專利名稱：：氰基胍前藥的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新的吡啶基氰基胍前藥和包含它們的藥物組合物，以及它們?cè)谥苽渌幬镏械挠猛尽?br>背景技術(shù)：
：最初發(fā)現(xiàn)吡啶基氰基胍如吡那地爾(N-1，2，2-三甲基丙基-N’-氰基-N”-(4-吡啶基)胍)是鉀通道開放劑，并因此被開發(fā)成為抗高血壓藥。若吡那地爾的側(cè)鏈被更長(zhǎng)的含芳基側(cè)鏈替代，則失去抗高血壓活性，但是另一方面卻發(fā)現(xiàn)該化合物口服施用時(shí)在帶有Yoshida腹水瘤的大鼠模型中具有抗腫瘤活性。具有抗增殖活性的不同類的吡啶基氰基胍公開于例如EP660823、WO98/54141、WO98/54143、WO98/54144、WO98/54145、WO00/61559和WO00/61561中。該類化合物的結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系(SAR)在C.Schou等人，BioorganicandMedicinalChemistryLetters7(24)，1997，3095-3100頁(yè)中進(jìn)行了討論，其中在體外試驗(yàn)了許多吡啶基氰基胍對(duì)不同的人肺癌和乳腺癌細(xì)胞系以及對(duì)正常人成纖維細(xì)胞的抗增殖效果。還用帶有人肺癌腫瘤異種移植物的裸鼠對(duì)這些化合物進(jìn)行了體內(nèi)試驗(yàn)。根據(jù)SAR分析，選出了具有高的體外抗增殖活性和在裸鼠模型中具有強(qiáng)效抗腫瘤活性的特定化合物(N-(6-(4-氯苯氧基)己基)-N’-氰基-N”-(4-吡啶基)胍)。P-JVHjarnaa等人，CancerRes.59，1999，5751-5757頁(yè)中報(bào)道了化合物N-(6-(4-氯苯氧基)己基)-N’-氰基-N”-(4-吡啶基)胍在體外和體內(nèi)試驗(yàn)中的進(jìn)一步的試驗(yàn)結(jié)果。該化合物顯示出與作為參比的細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑柔紅霉素和紫杉醇相當(dāng)?shù)捏w外效力，同時(shí)還顯示出對(duì)正常人內(nèi)皮細(xì)胞的明顯更低的抗增殖活性。在用移植了人腫瘤細(xì)胞的裸鼠進(jìn)行的體內(nèi)試驗(yàn)中，該化合物顯示出很強(qiáng)的抗腫瘤活性，還可對(duì)抗對(duì)常規(guī)抗癌藥如紫杉醇有耐藥性的腫瘤細(xì)胞。發(fā)明概述雖然如以上所述的那樣，吡啶基氰基胍是前景良好的抗腫瘤劑，具有非常值得關(guān)注的活性性質(zhì)，但是它們高度親脂，因此是僅能略溶的化合物，這樣以來(lái)，其通常只能用于口服施用。然而，許多癌癥患者由于其所患疾病而非常虛弱以至于口服施用藥物時(shí)在患者的依從性方面存在很大問(wèn)題。因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供溶解性提高的前藥形式的吡啶基氰基胍，該前藥可以被包含在適于胃腸外施用的藥物組合物、即液體組合物中，一旦施用該組合物，溶解在其中的足夠量的前藥即被轉(zhuǎn)化成治療有效量的活性化合物。本發(fā)明的化合物在水中、甚至在接近生理pH的pH值下具有良好的溶解性，這使得它們成為胃腸外施用的理想選擇。另外，還發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的吡啶基氰基胍前藥口服施用時(shí)具有提高的胃腸道吸收性。因此，本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供生物利用度提高的前藥形式的吡啶基氰基胍的口服制劑。因此，本發(fā)明涉及通式I的化合物其中X1是直鏈、支鏈和/或環(huán)狀二價(jià)烴基，任選被一個(gè)或多個(gè)羥基、鹵素、硝基、氨基或氰基取代；X2是鍵；直鏈、支鏈和/或環(huán)狀二價(jià)烴基，任選被一個(gè)或多個(gè)羥基、鹵素、硝基、氨基、氰基、氨基磺?；⑼榛酋；被?、烷基羰基、甲?；?、氨基羰基或烷基羰基氨基取代；亞雜芳基或非芳族雜環(huán)二價(jià)烴基，它們均任選被一個(gè)或多個(gè)直鏈、支鏈和/或環(huán)狀非芳族烴基、羥基、鹵素、氨基、硝基、氰基、氨基磺?；⑼榛酋；被?、烷基羰基、甲?；?、氨基羰基或烷基羰基氨基取代；X3是直鏈、支鏈和/或環(huán)狀二價(jià)烴基，任選被一個(gè)或多個(gè)選自羥基、鹵素、硝基、氨基、氰基、氨基磺?；⑼榛酋；被?、烷基羰基、甲?；?、氨基羰基或烷基羰基氨基的取代基取代；X4是鍵或直鏈、支鏈和/或環(huán)狀二價(jià)烴基，任選被一個(gè)或多個(gè)選自羥基、鹵素、硝基、氨基、氰基、氨基磺酰基、烷基磺?；被?、烷基羰基、甲?；被驶蛲榛驶被娜〈〈?；Y1是鍵、O、S、S(O)、S(O)2、C(O)、NH-C(O)或C(O)-NH；Y2是鍵、二價(jià)醚基(R’-O-R”)、二價(jià)氨基(R’-N-R”)、O、S、S(O)、S(O)2、C(O)、NH-C(O)、C(O)-NH、SO2-N(R’)或N(R’)-SO2，其中R’和R”相互獨(dú)立地是含有不超過(guò)4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈二價(jià)烴基；Y3是O；Y4是O、S、C(O)或其中s是1至100的整數(shù)，且R7是氫或甲基；R1是氫或直鏈、支鏈和/或環(huán)狀烷基，任選被苯基取代；或芳烴基；R2是氫，或者芳基或雜芳基，它們均任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、三氟甲基、羥基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、任選被鹵素、羥基、氰基或硝基取代的C1-4羥烷基或C1-4烷基的取代基取代；四氫吡喃基氧基、二-(C1-4烷氧基)膦?；趸駽1-4烷氧基羰基氨基；R4和R5相互獨(dú)立地是氫；直鏈、支鏈和/或環(huán)狀烴基，任選被鹵素、羥基、鹵素、氨基、硝基或氰基取代；R6是氨基或含3-10個(gè)環(huán)原子、其中至少1個(gè)環(huán)原子構(gòu)成脂族胺的雜環(huán)或稠環(huán)體系；A是氫、任選取代的直鏈、支鏈和/或環(huán)狀烴基、羥基、鹵素、硝基、氰基、雜芳基、雜芳烷基或硫羥基；n表示0或1；且Z-是藥學(xué)可接受的陰離子，如氯、溴、碘、硫酸根、甲磺酸根、對(duì)甲苯磺酸根、硝酸根或磷酸根。此外，本發(fā)明還涉及式II化合物，其為R4是氫時(shí)的游離堿形式的式I化合物，其中A、R1、R2、R5、R6、X1、X2、X3、X4、Y1、Y2、Y3、Y4和n如以上所述。應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明的化合物包括其任何互變異構(gòu)形式、旋光異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體，可以是純的形式或是其混合物形式。還應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明包括式I或II化合物的藥學(xué)可接受的鹽。當(dāng)將式I或式II化合物施用于患者時(shí)，酯或碳酸酯基團(tuán)R6-X4-Y4-X3-(Y3)n-C(O)O-CHR1-在酶作用下被水解，釋放出式III的活性化合物其中A、R2、R4、R5、X1、X2、Y1和Y2如以上所述，同時(shí)還釋放出醛R1CHO。發(fā)明詳述定義在本發(fā)明上下文中，術(shù)語(yǔ)“前藥”意指活性化合物的衍生物，其不具有或不必需具有活性化合物的生理活性，但一旦施用前藥，其可以在體內(nèi)進(jìn)行酶促裂解如水解，以便釋放出活性化合物。在該特定的實(shí)例中，前藥包括本身高度親脂的活性化合物，條件是主要是親水性質(zhì)的側(cè)鏈?zhǔn)骨八幘哂刑岣叩娜芙庑蕴匦?，從而使其更適于以溶液形式經(jīng)胃腸外施用，或者使其更適于口服施用以獲得提高的生物利用度。更具體而言，可選擇用于本發(fā)明的化合物的親水側(cè)鏈包括式R6-X4-Y4-X3-(Y3)n-C(O)O-CHR1-(其中R1、R6、X3、X4、Y3、Y4和n如以上所述)的酯或碳酸酯基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)“烷基”意指通過(guò)除去任何碳原子上的氫原子而由直鏈、支鏈或環(huán)狀烷烴衍生得到的單價(jià)殘基，其優(yōu)選包含1-8個(gè)碳原子。該術(shù)語(yǔ)包括伯烷基、仲烷基和叔烷基亞類，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、異戊基、異己基、環(huán)己基、環(huán)戊基和環(huán)丙基。術(shù)語(yǔ)“芳基”意指碳環(huán)芳環(huán)、任選地其中至少一個(gè)環(huán)是芳環(huán)的稠合雙-、三-或四-環(huán)的殘基，例如苯基、萘基、2，3-二氫化茚基、茚基、1，4-二氫萘基、芴基或四氫化萘基。術(shù)語(yǔ)“雜芳基”意指雜環(huán)芳環(huán)、特別是含1-3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元環(huán)或任選地含1-4個(gè)雜原子、其中至少一個(gè)環(huán)是芳環(huán)的稠合雙環(huán)的殘基，例如吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、嘌呤基、喹啉基、苯并吡喃基或咔唑基。術(shù)語(yǔ)“芳烷基”意指具有以上所定義的烷基側(cè)鏈的芳環(huán)，例如芐基。術(shù)語(yǔ)“鹵素”意指氟、氯、溴或碘。術(shù)語(yǔ)“氨基磺?；币庵甘?S(O)2NRa2的殘基，其中每個(gè)Ra相互獨(dú)立地表示氫或以上所定義的烷基。術(shù)語(yǔ)“烷基磺?；被币庵甘?NRa2-S(O)2-Rb的殘基，其中每個(gè)Ra相互獨(dú)立地表示氫或以上所定義的烷基，且Rb表示以上所定義的烷基。術(shù)語(yǔ)“烷基羰基”意指式-C(O)Rb的殘基，其中Rb如以上所述。術(shù)語(yǔ)“氨基”意指式-N(Ra)2的殘基，其中每個(gè)Ra相互獨(dú)立地表示氫或以上所定義的烷基。術(shù)語(yǔ)“烷基羰基氨基”意指式-NRaC(O)Rb的殘基，其中Ra和Rb如以上所述。術(shù)語(yǔ)“烷氧基”意指式-ORb的殘基，其中Rb如以上所述。術(shù)語(yǔ)“烷氧基羰基”意指式-C(O)-ORb的殘基，其中Rb如以上所述。術(shù)語(yǔ)“氨基酰基氨基”意指式-NH-C(O)-Rc-NH2的殘基，其中Rc是已知的任何天然氨基酸H2N-Rc-COOH或其對(duì)映體的二價(jià)殘基。術(shù)語(yǔ)“氨基羰基”意指式-C(O)-NRa2的殘基，其中每個(gè)Ra相互獨(dú)立地表示氫或以上所定義的烷基。術(shù)語(yǔ)“烷氧基羰基氨基”意指式-NRa-C(O)-ORb的殘基，其中Ra和Rb如以上所述。術(shù)語(yǔ)“烴”意指僅包含氫和碳原子的化合物，其可以含有一個(gè)或多個(gè)碳-碳雙鍵或三鍵，并且可以含有與支鏈或直鏈部分連接的環(huán)狀部分。所述的烴優(yōu)選含有1-18個(gè)碳原子，例如1-12個(gè)碳原子。該術(shù)語(yǔ)可以被限定為“非芳族雜環(huán)”，非芳族雜環(huán)意指含1-3個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子的飽和或部分飽和的環(huán)狀化合物或任選地含1-4個(gè)雜原子的稠合雙環(huán)，如吡咯烷基、3-吡咯啉基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、哌啶基或哌嗪基。術(shù)語(yǔ)“含3-10個(gè)環(huán)原子、其中至少1個(gè)環(huán)原子構(gòu)成脂族胺的雜環(huán)或稠環(huán)體系”包括殘基如吡咯烷基、哌啶基、六氫-1H-氮雜環(huán)庚三烯(azapinyl)、咪唑烷基、哌嗪基、十氫-異喹啉基、八氫-異吲哚基、1，2，3，4-四氫-異喹啉基、2，3-二氫-1H-異吲哚基或嗎啉基。術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)可接受的鹽”意指通過(guò)使包含堿性基團(tuán)的式I或II化合物與適宜的無(wú)機(jī)或有機(jī)酸反應(yīng)制備的鹽，所述的酸是例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、乙酸、磷酸、乳酸、馬來(lái)酸、苯二甲酸、檸檬酸、丙酸、苯甲酸、戊二酸、葡糖酸、甲磺酸、水楊酸、琥珀酸、酒石酸、甲苯磺酸、氨基磺酸或富馬酸。式I或II化合物的優(yōu)選實(shí)施方案在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，X2和Y1均是鍵，并且X1是直鏈、支鏈或環(huán)狀的、飽和或不飽和的、含4至20個(gè)碳原子的二價(jià)烴基；Y2是O、S、C(O)或鍵；R2是芳基或雜芳基，任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、三氟甲基、羥基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、任選被鹵素、羥基、氰基或硝基取代的C1-4羥烷基或C1-4烷基的取代基取代；四氫吡喃基氧基、二-(C1-4烷氧基)膦?；趸駽1-4烷氧基羰基氨基；X3是含1至4個(gè)碳原子的直鏈二價(jià)烴基；X4是鍵；n是1且Y4是O；R6是-NH2或在2、3或4位、且特別是在4位與X3相連接的哌啶基；R1是氫、直鏈或支鏈C1-4烷基、芳烷基或芳基；A、R4和R5均是氫；且Z-是藥學(xué)可接受的陰離子，如氯、溴、碘、硫酸根、甲磺酸根、對(duì)甲苯磺酸根或硝酸根。在其中Y4是的實(shí)施方案中，s優(yōu)選是1至75、更優(yōu)選1至50、特別是1至30、如1至25、1至20、1至15或1至10的整數(shù)。在式I或II化合物的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，R2是芳基且特別是苯基，任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、三氟甲基、羥基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、任選被鹵素、羥基、氰基或硝基取代的C1-4羥烷基或C1-4烷基的取代基取代。特別優(yōu)選的取代基是鹵素，如氯。在式I或II化合物的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，Y1是鍵，且Y2是O。在式I或II化合物的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，X1是C4-12二價(jià)烴基，且X2是鍵。式I化合物的具體例子有1-[2-(4-哌啶基氧基)-乙氧基-羰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N”-(6-(4-氯-苯氧基)-1-己基)-N-胍基]-氯化吡啶鎓，鹽酸鹽；1-[2-(2-氨基乙氧基)-乙氧基-羰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N”-(6-(4-氯-苯氧基)-1-己基)-N-胍基]-氯化吡啶鎓，鹽酸鹽；1-[2-(2-(2-氨基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基-羰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N”-(6-(4-氯-苯氧基)-1-己基)-N-胍基]-氯化吡啶鎓，鹽酸鹽；和1-[2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)-乙氧基-羰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N”-(6-(4-氯-苯氧基)-1-己基)-N-胍基]-氯化吡啶鎓，鹽酸鹽。如上所述，本發(fā)明的氰基胍的前藥形式的優(yōu)點(diǎn)是與氰基胍本身的溶解度相比，其溶解度增加。造成所述增加的原因在于至少兩個(gè)因素，即吡啶氮上的正電荷，以及前藥部分，即的親水特性。通常，吡啶的pKB值為約9。這表明如果pH由酸性pH值、例如3升高至生理pH，則本發(fā)明的化合物將由式I化合物轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的游離堿，即式II化合物。在生理pH下，吡啶氮上的正電荷會(huì)基本消失，這會(huì)降低化合物的溶解度。據(jù)信在生理pH下，R6的前藥部分帶有一個(gè)單位電荷，或至少單位電荷的一部分是本發(fā)明化合物的一個(gè)特別的優(yōu)點(diǎn)。如所定義的那樣，R6含有一個(gè)脂族胺部分，眾所周知，脂族胺的pKB值為3-5[Frenna，J.Chem.Soc.PrkinTrans.II，1865，1985]，這表明在生理pH下，胺部分基本上被質(zhì)子化了。質(zhì)子化使電荷增加，從而導(dǎo)致溶解度增加。另外，發(fā)現(xiàn)以下化合物在制備式I和II化合物中特別有用氯甲基2-(1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基氧基)-乙基碳酸酯；碘甲基2-(1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基氧基)-乙基碳酸酯；1-[2-(1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基氧基)-乙氧基-羰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N”-(6-(4-氯苯氧基)-1-己基)-N-胍基]-碘化吡啶鎓；氯甲基2-(2-疊氮基乙氧基)-乙基碳酸酯；氯甲基2-(2-(2-疊氮基乙氧基)-乙氧基)-乙基碳酸酯；氯甲基2-(2-(2-(2-疊氮基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)-乙基碳酸酯；碘甲基2-(2-疊氮基乙氧基)-乙基碳酸酯；碘甲基2-(2-(2-疊氮基乙氧基)-乙氧基)-乙基碳酸酯；碘甲基2-(2-(2-(2-疊氮基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)-乙基碳酸酯；1-[2-(2-疊氮基乙氧基)-乙氧基-羰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N”-(6-(4-氯苯氧基)-1-己基)-N-胍基]-氯化吡啶鎓；1-[2-(2-(2-疊氮基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基-羰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N”-(6-(4-氯苯氧基)-1-己基)-N-胍基]-氯化吡啶鎓；和1-[2-(2-(2-(2-疊氮基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)-乙氧基-羰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N”-(6-(4-氯苯氧基)-1-己基)-N-胍基]-氯化吡啶鎓。一般制備方法式I化合物可通過(guò)以下方法制備使式III化合物其中A、R2、R4、R5、X1、X2、Y1和Y2如式I中所述，與式IV化合物反應(yīng)其中R1、R6、X3、X4、Y3、Y4和n如式I中所述，且B是離去基團(tuán)，如Cl、Br或I。另外，R6、X3和X4可任選地包含保護(hù)基，且R6可以是氨基前體，例如疊氮基。式III化合物與式IV化合物的反應(yīng)可以在無(wú)溶劑條件下或在惰性溶劑如乙腈中、于室溫至150℃的溫度下進(jìn)行，任選地在用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法除去保護(hù)基和/或?qū)被绑w轉(zhuǎn)化成氨基后，得到式I化合物。式IV化合物是文獻(xiàn)中已知的，或可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法制備得到。當(dāng)n是1時(shí)，式IV化合物可通過(guò)以下方法制備使式V化合物其中R6、X3、X4和Y4如式IV中所述，與式VI化合物反應(yīng)其中R1和B如以上所述。式V化合物與式VI化合物之間的反應(yīng)可以在室溫至-70℃的溫度下、于惰性有機(jī)溶劑如二氯甲烷中、在適宜的堿如吡啶存在下進(jìn)行。當(dāng)n是0時(shí)，其中B是氯的式IV化合物可通過(guò)以下方法制備使式VII化合物其中R6、X3、X4和Y4如式IV中所述，且M+是適宜的金屬陽(yáng)離子，例如堿金屬陽(yáng)離子，或叔銨離子，與式VIII化合物反應(yīng)X-CH(R1)-ClVIII其中R1如以上所述，且X是碘、溴或氯磺酰基氧基。當(dāng)X是碘或溴時(shí)，VII與VIII之間的反應(yīng)可以在適宜的溶劑如二甲基甲酰胺中、于適宜的溫度下例如在室溫下進(jìn)行。當(dāng)X是氯磺酰基氧基時(shí)，該反應(yīng)可以在SyntheticCommunications14，857-864(1984)中所述的相轉(zhuǎn)移條件下進(jìn)行。其中B是氯的式IV化合物可通過(guò)與碘化鈉在丙酮或乙腈中反應(yīng)被轉(zhuǎn)變?yōu)槠渲蠦是碘的相應(yīng)化合物。式V、VI、VII、VIII化合物或者是文獻(xiàn)中已知的，或者可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法制備得到。式III化合物是文獻(xiàn)中已知的，并且可通過(guò)例如EP660823、WO98/54141、WO98/54143、WO98/54144、WO98/54145、WO00/61559和WO00/61561中所公開的方法中的任何一種制備得到?？赏ㄟ^(guò)使式I化合物在適宜的惰性溶劑例如二氯甲烷中的溶液與適宜的堿例如碳酸氫鈉水溶液反應(yīng)將其中R4是氫的式I化合物轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的式II的游離堿。也可通過(guò)使式II化合物在適宜的惰性溶劑例如二氯甲烷中的溶液與適宜的式ZH(其中Z如以上所述)的酸反應(yīng)將式II的游離堿重新轉(zhuǎn)變?yōu)槭絀的鹽。藥物組合物另一方面，本發(fā)明涉及旨在用于治療增殖性疾病的式I或II化合物的藥物制劑。本發(fā)明的制劑既可用于獸醫(yī)學(xué)，又可用于人類醫(yī)學(xué)，其包含活性成分和藥學(xué)可接受的載體，以及任選地其它治療成分。載體必須是“可接受的”，含義是與制劑中的其它成分相容并且對(duì)其接受者無(wú)害。適宜地，活性成分占制劑重量的0.1-100％。適宜地，制劑的劑量單位包含0.07mg至1g的式I或II的化合物。術(shù)語(yǔ)“劑量單位”意指能施用于患者并且易于操作和包裝的單元、即單個(gè)劑量，其形式是包含活性物質(zhì)本身或其與固體或液體藥用稀釋劑或載體的混合物、物理和化學(xué)穩(wěn)定的單位劑量。制劑包括例如那些適于口服(包括緩釋或定時(shí)釋放)施用、直腸施用、胃腸外(包括皮下、腹膜內(nèi)、肌內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)和靜脈內(nèi))施用、透皮施用、眼部施用、局部施用、經(jīng)鼻施用或口腔施用的形式。制劑可以適宜地以劑量單位形式存在，并且可通過(guò)制藥領(lǐng)域公知的任何方法制備，例如Remington，TheScienceandPracticeofPharmacy，第20版，2000中所公開的方法。所有方法均包括使活性成分與載體混合的步驟，所述載體由一種或多種附加成分組成。通常，制劑可通過(guò)以下方法制備將活性成分與液體載體或精細(xì)分開的固體載體或與二者均勻且充分地混合，然后，如果必要，使產(chǎn)品成型，成為所需的制劑。本發(fā)明的適于口服施用的制劑可以是分離的單位形式，如膠囊劑、扁囊劑、片劑或錠劑，每個(gè)單位含有預(yù)定量的活性成分；可以是散劑或顆粒劑形式；可以是在水性液體或非水性液體如乙醇或甘油中的溶液劑或混懸劑形式；或可以是水包油乳劑或油包水乳劑形式。所述的油可以是食用油，如例如棉子油、芝麻油、椰子油或花生油。用于水性混懸劑的適宜分散劑或懸浮劑包括合成或天然的樹膠如西黃蓍膠、藻酸鹽、阿拉伯膠、葡聚糖、羧甲基纖維素鈉、明膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、卡波姆和聚乙烯吡咯烷酮?；钚猿煞诌€可以以大丸劑、藥糖劑或糊劑形式施用。片劑可以通過(guò)將活性成分任選地與一種或多種附加成分一起壓制或成型來(lái)制備。壓制片劑可以通過(guò)將自由流動(dòng)形式、如粉末或顆粒形式的活性成分在適合的機(jī)器中進(jìn)行壓制來(lái)制備，所述的活性成分任選地與以下成分混合粘合劑如例如乳糖、葡萄糖、淀粉、明膠、阿拉伯膠、西黃蓍膠、藻酸鈉、羧甲基纖維素、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇、蠟等；潤(rùn)滑劑如例如油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等；崩解劑如例如淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤(rùn)土、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、淀粉羥乙酸鈉、交聯(lián)聚維酮等；或分散劑如聚山梨酯80。模制片劑(mouldedtablet)可以通過(guò)將被惰性液體稀釋劑潤(rùn)濕的粉狀活性成分與適宜載體的混合物在適合的機(jī)器中成型來(lái)制備。用于直腸施用的制劑可以是栓劑形式，在所述的栓劑中本發(fā)明的化合物與低熔點(diǎn)的水溶性或水不溶性固體如可可脂、氫化植物油、聚乙二醇或聚乙二醇脂肪酸酯相混合，而酏劑則可以用棕櫚酸肉豆寇酯制備。適于胃腸外施用的制劑適宜地包括活性成分的無(wú)菌油性或水性制劑，其優(yōu)選與接受者的血液等張，例如等張鹽水、等張葡萄糖溶液或緩沖溶液。制劑可以通過(guò)例如用除菌濾器過(guò)濾、向制劑中加入滅菌劑、將制劑進(jìn)行輻射或?qū)⒅苿┘訜醽?lái)方便地滅菌。在例如EncyclopediaofPharmaceuticalTechnology，第9卷，1994中公開的脂質(zhì)體制劑也適于胃腸外施用?；蛘撸絀化合物可以以無(wú)菌固體制劑、例如凍干粉末形式存在，其在使用前可立即容易地溶解在無(wú)菌溶劑中。透皮制劑可以是硬膏劑或貼劑形式。適于眼部施用的制劑可以是活性成分的無(wú)菌水性制劑形式，其可以是微晶形式，例如水性微晶混懸液形式。脂質(zhì)體制劑或生物可降解的聚合物體系、例如EncyclopediaofPharmaceuticalTechnology，第2卷，1989中所公開的那些也可用于提供用于眼部施用的活性成分。適于局部或眼部施用的制劑包括液體或半液體制劑如搽劑、洗劑、凝膠劑、涂敷劑(applicant)、水包油或油包水乳劑如乳膏劑、軟膏劑或糊劑；或溶液劑或混懸劑如滴劑。適于經(jīng)鼻或口腔施用的制劑包括粉狀制劑、自拋射制劑和噴霧制劑，如氣霧劑和噴霧劑(atomiser)。除上述成分外，式I或II化合物的制劑還可包含一種或多種其它成分，如稀釋劑、緩沖劑、矯味劑、著色劑、表面活性劑、增稠劑、防腐劑，例如羥基苯甲酸甲酯(包括抗氧劑)、乳化劑等。在使用本發(fā)明進(jìn)行的全身性治療中，施用的日劑量為每千克體重0.001-500mg，優(yōu)選0.002-100mg/kg哺乳動(dòng)物體重，例如0.003-20mg/kg或0.003-5m/kg的式I或II化合物，通常相當(dāng)于成年人的日劑量為0.01至37000mg。而且，本發(fā)明還提供了旨在以更長(zhǎng)的時(shí)間間隔、例如每周、每三周或每月施用的化合物和組合物。在局部治療皮膚病癥時(shí)，可施用包含0.1-750mg/g、優(yōu)選0.1-500mg/g、例如0.1-200mg/g式I或II化合物的軟膏劑、乳膏劑或洗劑。對(duì)于局部使用，可施用包含0.1-750mg/g、優(yōu)選0.1-500mg/g、例如0.1-200mg/g式I或II化合物的眼用軟膏劑、滴劑或凝膠劑。優(yōu)選將口服組合物配制成每個(gè)劑量單位包含0.07-1000mg、優(yōu)選0.1-500mg式I或II化合物的片劑、膠囊劑或滴劑。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了包含式I或II化合物以及一種或多種其它用于治療增殖性疾病的藥理學(xué)活性化合物的藥物組合物?？膳c本發(fā)明的化合物一起使用的用于治療增殖性疾病的化合物的例子包括均三嗪衍生物如六甲密胺；酶如天冬酰胺酶；抗菌劑如博來(lái)霉素、更生霉素、柔紅霉素、阿霉素、伊達(dá)比星、絲裂霉素、表阿霉素和普卡霉素；烷化劑如白消安、卡鉑、卡氮芥、苯丁酸氮芥、順鉑、環(huán)磷酰胺、達(dá)卡巴嗪、異環(huán)磷酰胺、羅氮芥、氮芥、苯丙氨酸氮芥、甲基芐肼和噻替哌；抗代謝劑如克拉屈濱、阿糖胞苷、氟尿苷、氟達(dá)拉濱、氟尿嘧啶、羥基脲、巰嘌呤、甲氨蝶呤、吉西他濱、噴托他丁和硫鳥嘌呤；抗有絲分裂劑如依托泊苷、紫杉醇、替尼泊苷、長(zhǎng)春花堿、長(zhǎng)春烯堿和長(zhǎng)春新堿；激素藥例如芳香酶抑制劑如氨魯米特、皮質(zhì)甾類如地塞米松和潑尼松，和黃體生成素釋放激素(LH-RH)；抗雌激素劑如他莫昔芬、福美司坦和來(lái)曲唑；抗雄激素劑如氟利坦；生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑例如淋巴因子如阿地流津和其它白細(xì)胞介素；干擾素如干擾素-α；生長(zhǎng)因子如紅細(xì)胞生成素、非格司亭和沙格司亭(sagramostim)；分化劑如維生素D衍生物例如西奧骨化醇(seocalcitol)；和全反式視黃酸；免疫調(diào)節(jié)劑如左旋咪唑；以及單克隆抗體、腫瘤壞死因子α和血管生成抑制劑。最后，還有電離放射，雖然不能被定義為化合物，但其在腫瘤疾病的治療中非常重要，并且可以與本發(fā)明的化合物聯(lián)用。由于接受抗腫瘤治療的患者通常有嚴(yán)重的副作用，因此經(jīng)常還需要施用本身無(wú)抗腫瘤作用但卻有助于減輕抗腫瘤治療的副作用的治療劑。這樣的化合物包括阿米斯丁、亞葉酸和美司納。具體而言，在本發(fā)明的聯(lián)用組合物中存在抗腫瘤化合物如紫杉醇、氟尿嘧啶、依托泊苷、環(huán)磷酰胺、順鉑、卡鉑、長(zhǎng)春新堿、吉西他濱、長(zhǎng)春烯堿、苯丁酸氮芥、阿霉素、苯丙氨酸氮芥和西奧骨化醇有益。本發(fā)明的聯(lián)用組合物可以是用于同時(shí)或相繼施用的所述化合物的混合物形式或單獨(dú)的化合物形式。熟練的醫(yī)生或獸醫(yī)完全能夠確定相繼施用方案的時(shí)間間隔。另一方面，本發(fā)明還涉及治療或改善增殖性疾病或病癥的方法，該方法包括向有需要的患者施用包含式I或II化合物的藥物組合物，該化合物被施用后可在酶作用下被水解，釋放出式III化合物，其量足以有效治療或改善所述的增殖性疾病或病癥，任選地一起施用另一種抗腫瘤化合物和/或電離放射。具體而言，可用本方法治療的增殖性疾病或病癥包括各種癌癥和腫瘤疾病或病癥，包括白血病、急性粒細(xì)胞白血病、慢性粒細(xì)胞白血病、慢性淋巴細(xì)胞白血病、脊髓發(fā)育不良、多發(fā)性骨髓瘤、霍奇金病或非霍奇金淋巴瘤、小細(xì)胞或非小細(xì)胞肺癌、胃、腸或結(jié)腸直腸癌、前列腺、卵巢或乳腺癌、腦、頭或頸癌、尿道癌、腎或膀胱癌、惡性黑素瘤、肝癌、子宮或胰腺癌。還可以確信氰基胍可用于治療炎性疾病。因此，一方面，本發(fā)明提供了治療或改善炎性疾病的方法，該方法包括向有需要的患者施用單獨(dú)的或與其它治療活性化合物聯(lián)用的有效量的本發(fā)明的化合物。本發(fā)明還涉及式I或II的化合物任選與其它上述的抗腫瘤化合物一起在制備藥物中的用途。特別是所述藥物旨在用于治療增殖性疾病，例如以上提及的癌癥。如上所述，優(yōu)選經(jīng)胃腸外施用本發(fā)明的化合物，如以旨在用于靜脈內(nèi)注射或輸注的液體、優(yōu)選水性溶液形式經(jīng)胃腸外施用。本發(fā)明化合物的適宜劑量尤其取決于患者的年齡和狀況、待治療的疾病的嚴(yán)重程度以及執(zhí)業(yè)醫(yī)生公知的其它因素。所述化合物可以根據(jù)不同的給藥方案、例如每天或以一周的間隔經(jīng)口服或經(jīng)胃腸外施用。通常，一個(gè)單劑量為0.1至400mg/kg體重。對(duì)于胃腸外施用，所述化合物可以以快速濃注(即一次施用整個(gè)劑量)形式施用或以分劑量每天兩次或多次施用或優(yōu)選以靜脈內(nèi)輸注形式施用。以下實(shí)施例更詳細(xì)地闡述了本發(fā)明，但這些實(shí)施例不旨在以任何方式限制本發(fā)明所要求保護(hù)的范圍。實(shí)施例對(duì)于1H核磁共振(NMR)光譜(300MHz)和13CNMR(75.6MHz)，所提供的化學(xué)位移值是以內(nèi)標(biāo)物四甲基硅(δ＝0.00)或氯仿(δ＝7.25)或氘代氯仿(對(duì)于13C譜，δ＝76.81)為參照。除非以范圍表示，否則所提供的多重峰的值，無(wú)論是確定的(單峰(s)、雙峰(d)、三重峰(t)、四重峰(q))還是不確定的(寬峰(br))，均是近似中點(diǎn)。所用的有機(jī)溶劑是無(wú)水的。制備例1氯甲基2-(1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基氧基)-乙基碳酸酯將吡啶(1.03ml)加至干冰冷卻的2-(1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基氧基)-乙醇(2.62g)在二氯甲烷(20ml)中的溶液中，而后加入氯甲酸氯甲酯(1.05ml)在二氯甲烷(5ml)中的溶液，控制加入速度使溫度保持在-60℃以下。攪拌1小時(shí)后，除去冷卻浴，使溫度升高至室溫。然后，將反應(yīng)混合物用0.5MHCl、而后用水和碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并真空蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物，為無(wú)色油。13CNMR(CDCl3)δ＝154.8，153.4，79.5，75.1，72.2，68.3，65.3，41.0，30.8，28.4制備例2碘甲基2-(1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基氧基)-乙基碳酸酯將氯甲基2-(1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基氧基)-乙基碳酸酯(3.15g)加至碘化鈉(5.6g)在丙酮(20ml)中的溶液中。在40℃下攪拌2.5小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用二氯甲烷稀釋，用碳酸氫鈉和硫代硫酸鈉水溶液洗滌并真空蒸發(fā)。將所得殘余物用乙醚吸收，并用水洗滌。將有機(jī)相干燥并真空蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色油。13CNMR(CDCl3)δ＝154.8，153.2，79.5，75.1，68.3，65.4，41.0，33.9，30.9，28.5制備例31-[2-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基氧基]-乙氧基-羰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N”-(6-(4-氯苯氧基-1-己基)-N-胍基]-碘化吡啶鎓將碘甲基2-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基氧基]-乙基碳酸酯(3.3g)在乙腈(15ml)中的溶液加至N-(6-(4-氯苯氧基)-1-己基)-N’-氰基-N”-(4-吡啶基)-胍(1.9g)在乙腈(75ml)中的熱溶液中，然后回流20分鐘。冷卻至室溫并真空濃縮后，通過(guò)加入乙酸乙酯使標(biāo)題化合物析出結(jié)晶，將其通過(guò)過(guò)濾分離，為淺黃色晶體。13CNMR(CDCl3)δ＝157.7，154.9，154.8，153.8，143.8，129.3，125.2，115.9，114.4，114.1，80.5，79.6，75.3，69.4，68.1，65.0，41.1，30.8，29.2，28.9，28.5，26.3，25.5制備例4氯甲基2-(2-疊氮基乙氧基)-乙基碳酸酯將氯甲酸氯甲酯(1.2ml)加至冰冷卻的2-(2-疊氮基乙氧基)-乙醇(1.6g)在二氯甲烷(12ml)中的溶液中，而后加入吡啶(1.2ml)，控制加入速度使溫度保持在10℃以下。在室溫下攪拌4小時(shí)后，加入水，再過(guò)5分鐘后，將反應(yīng)混合物用0.5MHCl、而后用水和碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次。用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并真空蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色油，其不經(jīng)進(jìn)一步純化直接用于下一步驟。1HNMR(CDCl3)δ＝5.74(s，2H)，4.39(m，2H)，3.76(m，2H)，3.68(t，2H)，3.39(t，2H)制備例5氯甲基2-(2-(2-疊氧基乙氧基)-乙氧基)-乙基碳酸酯如制備例4中所述制備標(biāo)題化合物，但以2-(2-(2-疊氮基乙氧基)-乙氧基-乙醇替代2-(2-疊氮基乙氧基)-乙醇。制備例6氯甲基2-(2-(2-(2-疊氮基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)-乙基碳酸酯如制備例4中所述制備標(biāo)題化合物，但以2-(2-(2-(2-疊氮基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基-乙醇替代2-(2-疊氮基乙氧基)-乙醇。制備例7碘甲基2-(2-疊氮基乙氧基)-乙基碳酸酯將氯甲基2-(2-疊氮基乙氧基)-乙基碳酸酯(2.6g)加至碘化鈉(7g)在丙酮(20ml)中的溶液中。在40℃下攪拌2.5小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，過(guò)濾并真空蒸發(fā)。將所得殘余物用二氯甲烷吸收，用碳酸氫鈉和硫代硫酸鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并真空蒸發(fā)。用己烷/乙酸乙酯(2∶1)為洗脫液在硅膠上純化，得到標(biāo)題化合物，為無(wú)色油。13CNMR(CDCl3)δ＝70.2，68.7，67.9，50.7，33.9制備例8碘甲基2-(2-(2-疊氮基乙氧基)-乙氧基)-乙基碳酸酯如制備例7中所述制備標(biāo)題化合物，但以氯甲基2-(2-(2-疊氮基乙氧基)-乙氧基)-乙基碳酸酯替代氯甲基2-(2-疊氮基乙氧基)-乙基碳酸酯。制備例9碘甲基2-(2-(2-(2-疊氮基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)-乙基碳酸酯如制備例7中所述制備標(biāo)題化合物，但以氯甲基2-(2-(2-(2-疊氮基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)-乙基碳酸酯替代氯甲基2-(2-疊氮基乙氧基)-乙基碳酸酯。制備例101-[2-(2-疊氮基乙氧基)-乙氧基-羰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N”-(6-(4-氯苯氧基)-1-己基)-N-胍基]-碘化吡啶鎓將碘甲基2-(2-疊氮基乙氧基)-乙基碳酸酯(3.2g)在乙腈(15ml)中的溶液加至N-(6-(4-氯苯氧基)-1-己基)-N’-氰基-N”-(4-吡啶基)-胍(2.47g)在乙腈(80ml)中的熱溶液中，然后回流20分鐘。冷卻至室溫并真空濃縮后，通過(guò)加入乙酸乙酯使標(biāo)題化合物析出結(jié)晶，將其通過(guò)過(guò)濾分離，為淺黃色晶體。1HNMR(CDCl3)δ＝11.2(br，1H)，8.54(d，2H)，8.25(br，2H)，7.8(br，1H)，7.20(d，2H)，6.83(d，2H)，6.17(s，2H)，4.39(m，2H)，3.94(t，2H)，3.85-3.70(m，4H)，3.67(t，2H)，3.35(t，2H)，1.86-1.70(m，4H)，1.60-1.47(m，4H)制備例111-[2-(2-疊氮基乙氧基)-乙氧基-羰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N”-(6-(4-氯苯氧基)-1-己基)-N-胍基]-氯化吡啶鎓將1-[2-(2-疊氮基乙氧基)-乙氧基-羰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N”-(6-(4-氯苯氧基)-1-己基)-N-胍基]-碘化吡啶鎓溶解在二氯甲烷中，用過(guò)量的碳酸氫鈉和硫代硫酸鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥并過(guò)濾。所得溶液用過(guò)量的HCl的乙醚溶液處理，真空蒸除溶劑，將殘余物重新溶解在少量二氯甲烷中。加入異丙醇，然后真空除去二氯甲烷，得到結(jié)晶性標(biāo)題化合物。制備例121-[2-(2-(2-疊氮基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基-羰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N”-(6-(4-氯苯氧基)-1-己基)-N-胍基]-氯化吡啶鎓如制備例10和11中所述制備標(biāo)題化合物，但以碘甲基2-(2-(2-疊氮基乙氧基)-乙氧基)-乙基碳酸酯替代碘甲基2-(2-疊氮基乙氧基)-乙基碳酸酯。制備例131-[2-(2-(2-(2-疊氮基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)-乙氧基-羰基氧基甲基]-4-[N，-氰基-N”-(6-(4-氯苯氧基-1-己基)-N-胍基]-氯化吡啶鎓如制備例10和11中所述制備標(biāo)題化合物，但以碘甲基2-(2-(2-(2-疊氮基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)-乙基碳酸酯替代碘甲基2-(2-疊氮基乙氧基)-乙基碳酸酯。實(shí)施例11-[2-(4-哌啶基氧基)-乙氧基-羰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N”-(6-(4-氯苯氧基)-1-己基)-N-胍基]-氯化吡啶鎓，鹽酸鹽將1-[2-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基氧基]-乙氧基-羰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N”-(6-(4-氯苯氧基)-1-己基)-N-胍基]-碘化吡啶鎓(2.4g)在二氯甲烷中的溶液與過(guò)量的碳酸氫鈉和硫代硫酸鈉水溶液一起振搖。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥并過(guò)濾。真空濃縮至約25ml后，將澄清的濾液在攪拌下用冰冷卻，并用過(guò)量的氯化氫的乙醚溶液處理。除去冰浴，攪拌4小時(shí)后，在真空下蒸除溶劑。所得殘余物用乙醚處理，而后真空蒸發(fā)。加入乙醚后殘余物由甲醇中析出結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，為無(wú)色晶體。1HNMR(DMSO)δ＝12.0(br，1H)，9.17(br，1H)，9.03(br，2H)，8.76(d，2H)，7.60(br，2H)，7.31(d，2H)，6.95(d，2H)，6.23(s，2H)，4.28(m，2H)，3.93(t，2H)，3.62(m，2H)，3.57(m，1H)，3.40(br，2H)，3.06(m，2H)，2.91(m，2H)，2.0-1.3(m，12H)實(shí)施例21-[2-(2-氨基乙氧基)-乙氧基-羰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N”-(6-(4-氯苯氧基)-1-己基)-N-胍基]-氯化吡啶鎓，鹽酸鹽在室溫下，將三苯基膦(0.58g)加至攪拌的1-[2-(2-疊氮基乙氧基)-乙氧基-羰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N”-(6-(4-氯苯氧基)-1-己基)-N-胍基]-氯化吡啶鎓(1.19g)在二氯甲烷(20ml)中的溶液中。當(dāng)停止釋放氮?dú)鈺r(shí)，加入水(0.036ml)并在室溫下繼續(xù)攪拌過(guò)夜。加入2MHCl的乙醚溶液(1ml)，并真空除去溶劑。將殘余物與乙酸乙酯(10ml)一起攪拌，通過(guò)過(guò)濾或?qū)⑵涞钩龀ト軇?。真空干燥后得到?biāo)題化合物，為無(wú)色粉末。實(shí)施例31-[2-(2-(2-氨基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基-羰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N”-(6-(4-氯苯氧基)-1-己基)-N-胍基]-氯化吡啶鎓，鹽酸鹽如實(shí)施例2中所述制備標(biāo)題化合物，但以1-[2-(2-(2-疊氮基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基-羰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N”-(6-(4-氯苯氧基)-1-己基)-N-胍基]-氯化吡啶鎓替代1-[2-(2-疊氮基乙氧基)-乙氧基-羰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N”-(6-(4-氯苯氧基)-1-己基)-N-胍基]-氯化吡啶鎓。實(shí)施例41-[2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)-乙氧基-羰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N”-(6-(4-氯苯氧基)-1-己基)-N-胍基]-氯化吡啶鎓，鹽酸鹽如實(shí)施例2中所述制備標(biāo)題化合物，但以1-[2-(2-(2-(2-疊氮基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)-乙氧基-羰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N”-(6-(4-氯苯氧基)-1-己基)-N-胍基]-氯化吡啶鎓替代1-[2-(2-疊氮基乙氧基)-乙氧基-羰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N”-(6-(4-氯苯氧基)-1-己基)-N-胍基]-氯化吡啶鎓。權(quán)利要求1.通式I的化合物其中X1是直鏈、支鏈和/或環(huán)狀二價(jià)烴基，任選被一個(gè)或多個(gè)羥基、鹵素、硝基、氨基或氰基取代；X2是鍵；直鏈、支鏈和/或環(huán)狀二價(jià)烴基，任選被一個(gè)或多個(gè)羥基、鹵素、硝基、氨基、氰基、氨基磺?；⑼榛酋；被⑼榛驶?、甲酰基、氨基羰基或烷基羰基氨基取代；亞雜芳基或非芳族雜環(huán)二價(jià)烴基，它們均任選被一個(gè)或多個(gè)直鏈、支鏈和/或環(huán)狀非芳族烴基、羥基、鹵素、氨基、硝基、氰基、氨基磺?；⑼榛酋；被?、烷基羰基、甲酰基、氨基羰基或烷基羰基氨基取代；X3是直鏈、支鏈和/或環(huán)狀二價(jià)烴基，任選被一個(gè)或多個(gè)選自羥基、鹵素、硝基、氨基、氰基、氨基磺?；?、烷基磺?；被?、烷基羰基、甲?；?、氨基羰基或烷基羰基氨基的取代基取代；X4是鍵或直鏈、支鏈和/或環(huán)狀二價(jià)烴基，任選被一個(gè)或多個(gè)選自羥基、鹵素、硝基、氨基、氰基、氨基磺酰基、烷基磺?；被⑼榛驶?、甲?；被驶蛲榛驶被娜〈〈?；Y1是鍵、O、S、S(O)、S(O)2、C(O)、NH-C(O)或C(O)-NH；Y2是鍵、二價(jià)醚基(R’-O-R”)、二價(jià)氨基(R’-N-R”)、O、S、S(O)、S(O)2、C(O)、NH-C(O)、C(O)-NH、SO2-N(R’)或N(R’)-SO2，其中R’和R”相互獨(dú)立地是含有不超過(guò)4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈二價(jià)烴基；Y3是O；Y4是O、S、C(O)或其中s是1至100的整數(shù)，且R7是氫或甲基；R1是氫或直鏈、支鏈和/或環(huán)狀烷基，任選被苯基取代；或芳烴基；R2是氫，或者芳基或雜芳基，它們均任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、三氟甲基、羥基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、任選被鹵素、羥基、氰基或硝基取代的C1-4羥烷基或C1-4烷基的取代基取代；四氫吡喃基氧基、二-(C1-4烷氧基)膦?；趸駽1-4烷氧基羰基氨基；R4和R5相互獨(dú)立地是氫；直鏈、支鏈和/或環(huán)狀烴基，任選被鹵素、羥基、鹵素、氨基、硝基或氰基取代；R6是氨基或含3-10個(gè)環(huán)原子、其中至少1個(gè)環(huán)原子構(gòu)成脂族胺的雜環(huán)或稠環(huán)體系；A是氫、任選取代的直鏈、支鏈和/或環(huán)狀烴基、羥基、鹵素、硝基、氰基、雜芳基、雜芳烷基或硫羥基；n是0或1；且Z-是藥學(xué)可接受的陰離子，如氯、溴、碘、硫酸根、甲磺酸根、對(duì)甲苯磺酸根、硝酸根或磷酸根。2.通式II的化合物其中A、R1、R2、R5、R6、X1、X2、X3、X4、Y1、Y2、Y3、Y4和n如權(quán)利要求1中所述。3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中X2和Y1均是鍵；X1是直鏈、支鏈或環(huán)狀的、飽和或不飽和的、含4至20個(gè)碳原子的二價(jià)烴基；Y2是O、S、C(O)或鍵；R2是芳基或雜芳基，任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、三氟甲基、羥基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、任選被鹵素、羥基、氰基或硝基取代的C1-4羥烷基或C1-4烷基的取代基取代；四氫吡喃基氧基、二-(C1-4烷氧基)膦?；趸駽1-4烷氧基羰基氨基；X3是含1至4個(gè)碳原子的直鏈二價(jià)烴基；X4是鍵；n是1；Y4是O；R6是-NH2或在2、3或4位與X3相連接的哌啶基；R1是氫、直鏈或支鏈C1-4烷基、芳烷基或芳基；A、R4和R5均是氫；且Z-是藥學(xué)可接受的陰離子，如氯、溴、碘、硫酸根、甲磺酸根、對(duì)甲苯磺酸根或硝酸根。4.權(quán)利要求1-3的化合物，其中R2是芳基，任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、三氟甲基、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、硝基、氰基、氨基、氨基羰基、氨磺?；駽1-4羥烷基的取代基取代。5.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，其中R2是苯基或被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、三氟甲基、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、硝基、氰基、氨基、氨基羰基、氨磺?；駽1-4羥烷基的取代基取代的苯基。6.權(quán)利要求5的化合物，其中所述的取代基是氯。7.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物，其中Y1是鍵，且Y2是O。8.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物，其中X1是C4-12二價(jià)烴基，且X2是鍵。9.權(quán)利要求1的化合物，其是1-[2-(4-哌啶基氧基)-乙氧基-羰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N”-(6-(4-氯-苯氧基)-1-己基)-N-胍基]-氯化吡啶鎓，鹽酸鹽；1-[2-(2-氨基乙氧基)-乙氧基-羰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N”-(6-(4-氯-苯氧基)-1-己基)-N-胍基]-氯化吡啶鎓，鹽酸鹽；1-[2-(2-(2-氨基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基-羰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N”-(6-(4-氯-苯氧基)-1-己基)-N-胍基]-氯化吡啶鎓，鹽酸鹽；和1-[2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)-乙氧基-羰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N”-(6-(4-氯-苯氧基)-1-己基)-N-胍基]-氯化吡啶鎓，鹽酸鹽。10.包含權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的式I或II化合物以及藥學(xué)可接受的賦形劑或稀釋劑的藥物組合物。11.權(quán)利要求10的組合物，其中的化合物被溶解在適宜的藥學(xué)可接受的溶劑、例如選自水、等張鹽水、等張葡萄糖溶液或緩沖溶液的溶劑中。12.權(quán)利要求11的組合物，其用于胃腸外施用、靜脈內(nèi)注射或輸注。13.權(quán)利要求10-12中任一項(xiàng)的組合物，其還包含一種或多種其它抗腫瘤化合物。14.權(quán)利要求13的組合物，其中所述的其它抗腫瘤化合物選自均三嗪衍生物、抗菌劑、烷化劑、抗代謝劑、抗有絲分裂劑、激素藥、分化劑、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑和血管生成抑制劑。15.權(quán)利要求14的組合物，其中的式I或II化合物是1-[2-(4-哌啶基氧基)-乙氧基-羰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N”-(6-(4-氯-苯氧基)-1-己基)-N-胍基]-氯化吡啶鎓，鹽酸鹽，且其中的其它抗腫瘤劑選自紫杉醇、氟尿嘧啶、依托泊苷、環(huán)磷酰胺、順鉑、卡鉑、長(zhǎng)春新堿、吉西他濱、長(zhǎng)春烯堿、苯丁酸氮芥、阿霉素、苯丙氨酸氮芥和西奧骨化醇。16.一種藥物組合物，其包含在分別的容器中且旨在相繼或同時(shí)施用的權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的式I或II化合物和一種或多種其它抗腫瘤化合物，以及藥學(xué)可接受的賦形劑或稀釋劑。17.治療或改善增殖性疾病或病癥的方法，該方法包括向有需要的患者施用包含有效量的權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的化合物的藥物組合物，并任選地與其一起同時(shí)或相繼施用一種或多種其它抗腫瘤化合物和/或電離放射。18.權(quán)利要求17的方法，其中所述的增殖性疾病或病癥是癌癥。19.權(quán)利要求17的方法，其中所述的增殖性疾病選自白血病、急性粒細(xì)胞白血病、慢性粒細(xì)胞白血病、慢性淋巴細(xì)胞白血病、脊髓發(fā)育不良、多發(fā)性骨髓瘤、霍奇金病或非霍奇金淋巴瘤、小細(xì)胞或非小細(xì)胞肺癌、胃、腸或結(jié)腸直腸癌、前列腺、卵巢或乳腺癌、腦、頭或頸癌、尿道癌、腎或膀胱癌、惡性黑素瘤、肝癌、子宮或胰腺癌。20.權(quán)利要求17-19中任一項(xiàng)的方法，其中所述的其它抗腫瘤化合物選自均三嗪衍生物、抗菌劑、烷化劑、抗代謝劑、抗有絲分裂劑、激素藥、分化劑、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑和血管生成抑制劑。21.權(quán)利要求17-20中任一項(xiàng)的方法，其中的式I或II化合物是1-[2-(4-哌啶基氧基)-乙氧基-羰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N”-(6-(4-氯-苯氧基)-1-己基)-N-胍基]-氯化吡啶鎓，鹽酸鹽，且其中的其它抗腫瘤化合物選自紫杉醇、氟尿嘧啶、依托泊苷、環(huán)磷酰胺、順鉑、卡鉑、長(zhǎng)春新堿、吉西他濱、長(zhǎng)春烯堿、苯丁酸氮芥、阿霉素、苯丙氨酸氮芥和西奧骨化醇。22.權(quán)利要求17-21中任一項(xiàng)的方法，其中所述的組合物經(jīng)胃腸外施用，包括靜脈內(nèi)施用。23.權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的式I或II化合物任選與一種或多種其它抗腫瘤化合物一起在制備治療或改善增殖性疾病或病癥的藥物中的用途。24.權(quán)利要求23的用途，其中的增殖性疾病是癌癥。25.權(quán)利要求23的用途，其中所述的增殖性疾病選自白血病、急性粒細(xì)胞白血病、慢性粒細(xì)胞白血病、慢性淋巴細(xì)胞白血病、脊髓發(fā)育不良、多發(fā)性骨髓瘤、霍奇金病或非霍奇金淋巴瘤、小細(xì)胞或非小細(xì)胞肺癌、胃、腸或結(jié)腸直腸癌、前列腺、卵巢或乳腺癌、腦、頭或頸癌、尿道癌、腎或膀胱癌、惡性黑素瘤、肝癌、子宮或胰腺癌。26.權(quán)利要求23-25中任一項(xiàng)的用途，其中所述的其它抗腫瘤化合物選自均三嗪衍生物、抗菌劑、烷化劑、抗代謝劑、抗有絲分裂劑、激素藥、分化劑、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑和血管生成抑制劑。27.權(quán)利要求23-26中任一項(xiàng)的用途，其中的式I或II化合物是1-[2-(4-哌啶基氧基)-乙氧基-羰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N”-(6-(4-氯-苯氧基)-1-己基)-N-胍基]-氯化吡啶鎓，鹽酸鹽，且其中所述的其它抗腫瘤化合物選自紫杉醇、氟尿嘧啶、依托泊苷、環(huán)磷酰胺、順鉑、卡鉑、長(zhǎng)春新堿、吉西他濱、長(zhǎng)春烯堿、苯丁酸氮芥、阿霉素、苯丙氨酸氮芥和西奧骨化醇。28.選自以下的化合物氯甲基2-(1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基氧基)-乙基碳酸酯；碘甲基2-(1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基氧基)-乙基碳酸酯；1-[2-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基氧基]-乙氧基-羰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N”-(6-(4-氯苯氧基)-1-己基)-N-胍基]-碘化吡啶鎓；氯甲基2-(2-疊氮基乙氧基)-乙基碳酸酯；氯甲基2-(2-(2-疊氮基乙氧基)-乙氧基)-乙基碳酸酯；氯甲基2-(2-(2-(2-疊氮基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)-乙基碳酸酯；碘甲基2-(2-疊氮基乙氧基)-乙基碳酸酯；碘甲基2-(2-(2-疊氮基乙氧基)-乙氧基)-乙基碳酸酯；碘甲基2-(2-(2-(2-疊氮基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)-乙基碳酸酯；1-[2-(2-疊氮基乙氧基)-乙氧基-羰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N”-(6-(4-氯苯氧基)-1-己基)-N-胍基]-氯化吡啶鎓；1-[2-(2-(2-疊氮基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基-羰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N”-(6-(4-氯苯氧基)-1-己基)-N-胍基]-氯化吡啶鎓；和1-[2-(2-(2-(2-疊氮基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)-乙氧基-羰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N”-(6-(4-氯苯氧基)-1-己基)-N-胍基]-氯化吡啶鎓。29.治療或改善炎性疾病的方法，該方法包括向有需要的患者施用有效量的權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的化合物，任選地以及另一種治療活性化合物。全文摘要式I的吡啶基氰基胍化合物，其中A、R文檔編號(hào)A61K31/444GK1662502SQ03814095公開日2005年8月31日申請(qǐng)日期2003年5月15日優(yōu)先權(quán)日2002年5月17日發(fā)明者E·T·賓德拉普申請(qǐng)人:利奧制藥有限公司