牛蒡子苷元碳酰胺衍生物及其制備方法、包含該衍生物的組合物、及其用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及牛蒡子苷元碳酰胺衍生物、其制備方法和包含其的組合物及其醫(yī)藥用途，更具體而言，涉及通式(I)所示的牛蒡子苷元碳酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽、其制備方法，以及包含其的藥物組合物及其醫(yī)藥用途。該通式(I)所示的牛蒡子苷元碳酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽可用于抑制β-淀粉樣肽形成，從而可以用于制備治療或預(yù)防老年性癡呆癥的藥物或改善記憶力的藥物。
【專利說明】牛蒡子苷元碳酰胺衍生物及其制備方法、包含該衍生物的組合物、及其用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及牛蒡子苷元碳酰胺衍生物、其制備方法和包含其的組合物及其醫(yī)藥用途，更具體而言，涉及用于抑制β -淀粉樣肽(Amyloid beta, Aβ )形成的通式(I)所示的牛蒡子苷元碳酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽、其制備方法，以及包含其的藥物組合物及其醫(yī)藥用途。
【背景技術(shù)】
[0002]阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease, AD,老年性癡呆癥)是一種與年齡高度相關(guān)的，以進(jìn)行性認(rèn)知障礙和記憶力損傷為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的退行性病變。AD的主要臨床表現(xiàn)為認(rèn)知和記憶功能不斷惡化，日常生活能力進(jìn)行性減退，并有各種神經(jīng)精神癥狀和行為障礙。早期主要表現(xiàn)為近期記憶丟失，個(gè)性變化；中期主要表現(xiàn)為易怒，恐慌，睡眠失常，甚至幻覺產(chǎn)生；晚期則主要表現(xiàn)為邏輯思維喪失，臥床不起，生活不能自理等。
[0003]導(dǎo)致AD的因素很多，有基因的和非基因的因素。約有5%的老年性癡呆是家族性的，其主要是由于APP和PS基因的突變而引起。而非家族性的散在的老年性癡呆的誘發(fā)因素包括年齡，載脂蛋白E4，血管病變，以及外傷性腦損傷等。研究表明，人口老齡化使得此類疾病的發(fā)病率越來越高，對(duì)社會(huì)影響也將越來越大?；疾÷恃芯匡@示，目前全世界大約有二千六百萬AD患者，并且按照這種趨勢發(fā)展，到2050年，全世界可能會(huì)有超過一億的AD病人【Brookmeyer R., et al.Forecasting the global burden of Alzheimer' s disease,Alzheimers Dement, 2007, 3 (3): 186-91.】。據(jù)《2010年度中國老齡事業(yè)發(fā)展統(tǒng)計(jì)公報(bào)》稱，2010年中國60歲及以上老年人口已達(dá)1.7765億，占總?cè)丝诘谋戎剡_(dá)13.26%，與2000年第五次全國人口普查相比，上升了 2.93個(gè)百分點(diǎn)。目前我國已進(jìn)入老年化社會(huì)，老年性癡呆癥也已成為我國社會(huì)所面臨的突出問題之一，尋找治療AD的藥物不僅成為一種醫(yī)療手段，更是成為一種社會(huì)責(zé)任。
[0004]AD患者尸檢顯示其腦組織出現(xiàn)明顯的萎縮，腦細(xì)胞出現(xiàn)廣泛死亡，特別是基底神經(jīng)節(jié)區(qū)的腦細(xì)胞，并可見老年斑，神經(jīng)原纖維結(jié)等病變。AD的主要組織病理學(xué)特征為:大腦皮質(zhì)、海馬、某些皮層下核團(tuán)如杏仁核、前腦基底神經(jīng)核和丘腦中有大量的老年斑(senileplaque, SP)形成。老年斑由大量纖維狀、分子量為4kD的Aβ聚集而成【Hutton M., etal.Genetics of Alzheimer' s disease.Essays Biochem, 1998，33:117-31.】。
[0005]研究發(fā)現(xiàn)老年性癡呆的神經(jīng)化學(xué)和神經(jīng)病理學(xué)改變均與Αβ有著密切的聯(lián)系【Younkin, S.G..The role of A beta 42 in Alzheimer ' s disease.J PhysiolParis, 1998,92(3-4):289-92.】。Αβ假說認(rèn)為:Αβ作為導(dǎo)致淀粉狀沉淀斑的形成，神經(jīng)纖維的纏結(jié)，神經(jīng)元炎癥，神經(jīng)元功能喪失及死亡，以及最后癡呆的形成等這一系列病理變化的起始因子，Αβ的聚集扣動(dòng)了導(dǎo)致神經(jīng)退行性病變的扳機(jī)；當(dāng)Αβ產(chǎn)生過多或者它的清除減少的時(shí)候，Αβ蛋白能夠聚集成為具有高度神經(jīng)毒性的多聚體；這種多聚蛋白能夠引起機(jī)體產(chǎn)生氧化應(yīng)激、炎癥及Tau蛋白的高度磷酸化等誘導(dǎo)神經(jīng)元死亡的因素。因而認(rèn)為Αβ在老年性癡呆中起著重要的作用。在家族性的老年性癡呆病人中發(fā)現(xiàn)A β 42在老年性癡呆癥狀出現(xiàn)之前就出現(xiàn)了明顯的增高，這表明Αβ 42可能啟動(dòng)了老年性癡呆的病理改變，最終導(dǎo)致老年性癡呆的產(chǎn)生。同時(shí)在散在的老年性癡呆病人最主要的顯微特征就是細(xì)胞外存在大量由纖維狀、分子量為4kD的Αβ組成的老年斑。另外，在APP的AD轉(zhuǎn)基因小鼠中也發(fā)現(xiàn)Αβ先于記憶力損傷出現(xiàn)，同時(shí)如果再將APP轉(zhuǎn)基因小鼠敲除BACEl基因后，Αβ明顯被清除的同時(shí)改善和消除了神經(jīng)元的死亡以及記憶損傷。所以調(diào)節(jié)Αβ產(chǎn)生或者清除的相關(guān)信號(hào)通路就成為了抗AD治療的重要靶標(biāo)。
[0006]牛蒡子，始載于《名醫(yī)別錄》，原名惡實(shí)，別名鼠粘子、大力子，為菊科牛蒡?qū)?Arctium)植物牛蒡(Arctium lappa Linne)的成熟果實(shí)。為歷版中國藥典所收載，在全國各地均有分布，具有疏散風(fēng)熱、宣肺透疹、解毒利咽之功效。用于風(fēng)熱感冒、咳嗽痰多、麻疹、風(fēng)疹、咽喉腫痛、癰腫瘡毒等癥。牛蒡子主要含有牛蒡苷和牛蒡子苷元等木脂素類成分。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，牛蒡子所含主要成分木脂素類化合物具有抗腫瘤、抗病毒、降血糖、防治糖尿病腎病、改善腎臟代謝功能、調(diào)節(jié)免疫、抗菌、抗氧化、鈣拮抗劑及降血壓等多種生理活性。2001年Jang Y.P.等報(bào)道了牛蒡子苷及苷元對(duì)谷氨酸損傷的原代培養(yǎng)大鼠皮層細(xì)胞具有很強(qiáng)的神經(jīng)保護(hù)作用【Jang P.J., et al.Neuroprotective dibenzylbutyrolactonelignans of Torreya nucifera, Planta Medica, 2001，67:470-472.】;但至今未見牛蒡子苷元降低Αβ生成的作用分子機(jī)制研究報(bào)道，其系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)修飾也未見報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明人通過對(duì)牛蒡子苷元的抑制Αβ生成作用的分子機(jī)制研究，發(fā)現(xiàn)其是通過激動(dòng) AMPK (AMP-activated protein kinase)的憐酸化和減少 AKT(Protein kinaseB, PKB)的磷酸化，抑制mTOR (mammalian target of rapamycin)通路，導(dǎo)致細(xì)胞自卩遼的增加，增加了 Αβ的清除,從而起到治療老年性癡呆的作用。
[0008]在此基礎(chǔ)上，本發(fā) 明人對(duì)牛蒡子苷元進(jìn)行了系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)修飾，獲得了一類活性明顯增強(qiáng)的牛蒡子苷元碳酰胺衍生物，從而完成了本發(fā)明。
[0009]本發(fā)明的一個(gè)目的為提供一種通式(I)所示的牛蒡子苷元碳酰胺衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0010]本發(fā)明的又一目的為提供制備上述牛蒡子苷元碳酰胺衍生物的方法。
[0011]本發(fā)明的另一個(gè)目的為提供包含治療有效量的選自牛蒡子苷元碳酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽中的一種或多種作為活性成分的用于老年性癡呆的治療的藥物組合物。所述藥物組合物任選可以進(jìn)一步包含藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑、佐劑、輔料和/或稀釋劑。
[0012]本發(fā)明的再一目的是提供上述牛蒡子苷元碳酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽及其藥物組合物在制備用于治療或預(yù)防老年性癡呆癥的藥物或改善記憶力的產(chǎn)品中的用途。
[0013]本發(fā)明的再一目的為提供一種治療老年性癡呆癥或改善記憶力的方法，所述方法包括向具有該需要的患者給予治療有效量的選自通式(I)所示的牛蒡子苷元碳酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽中的一種或多種，或根據(jù)本發(fā)明的包含治療有效量的選自通式(I)所示的牛蒡子苷元碳酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽中的一種或多種作為活性成分的藥物組合物。
[0014]在本發(fā)明的第一方面，提供了一種下面通式(I)所示的牛蒡子苷元碳酰胺衍生物或其藥物學(xué)上可接受的鹽:
[0015]
【權(quán)利要求】
1.一種下面通式(I)所示的牛蒡子苷元碳酰胺衍生物，或其藥物學(xué)上可接受的鹽:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的牛蒡子苷元碳酰胺衍生物，或其藥物學(xué)上可接受的鹽， 其中，R1和R2相同或不同，并且各自獨(dú)立地為H、C2-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C5-C6環(huán)烷基、取代或未取代的苯基、氰基C1-C4烷基、在苯環(huán)上取代或未取代的苯基C1-C4烷基或吡啶基; 所述取代的苯基上的取代基為選自鹵素、C1-C4烷基、氛基、硝基、氣基、羥基、竣基、C1-C4烷氧基、和鹵代C1-C4烷氧基中的1-3個(gè)取代基； 或者，R1和R2與和它們連接的氮原子一起形成5-10元飽和雜環(huán)基、吲哚-1-基、異吲唑-1-基、吲唑-1-基、苯并咪唑-1-基或2H-[1,2, 3]三唑并[4，5_b]吡嗪_2_基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的牛蒡子苷元碳酰胺衍生物，或其藥物學(xué)上可接受的鹽， 其中，RJPR2相同或不同，并且各自獨(dú)立地為H、乙基、丙基、異丙基、異丁基、環(huán)己基、烯丙基、2-氛基乙基、苯基、4-氣苯基、4-氣苯基、4_甲氧基苯基、4-二氣甲氧基苯基、3_甲氧基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、芐基、4-氯芐基、4-甲氧基芐基、3，4-二甲氧基芐基或苯乙基; 或者，R1和R2與和它們連接的氮原子一起形成吲哚-1-基、異吲唑-1-基、吲唑-1-基、苯并咪唑-1-基、三唑并吡嗪基、哌啶-1-基或嗎啉-1-基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的牛蒡子苷元碳酰胺衍生物，或其藥物學(xué)上可接受的鹽，其中，R1和R2之一為氫。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的牛蒡子苷元碳酰胺衍生物，或其藥物學(xué)上可接受的鹽，其中，所述牛蒡子苷元碳酰胺衍生物為R1和R2分別為如下基團(tuán)的化合物:
6.一種根據(jù)權(quán)利要求1所述的牛蒡子苷元碳酰胺衍生物的制備方法，所述方法為以下方法之一:
7.—種藥物組合物，其包含治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的牛蒡子苷元碳酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽中的一種或多種化合物作為活性成分和任選的藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑、佐劑、輔料和/或稀釋劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的牛蒡子苷元碳酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，或者根據(jù)權(quán)利要求7的藥物組合物在制備用于治療與β-淀粉樣肽形成相關(guān)的疾病的藥物或者改善記憶力的產(chǎn)品中的用途。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的用途，其中，所述與β-淀粉樣肽形成相關(guān)的疾病為老年性癡呆癥。
【文檔編號(hào)】A61K31/365GK103467417SQ201210186849
【公開日】2013年12月25日 申請(qǐng)日期:2012年6月7日 優(yōu)先權(quán)日:2012年6月7日
【發(fā)明者】胡立宏, 沈旭, 朱志遠(yuǎn), 雷敏, 陳靜, 顏建明 申請(qǐng)人:中國科學(xué)院上海藥物研究所