專利名稱：氨氯地平的有機(jī)酸鹽的制作方法
背景技術(shù)：
發(fā)明所屬領(lǐng)域本發(fā)明涉及一種新的由以下化學(xué)結(jié)構(gòu)式1所表示的氨氯地平(2-[(2-氨基乙氧基)甲基]-4-(2-氯苯基)-1，4-二氫-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸3-乙基5-甲基酯)的有機(jī)酸鹽，其制備方法，以及以該物質(zhì)作為有效成分的藥物組合物。 現(xiàn)有技術(shù)的描述由于在體內(nèi)具有鈣通道阻斷活性，氨氯地平可用于治療高血壓。這種鈣通道阻斷劑可以在許多現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)中找到。
歐洲專利未審公開(kāi)No.89167披露了氨氯地平的酸式鹽，它可由與可藥用陰離子能形成無(wú)毒酸加成鹽的酸形成，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、馬來(lái)酸鹽、延胡索酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、葡糖酸鹽等等。
美國(guó)專利No.6291490介紹了一種含有活性成分S-(-)-氨氯地平的具有強(qiáng)的治療高血壓的活性且沒(méi)有因使用外消旋的氨氯地平所存在的副作用的藥物組合物。
美國(guó)專利No.4879303和韓國(guó)專利未審公開(kāi)No.1989-3375都披露了氨氯地平苯磺酸鹽，描述了氨氯地平苯磺酸鹽在包括(1)溶解性，(2)穩(wěn)定性，3)非吸濕性和(4)片劑的加工性能在內(nèi)的物理化學(xué)性質(zhì)方面優(yōu)于氨氯地平的其它鹽，如鹽酸鹽、乙酸鹽和甲磺酸鹽。
然而，由于在實(shí)際應(yīng)用中氨氯地平苯磺酸鹽在pH1-7.4時(shí)溶解度相對(duì)較低，就需要有新的具有足夠溶解度的鹽，以增加氨氯地平的生物利用度，并易于制備其注射劑。此外，已發(fā)現(xiàn)氨氯地平苯磺酸鹽對(duì)光敏感，有分解產(chǎn)物出現(xiàn)。
而且，氨氯地平苯磺酸鹽在其制備過(guò)程中因使用苯磺酸而有不利的一面。也就是說(shuō)，因?yàn)楸交撬猁}的腐蝕性和毒性，其在工業(yè)處理上就較為困難。另外，它較高的吸濕性要求在運(yùn)輸、傳送和使用中有特殊的操作。另一個(gè)缺陷是苯磺酸水含量太高，大約10％。為避免這些困難，可使用苯磺酸銨，但同時(shí)會(huì)產(chǎn)生氨氣。該方法需要額外的步驟來(lái)吸收和消除氨氣(PCT公開(kāi)WO1999/52873)。
發(fā)明介紹根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明的發(fā)明人對(duì)于有治療活性的氨氯地平有機(jī)酸鹽進(jìn)行了全面和詳實(shí)地研究以克服現(xiàn)有技術(shù)所遇到的問(wèn)題，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了氨氯地平焦谷氨酸鹽具有優(yōu)良的包括溶解性、非吸濕性、化學(xué)和光穩(wěn)定性以及制劑制備的加工性能方面的物理化學(xué)性質(zhì)，且焦谷氨酸的毒性和腐蝕性都低于苯磺酸，因此氨氯地平焦谷氨酸鹽具有工業(yè)和醫(yī)學(xué)上的用途。
因此，本發(fā)明的目的在于提供氨氯地平的焦谷氨酸鹽。
本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供制備氨氯地平焦谷氨酸鹽的方法。
本發(fā)明的再一個(gè)目的在于提供一種包含作為治療活性成分的氨氯地平焦谷氨酸鹽的藥物組合物。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了一種氨氯地平焦谷氨酸鹽，優(yōu)選氨氯地平(S)-(-)-焦谷氨酸鹽或氨氯地平(R)-(+)-焦谷氨酸鹽，更優(yōu)選是氨氯地平焦谷氨酸鹽的結(jié)晶。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了一種氨氯地平焦谷氨酸鹽的制備方法，其中(S)-(-)-焦谷、氨酸或(R)-(+)-焦谷氨酸在惰性溶劑中與氨氯地平反應(yīng)。
根據(jù)本發(fā)明的再一個(gè)方面，提供了一種可有效治療局部缺血性心臟疾病或高血壓的藥物組合物，該組合物包括治療有效量的氨氯地平焦谷氨酸鹽和藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體，優(yōu)選的藥物劑型為片劑、膠囊、溶液或注射劑。
發(fā)明詳述本發(fā)明包括氨氯地平焦谷氨酸鹽，如以下化學(xué)結(jié)構(gòu)式2所示[化學(xué)結(jié)構(gòu)式2] 同商用形式的氨氯地平苯磺酸鹽比較，氨氯地平焦谷氨酸鹽具有相同或更好的非吸濕性、制劑可加工性能和化學(xué)穩(wěn)定性，特別是，在蒸餾水中或在不同pH值下的溶解性至少高200倍。因此，由于其適用于制成溶液劑和注射劑，同時(shí)又不容易在血液中沉淀，故本發(fā)明的氨氯地平焦谷氨酸鹽具有較高的生物利用度。氨氯地平焦谷氨酸鹽還有超過(guò)其它已知有機(jī)酸鹽的特別優(yōu)越的光穩(wěn)定性，故其可以穩(wěn)定貯存較長(zhǎng)的時(shí)間而不會(huì)失去其抗高血壓活性。
適于制備本發(fā)明氨氯地平焦谷氨酸鹽的焦谷氨酸可以是外消旋混和物或是旋光純物質(zhì)，優(yōu)選旋光純物質(zhì)，即(S)-(-)-焦谷氨酸或(R)-(+)-焦谷氨酸。
本發(fā)明的氨氯地平焦谷氨酸鹽可以是結(jié)晶形式或是無(wú)定形形式，優(yōu)選為結(jié)晶形式。
本發(fā)明還包括制備氨氯地平焦谷氨酸鹽的方法。該鹽可以通過(guò)使氨氯地平與焦谷氨酸在惰性溶劑中反應(yīng)得到，如以下反應(yīng)方程式1所示。 本發(fā)明制備方法中使用的焦谷氨酸(又稱2-氧代-吡咯烷酮羧酸，或PCA)是一種無(wú)毒的氨基酸，作為白色固體天然存在于蔬菜、水果、奶制品以及肉類中。焦谷氨酸的其它名稱包括氧脯氨酸、glutimic acid、glutiminic acid、谷氨酸內(nèi)酰胺、5-氧代-2-吡咯烷羧酸、5-氧代-脯氨酸、2-吡咯烷酮-5-羧酸、α-氨基戊二酸內(nèi)酰胺。它們還通常大量存在于人腦、腦脊液及血液中。已知焦谷氨酸鹽具有顯著改善大腦認(rèn)知功能的效果。焦谷氨酸鹽口服后通過(guò)血腦屏障進(jìn)入大腦并刺激其認(rèn)知功能。焦谷氨酸鹽可改善大鼠的記憶和學(xué)習(xí)能力。
另外，由于焦谷氨酸易于工業(yè)操作，并且價(jià)格便宜，其可以大量生產(chǎn)。
適于制備本發(fā)明鹽的惰性溶劑的例子包括乙酸乙酯、甲醉、乙醉、異丙醇、乙腈、己烷、異丙醚等，優(yōu)選為乙酸乙酯。
在惰性溶劑中，每當(dāng)量的氨氯地平使用焦谷氨酸的量為1-2當(dāng)量，優(yōu)選為1.02-1.2當(dāng)量。反應(yīng)在-5-30℃、并優(yōu)選25℃下進(jìn)行0.5-5小時(shí)，優(yōu)選1-2小時(shí)。
根據(jù)本發(fā)明的制備方法，氨氯地平焦谷氨酸鹽的產(chǎn)率在90％或更高。
同樣，本發(fā)明還包括可用于治療局部缺血性心臟疾病或高血壓的藥物組合物，該組合物包含治療有效量的氨氯地平焦谷氨酸鹽和藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
本發(fā)明的組合物可以制成口服劑型，包括但不限定于，顆粒、粉末、溶液、片劑、膠囊、干糖漿等等，或非腸道給藥劑型，包括注射劑。本發(fā)明的組合物優(yōu)選被制成片劑、膠囊、溶液或注射劑。
為達(dá)到治療效果，氨氯地平焦谷氨酸鹽的給藥量按氨氯地平的重量算為每天2-10mg。在單位劑型中，氨氯地平焦谷氨酸鹽含量為2.6-13.2mg。
在實(shí)際應(yīng)用中，氨氯地平焦谷氨酸鹽可作為活性成分與選自賦形劑、崩解劑、粘合制、潤(rùn)滑劑，及其混和物的藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體相混和。載體根據(jù)給藥所需的制劑形式可以是各種各樣形式。在制備如片劑或硬膠囊固體劑型的組合物時(shí)，可以使用微晶纖維素、乳糖、低取代的羥基纖維素等作賦形劑；羥乙酸淀粉鈉、無(wú)水磷酸一氫鹽等作崩解劑；聚乙烯吡咯烷酮、低取代的羥丙基纖維素、羥丙基纖維素等作粘合劑；及硬脂酸鎂、二氧化硅、滑石等作潤(rùn)滑劑。
制劑中還可以含有可使片劑有光澤的添加劑，如無(wú)水磷酸氫鈣。為防止大氣中的水分滲入片劑中，還可以加上水不溶的包衣層。包衣基質(zhì)應(yīng)該有致密分子結(jié)構(gòu)，并優(yōu)選在水中溶解度低。合適的基質(zhì)有聚合物材料，選自甲基丙烯酸共聚物、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、醋酸鄰苯二甲酸纖維素酯、醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醇和它們的混和物。而且，包衣層可以包含常規(guī)的添加劑如增塑劑、防腐劑、著色劑、遮光劑等。
本發(fā)明的組合物可以是溶液形式的，如無(wú)菌水溶液，或注射劑。優(yōu)選地，溶液包含10-40％的丙二醇和氯化鈉以避免溶血發(fā)生(例如大約1％)。
參考以下實(shí)施例可更好地理解本發(fā)明，所述實(shí)施例是用于舉例說(shuō)明本發(fā)明，而不對(duì)本發(fā)明有任何限定作用。
實(shí)施例測(cè)量了本發(fā)明制備的氨氯地平焦谷氨酸鹽的各種物理性質(zhì)。首先，將鹽制成片劑、膠囊及水溶液以測(cè)試制劑的加工性能。同時(shí)，將氨氯地平焦谷氨酸鹽同已知的氨氯地平的鹽就吸濕性、溶解性、穩(wěn)定性及光穩(wěn)定性進(jìn)行比較。
在以下參考實(shí)施例中，常規(guī)的氨氯地平的鹽是按現(xiàn)有技術(shù)已知的方法制備的。
參考實(shí)施例1氨氯地平苯磺酸鹽的制備氨氯地平按韓國(guó)專利公開(kāi)No.87-809中所述方法來(lái)制備。韓國(guó)專利公開(kāi)No.95-7228中所描述的方法被用來(lái)制備氨氯地平苯磺酸鹽。
參考實(shí)施例2氨氯地平對(duì)甲苯磺酸鹽的制備在100ml甲醇中溶解20g對(duì)甲苯磺酸。向該溶液中滴加40g按參考實(shí)施例1的方法制備的氨氯地平的500ml甲醇溶液，隨后在23℃下攪拌3小時(shí)。
過(guò)濾后，得到的固體用100ml甲醇和100ml正己烷洗滌，真空干燥。
參考實(shí)施例3氨氯地平鹽酸鹽的制備向100ml甲醇中加入12ml濃鹽酸。向該溶液中滴加54g按參考實(shí)施例1的方法制備的氨氯地平的500ml甲醇溶液，隨后在23℃下攪拌3小時(shí)。
過(guò)濾后，得到的固體用100ml甲醇和100ml正己烷洗滌，真空干燥。
實(shí)施例1氨氯地平(S)-(-)-焦谷氨酸鹽的制備氨氯地平(10g，0.025摩爾)在攪拌下溶解于乙酸乙酯(100ml)中。將溶液調(diào)至25℃，并緩慢加入(S)-(-)-焦谷氨酸(3.61g，0.028摩爾)。該反應(yīng)在25℃下攪拌1小時(shí)產(chǎn)生沉淀物。過(guò)濾，沉淀用乙酸乙酯(50ml)洗滌，而后在40℃下真空干燥，得到12.82g的標(biāo)題化合物(產(chǎn)率95.3％)。
對(duì)以上所得的氨氯地平(S)-(-)-焦谷氨酸鹽作元素分析和熔點(diǎn)測(cè)定。
表1
熔點(diǎn)183℃(用毛細(xì)管熔點(diǎn)測(cè)量法測(cè)定，加熱速率為大約1℃/分鐘)實(shí)施例2氨氯地平(R)-(+)-焦谷氨酸鹽的制備制備過(guò)程同實(shí)施例1，只是用(R)-(+)-焦谷氨酸替代(S)-(-)-焦谷氨酸，得到12.80g氨氯地平(R)-(+)-焦谷氨酸鹽(產(chǎn)率95.1％)。
對(duì)以上所得的氨氯地平(R)-(+)-焦谷氨酸鹽作元素分析和熔點(diǎn)測(cè)定。
表2
熔點(diǎn)180℃(用毛細(xì)管熔點(diǎn)測(cè)量法測(cè)定，加熱速率為大約1℃/分鐘)實(shí)施例3氨氯地平焦谷氨酸鹽的制備(外消旋物)制備過(guò)程同實(shí)施例1，只是用外消旋的焦谷氨酸替代(S)-(-)-焦谷氨酸，得到12.80g外消旋氨氯地平焦谷氨酸鹽(產(chǎn)率95.2％)。
對(duì)以上所得的外消旋的氨氯地平焦谷氨酸鹽作元素分析和熔點(diǎn)測(cè)定。
表3
熔點(diǎn)183℃(用毛細(xì)管熔點(diǎn)測(cè)量法測(cè)定，加熱速率為大約1℃/分鐘)實(shí)施例4含有氨氯地平焦谷氨酸鹽的片劑的制備根據(jù)表4所列的組分制備含有氨氯地平(S)-(-)-焦谷氨酸鹽的片劑。
表4
混合各組分，混合物用滾筒壓制方式的Jowoon Machinery壓緊，然后將壓制的材料用Erweka制片機(jī)制備成片劑。
實(shí)施例5含有氨氯地平焦谷氨酸鹽的片劑的制備根據(jù)表5所列的組分制備含有氨氯地平(S)-(-)-焦谷氨酸鹽的片劑。
表5
預(yù)混乳糖、交聯(lián)聚乙烯吡咯酮和聚乙烯吡咯烷酮K90。預(yù)混物按流化床配制法(SPIRA FLOW)制粒，將所得顆粒與其余組分混合，應(yīng)用Erweka制片機(jī)制備成片劑。
實(shí)施例6含有氨氯地平焦谷氨酸鹽的膠囊的制備根據(jù)表6所列的組分制備含有氨氯地平(S)-(-)-焦谷氨酸鹽的膠囊。
表6
混合各組分，混合物用滾筒壓制方式的Jowoon Machinery壓緊，然后應(yīng)用Bosche膠囊填充裝置裝填入硬質(zhì)明膠膠囊。
實(shí)施例7含有氨氯地平焦谷氨酸鹽的膠囊的制備根據(jù)表7所列的組分制備含有氨氯地平(S)-(-)-焦谷氨酸鹽的膠囊。
表7
預(yù)混乳糖、交聯(lián)聚乙烯吡咯酮和聚乙烯吡咯烷酮K90。預(yù)混物按流化床配制法(SPIRA FLOW)制粒，將所得顆粒與其余組分混合，應(yīng)用Bosche膠囊填充裝置裝填入硬質(zhì)明膠膠囊。
實(shí)施例8氨氯地平焦谷氨酸鹽吸濕性的測(cè)試實(shí)施例1所制備的氨氯地平(S)-(-)-焦谷氨酸鹽和參考實(shí)施例1所制備的氨氯地平苯磺酸鹽通過(guò)在25℃下，在不同濕度水平下測(cè)量它們的水份含量來(lái)測(cè)試其吸濕性。結(jié)果見(jiàn)表8。
表8
如表8所示，氯氯地平焦谷氨酸鹽在不同的濕度條件下一周內(nèi)保持其最初的水含量而沒(méi)有大的變動(dòng)，如氨氯地平苯磺酸鹽一樣。
實(shí)施例9氨氯地平焦谷氨酸鹽的溶解度測(cè)試在37℃下測(cè)量實(shí)施例1所制備的氨氯地平(S)-(-)-焦谷氨酸鹽和參考實(shí)施例1所制備的氨氯地平苯磺酸鹽在不同溶劑中的溶解度。結(jié)果見(jiàn)以下表9。表9的溶解度值(mg/ml)是基于由鹽換算的氨氯地平的重量得出的。
表9
如表9所示，氨氯地平焦谷氨酸鹽在蒸餾水和不同pH值的緩沖液中的溶解度至少比氨氯地平苯磺酸鹽的溶解度高200倍。就是說(shuō)，氨氯地平焦谷氨酸鹽顯示出遠(yuǎn)超過(guò)氨氯地平苯磺酸鹽的溶解性能。
實(shí)施例10氨氯地平焦谷氨酸鹽的穩(wěn)定性試驗(yàn)1.氨氯地平焦谷氨酸鹽在固態(tài)下的化學(xué)穩(wěn)定性實(shí)施例1所制備的氨氯地平(S)-(-)-焦谷氨酸鹽和參考實(shí)施例1所制備的氨氯地平苯磺酸鹽在60℃下進(jìn)行穩(wěn)定性加速實(shí)驗(yàn)，結(jié)果見(jiàn)下表10。
表10
HPLC分析條件檢測(cè)器UV吸收(在237nm)色譜柱十八烷基硅膠C18(4.6mm×150mm，5μm)流動(dòng)相磷酸二氫鉀(0.03M)∶甲醇＝4∶6(v/v)流速1.5ml/min如表10所示，在60℃下的加速實(shí)驗(yàn)中，和氨氯地平苯磺酸鹽一樣，氨氯地平焦谷氨酸鹽的含量沒(méi)有實(shí)質(zhì)性變化。表10的數(shù)據(jù)說(shuō)明，同氨氯地平苯磺酸鹽相比，氨氯地平焦谷氨酸鹽的化學(xué)穩(wěn)定性也是非常出色的。
2.氨氯地平焦谷氨酸鹽在含水狀態(tài)下的化學(xué)穩(wěn)定性為測(cè)定在含水狀態(tài)下的穩(wěn)定性，將實(shí)施例1所制備的氨氯地平(S)-(-)-焦谷氨酸鹽和參考實(shí)施例1所制備的氨氯地平苯磺酸鹽分別溶解于蒸餾水中。所得水溶液在完全黑暗處25℃下貯存4周，然后在與固態(tài)穩(wěn)定性測(cè)試相同條件下用HPLC方法測(cè)定鹽含量。
遮光條件下的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示在氨氯地平焦谷氨酸鹽和氨氯地平苯磺酸鹽中都沒(méi)有發(fā)現(xiàn)降解產(chǎn)物和含量變化。
實(shí)施例11氨氯地平焦谷氨酸鹽光穩(wěn)定性的測(cè)試將實(shí)施例1所制備的氨氯地平(S)-(-)-焦谷氨酸鹽、氨氯地平苯磺酸鹽和其它氨氯地平的鹽分別溶解于蒸餾水中。所得水溶液暴露于日光中在25℃下貯存4周。然后在同化學(xué)穩(wěn)定性測(cè)試相同的條件下用HPLC方法測(cè)定鹽含量。結(jié)果見(jiàn)下表11。
表11
如表11所示，比起氨氯地平其它鹽來(lái)說(shuō)，氨氯地平焦谷氨酸鹽只有少量的含量減少。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)氨氯地平苯磺酸鹽由白變黃，而氨氯地平(S)-(-)-焦谷氨酸鹽沒(méi)有發(fā)生顏色變化。因此這些數(shù)據(jù)表明氨氯地平(S)-(-)-焦谷氨酸鹽比氨氯地平苯磺酸鹽有優(yōu)越的光穩(wěn)定性。
綜上所述，以上實(shí)施例的數(shù)據(jù)顯示本發(fā)明的氨氯地平焦谷氨酸鹽除了可以貯存較長(zhǎng)的時(shí)間外，還具有優(yōu)越的包括非吸濕性、化學(xué)及光穩(wěn)定性、溶解性和制劑加工性能在內(nèi)的物理化學(xué)性質(zhì)，并且易于在患者體內(nèi)投遞。而且，由于無(wú)毒和無(wú)腐蝕性，焦谷氨酸適于在產(chǎn)業(yè)上應(yīng)用。
權(quán)利要求
1.一種氨氯地平的焦谷氨酸鹽。
2.如權(quán)利要求1所述的氨氯地平的焦谷氨酸鹽，其中焦谷氨酸是(S)-(-)-焦谷氨酸或(R)-(+)-焦谷氨酸。
3.如權(quán)利要求1所述的氨氯地平的焦谷氨酸鹽，其中所述鹽是結(jié)晶形式的。
4.如權(quán)利要求1所述的氨氯地平的焦谷氨酸鹽，其中所述鹽是光穩(wěn)定的。
全文摘要
本發(fā)明披露了一種新的氨氯地平的有機(jī)酸鹽，其制備方法，以及含有其作為治療活性細(xì)分的藥物組合物。
文檔編號(hào)A61K31/4015GK1495166SQ0316495
公開(kāi)日2004年5月12日 申請(qǐng)日期2003年8月21日 優(yōu)先權(quán)日2002年8月21日
發(fā)明者尹容植, 趙誠(chéng)煥, 樸忠實(shí), 金允哲, 林東權(quán), 鄭盛鶴, 李性學(xué), 姜顯錫, 樸俓美, 鄭允澤, 金永勛, 延圭正, 蔡命潤(rùn), 陳海鐸, 徐惠蘭, 李光赫, 李爀九 申請(qǐng)人:第一制糖株式會(huì)社