專利名稱：氟西汀及類似物的糖醛酰胺、苷和原酸酯苷及其應(yīng)用的制作方法
背景技術(shù)：
發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及氟西汀和類似物的糖醛酰胺、苷和原酸酯(orthoester)苷以及它們在治療中的應(yīng)用。
相關(guān)技術(shù)鹽酸氟西汀是一種選擇性五羥色胺再攝入抑制劑，作為抗抑郁藥銷售和用于治療飲食疾病。還報道鹽酸氟西汀用于治療強迫癥、貪食癥、疼痛、強迫性人格病、創(chuàng)傷后應(yīng)激病、高血壓、動脈粥樣硬化、焦慮、神經(jīng)性食欲缺乏、驚慌、社會恐怖癥、口吃、睡眠障礙、慢性疲勞、阿耳茨海默氏病、酒精濫用、食欲異常、體重減輕、廣場恐怖癥、健忘癥、吸煙中斷、煙堿戒斷綜合征、與經(jīng)前期綜合征有關(guān)的情緒和/或食欲異常、與經(jīng)前期綜合征有關(guān)的抑郁情緒和/或糖類成癮、導(dǎo)致煙堿戒斷復(fù)發(fā)的食欲異?；虍惓?、晝夜節(jié)律異常、邊緣型人格病、疑病癥、經(jīng)前期綜合征(PMS)、后黃體期煩躁不安癥、經(jīng)前期煩躁不安癥、拔毛發(fā)癖、停用抗抑郁劑后的癥狀、侵襲性/間歇性爆發(fā)病癥、強迫性賭博、強迫性消費、強迫性性交、精神性物質(zhì)濫用癥、精神分裂癥、射精過早或者選自以下的精神癥狀緊張、憂慮、憤怒、排斥敏感性，和未增加惡心的心理和生理精力缺乏。參見美國專利4,314,018、4,626,549、5,985,322和5,910,319。
Wirth，D.D.等人，J.Pharm.Sci 8731-39(1998)公開鹽酸氟西汀的普通制劑包含乳糖，并且由于氟西汀和乳糖之間的Maillard反應(yīng)而使其本身穩(wěn)定性小于含有淀粉的制劑。N-甲酰基氟西汀確定為主要產(chǎn)品。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及一種提供更好生物利用度的氟西汀治療的前藥方法。所述前藥的形式為氟西汀及其類似物的苷、原酸酯苷、糖醛酰胺。氟西汀上的仲氨基可以被完全糖基化得到一種主要異構(gòu)體。此外，氨基可以被糖醛酰胺化得到糖醛酰胺。在給藥時，人體生物介質(zhì)中的糖苷酶和酰胺酶裂解苷/原酸酯苷/糖醛酰胺，從而釋放游離藥物。因此，游離藥物可以由脫糖基化/脫酰胺的速率決定的受控的方式得到。
氟西汀是一種作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的五羥色胺再攝入抑制劑。因此，氟西汀和類似物苷/原酸酯苷可以用于治療抑郁、飲食疾病、強迫癥、貪食癥、疼痛、強迫性人格病、創(chuàng)傷后應(yīng)激病、高血壓、動脈粥樣硬化、焦慮、神經(jīng)性食欲缺乏、驚慌、社會恐怖癥、口吃、睡眠障礙、慢性疲勞、阿耳茨海默氏病、酒精濫用、食欲異常、體重減輕、廣場恐怖癥、健忘癥、吸煙中斷、煙堿戒斷綜合征、與經(jīng)前期綜合征有關(guān)的情緒和/或食欲異常、與經(jīng)前期綜合征有關(guān)的抑郁的情緒和/或糖類成癮、導(dǎo)致煙堿戒斷復(fù)發(fā)的情緒障礙、食欲異?；虍惓?、晝夜節(jié)律異常、邊緣型人格病、疑病癥、經(jīng)前期綜合征(PMS)、后黃體期煩躁不安癥、經(jīng)前期煩躁不安癥、拔毛發(fā)癖、停用抗抑郁劑后的癥狀，侵襲性/間歇性爆發(fā)病癥、強迫性賭博、強迫性消費、強迫性性交、精神性物質(zhì)濫用癥、精神分裂癥、射精過早，或選自以下的精神癥狀緊張、憂慮、憤怒、排斥敏感性，和未增加惡心的心理和生理精力缺乏。
在一個方面，本發(fā)明提供一種用于治療可通過氟西汀或其類似物給藥而治療的癥狀的組合物，其特征在于氟西汀或其類似物是糖醛酰胺、苷或原酸酯苷形式的衍生物或者該衍生物的鹽或酯。
本發(fā)明還涉及式(I)的化合物和與藥學(xué)上可接受的酸形成的它的酸加成鹽
其中各個R1獨立地為氫或甲基；其中一個R2為甲基，而另一個R2為糖醛酰胺或苷或原酸酯苷；其中R為萘基或 其中R4和R5為鹵素、三氟甲基、C1-C4烷基、C1-C3烷氧基或C3-C4鏈烯基；和其中n和m為0、1或2。
優(yōu)選一個R2為每個殘基含1-20個苷單元的直鏈或支鏈苷殘基，或者是式(II)的原酸酯苷部分 其中A代表呋喃糖基或吡喃糖基環(huán)；R6為氫；R7為氫或者每個殘基含1-20個苷單元的直鏈或支鏈苷殘基。
在一個優(yōu)選的實施方案中，化合物具有式(III或IV)或它的鹽
本發(fā)明還涉及一種治療或改善任何可用鹽酸氟西汀治療的癥狀的方法，所述方法包知給予有需要的動物有效量的具有式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明還涉及一種式(I)化合物的制備方法，所述方法包括使糖與氟西汀或其類似物在溶劑中縮合，并分離苷。
本發(fā)明還涉及一種式(I)化合物的制備方法，所述方法包括使受保護的糖醛酸內(nèi)酯與氟西汀或其類似物在溶劑中縮合，并除去保護基。
發(fā)明詳述當(dāng)衍生物為苷時，優(yōu)選它包含1-20個苷單元。
優(yōu)選本發(fā)明的化合物具有少于10個，且更優(yōu)選3個或更少的苷單元。特定的實例是在苷殘基上包含1或2個苷單元的化合物，例如葡萄糖和蔗糖，其中一個單元的最優(yōu)選。
苷單元意指吡喃糖基或呋喃糖基以及它們的硫酸酯、氨基糖和/或脫氧衍生物。各個單元的構(gòu)型可以是D或L，雖然一般優(yōu)選D。殘基可以是這些單體的均聚物、無規(guī)或交替的聚合物或者嵌斷共聚物。
苷單元具有游離羥基，或者羥基可以例如用R4-C＝O)-?；?，其中R4為氫，C1-6烷基、C6-10取代或未取代基的芳基或C7-16芳烷基。優(yōu)選，酰基可以是乙?；虮；?。其它優(yōu)選的R4基團為苯基、硝基苯基、鹵代苯基、低級烷基取代的苯、低級烷氧基取代的苯基等或者芐基、低級烷氧基取代的芐基等。
吡喃糖或呋喃糖環(huán)或其氨基衍生物可以完全或部分地被?；蛘咄耆擋；?。完全或部分酰基化苷用作合成脫?；镔|(zhì)的確定的中間產(chǎn)物。有用的保護基包括但不限于乙?；?、苯甲酰基、煙?；⑵S基、甲基和苯基。
可能的吡喃糖基結(jié)構(gòu)是葡萄糖、甘露糖、半乳糖、古洛糖、阿洛糖、阿卓糖、伊杜糖或塔羅糖。呋喃糖基結(jié)構(gòu)優(yōu)選衍生自果糖、核糖、阿拉伯糖或木糖的。優(yōu)選的二苷為蔗糖、纖維二糖、麥芽糖、乳糖、海藻糖、龍膽二糖和蜜二糖。三苷優(yōu)選為棉子糖或龍膽三糖。
如果存在連接的苷單元，即存在二或多苷殘基，則各苷環(huán)可以通過1-1、1-2、1-3、1-4、1-5或1-6鍵，最優(yōu)選1-2、1-4和1-6鍵連接。各苷環(huán)之間的鍵可以是α或β。
糖醛酰胺包括葡糖醛酰胺和半乳糖醛酰胺。
在式(I)中，當(dāng)R為萘基時，它可以是α-萘基或β-萘基。R4和R5在為鹵素、C1-C4烷基、C1-C3烷氧基或C3-C4鏈烯基時，其例如代表以下的原子或基團氟、氯、溴、碘、甲基，乙基、異丙基，正丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、烯丙基、甲基丙烯基、巴豆基等。因此R可以代表鄰、間和對三氟甲基苯基，鄰、間和對氯苯基，鄰、間和對溴苯基，鄰、間和對氟苯基，鄰、間和對甲苯基，包括所有位置異構(gòu)體的二甲苯基，鄰、間和對茴香基，鄰、間和對烯丙基苯基，鄰、間和對甲基烯丙基苯基，鄰、間和對苯乙醚基(乙氧苯基)，2，4-二氯苯基，3，5-二氟苯基，2-甲氧基-4-氯苯基，2-甲基-4-氯苯基，2-乙基-4-溴苯基，2，4，6-三甲基苯基，2-氟-4-三氟甲基苯基，2，4，6-三氯苯基，2，4，5-三氯苯基等。
特別優(yōu)選的化合物包括苷，例如以下任一化合物的葡糖苷和葡糖苷酸(glucuromide)及其藥學(xué)上可接受的鹽N-甲基3-(4′-三氟甲基苯氧基)-3-苯基丙基胺，
3-(對異丙氧基苯氧基)-3-苯基丙基胺，N-甲基3-(3′，4′-二甲氧基苯氧基)-3-苯基丙基胺，N-甲基3-(α-萘氧基)-3-苯基丙基胺，N-甲基3-(β-萘氧基)-3-苯基-1-甲基丙基胺，3-(2′-甲基-4′，5′-二氯苯氧基)-3-苯基丙基胺，3-(對叔丁基苯氧基)-3-苯基丙基胺，N-甲基-3-(2′-氯-對甲苯氧基)-3-苯基-1-甲基丙基胺，3-(2′，4′-二氯苯氧基)-3-苯基-2-甲基丙基胺，N-甲基-3-(間茴香氧基)-3-苯基-1-甲基丙基胺，N-甲基3-(對甲苯氧基)-3-苯基丙基胺，N-甲基3-(2′，4′-二氟苯氧基)-3-苯基丙基胺，3-(鄰乙基苯氧基)-3-苯基丙基胺，N-甲基3-(2′-氯-4′-異丙基苯氧基)-3-苯基-2甲基丙基胺，N-甲基3-(2′-烷基-4′-氟苯氧基)-3-苯基丙基胺N-甲基3-(鄰異丙氧基苯氧基)-3-苯基-丙基胺，N-甲基3-(鄰溴苯氧基)-3-苯基-丙基胺，N-甲基3-(對碘苯氧基)-3-苯基-丙基胺，N-甲基3-(3-正丙基苯氧基)-3-苯基-丙基胺本發(fā)明的化合物的鹽包括任何藥學(xué)上可接受的鹽，包括與例如鹽酸、硫酸、磷酸、乙酸、蘋果酸、碳酸等形成的酸加成鹽。
本發(fā)明化合物的酯包括苷、原酸酯苷和糖醛酰胺上的任何游離羥基的酯。這些酯包括基團R4-(C＝O)-，其中R4如以上定義。
上述氟西汀的水溶性苷衍生物及其類似物可以根據(jù)美國專利4,410,515公開的一般方法得到，本文全部引用該文獻的內(nèi)容作為參考。
本發(fā)明還涉及式(I)化合物的制備方法，所述方法包括使糖與氟西汀或其類似物在溶劑如二甲基甲酰胺或低級醇如甲醇和乙醇中縮合，并分離苷。
本發(fā)明還涉及一種式(I)化合物的制備方法，所述方法包括使受保護的糖醛酸內(nèi)酯與氟西汀或其類似物在溶劑中縮合，并除去保護基。糖醛酰胺可以通過用例如羥基保護的活性酯形式的糖醛酸如可商購得到的1-萘基β-D-葡萄糖醛酸或萘酚-AS-BI-β-D-葡萄糖醛酸或者其它端基異構(gòu)的受保護的葡萄糖醛酸將氟西汀氨基?；瘉碇苽洹６嘶悩?gòu)保護的糖醛酸之間的酰胺鍵可以通過與DMT-MM(4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鎓氯化物)、EDC或羰基二咪唑反應(yīng)獲得。裂解更不穩(wěn)定的端基異構(gòu)保護劑得到糖醛酰胺。參見方案1。在分子的端基異構(gòu)位置的各種保護基可以如現(xiàn)有技術(shù)已知的那樣使用。
方案1
可以用本發(fā)明的化合物治療的疾病和癥病的代表性實例如以上列出，它包括但不限于抑郁、飲食異常、強迫癥、貪食癥，疼痛，強迫性人格病，創(chuàng)傷后應(yīng)激病，高血壓，動脈粥樣硬化，焦慮，神經(jīng)性食欲缺乏，驚慌，社會恐怖癥，口吃，睡眠障礙，慢性疲勞，阿耳茨海默氏病、酒精濫用，食欲異常，體重減輕，廣場恐怖癥，健忘癥，吸煙中斷，煙堿戒斷綜合征，與經(jīng)前期綜合征有關(guān)的情緒和/或食欲異常、與經(jīng)前期綜合征有關(guān)的抑郁的情緒和/或糖類成癮、導(dǎo)致煙堿戒斷復(fù)發(fā)的情緒異常，食欲異?；虍惓?、晝夜節(jié)律異常、邊緣型人格病、疑病癥、經(jīng)前期綜合征(PMS)、后黃體期煩躁不安癥、經(jīng)前期煩躁不安癥、拔毛發(fā)癖、停用抗抑郁劑后的癥狀、侵襲性/間歇性爆發(fā)病癥、強迫性賭博、強迫性消費、強迫性性交、精神性物質(zhì)濫用癥、精神分裂癥、射精過早、或選自以下的精神癥狀緊張、憂慮、憤怒、排斥敏感性和未增加惡心的心理和生理精力缺乏。
本發(fā)明特別優(yōu)選的給藥途徑是口服，例如作為酏劑、片劑和膠囊，如以下例舉。
更一般地，本發(fā)明的化合物可以在任何適宜的藥學(xué)上可接受的載體中口服給藥，因為氟西汀及其類似物-苷/原酸酯苷/糖醛酰胺在口服時具有生物活性。
本發(fā)明的化合物還可以在任何適宜的藥用載體中進行腸胃外、肌內(nèi)、透皮、鼻內(nèi)、頰或吸入給藥。它們可以任何治療或改善本文所述的癥狀和疾病的方法給藥。
給藥劑量取決于受者的年齡、健康和體重、同時治療的種類、治療頻率和期望的效果性質(zhì)(如果有的話)。系統(tǒng)日劑量的實例為大約0.1mg至大約500mg。通常大約1.0mg至100mg每日的苷/原酸酯苷/糖醛酰胺，每日一次或多次劑量，有效地獲得期望的結(jié)果。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以僅用常規(guī)實驗方法確定活性化合物的最佳劑量和濃度。
化合物的使用劑型例如為用于口服的片劑和膠囊。這些劑型可以包含已知的藥學(xué)上可接受的載體和稀釋劑。在一個優(yōu)選的實施方案中，劑型包含環(huán)葡聚糖和/或其它糖類和/或糖醇?；衔镞€可以在無菌液體例如用于腸胃外使用的溶液或懸浮液中配制。脂類載體可以用于腸胃外給藥。化合物還可以通過局部貼片、軟膏、凝膠或其它透皮應(yīng)用進行給藥。在這些組合物中，活性成分的存在量通常至少占組合物總重的0.001wt％，并不大于50wt％。優(yōu)選惰性藥學(xué)上可接受的載體，例如95％乙醇、植物油、丙二醇、鹽水緩沖液、芝麻油等。Remington′s Pharmaceutical Sciences，18thEdition，Gennaro等人(eds.)，1990例舉了制備藥物組合物的方法。
化合物還可以用于快速溶解劑型，如美國專利6,316,027所公開的，包含本發(fā)明的化合物、水、凝膠和其它成分。
用于透皮、鼻內(nèi)或吸入給藥的局部制劑可以根據(jù)本技術(shù)中已知的方法制備。為作局部給藥，可以將化合物以任何常規(guī)的藥劑型應(yīng)用。例如，化合物可以作為乳膏、洗液、氣霧劑、軟膏、散劑、滴劑或透皮貼的部分應(yīng)用。例如軟膏和乳膏可以與水性或油性基質(zhì)一起并加入適宜的增稠和/或膠凝劑來制備。這些基質(zhì)可以包括水和/或油，例如液體石蠟或植物油如花生油或蓖麻油。可以使用的增稠劑包括軟石蠟、硬脂酸鋁、鯨蠟硬脂醇(cetostearyl)、聚乙二醇、羊毛脂、氫化羊毛脂、蜂蠟等。
洗液可以用水性或油性基質(zhì)配制，并一般還包括一種或多種穩(wěn)定劑、增稠劑、分散劑、助懸劑、增稠劑、著色劑、香料等。
散劑可以包含任何適宜的散劑基質(zhì)，包括滑石、乳糖、淀粉等。滴劑可以包含與一種或多種分散劑、助懸劑、穩(wěn)定劑等一起的水性或非水基質(zhì)。
組合物還可以包含一種或多種防腐劑，包括抑菌劑，包括羥基苯甲酸甲酯、羥基苯甲酸丙酯、氯甲酚、芐烷氯化銨等。
局部用組合物包含大約0.0001wt％至5wt％，優(yōu)選0.001-0.5wt％，更優(yōu)選0.01-0.25wt％的活性化合物。
本發(fā)明的化合物是基本上純的。術(shù)語“基本上純的”包括通過化學(xué)合成制成的化合物和/或基本上不含在自然狀態(tài)下與化合物并存的化學(xué)物質(zhì)，這通過薄層色譜法(TLC)或高效液相色譜法(HPLC)證明。例如，這種“基本上純的”化合物不包括可以在包含鹽酸氟西汀和乳糖的劑型中存在的乳糖基氟西汀。
可以根據(jù)本發(fā)明治療的動物包括所有能受益于本發(fā)明的動物。這些動物包括人，雖然本發(fā)明不意受限于此。
現(xiàn)在已一般性地描述本發(fā)明，參照以下實施例將理解本發(fā)明，這些實施例在本文中僅為例示的目的提供，而不意在限制，除非特別指出。
實施例1(±)-N-甲基-3-苯基-3{(α-α-α-三氟-對甲苯基)氧}-丙基胺根據(jù)以下方案2所述的方法合成N-(α′和β′-吡喃葡萄糖基)-(±)-N-甲基-3-苯基-3{(α-α-α-三氟-對甲苯基)氧}丙基胺(氟西汀-N-葡糖苷)。
(±)-N-甲基-3-苯基-3{(α-α-α-三氟-對甲苯基)氧}丙基胺(氟西汀)購自Sigma，為鹽酸鹽。
將(±)-N-甲基-3-苯基-3{(α-α-α-三氟-對甲苯基)氧}丙基胺鹽酸鹽(鹽酸氟西??；100mg)懸浮在去離子水(5mL)中，并冷卻至4℃。加入氫氧化鈉溶液(1mg/ml；10ml)，并將溶液于4℃下攪拌30分鐘。將混合物加熱至室溫，并用二氯甲烷(3×25ml)萃取。用水(5ml)將有機層洗滌一次，并用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)二氯甲烷以定量方式得到油。不經(jīng)任何進一步純化使用此油。
實施例2N-(a′和β′-吡喃葡萄糖基)-(±)-N-甲基-3-苯基-3{(α-α-α-三氟-對甲苯基)氧}丙基胺(氟西汀-N-葡糖苷)的合成將氟西汀或(±)-N-甲基-3-苯基-3{(α-α-α-三氟-對甲苯基)氧}丙基胺(90mg來自上述)溶于無水N，N-二甲基甲酰胺(5ml)并加入α-D-葡萄糖(60mg)。在氬氣氛下攪拌混合物，并在37℃下振蕩大約5小時，在此期間大部分葡萄糖溶解得到澄清的溶液。將溶液冷卻至室溫并離心除去任何過量的葡萄糖。并將溶劑凍干以定量方式得到一種粘糊(148mg)。產(chǎn)物表征為a′和β′-端基異構(gòu)形式的氟西汀-N-葡糖苷。
在CD3OD中的N-(α′和β′-吡喃葡萄糖基)-(±)-N-甲基-3-苯基-3{(α-α-α-三氟-對甲苯基)氧}丙基胺(氟西汀-N-葡糖苷)的質(zhì)子NMR譜δ6.8-7.4(多重峰，芳基-H，9H)；5.5(寬單峰，O-CH-芐基，1H)；5.1(單峰，端基異構(gòu)-α-H，45％比率)；4.4(d，7.8Hz，端基異構(gòu)-β-H，55％比率)；2.6-3.8(多重峰，糖-H和N-CH2，8H)；2.3(二個接近重疊的單峰，N-CH3，3H)和1.9-2.2(二個寬多重峰，脂肪族-H，2H)。
作為Na+加合物的混合物的質(zhì)譜表現(xiàn)出與結(jié)構(gòu)一致的分子量494.3amu。
實施例3N-(a′和β′-吡喃葡萄糖基)-(±)-N-甲基-3-苯基-3{(α-α-α-三氟-對甲苯基)氧}丙基胺(氟西汀-N-葡糖苷)的合成。
將氟西汀(90mg)溶于甲醇(5ml)并加入α-D-葡萄糖(60mg)。將混合物在45℃和氬氣氛下振蕩12小時，且在此期間所有的葡萄糖溶解。將混合物冷卻至室溫，濾出。減壓蒸發(fā)溶劑得到N-葡糖苷(132mg)，為α和β端基異構(gòu)形式的混合物。
在CD3OD中的N-(α′和β′-吡喃葡萄糖基)-(±)-N-甲基-3-苯基-3{(α-α-α-三氟-對甲苯基)氧}丙基胺(氟西汀-N-葡糖苷)的質(zhì)子NMR譜δ6.8-7.4(多重峰，芳基-H，9H)；5.5(寬單峰，O-CH-芐基，1H)；5.1(單峰，端基異構(gòu)-α-H，55％比率)；4.4(d，7.8Hz，端基異構(gòu)-β-H，45％比率)；2.6-3.8(多重峰，糖-H&N-CH2，8H)；2.3(二個接近重疊的單峰，N-CH3，3H)和1.9-2.2(二個寬的多重峰，脂肪族-H，2H)。
作為Na+加合物的混合物的質(zhì)譜表現(xiàn)出與結(jié)構(gòu)一致的分子量494.3amu。
根據(jù)前述，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以容易地確定本發(fā)明的基本特征，并且在不背離本發(fā)明的實質(zhì)和范圍的情況下可以在不進行不適當(dāng)?shù)膶嶒灥那闆r下對本發(fā)明進行一些改變和修改以使其適于不同的應(yīng)用和條件。本文引用的所有的專利、專利申請和出版物全部引入作為參考。
權(quán)利要求
1.一種氟西汀或其類似物的糖醛酰胺、苷或原酸酯苷的化合物或者它的鹽。
2.權(quán)利要求1的化合物及其與藥學(xué)上可接受的酸形成的酸加成鹽，其中糖醛酰胺或苷或原酸酯苷具有式(I) 其中各個R1獨立地為氫或甲基；其中一個R2為甲基，而另一個R2為糖醛酰胺或苷或原酸酯苷；其中R為萘基或 其中R4和R5為鹵素、三氟甲基、C1-C4烷基、C1-C3烷氧基或C3-C4鏈烯基；和其中n和m為0、1或2。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中R2為具有1-20個苷單元的支鏈或直鏈糖醛酸殘基，或者一個R2為每個殘基含有1-20個苷單元的直鏈或支鏈苷殘基，或者是式(II)的原酸酯苷部分 其中A代表呋喃糖基或吡喃糖基環(huán)；R6為氫；R7為氫或者每個殘基包含1-20個苷單元的直鏈或支鏈苷殘基。
4.權(quán)利要求1的化合物或它的鹽，具有式(III)或(IV)
5.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物是具有1-20個苷單元的苷。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物為一苷。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中所述苷單元是葡糖苷。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是葡糖苷酸。
9.一種包含權(quán)利要求1的化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。
10.一種治療或改善抑郁的方法，所述方法包括給有需要的動物施用有效量的權(quán)利要求1的化合物。
11.一種治療或改善強迫癥、貪食癥、疼痛、強迫性人格病、創(chuàng)傷后應(yīng)激病、高血壓、動脈粥樣硬化、焦慮、神經(jīng)性食欲缺乏、驚慌、社會恐怖癥、口吃、睡眠障礙、慢性疲勞、阿耳茨海默氏病、酒精濫用、食欲異常、體重減輕、廣場恐怖癥、健忘癥、吸煙中斷、煙堿戒斷綜合征、與經(jīng)前期綜合征有關(guān)的情緒和/或食欲障礙、與經(jīng)前期綜合征有關(guān)的抑郁的情緒和/或糖類成癮、導(dǎo)致煙堿戒斷復(fù)發(fā)的情緒異常、食欲異?；虍惓?、晝夜節(jié)律異常、邊緣型人格病、疑病癥、經(jīng)前期綜合征(PMS)、后黃體期煩躁不安癥、經(jīng)前期煩躁不安癥、拔毛發(fā)癖、停用抗抑郁劑后的癥狀、侵襲性/間歇性爆發(fā)病癥、強迫性賭博、強迫性消費、強迫性性交、精神性物質(zhì)濫用癥、精神分裂癥、射精過早或選自以下的精神癥狀緊張、憂慮、憤怒、排斥敏感性和未增加惡心的心理和生理精力缺乏的方法，所述方法包括給有需要的動物施用有效量的權(quán)利要求1的化合物。
12.權(quán)利要求10-11之任一項的方法，其中該化合物作為包含藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物的部分給藥。
13.權(quán)利要求10-11之任一項的方法，其中該動物為人。
14.權(quán)利要求10-11之任一項的方法，其中該化合物為氟西汀-N-葡糖苷。
全文摘要
本發(fā)明公開了用于治療如抑郁等癥狀和疾病氟西汀及其類似物的苷、原酸酯苷和糖醛酰胺。
文檔編號A61K31/70GK1649600SQ03809496
公開日2005年8月3日 申請日期2003年2月27日 優(yōu)先權(quán)日2002年2月28日
發(fā)明者M·F·霍利克, H·拉馬納坦 申請人:A&D生物科學(xué)公司