn)行機(jī)械測試。膠凝材料的壓縮強(qiáng)度為21±5兆帕。
實施例6所有的膠凝材料組分都在37℃下預(yù)熱1小時。將5克α-TCP粉末(比表面積0.6米2/克)、0.8克CSD粉末(SSA0.3米2/克)、0.2克羥基磷灰石粉末(SSA48米2/克)和2毫升含有2.0％(重量/重量)透明質(zhì)酸鹽(Mw＝1000千道)和5％(重量/重量)硫酸雙生霉素的溶液在燒杯中用刮刀混合60秒。隨后，將膠凝材料膏狀物放入經(jīng)預(yù)熱的模中，然后在37℃下硬化。膠凝材料的固化時間為13.3±1.6分。將膠凝材料在磷酸鹽緩沖溶液中放置24小時，然后進(jìn)行機(jī)械測試。膠凝材料的壓縮強(qiáng)度為19±4兆帕。
實施例7所有的膠凝材料組分都在37℃下預(yù)熱1小時。將5克α-TCP粉末(比表面積0.6米2/克)、0.8克CSD粉末(SSA0.3米2/克)、0.2克缺鈣的羥基磷灰石粉末(SSA27米2/克)、0.2克K2HPO4粉末和2.8毫升含有1.3％(重量/重量)硫酸軟骨素(Mw＝1300千道)的溶液在燒杯中用刮刀混合60秒。隨后，將膠凝材料膏狀物放入經(jīng)預(yù)熱的模中，然后在37℃下硬化。膠凝材料的固化時間為5.9±0.7分。將膠凝材料在磷酸鹽緩沖溶液中放置24小時，然后進(jìn)行機(jī)械測試。膠凝材料的壓縮強(qiáng)度為25±5兆帕。
實施例8所有的膠凝材料組分都在37℃下預(yù)熱1小時。將5克α-TCP粉末(比表面積2.5米2/克)、0.8克CSD粉末(SSA0.3米2/克)、0.2克缺鈣的羥基磷灰石粉末(SSA27米2/克)、0.2克K2HPO4粉末和2.8毫升含有1.3％(重量/重量)硫酸軟骨素(Mw＝1300千道)的溶液在燒杯中用刮刀混合60秒。隨后，將膠凝材料膏狀物放入經(jīng)預(yù)熱的模中，然后在37℃下硬化。膠凝材料的固化時間為5.9±0.7分。將膠凝材料在磷酸鹽緩沖溶液中放置24小時，然后進(jìn)行機(jī)械測試。膠凝材料的壓縮強(qiáng)度為25±5兆帕。
實施例9x克α-TCP粉末(SSA2.4米2/克)與0.37克CSD(0.8米2/克)和(4-0.37-x)克碳酸鈣(CaCO3；1.5米2/克)混合，其中x在3.20-3.63克之間。然后將粉末與1.5-1.7毫升磷酸鉀溶液(0.2摩爾濃度KH2PO4)混合，然后將生成的膏狀物捏合60秒。此后，將膏狀物放在注射器中，其頂部預(yù)先切去，并測定其固化時間。隨著CaCO3含量的增加，膠凝材料固化時間逐漸延長。在37℃下保溫2天后，膠凝材料的X射線衍射分析(XRD)表明，CaCO3的加入使固化反應(yīng)明顯減慢。但是，膠凝材料的比表面積明顯增加(用5％CaCO3，增加50％)。
實施例10以下預(yù)消毒的組分即7.26克α-TCP粉末(SSA2.4米2/克)與0.74克CSD(0.8米2/克)、0.10克NaH2PO4、2.0毫升碘必樂(有機(jī)碘溶液)和1.2毫升4％透明質(zhì)酸鈉溶液在消毒的密閉混合器中混合。充分混合30秒以后，將膏狀物從混合器注入2毫升注射器中。然后將注射器中的膏狀物注入到尸體的骨質(zhì)疏松椎骨中(BMD＝-3.5)。椎骨的X射線分析表明很好的射線照相對比度，以及完好的膠凝材料分布(球狀分布)。
實施例119克α-TCP粉末(SSA2.4米2/克)與0.9克CSD(0.8米2/克)、2.1克碳酸鈣粉末(CaCO3；1.5米2/克；按數(shù)的平均直徑1.9米)和4.5毫升0.1摩爾濃度MgSO4、0.1摩爾濃度Na2HPO4和0.05摩爾濃度Na2H2P2O7的溶液混合?；旌?分鐘后，將膏狀物放入圓柱形模具(form)中，并用振動器振動，以便消除氣泡。然后用濕布片覆蓋圓柱形模具的頂部。固化后30分鐘(固化時間＝47±5分)，塊狀物脫模，在37℃下在10毫升磷酸鹽緩沖溶液(pH值7.4，0.15摩爾濃度)中放置5天。此后，將塊狀物在60℃下干燥3天，然后研磨(用研缽和杵)和篩分。收集0.125-2.8毫米顆粒，以便進(jìn)一步用于體內(nèi)應(yīng)用。所有的操作都在無菌條件下用消毒的組分進(jìn)行。
實施例129克α-TCP粉末(SSA2.4米2/克)與0.9克CSD(0.8米2/克)、2.1克碳酸鈣粉末(CaCO3；1.5米2/克；按數(shù)的平均直徑1.9米)、4克麥芽糖晶體(直徑0.2毫米)和4.5毫升0.1摩爾濃度MgSO4、0.1摩爾濃度Na2HPO4和0.05摩爾濃度Na2H2P2O7的溶液混合。混合2分鐘后，將膏狀物放入圓柱形模具(form)中，并用振動器振動，以便消除氣泡。然后用濕布片覆蓋圓柱形模具的頂部。固化后30分鐘(固化時間＝47±5分)，塊狀物脫模，在37℃下在50毫升磷酸鹽緩沖溶液(pH值7.4，0.15摩爾濃度)中放置5天。此后，將塊狀物在60℃下干燥3天，以便進(jìn)一步用于體內(nèi)應(yīng)用。所有的操作都在無菌條件下用消毒的組分進(jìn)行。
權(quán)利要求
1.一種外科用磷酸鈣基水硬性膠凝材料，所述的材料含有(A)含有α-磷酸三鈣粉末顆粒的第一組分；(B)含有二水合硫酸鈣(CSD)的第二組分；(C)含有水的第三組分，其特征在于，(D)所述的水硬性膠凝材料不含有大于所述二水合硫酸鈣(CSD)總量10％的半水合硫酸鈣(CSH)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的膠凝材料，其特征在于，膠凝材料的半水合硫酸鈣(CSH)的數(shù)量小于所述二水合硫酸鈣(CSD)的5％。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的膠凝材料，其特征在于，膠凝材料的半水合硫酸鈣(CSH)的數(shù)量小于所述二水合硫酸鈣(CSD)的2％、優(yōu)選小于1％。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的膠凝材料，其特征在于，在膠凝材料中基本上不含可測定的半水合硫酸鈣(CSH)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項的膠凝材料，其特征在于，所述第一組分粉末顆粒的平均直徑小于20微米、優(yōu)選小于10微米。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項的膠凝材料，其特征在于，所述三種膠凝材料組分中至少一種含有固化調(diào)節(jié)劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項的膠凝材料，其特征在于，所述膠凝材料組分中至少一種含有固化加速劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的膠凝材料，其特征在于，所述第一或第二組分含有固化加速劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求7或8的膠凝材料，其特征在于，固化加速劑為磷灰石粉末。
10.根據(jù)權(quán)利要求7或8的膠凝材料，其特征在于，固化加速劑為缺鈣的羥基磷灰石或羥基磷灰石粉末。
11.根據(jù)權(quán)利要求7或8的膠凝材料，其特征在于，固化加速劑為水溶性磷酸鹽，優(yōu)選選自Na2HPO4、NaH2PO4、K2HPO4、KH2PO4或NH4H2PO4。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項的膠凝材料，其特征在于，第三組分含有固化加速劑。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項的膠凝材料，其特征在于，固化加速劑為溶解的磷酸鹽，優(yōu)選選自Na2HPO4、NaH2PO4、K2HPO4、KH2PO4或NH4H2PO4。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項的膠凝材料，其特征在于，固化調(diào)節(jié)劑為緩凝劑。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-14中任一項的膠凝材料，其特征在于，第一或第二組分含有緩凝劑。
16.根據(jù)權(quán)利要求14或15的膠凝材料，其特征在于，緩凝劑選自檸檬酸鹽、焦磷酸鹽、碳酸鹽或鎂離子。
17.根據(jù)權(quán)利要求1-16中任一項的膠凝材料，其特征在于，在37℃下通過混合所述的三種組分制得的膠凝材料膏狀物的固化時間為1-20分。
18.根據(jù)權(quán)利要求1-17中任一項的膠凝材料，其特征在于，在37℃下膠凝材料膏狀物的固化時間為2-15分。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的膠凝材料，其特征在于，在37℃下膠凝材料膏狀物的固化時間為5-12分。
20.根據(jù)權(quán)利要求1-19中任一項的膠凝材料，其特征在于，通過將所述的三種組分混合制得的膠凝材料膏狀物的Ca/P摩爾比大于1.5。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的膠凝材料，其特征在于，膠凝材料的Ca/P摩爾比等于1.667。
22.根據(jù)權(quán)利要求20的膠凝材料，其特征在于，膠凝材料的Ca/P摩爾比大于1.667。
23.根據(jù)權(quán)利要求20的膠凝材料，其特征在于，膠凝材料的Ca/P摩爾比等于或大于2.0。
24.根據(jù)權(quán)利要求1-23中任一項的膠凝材料，其特征在于，其中一種所述組分含有射線造影劑。
25.根據(jù)權(quán)利要求24的膠凝材料，其特征在于，射線造影劑為一種液體化合物，優(yōu)選一種碘化合物。
26.根據(jù)權(quán)利要求25的膠凝材料，其特征在于，射線造影劑為一種有機(jī)碘化合物，優(yōu)選碘必樂(C17H22I3N3O8)、碘海醇(C19H26I3N3O9)和碘曲侖(C37H48I6N6O18)。
27.根據(jù)權(quán)利要求1-26中任一項的膠凝材料，其特征在于，所述的三種組分中的一種、優(yōu)選第三組分含有一種控制膠凝材料流變性的添加劑。
28.根據(jù)權(quán)利要求27的膠凝材料，其特征在于，第三組分含有一種控制膠凝材料流變性的添加劑。
29.根據(jù)權(quán)利要求27或28的膠凝材料，其特征在于，用于控制膠凝材料流變性的添加劑選自多糖衍生物，優(yōu)選透明質(zhì)酸或鹽、硫酸軟骨素、硫酸皮膚素、硫酸乙酰肝素、肝素、葡聚糖、藻酸鹽、硫酸角質(zhì)素、羥丙基甲基纖維素、脫乙酰殼多糖、黃原酸膠、瓜爾膠或角叉菜聚糖。
30.根據(jù)權(quán)利要求27或28的膠凝材料，其特征在于，用于控制膠凝材料流變性的添加劑為透明質(zhì)酸和/或透明質(zhì)酸鹽。
31.根據(jù)權(quán)利要求27-30中任一項的膠凝材料，其特征在于，用于控制膠凝材料流變性的添加劑的濃度大于第三組分的1％(重量)、優(yōu)選大于2％(重量)。
32.根據(jù)權(quán)利要求1-31中任一項的膠凝材料，其特征在于，第三組分的體積VL為0.5VT≤VL≤10.0VT，其中VT為第一和第二組分的粉末總體積。
33.根據(jù)權(quán)利要求32的膠凝材料，其特征在于，第三組分的體積VL為1.0VT≤VL≤2.5VT，其中VT為第一和第二組分的粉末總體積。
34.根據(jù)權(quán)利要求1-33中任一項的膠凝材料，其特征在于，膠凝材料的第一或第二組分還含有直徑比所述第一組分的所述粉末顆粒的平均直徑至少大2倍、優(yōu)選至少大10倍的顆粒。
35.根據(jù)權(quán)利要求34的膠凝材料，其特征在于，顆粒的平均直徑為100-500微米。
36.根據(jù)權(quán)利要求35的膠凝材料，其特征在于，顆粒的平均直徑為200-350微米。
37.根據(jù)權(quán)利要求34-36中任一項的膠凝材料，其特征在于，顆粒由磷酸鈣、CSD、聚合物或生物玻璃制成。
38.根據(jù)權(quán)利要求1-37中任一項的膠凝材料，其特征在于，所述的第一和第二組分為平均直徑大于0.1微米的顆粒。
39.根據(jù)權(quán)利要求1-38中任一項的膠凝材料，其特征在于，所述的三種組分中的一種或多種含有藥物學(xué)上或生理學(xué)上活性的物質(zhì)，優(yōu)選抗生素、消炎藥、抗骨質(zhì)疏松藥、抗癌藥、肽，和蛋白質(zhì)，例如生長因子。
40.根據(jù)權(quán)利要求1-39中任一項的膠凝材料，其特征在于，所述的三種組分中的一種組分、優(yōu)選第三組分含有表面活性劑，優(yōu)選選自多庫酯鈉(C20H37NaO7S)、月桂基硫酸鈉(C12H25NaO4S)、硬脂酸(C17H35COOH)、烷基二甲基(苯基甲基)氯化銨[CAS登記號8001-54-5]、苯索氯銨(C27H42ClNO2)、西曲溴銨(C17H38BrN)、單油酸甘油酯(C21H40O4)、聚山梨酯20(C58H114O26)、聚山梨酯21(C26H50O10)、聚山梨酯40(C62H122O26)、聚山梨酯60(C64H126O26)、聚山梨酯61(C32H62O10)、聚山梨酯65(C100H194O28)、聚山梨酯80(C64H124O26)、聚山梨酯81(C34H64O11)、聚山梨酯85(C100H188O28)、聚山梨酯120(C64H126O26)、聚乙烯醇((C2H4O)n)、二異硬脂酸脫水山梨醇酯(C42H80O7)、二油酸脫水山梨醇酯(C42H76O7)、單異硬脂酸脫水山梨醇酯(C24H46O6)、單月桂酸脫水山梨醇酯(C18H34O6)、單油酸脫水山梨醇酯(C24H44O6)、單棕櫚酸脫水山梨醇酯(C22H42O6)、單硬脂酸脫水山梨醇酯(C24H46O6)、倍半異硬脂酸脫水山梨醇酯(C33H63O6.5)、倍半油酸脫水山梨醇酯(C33H63O6.5)、倍半硬脂酸脫水山梨醇酯(C33H63O6.5)、三異硬脂酸脫水山梨醇酯(C33H63O6.5)、三油酸脫水山梨醇酯(C33H63O6.5)、三硬脂酸脫水山梨醇酯(C33H63O6.5)、單油酸甘油酯(C21H40O4)、肉豆蔻酸異丙酯(C17H34O2)、棕櫚酸異丙酯(C19H38O2)、羊毛脂[CAS登記號8006-54-0]、羊毛脂醇[CAS登記號8027-33-6]、含水羊毛脂[CAS登記號8020-84-6]、卵磷脂[CAS登記號8002-43-5]、中等鏈長甘油三酯(無登記號)、單乙醇胺(C2H7NO)、油酸(C17H33COOH)、聚乙二醇單十六烷基醚[CAS登記號9004-95-9]、聚乙二醇單十八烷基醚[CAS登記號9005-00-9]、聚乙二醇單月桂基醚[CAS登記號9002-92-0]、聚乙二醇單油基醚[CAS登記號9004-98-2]、聚乙氧基化的蓖麻油[CAS登記號61791-12-6]、硬脂酸-40-聚烴氧基酯(C98H196O42)、硬脂酸-50-聚烴氧基酯(C118H236O52)、三乙醇胺(C6H15NO3)、陰離子型乳化蠟[CAS登記號8014-38-8]、非離子型乳化蠟[CAS登記號977069-99-0]和十二烷基硫酸鈉(NaC12H25SO4)。
41.根據(jù)權(quán)利要求1-40中任一項的膠凝材料，其特征在于，所述第一組分粉末顆粒的比表面積(SSA)為0.05-10.00米2/克。
42.根據(jù)權(quán)利要求41的膠凝材料，其特征在于，第一組分的比表面積(SSA)為1-2米2/克。
43.根據(jù)權(quán)利要求1-42中任一項的膠凝材料，其特征在于，在剪切速率為400秒-1下在膠凝材料混合開始1分鐘后，膠凝材料的粘度大于1帕·秒。
44.根據(jù)權(quán)利要求4 3的膠凝材料，其特征在于，在剪切速率為400秒-1下在膠凝材料混合開始1分鐘后，膠凝材料的粘度大于10帕·秒、優(yōu)選大于100帕·秒。
45.根據(jù)權(quán)利要求1-44中任一項的膠凝材料，其特征在于，它由待混合的粉末/液體配方組成，因此a)所述粉末包含所述的第一和第二組分；以及b)所述液體包含第三組分。
46.根據(jù)權(quán)利要求1-45中任一項的膠凝材料，其特征在于，它由以下部分組成c)含有所述的第一和第二組分的粉末；d)含有所述的第三組分的第一種粘稠溶液；以及e)含有造影劑的第二種溶液。
47.根據(jù)權(quán)利要求46的膠凝材料，其特征在于，組分a)還含有水溶性磷酸鹽，而組分b)含有聚合物，優(yōu)選透明質(zhì)酸鈉。
48.根據(jù)權(quán)利要求1-47中任一項的膠凝材料，其特征在于，所述三種組分混合物的固化時間為2-15分、優(yōu)選5-12分。
49.根據(jù)權(quán)利要求1-48中任一項膠凝材料的應(yīng)用，其特征在于，將所述三種組分的混合物注入動物或人類骨骼缺陷中并在體內(nèi)固化。
50.生產(chǎn)磷灰石基質(zhì)作為暫時骨骼替代材料的方法，其特征在于，按照權(quán)利要求1-49中之一的所述三種組分被混合在一起并進(jìn)行硬化。
51.根據(jù)權(quán)利要求50的膠凝材料，其特征在于，將第一和第二組分預(yù)混合，隨后將第三組分加入。
52.用權(quán)利要求50或51的方法制得的暫時骨骼替代材料，其特征在于，它含有磷灰石。
53.根據(jù)權(quán)利要求52的暫時骨骼替代材料，其特征在于，它含有埋入所述磷灰石基質(zhì)中的CSD。
54.權(quán)利要求1-48中任一項的膠凝材料硬化制得的用作體內(nèi)植入物的顆?；驂K狀物。
全文摘要
外科用磷酸鈣基水硬性膠凝材料。它包含含α－磷酸三鈣粉末顆粒的第一組分、含二水合硫酸鈣的第二組分和含水的第三組分。此外，水硬性膠凝材料不含有大于所述二水合硫酸鈣(CSD)總量10％的半水合硫酸鈣(CSH)。這種膠凝材料具有不含高堿性組分例如TTCP的優(yōu)點，由有限數(shù)量的組分組成，可快速固化并易于混合。
文檔編號A61L24/02GK1662265SQ03814128
公開日2005年8月31日 申請日期2003年5月13日 優(yōu)先權(quán)日2002年6月19日
發(fā)明者M·伯納 申請人:H·C·羅伯特·馬泰斯·斯蒂夫騰