專利名稱：獲得2－18f－氟－2－脫氧－d－葡萄糖(18f－fdg)溶液的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及獲得2-[18F]-氟-2-脫氧-D-葡萄糖(18F-FDG)溶液的方法(也描述為18F-氟-脫氧-葡萄糖或18F-FDG)溶液，其具有改進(jìn)的理化性質(zhì)，即放射化學(xué)穩(wěn)定性，如此可得到無菌的，18F-FDG溶液。
背景技術(shù)：
近些年來，在核醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，化合物18F-FDG，除用于心臟病學(xué)和神經(jīng)病學(xué)的重要用途外，還表現(xiàn)出可用于檢測(cè)常規(guī)方法不能檢測(cè)的癌組織，或糾正這些疾病的誤診。這是利用當(dāng)它們變得惡性時(shí)發(fā)生在細(xì)胞中的基本變化；癌細(xì)胞失去了它們有效轉(zhuǎn)化葡萄糖為能量的能力。結(jié)果，它們需要更多葡萄糖，高達(dá)20到50倍。
18F-FDG通常利用全自動(dòng)合成儀制備。因?yàn)樵摶衔镄枰⑸涞交颊?，注射前含該化合物的溶液需要滅菌。但是，通過標(biāo)準(zhǔn)高壓滅菌步驟化合物的放射化學(xué)純度顯著降低，這樣的化合物將不能符合歐洲和美國(guó)藥典的規(guī)定。此外，合成后，由于輻射分解(radiolysis)和放射性同位素的半衰期18F-FDG快速喪失其放射化學(xué)純度，這樣就限制了該化合物的使用期限。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明意圖提供可高壓滅菌的18F-氟-脫氧-葡萄糖或(FDG)溶液，其仍符合生產(chǎn)后8小時(shí)放射化學(xué)純度高于95％的規(guī)定。此外，本發(fā)明還提供降低，合成后，溶液中18F-FDG的輻射分解效果。
本發(fā)明研究發(fā)現(xiàn)，緩沖18F-FDG溶液對(duì)理化性質(zhì)，例如放射穩(wěn)定性，有強(qiáng)影響。令人驚奇地是發(fā)現(xiàn)基于弱酸的緩沖液改進(jìn)了18F-FDG溶液理化性質(zhì)，即放射穩(wěn)定性，其可以進(jìn)行高壓滅菌并保持至少95％的放射化學(xué)純度。
按照本發(fā)明可通過以下步驟實(shí)現(xiàn)
a)準(zhǔn)備18F-氟-脫氧-葡萄糖(18F-FDG)溶液，b)向該18F-氟-脫氧-葡萄糖(18F-FDG)溶液中添加至少一種基于弱酸的緩沖液。
所述弱酸緩沖液必須是生理可接受的，并優(yōu)選檸檬酸緩沖液，乙酸緩沖液，抗壞血酸緩沖液或這樣緩沖液的組合。
當(dāng)檸檬酸緩沖液低于5.5，具體2和5.5之間可以獲得改進(jìn)的理化性質(zhì)。對(duì)于乙酸緩沖液，可在pH3.0到5.5之間獲得這些性質(zhì)。抗壞血酸緩沖液的使用pH類似于乙酸緩沖液，在3.0到5.5之間。
(18F-FDG)溶液的高壓滅菌在110Ec和150EC之間進(jìn)行，優(yōu)選130-140EC，更優(yōu)選134EC?？紤]18F-FDG溶液穩(wěn)定性和放射同位素半衰期，發(fā)現(xiàn)這些溫度是優(yōu)化的。18F-FDG溶液的高壓滅菌在1-30分鐘之間進(jìn)行，優(yōu)選1-10分鐘，更優(yōu)選2-5分鐘?？紤]18F-FDG溶液穩(wěn)定性和放射同位素半衰期，其是109.8分鐘，這些范圍是優(yōu)化的。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明由以下實(shí)施例進(jìn)一步說明，但它們并非對(duì)本發(fā)明的限制實(shí)施例1在pH4.5-5.5對(duì)18F-FDG溶液進(jìn)行高壓滅菌進(jìn)行3個(gè)試驗(yàn)輪次研究用弱酸緩沖的18F-氟-2-脫氧-葡萄糖(FDG)溶液的放射化學(xué)純度，與鹽水中非緩沖溶液對(duì)比。
生產(chǎn)后，用鹽水稀釋18F-氟-脫氧-葡萄糖(FDG)溶液至在ART(ActivityRefeence Time)(t＝0)放射活性濃度3mCi/ml。生產(chǎn)2小時(shí)后，制備有0.5ml18F-氟-脫氧-葡萄糖(FDG)溶液的小瓶，混合0.1ml緩沖液(10mM)，然后高壓滅菌。
表1表明不同緩沖的18F-氟-脫氧-葡萄糖(FDG)溶液在134℃5分鐘高壓滅菌后的放射化學(xué)純度。采用KAVO SterimasterTM在高壓滅菌后直接進(jìn)行。
表1在pH4.5到5.5對(duì)18F-FDG溶液進(jìn)行高壓滅菌
<p>研磨試驗(yàn)14-B用同一組磨輪樣品在以下表面研磨條件下進(jìn)行第二系列的研磨試驗(yàn)，用4340鋼作工件。
研磨條件機(jī)械Brown & Sharp Micr-a-size Grinder模式表面緩進(jìn)研磨輪轉(zhuǎn)速度6000rpm研磨臺(tái)速度0下進(jìn)給1.270mm橫進(jìn)給1.270mm冷卻劑Trim VHPE210，在去離子井水中的比率為1∶20，9加侖/分鐘(34L/min)工件材料4340鋼；51Rc硬度；95.4mm長(zhǎng)；203.2mm寬修整單點(diǎn)金剛石磨具，補(bǔ)償0.025mm，速度254mm/min表14-5研磨試驗(yàn)結(jié)果(多次試驗(yàn)的平均結(jié)果)
*此次試驗(yàn)無法測(cè)定G-比率和可研磨性。
所有測(cè)試緩沖液較未緩沖參照樣品NaCl/pH6.2表現(xiàn)出高的放射化學(xué)純度。與對(duì)照樣品相比(放射化學(xué)純度降低9％)，用弱酸緩沖的樣品觀察到2-3％的降低。對(duì)于所有緩沖液(抗壞血酸，檸檬酸，乙酸)，與未高壓滅菌樣品(表1)相比，沒有顯著的放射化學(xué)純度降低。
實(shí)施例318F-FDG的輻射分解在約8.5小時(shí)的時(shí)期內(nèi)測(cè)定18F-FDG的放射性濃度。在ART(t＝0)放射性濃度為3mCi/ml。
測(cè)試2個(gè)緩沖液，并與0.9％NaCl/pH6.9中的參照樣品相對(duì)比。第一個(gè)緩沖液是檸檬酸緩沖液pH4.5，第二個(gè)緩沖液是抗壞血酸緩沖液pH4.5。在間隔中進(jìn)行樣品放射化學(xué)純度的5個(gè)測(cè)定。結(jié)果見表3。
表318F-氟-脫氧-葡萄糖(FDG)溶液的輻射分解
在兩個(gè)測(cè)試緩沖液輻射分解較0.9％NaCl樣品降低。當(dāng)采用抗壞血酸緩沖液觀察到最大降低。8.5小時(shí)后只有2％活性降低。對(duì)于檸檬酸緩沖液和0.9％NaCl分別是4％和6％。結(jié)論是，與不加緩沖液相比，在加入抗壞血酸或檸檬酸緩沖液后，18F-FDG更穩(wěn)定。
實(shí)施例418F-氟-脫氧-葡萄糖(FDG)溶液的高壓滅菌和輻射分解18F-FDG的輻射分解在高壓滅菌樣品后約7.5小時(shí)時(shí)期內(nèi)進(jìn)行。測(cè)試兩個(gè)緩沖液，并與0.9％NaCl pH6.90向?qū)φ?。第一個(gè)是檸檬酸緩沖液pH4.5，第二個(gè)緩沖液是抗壞血酸緩沖液pH4.5。在間隔進(jìn)行樣品放射化學(xué)純度的三個(gè)測(cè)定。結(jié)果見表4。
表418F-氟-脫氧-葡萄糖(FDG)溶液的高壓滅菌和輻射分解
加入弱酸緩沖液后，18F-FDG在高壓滅菌下更穩(wěn)定。不加該緩沖液，樣品的放射化學(xué)純度顯著降低到低于90％。與抗壞血酸相比，檸檬酸緩沖液產(chǎn)生更好的穩(wěn)18F-FDG定性效果。此外，輻射分解，在高壓滅菌后，與NaCl樣品對(duì)照，測(cè)試的兩個(gè)緩沖液都顯著降低。采用抗壞血酸緩沖液時(shí)，觀察到最大的降低。7.5小時(shí)后只有1％的活性降低。對(duì)于檸檬酸緩沖液和NaCl樣品此降低分別是2％和3％。結(jié)論是，加入抗壞血酸和檸檬酸后，與不加這些緩沖液相比，在高壓滅菌中更為穩(wěn)定。高壓滅菌后，兩個(gè)緩沖液中的18F-FDG溶液的輻射分解都降低。
權(quán)利要求
1.改進(jìn)18F-氟-脫氧-葡萄糖(18F-FDG)溶液的一或多種理化性質(zhì)的方法，該方法包括如下步驟a)準(zhǔn)備18F-氟-脫氧-葡萄糖(18F-FDG)溶液，b)向該18F-氟-脫氧-葡萄糖(18F-FDG)溶液中添加至少一種基于弱酸的緩沖液。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述改進(jìn)的理化性質(zhì)是18F-FDG溶液的高壓滅菌能力，從而使該溶液適于醫(yī)療用途。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所述改進(jìn)的理化性質(zhì)是降低的輻射分解。
4.權(quán)利要求1的方法，其中所述基于弱酸的緩沖液選自檸檬酸，乙酸，抗壞血酸，或其組合。
5.權(quán)利要求4的方法，其中所述檸檬酸緩沖液pH低于5.5，優(yōu)選在pH2和5.5之間。
6.權(quán)利要求4的方法，其中所述乙酸緩沖液的pH在3和5.5之間。
7.權(quán)利要求4的方法，其中所述抗壞血酸緩沖液的pH在3和5.5之間。
8.通過高壓滅菌制備無菌18F-氟-脫氧-葡萄糖(18F-FDG)溶液的方法，其滅菌溫度為110℃到145℃之間。
9.通過高壓滅菌制備無菌18F-氟-脫氧-葡萄糖(18F-FDG)溶液的方法，其滅菌溫度為130℃到140℃之間。
10.通過高壓滅菌制備無菌18F-氟-脫氧-葡萄糖(18F-FDG)溶液的方法，其滅菌溫度為134℃。
11.權(quán)利要求8的方法，其中所述高壓滅菌過程為1到30分鐘。
12.權(quán)利要求8的方法，其中所述高壓滅菌過程為1到10分鐘。
13.權(quán)利要求8的方法，其中所述高壓滅菌過程為2到5分鐘。
14.由權(quán)利要求1的方法得到的具有改進(jìn)的理化性質(zhì)的18F-氟-脫氧-葡萄糖(FDG)溶液。
15.權(quán)利要求8的方法得到的無菌氟脫氧葡萄糖(FDG)溶液。
全文摘要
本發(fā)明涉及改進(jìn)18F－氟－脫氧－葡萄糖(18F－FDG)溶液的一或多種理化性質(zhì)的方法，如降低輻射分解，以及高壓滅菌能力，該方法包括步驟a)制備18F－氟－脫氧－葡萄糖(18F－FDG)溶液，b)加入至少一種基于弱酸的緩沖液。本發(fā)明還涉及通過高壓滅菌制備無菌18F－氟－脫氧－葡萄糖(18F－FDG)溶液的方法。
文檔編號(hào)A61K51/12GK1646175SQ03809035
公開日2005年7月27日 申請(qǐng)日期2003年4月23日 優(yōu)先權(quán)日2002年4月24日
發(fā)明者彼得勒斯·S·克魯伊杰, 赫克托·H·奈特卡斯特羅 申請(qǐng)人:馬林克羅特公司