專利名稱：用于治療癌癥疼痛的方法和組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及選擇性環(huán)加氧酶-2抑制劑(COX-2抑制劑)，特別是涉及COX-2抑制劑在治療癌癥疼痛、尤其是骨癌疼痛中的用途。
COX-2抑制劑及其作為治療炎性疾病和疼痛的非甾體抗炎藥(NSAIDs)的用途在現(xiàn)有技術(shù)中是眾所周知的。此外，已經(jīng)提出(WO99/11605)可以用COX-2抑制劑來治療瘤形成，特別是產(chǎn)生前列腺素或表達(dá)環(huán)加氧酶的瘤形成，包括良性和癌性腫瘤、生長物和息肉。
現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)某些COX-2抑制劑、特別是5-烷基取代的2-芳基氨基苯乙酸衍生物COX-2抑制劑具有用于治療癌癥疼痛、特別是骨癌疼痛所需的性質(zhì)。
因此，本發(fā)明提供了一種對需要進(jìn)行該類治療的個體進(jìn)行治療的方法，該方法包括給所述個體使用有效量的COX-2抑制劑。
用于本發(fā)明的適宜COX-2抑制劑可以包括下面的化合物、其衍生物、可藥用的鹽或任何水合物羅非考昔、艾托考昔、塞來考昔、伐地考昔、帕瑞考昔，或者5-烷基-2-芳基氨基苯乙酸衍生物COX-2抑制劑。
在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供了一種對需要進(jìn)行該類治療的個體的癌癥疼痛進(jìn)行治療的方法，該方法包括給該個體使用有效的式I的COX-2抑制劑、其可藥用的鹽或可藥用的前體藥物酯 其中R是甲基或乙基；R1是氯或氟；R2是氫或氟；
R3是氫、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或羥基；R4是氫或氟；和R5是氯、氟、三氟甲基或甲基。
本發(fā)明還提供了上面所定義的式I的化合物(或其可藥用的鹽或其前體藥物酯)在制備用于治療癌癥疼痛的藥物中的用途。
本發(fā)明另一方面還提供了上面所定義的Cox-2抑制劑、優(yōu)選式I的化合物(或其可藥用的鹽或其前體藥物酯)在癌癥疼痛治療中的用途。
本發(fā)明另一方面還提供了包含作為活性成分的上面所定義的Cox-2抑制劑、優(yōu)選式I的化合物(或其可藥用的鹽或其前體藥物酯)的癌癥疼痛治療劑。
本發(fā)明另一方面還提供了一種包含Cox-2抑制劑、優(yōu)選上面所定義的式I的化合物(或其可藥用的鹽或其前體藥物酯)以及用于說明其在癌癥疼痛治療中的用途的說明的包裝。
式I的化合物可用于治療一般的癌癥疼痛。在特別優(yōu)選的實施方案中，式I的化合物被用來治療骨癌疼痛，包括與原發(fā)性骨癌如骨肉瘤有關(guān)的疼痛以及與原發(fā)性癌如乳癌、結(jié)腸癌、肺癌、前列腺癌和其它癌例如多發(fā)性骨髓瘤的骨轉(zhuǎn)移瘤有關(guān)的疼痛。
在本說明書中，術(shù)語“治療”或“處理”指的是預(yù)防性或防止性治療以及治愈或改變疾病的治療，該治療包括對有感染疾病的風(fēng)險或懷疑已經(jīng)感染了疾病的患者以及生病的患者或已經(jīng)被診斷為患有一種疾病或一種醫(yī)學(xué)情況的患者進(jìn)行的治療。
特別優(yōu)選的式I的化合物是如下定義的化合物、其可藥用的鹽以及其可藥用的酯R是甲基或乙基；R1是氯或氟；R2是氫；R3是氫、氟、氯、甲基或羥基；R4是氫；且R5是氯、氟或甲基。
一個特別優(yōu)選的實施方案涉及如下定義式I的化合物、其可藥用的鹽以及其可藥用的前體藥物酯其中R是甲基或乙基；R1是氟；R2是氫；R3是氫、氟或羥基；R4是氫；且R5是氯。
本發(fā)明另一個特別優(yōu)選的實施方案涉及如下定義的式I的化合物、其可藥用的鹽以及其可藥用的前體藥物酯其中R是乙基或甲基；R1是氟；R2是氫或氟；R3是氫、氟、乙氧基或羥基；R4是氫或氟；且R5是氯、氟或甲基。
所說的化合物還可以是如下定義的化合物、其可藥用的鹽以及其可藥用的前體藥物酯其中R是甲基或乙基；R1是氟；R2-R4是氫或氟；且R5是氯或氟。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及如下定義的式I的化合物、其可藥用的鹽以及其可藥用的前體藥物酯其中R是甲基或乙基；R1是氟；R2是氟；R3是氫、乙氧基或羥基；R4是氟；且R5是氟。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及如下定義的式I的化合物、其可藥用的鹽以及其可藥用的前體藥物酯其中R是甲基；R1是氟；R2是氫；R3是氫或氟；R4是氫；且R5是氯。
本發(fā)明特別優(yōu)選的實施方案涉及如下定義的式I的化合物、其可藥用的鹽以及其可藥用的前體藥物酯(a) 其中R是甲基；R1是氟；R2是氫；R3是氫；R4是氫；且R5是氯；(b) 其中R是甲基；R1是氟；R2是氫；R3是氟；R4是氫；且R5是氯；(c) 其中R是乙基；R1是氟；R2是氟；R3是氫；R4是氟；且R5是氟；和(d) 其中R是乙基；R1是氯；R2是氫；R3是氯；R4是氫；且R5是甲基。
最優(yōu)選用5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)-苯乙酸、其可藥用的鹽或其可藥用的前體藥物作為本發(fā)明的COX-2抑制劑。
式I化合物的藥理學(xué)上可接受的鹽優(yōu)選地是與堿形成的鹽，適宜地是得自元素周期表Ia、Ib、IIa和IIb族的金屬鹽，包括堿金屬鹽，例如鉀鹽，尤其是鈉鹽，或者堿土金屬鹽，優(yōu)選鈣鹽或鎂鹽，并且還可以是與氨或有機(jī)胺類物質(zhì)形成的銨鹽。
式I化合物的可藥用的前體藥物酯是可以通過溶劑分解作用或可以在生理條件下轉(zhuǎn)化成式I的游離羧酸的酯衍生物。該類酯有例如低級烷基酯(如甲酯或乙酯)、羧基-低級烷基酯如羧甲基酯、硝基氧基-低級烷基酯(如4-硝基氧基丁酯)等等。優(yōu)選的前體藥物是式Ia的化合物及其可藥用的鹽 其中R和R1-R5具有與上文式I的化合物中的定義相同的定義。
式I和式Ia的化合物以及其合成在已經(jīng)公開的國際專利申請WO99/11605和WO 01/23346中進(jìn)行了描述，其教導(dǎo)在這里被引入作為參考。
本發(fā)明還發(fā)現(xiàn)式I的化合物(和其酯以及前體藥物)、特別是化合物5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)-苯乙酸、其可藥用的鹽或其可藥用的前體藥物可以抑制骨癌疼痛動物模型中用放射性觀測到的結(jié)構(gòu)變化。
因此，本發(fā)明的另一個實施方案還包括一種抑制骨損失、優(yōu)選癌癥中的骨損失的方法，該方法包括給需要進(jìn)行該類治療的個體使用有效量的如上面所定義的式I的COX-2抑制劑(或其酯或前體藥物)。
本發(fā)明的物質(zhì)，即式I的COX-2抑制劑及其可藥用的鹽和酯優(yōu)選地為包含相關(guān)治療有效量的活性物質(zhì)并任選地包含或混有適于給藥的無機(jī)或有機(jī)、固體或液體的可藥用的載體的藥物制劑的形式。
該COX-2藥物組合物可以是用于例如腸給藥，如口服、直腸給藥、氣霧劑吸入或鼻給藥的組合物；用于胃腸外給藥如靜脈內(nèi)或皮下給藥的組合物；用于經(jīng)皮給藥(例如被動或離子電滲療法)的組合物；或用于局部給藥的組合物。
COX-2藥物組合物優(yōu)選地適于口服或胃腸外(尤其是口服)給藥。認(rèn)為靜脈內(nèi)和口服給藥，首先是口服給藥是特別重要的。該COX-2抑制劑活性成分優(yōu)選地是口服形式。
主治醫(yī)師可以通過考慮患者的特定情況，尤其是年齡、體重、生活方式、活動程度等等來選擇特定的給藥方式和劑量。
本發(fā)明物質(zhì)的劑量可能取決于各種因素，如活性成分的作用效力和持續(xù)時間、給藥方式、溫血動物的類型和/或溫血動物的性別、年齡、體重和個體情況。
該組合物更特定地包含抑制環(huán)加氧酶-2有效量的當(dāng)進(jìn)行治療應(yīng)用時基本沒有抑制環(huán)加氧酶-1活性和由其所產(chǎn)生的副作用的COX-2抑制劑或式I的化合物。
式I的化合物(以及其鹽和酯)可用于制備包含有效量的所說物質(zhì)和適于腸或胃腸外應(yīng)用的賦形劑或載體的藥物組合物。優(yōu)選的是包含活性成分和下列物質(zhì)a)稀釋劑，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素和/或甘氨酸；b)潤滑劑，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其鎂或鈣鹽和/或聚乙二醇的片劑和明膠膠囊；對于片劑而言，其還可以包含c)粘合劑，例如硅酸鋁鎂、淀粉糊、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要的話，還可以包括d)崩解劑，例如，淀粉、瓊脂、海藻酸或其鈉鹽，或者泡騰混合物；和/或e)吸收劑、著色劑、矯味劑和甜味劑?？勺⑸涞慕M合物優(yōu)選地是等滲的水性溶液或混懸液，并且栓劑最好是由脂肪乳劑或混懸液制備的。所說的組合物可以是無菌的和/或包含助劑，如防腐劑、穩(wěn)定劑、潤濕或乳化劑、溶液促進(jìn)劑、用于調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖劑。此外，其還可以包含其它具有治療價值的物質(zhì)。所說的組合物是分別根據(jù)常規(guī)的混合、制?；虬路椒▉磉M(jìn)行制備的并且包含約0.1至80％、優(yōu)選約1至60％或更多的活性成分。
可以根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)中公知的方法對片劑包膜或包腸衣。
用于經(jīng)皮應(yīng)用的適宜制劑包括有效量的本發(fā)明的化合物和載體。有利的載體包括可以幫助其通過主體皮膚的可吸收的藥理學(xué)上可接受的溶劑。例如，經(jīng)皮裝置是包含背襯物、包含該化合物并包含或不包含載體的儲庫、任選的用于在長期內(nèi)以受控和可預(yù)定的速率將該化合物傳遞到主體的皮膚上的速率控制屏障以及用于將該裝置固定于皮膚上的手段的繃帶形式。
用于局部給藥、例如給藥于皮膚和眼睛上的適宜的制劑包括水性溶液、混懸液、軟膏、乳膏、凝膠或可噴霧的制劑，例如可用于通過氣霧劑進(jìn)行傳遞等等。該類局部傳遞系統(tǒng)特別適用于皮膚應(yīng)用，例如，可用于治療皮膚癌，例如以乳膏、洗劑噴霧劑等等形式用于預(yù)防性應(yīng)用。
被給藥的COX-2抑制劑的劑量取決于溫血動物(哺乳動物)的種類、體重、年齡和個體情況以及給藥的形式。用于口服給藥于約50至70kg的哺乳動物的單位劑量包含約5至1500mg、例如100-1000mg、優(yōu)選200-800mg該活性成分。
單一劑量單位形式的COX-2抑制劑制劑優(yōu)選地包含約1％至約90％的活性成分，非單一劑量單位形式的制劑優(yōu)選地包含約0.1％至約20％的活性成分。單一劑量單位形式如膠囊、片劑或糖錠劑包含例如約1mg至約1000mg的活性成分。
用于腸和胃腸外給藥的COX-2抑制劑藥物制劑是例如劑量單位形式的這些劑型，如糖錠劑、片劑或膠囊，并且還可以是安瓿劑。其可以以本身已經(jīng)公知的方法來進(jìn)行制備，例如可以通過常規(guī)的混合、制粒、調(diào)制、溶解或冷凍干燥方法來進(jìn)行制備。例如，可以通過將活性成分與固體載體相結(jié)合來制備用于口服給藥的藥物制劑，其中通過適宜的制粒得到一種混合物，然后將對該混合物或顆粒進(jìn)行加工，如果需要或必需的話再向片劑或糖錠劑核中加入適宜的助劑后來進(jìn)行加工。
胃腸外制劑尤其是可以通過各種方式如靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、鼻內(nèi)、真皮內(nèi)或皮下方式起效的可注射的液體。該類液體優(yōu)選地是等滲的水性溶液或混懸液，其可以在使用前制備，例如由僅包含活性成分或包含活性成分和可藥用載體的冷凍干燥制劑來進(jìn)行制備。該藥物制劑可以是滅菌的和/或包含助劑，例如防腐劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑和/或乳化劑、增溶劑、用于調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖劑。
用下面的實施例來對本發(fā)明進(jìn)行說明，但并不是要用其來對本發(fā)明進(jìn)行限制。
實施例A.制劑實施例實施例1表1成分 每200mg片劑批量的數(shù)量(kg)
核顆粒5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨50**基)苯乙酸藥物微晶纖維素，NF(PH 101) 12.85乳糖單水合物，NF 11.65交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，NF 1聚維酮，USP4二氧化鈦，USP 2水，凈化***，USP 20.375顆粒外相微晶纖維素，NF(PH 102) 13交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，NF 3二氧化鈦，USP 2硬脂酸鎂，NF 0.5包衣Opadry白 2.801****Opadry黃 2.0****Opadry紅 0.4****Opadry黑 0.0504****水，凈化***，USP 29.758******藥物的重量是參考在試驗值(因子分解)基礎(chǔ)上的干物質(zhì)(100％)考慮的。通過所用微晶纖維素的數(shù)量來對重量的差異進(jìn)行調(diào)整。
***在加工過程中被除去。
***包括過量50％的數(shù)量以彌補(bǔ)包衣過程中的損失。
上面的表1陳述了用于約250,000片5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)-苯乙酸的速釋膜包衣片批量的制劑。對于這種片劑的制備而言，將二氧化鈦分散在水中，然后通過加入聚維酮并混合20分鐘來制備一種聚維酮/二氧化鈦混懸液。將藥物、乳糖、微晶纖維素和交聯(lián)羧甲基纖維素在高剪切混合器(例如Collette Gral)中混合5分鐘，從而形成一種藥物混合物。在高剪切混合器中用聚維酮/二氧化鈦混懸液對該藥物混合物進(jìn)行制粒。以3kg/分鐘的速度將該混懸液泵入到藥物混合物中。在加入所有的混懸液后，將所得的混合物再混合另外90秒。將濕顆粒在流化床干燥器中進(jìn)行干燥，入口空氣溫度為50℃。殘余水的目標(biāo)是3.5％(可允許的范圍是2.5-4.5％)。使用一種研磨機(jī)(Oscillator)和30目篩對該進(jìn)行了干燥的顆粒進(jìn)行篩分。重復(fù)進(jìn)行前面的步驟以制備第二種顆粒。
將顆粒外相的二氧化鈦用60目手動篩進(jìn)行篩分。將該干顆粒與顆粒外相的微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和二氧化鈦在雙殼混合器中混合300次循環(huán)，從而形成一種倒數(shù)第二個混合物。將硬脂酸鎂用60目手動篩進(jìn)行篩分并將其與該倒數(shù)第二的混合物在一種雙殼混合器中混合物50次循環(huán)，從而形成一種壓片混合物。用壓片機(jī)和橢圓形的沖將該壓片混合物壓成片劑。
將包衣粉末(Opadry)與凈化水進(jìn)行混合，從而制備出一種15％w/w的包衣混懸液。在包衣鍋中用該包衣混懸液對片劑包膜衣，入口空氣溫度為60℃至75℃。
表2說明了200mg 5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸包膜衣片的含量。
表2成分 理論量[mg]功能核5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟 200 活性物質(zhì)苯氨基)苯乙酸藥物微晶纖維素(PH 101) 51.4 填充劑乳糖 46.6 填充劑聚維酮 16粘合劑二氧化鈦 8 著色交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 4 崩解劑液體水，凈化*適量 制粒顆粒外相微晶纖維素(PH 102) 52 填充劑交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 12 崩解劑二氧化鈦 8 著色硬脂酸鎂2潤滑劑核重 400包衣Opadry白(00F18296) 7.4676 著色Opadry黃(00F12951) 5.3312 著色Opadry紅(00F15613) 1.0668 著色Opadry黑(00F17713) 0.1344 著色水，凈化*適量 包衣溶劑總重 414*在加工過程中被除去此外，該片劑制劑可以包含數(shù)量為約0.01至2％重量、更尤其是約0.1至1的5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)芐醇和/或5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯甲酸。
實施例2濕法制粒的片劑組合物每片數(shù)量 成分25 mgCOX-2抑制劑79.7 mg微晶纖維素79.7 mg乳糖單水合物6 mg羥丙基纖維素8 mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉0.6mg氧化鐵
1 mg 硬脂酸鎂可以通過改變總重量以及前三種成分的比例來獲得5至125mg之間的片劑劑量強(qiáng)度。微晶纖維素∶乳糖單水合物的比例一般優(yōu)選地維持在1∶1的水平上。
實施例3直接壓片的片劑組合物每片數(shù)量 成分25 mgCOX-2抑制劑106.9 mg微晶纖維素106.9 mg乳糖單水合物7.5 mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉3.7 mg硬脂酸鎂可以通過改變總片量以及前三種成分的比例來獲得5至125mg之間的片劑劑量強(qiáng)度。微晶纖維素∶乳糖單水合物的比例一般優(yōu)選地維持在1∶1的水平上。
實施例4硬明膠膠囊組合物每個膠囊的數(shù)量 成分25mgCOX-2抑制劑37mg微晶纖維素37mg乳糖單水合物1 mg硬脂酸鎂1個膠囊 硬明膠膠囊可以通過改變總填充重量以及前三種成分的比例來獲得1至50mg之間的膠囊劑量強(qiáng)度。微晶纖維素∶乳糖單水合物的比例一般優(yōu)選地維持在1∶1的水平上。
實施例5口服溶液每5mL的數(shù)量成分
50mgCOX-2抑制劑用聚氧化乙烯400調(diào)至5mL實施例6口服混懸液每5mL的數(shù)量劑量成分101 mg COX-2抑制劑150 mg 聚乙烯吡咯烷酮口服混懸液每5mL的數(shù)量劑量成分2.5 mg 聚氧化乙烯脫水山梨醇單月桂酸酯10 mg 苯甲酸用山梨醇溶液(70％)調(diào)至5mL可以通過改變前兩種成分的比例來獲得1至50mg/ml的混懸液劑量強(qiáng)度。
實施例6靜脈內(nèi)輸注每200mL的數(shù)量劑量成分1 mg COX-2抑制劑0.2 mg 聚氧化乙烯4001.8 mg 氯化鈉用凈化水調(diào)至200mL實施例8COX-2抑制劑在骨癌疼痛的大鼠模型中的作用給成年雌性大鼠脛骨內(nèi)注射MRMT-1大鼠乳腺癌細(xì)胞(3μl，107個細(xì)胞/ml)。在進(jìn)行細(xì)胞注射后12-14天，這些動物逐漸形成機(jī)械性痛覺過敏、機(jī)械性異常性疼痛(皮膚對無毒的刺激敏感)和不肯使用后肢。如下所述的那樣將COX-2抑制劑5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)-苯乙酸(在下文中被稱為COX189)(10和30mg/kg p.o.)和伐地考昔(30mg/kg p.o.)進(jìn)行給藥，將所得的結(jié)果與用基質(zhì)進(jìn)行處理的對照進(jìn)行比較。
由于體重移向?qū)?cè)肢，測量到MRMT-1的脛骨內(nèi)接種在同側(cè)肢誘導(dǎo)了時間依賴性的超敏性。接種14天后對側(cè)和同側(cè)爪之間負(fù)重差異的增加(重量從受影響的肢體移向未受影響的肢體)十分明顯并且一直增加到第20天。
從腫瘤細(xì)胞接種后10天開始進(jìn)行的COX189的重復(fù)給藥(10和30mg/kg，p.o.)顯著降低了在第14、17和20天在給藥后1小時測量到的負(fù)重差異。在第10、14、17和20天時COX189的這種作用以及在第20天時伐地考昔(30mg/kg，p.o.)的這種作用都具有重要的意義。對于COX189和伐地考昔而言，所選擇的劑量相當(dāng)。沒有對更低的劑量進(jìn)行研究。
該作用不是劑量依賴性的，以10和30mg/kg進(jìn)行給藥時，COX189的作用沒有差異。因為當(dāng)在第一次治療前1小時進(jìn)行測量時也減弱了負(fù)重差異，所以該治療誘導(dǎo)了一種對超敏性漸進(jìn)性和長期持續(xù)的降低。在第14和17天時所有這三種治療的這種預(yù)防性作用都達(dá)到了制得注意的水平。對于各治療而言，在每天進(jìn)行COX189給藥之前和之后所測量的作用之間沒有顯著差異。
在接種后第20天時，對于加強(qiáng)的刺激(靜態(tài)的異常性疼痛)和皮膚的光射病(light stroking)(動態(tài)的異常性疼痛)而言，在同側(cè)爪(基質(zhì)組)都產(chǎn)生了顯著的異常性疼痛。在第20天時，在最后給藥后90分鐘后進(jìn)行測量時，COX189(10和30mg/kg，p.o.)或伐地考昔(30mg/kg，p.o.)的重復(fù)給藥顯著逆轉(zhuǎn)了靜態(tài)的異常性疼痛。所有的治療都有降低動態(tài)的異常性疼痛的傾向，但是這種降低僅對于最高劑量的COX198(30mg/kg，p.o.)而言才具有統(tǒng)計學(xué)上的顯著意義。
在第20天時，在給藥后3小時對相同動物血清中COX189的水平進(jìn)行的測量表明，對于10和30mg/kg的COX189而言，平均濃度+SEM分別為19.0±1.7μM和59.9±3.9μM。
對于COX189(10mg/kg)、COX189(30mg/kg)和伐地考昔(30mg/kg)而言，得自用COX189進(jìn)行處理的動物樣品中的血栓烷B2的水平分別是溶媒對照動物水平的87.4±17.7％、64.5±8.0％和77.4±27.8％。這些數(shù)據(jù)表明這些劑量并沒有抑制COX-1，意味著在模型中看到的益處不是得自COX-1，而是得自COX-2。
此外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在第20天時，在這種以10和30mg/kg的劑量將COX189進(jìn)行重復(fù)給藥的動物模型實驗中，其顯著抑制了用放射性觀測到的結(jié)構(gòu)改變。與用溶媒進(jìn)行處理的動物相比，30mg/kg的COX189能顯著抑制骨礦物質(zhì)密度的損失。30mg/kg的伐地考昔對這兩種參數(shù)中的任何一種都沒有顯著的作用。
權(quán)利要求
1.一種對需要進(jìn)行該類治療的個體的癌癥疼痛進(jìn)行治療的方法，該方法包括給該個體使用有效量的COX-2抑制劑；
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所說的COX-2抑制劑是式I的化合物、其可藥用的鹽或可藥用的前體藥物酯 其中R是甲基或乙基；R1是氯或氟；R2是氫或氟；R3是氫、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或羥基；R4是氫或氟；和R5是氯、氟、三氟甲基或甲基。
3.如權(quán)利要求2所定義的式I的化合物(或可藥用的鹽或其前體藥物酯)用于制備用來治療癌癥疼痛的藥物的用途。
4.如權(quán)利要求2所定義的式I的化合物(或可藥用的鹽或其前體藥物酯)用于治療癌癥疼痛的用途。
5.一種包裝，該包裝包括如權(quán)利要求2所定義的式I的化合物(或可藥用的鹽或其前體藥物酯)和用于指導(dǎo)用于治療癌癥疼痛的說明。
6.如權(quán)利要求2所述的方法或如權(quán)利要求3所述的用途，其中所說的式I的化合物是5-甲基-2-(2-氯-6-氟苯氨基)-苯乙酸、其可藥用的鹽或其可藥用的前體藥物酯。
7.如權(quán)利要求1所述的方法或如權(quán)利要求3所述的用途，其是用來治療骨癌疼痛。
8.如權(quán)利要求1所述的方法或如權(quán)利要求3所述的用途，其中所說的式I的化合物是口服組合物或可注射的組合物的形式。
9.一種用于抑制骨損失、優(yōu)選地是抑制癌癥中的骨損失的方法，該方法包括給需要進(jìn)行該類治療的個體使用治療有效量的如權(quán)利要求2所定義的式I的COX-2抑制劑(或其酯或前體藥物)。
10.如權(quán)利要求2所定義的式I的COX-2抑制劑(或其酯或前體藥物)用于制備用來抑制骨損失、特別是癌癥中的骨損失的藥物的用途。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種對需要進(jìn)行該類治療的個體的癌癥疼痛(例如骨癌疼痛)進(jìn)行治療的方法，該方法包括給該個體使用有效量的COX－2抑制劑，優(yōu)選式I的化合物、其可藥用的鹽或其可藥用的前體藥物酯，在該式中R、R
文檔編號A61K31/196GK1649576SQ03809307
公開日2005年8月3日 申請日期2003年4月22日 優(yōu)先權(quán)日2002年4月23日
發(fā)明者R·A·富吉摩托, L·厄本, I·岡薩雷斯 申請人:諾瓦提斯公司