專利名稱：一種黃連素有機(jī)酸鹽和黃連素有機(jī)酸鹽包合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，特別涉及一種黃連素有機(jī)酸鹽和黃連素有機(jī)酸鹽包合物及 其制備方法。
背景技術(shù)：
黃連素有黃連素堿與黃連素鹽之分，通常所說的黃連素是黃連素的鹽酸鹽，它是 一種療效可靠的抗菌、消炎藥，對肺炎球菌的抑制強(qiáng)度與青霉素相同，對金黃色葡萄球菌的 抗菌能力比青霉素強(qiáng)，臨床上用于腸炎、痢疾等癥；近年來，研究發(fā)現(xiàn)它具有降血糖、降血 脂、抗心律失常等藥理作用，使得該藥在醫(yī)藥領(lǐng)域日益受到重視，應(yīng)用前景廣闊。目前，在臨床上使用的黃連素制劑，其原料藥是黃連素的鹽酸鹽或硫酸鹽，均為無 機(jī)鹽。其主要不足有二 一是生物活性低，服用量大，實(shí)際臨床劑量高達(dá)1. 2 1. 5g/d ；二 是溶解度小，體內(nèi)吸收差，生物利用度低。鑒于以上缺陷，實(shí)有必要提供一種生物活性高，使用劑量小，溶解性好，便于人體 吸收的黃連素制品以滿足臨床需要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種黃連素有機(jī)酸鹽和黃連素有機(jī)酸鹽包合 物及其制備方法，該黃連素有機(jī)酸鹽和黃連素有機(jī)酸鹽包合物的生物活性高、使用劑量小、 溶解性好；其制備方法的工藝路線短、產(chǎn)品純度高、容易操作控制、設(shè)備簡單，易于實(shí)現(xiàn)工業(yè) 化生產(chǎn)的要求。為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了一種黃連素有機(jī)酸鹽，由堿基和鹽配基組成，其 中，堿基為小檗堿堿基，鹽配基為有機(jī)酸酸根，所述堿基和有機(jī)酸酸根的摩爾比為1 1。作為本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例，所述有機(jī)酸選自肉桂酸、水楊酸、琥珀酸、谷氨酸、檸檬 酸或蘋果酸的其中之一。為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了一種黃連素有機(jī)酸鹽包合物，包括包合基材和黃 連素有機(jī)酸鹽，其中，包合基材與黃連素有機(jī)酸鹽的重量比為(4 10) 1。作為本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例，所述包合基材選自β _環(huán)糊精或羥丙基_ β _環(huán)糊精。本發(fā)明還提供了一種黃連素有機(jī)酸鹽的制備方法，首先，將小檗堿和小檗堿重 10 30倍的純化水加入反應(yīng)釜中，邊攪拌邊加熱，當(dāng)溫度升高至40 60°C時，向其內(nèi)加入 質(zhì)量濃度為0. 5 15%有機(jī)酸溶液，所述有機(jī)酸溶液的加入量按摩爾比計(jì)，為小檗堿的1 1. 25倍，然后，調(diào)節(jié)pH值至有機(jī)酸成鹽的pH值；接著在50 80°C保溫30 60分鐘；隨 后，降溫至10 30°C，黃連素有機(jī)酸鹽析出；最后，抽濾、淋洗結(jié)晶，濾餅于60 70°C下干 燥，即得黃連素有機(jī)酸鹽。作為本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例，淋洗結(jié)晶時采用小檗堿重3 8倍的冷純化水淋洗。本發(fā)明還提供了一種黃連素有機(jī)酸鹽包合物的制備方法，首先，按照重量比為(4 10) 1的比例分別稱取包合基材和黃連素有機(jī)酸鹽；接著將包合基材倒入反應(yīng)器 內(nèi)，然后加入包合基材重18 30倍的純化水，邊攪拌邊加熱，當(dāng)溫度升高至50 90°C時， 即得基材溶液；再接著，向基材溶液中加入前述黃連素有機(jī)酸鹽，待黃連素有機(jī)酸鹽完全溶 解后，繼續(xù)攪拌3 5小時，最后，冷卻至室溫；再接著，將反應(yīng)液轉(zhuǎn)入結(jié)晶釜中，使其冷卻至 1 10°C，靜置結(jié)晶24 32小時；最后，濾出沉淀物，淋洗、干燥即得。作為本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例，淋洗時采用包合基材重3-8倍的丙酮淋洗。本發(fā)明黃連素有機(jī)酸鹽和黃連素有機(jī)酸鹽包合物及其制備方法至少具有以下優(yōu) 點(diǎn)本發(fā)明黃連素有機(jī)酸鹽對金黃色葡萄球菌的抑菌能力是黃連素鹽酸鹽的1. 33倍，其包 合物是黃連素鹽酸鹽的1.44倍，對大腸桿菌等其它菌的增加幅度與此基本相當(dāng)；本發(fā)明黃 連素有機(jī)酸鹽的溶解度是黃連素鹽酸鹽的1. 54倍，其包合物是黃連素鹽酸鹽的21. 8倍； 本發(fā)明黃連素有機(jī)酸鹽的安全性是黃連素鹽酸鹽的1.06倍，其包合物是黃連素鹽酸鹽的 1. 11 倍。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明黃連素有機(jī)酸鹽及其制備方法如下實(shí)施例1 將小檗堿和小檗堿重10 30倍的純化水加入反應(yīng)釜中，邊攪拌邊加熱，當(dāng)溫度升 高至60°C時，向其內(nèi)加入質(zhì)量濃度為1 5%水楊酸溶液，水楊酸溶液的加入量按照摩爾比 計(jì)，為小檗堿的1 1. 15倍，然后調(diào)節(jié)溶液的pH值2. 4 3. 4 ；接著保溫60分鐘；隨后，降 溫至30°C，黃連素水楊酸鹽析出；然后，抽濾使固液分離，最后用小檗堿重6倍的冷純化水 淋洗結(jié)晶，濾餅于60°C下干燥，即得黃連素水楊酸鹽，熔點(diǎn)為205. 7 206. 5°C。實(shí)施例2:將小檗堿和小檗堿重10 30倍的純化水加入反應(yīng)釜中，邊攪拌邊加熱，當(dāng)溫度升 高至50°C時，加入質(zhì)量濃度為5%琥珀酸溶液，琥珀酸溶液的加入量按摩爾比計(jì)，為小檗堿 的1 1. 25倍，然后調(diào)節(jié)溶液的pH值至2. 0 5. 3 ；接著在80°C保溫30分鐘；隨后，降溫 至10°C，黃連素琥珀酸鹽析出；然后，抽濾使固液分離，最后用小檗堿重3倍的冷純化水淋 洗結(jié)晶，濾餅于70°C下干燥，即得黃連素琥珀酸鹽，熔點(diǎn)為204. 5 206. 5°C。實(shí)施例3 將小檗堿和小檗堿重10 30倍的純化水加入反應(yīng)釜中，邊攪拌邊加熱，當(dāng)溫度升 高至40°C時，加入質(zhì)量濃度為0. 5%肉桂酸溶液，肉桂酸溶液的加入量按摩爾比計(jì)，為小檗 堿的1 1. 25倍，然后調(diào)節(jié)溶液的pH值至2. 3 4. 9 ；接著在70°C保溫40分鐘；隨后，降 溫至30°C，黃連素肉桂酸鹽析出；然后，抽濾使固液分離，最后用小檗堿重8倍的冷純化水 淋洗結(jié)晶，濾餅于60°C下干燥，即得黃連素肉桂酸鹽，熔點(diǎn)為130.7 132.3°C。實(shí)施例4 將小檗堿和小檗堿重10 30倍的純化水加入反應(yīng)釜中，邊攪拌邊加熱，當(dāng)溫度 升高至40°C時，向其內(nèi)加入質(zhì)量濃度為15%的檸檬酸溶液，檸檬酸溶液的加入量按摩爾比 計(jì)，為小檗堿的1 1. 05倍，然后調(diào)節(jié)溶液的pH值至2. 3 4. 0 ；接著在50°C保溫40分 鐘；隨后，降溫至30°C，黃連素檸檬酸鹽析出；然后，抽濾使固液分離，最后用小檗堿重5倍 的冷純化水淋洗結(jié)晶，濾餅于60°C下干燥，即得黃連素檸檬酸鹽，熔點(diǎn)為203. 8 204. 9°C。
實(shí)施例5 將小檗堿和小檗堿重10 30倍的純化水加入反應(yīng)釜中，邊攪拌邊加熱，當(dāng)溫度升 高至40°C時，向其內(nèi)加入質(zhì)量濃度為5%蘋果酸溶液，蘋果酸溶液的加入量按摩爾比計(jì)，為 小檗堿的1 1. 15倍，然后調(diào)節(jié)溶液的pH值至2. 4 4. 1 ；接著在80°C保溫60分鐘；隨 后，降溫至30°C，黃連素蘋果酸鹽析出；然后，抽濾使固液分離，最后用小檗堿重6倍的冷純 化水淋洗結(jié)晶，濾餅于60°C下干燥，即得黃連素蘋果酸鹽，熔點(diǎn)為201. 1 204. 4°C。實(shí)施例6 將小檗堿和小檗堿重10 30倍的純化水加入反應(yīng)釜中，邊攪拌邊加熱，當(dāng)溫度升 高至40°C時，向其內(nèi)加入質(zhì)量濃度為10%谷氨酸溶液，谷氨酸溶液的加入量按摩爾比計(jì)為 小檗堿的1 1. 15倍，然后調(diào)節(jié)溶液的pH值至3. 2 4. 1 ；接著在70°C保溫40分鐘；隨 后，降溫至30°C，黃連素谷氨酸鹽析出；然后，抽濾使固液分離，最后用小檗堿重6倍的冷純 化水淋洗結(jié)晶，濾餅于60°C下干燥，即得黃連素谷氨酸鹽，熔點(diǎn)為197. 1 198. 7°C。本發(fā)明黃連素有機(jī)酸鹽包合物的制備方法如下實(shí)施例1 首先將β-環(huán)糊精加入到攪拌反應(yīng)釜中，然后，向反應(yīng)釜內(nèi)加入β-環(huán)糊精重30 倍的純化水，邊攪拌邊加熱，當(dāng)溫度升高至60°C時，即得包合基材溶液，即β -環(huán)糊精溶液； 接著，在攪拌下，向前述包合基材溶液中加入環(huán)糊精重0. 1倍的黃連素肉桂酸鹽，待完 全溶解后，繼續(xù)攪拌3小時；再接著，冷卻至室溫；隨后，取出反應(yīng)液，使之冷卻至1 10°C， 靜置結(jié)晶24小時；然后，濾出沉淀物，用β-環(huán)糊精重6倍的丙酮淋洗沉淀物，隨后干燥濾 餅，即得黃連素肉桂酸鹽包合物。實(shí)施例2:首先將羥丙基環(huán)糊精加入攪拌反應(yīng)釜中，然后，向反應(yīng)釜內(nèi)加入羥丙 基-β -環(huán)糊精重18倍的純化水，邊攪拌邊加熱，當(dāng)溫度升高至50-90°C時，即得包合基材溶 液，即β _環(huán)糊精溶液；接著，在攪拌下，向前述包合基材溶液中加入羥丙基- β _環(huán)糊精重 0. 25倍的黃連素琥珀酸鹽，待完全溶解后，繼續(xù)攪拌5小時；再接著，冷卻至室溫；隨后，取 出反應(yīng)液，使之冷卻至1 10°c，靜置結(jié)晶32小時；然后，濾出沉淀物，用羥丙基-β-環(huán)糊 精重8倍的丙酮淋洗沉淀物，隨后干燥濾餅，即得黃連素有琥珀酸鹽包合物。以金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、枯草芽孢桿菌為試驗(yàn)對象，采用平皿培養(yǎng)測定抑菌 圖直徑的方法，對黃連素有機(jī)酸鹽及其包合物與黃連素鹽酸鹽進(jìn)行了試驗(yàn)對比，實(shí)驗(yàn)證明 本發(fā)明黃連素有機(jī)酸鹽對金黃色葡萄球菌的抑菌能力是黃連素鹽酸鹽的1. 33倍，其包合 物是黃連素鹽酸鹽的1. 44倍，對大腸桿菌等其它菌的增加幅度與此基本相當(dāng)。采用飽和溶液法對黃連素有機(jī)酸鹽及其包合物與黃連素鹽酸鹽進(jìn)行了試驗(yàn)對比， 實(shí)驗(yàn)證明本發(fā)明黃連素有機(jī)酸鹽的溶解度是黃連素鹽酸鹽的1.54倍，其包合物是黃連素 鹽酸鹽的21. 8倍。以昆明種小鼠為實(shí)驗(yàn)對象，采用腹腔注射給藥方式，采用點(diǎn)斜法計(jì)算LD50，對黃連 素有機(jī)酸鹽及其包合物與黃連素鹽酸鹽進(jìn)行了試驗(yàn)對比，實(shí)驗(yàn)證明本發(fā)明黃連素有機(jī)酸 鹽的安全性是黃連素鹽酸鹽的1. 06倍，其包合物是黃連素鹽酸鹽的1. 11倍。以上所述僅為本發(fā)明的一種實(shí)施方式，不是全部或唯一的實(shí)施方式，本領(lǐng)域普通 技術(shù)人員通過閱讀本發(fā)明說明書而對本發(fā)明技術(shù)方案采取的任何等效的變換，均為本發(fā)明的權(quán)利要求所涵蓋。
權(quán)利要求
一種黃連素有機(jī)酸鹽，其特征在于由堿基和鹽配基組成，其中，堿基為小檗堿堿基，鹽配基為有機(jī)酸酸根，所述堿基和有機(jī)酸酸根的摩爾比為1∶1。
2.如權(quán)利要求1所述的黃連素有機(jī)酸鹽，其特征在于所述有機(jī)酸選自肉桂酸、水楊 酸、琥珀酸、谷氨酸、檸檬酸或蘋果酸的其中之一。
3.一種包含有權(quán)利要求1或2所述的黃連素有機(jī)酸鹽的黃連素有機(jī)酸鹽包合物，其 特征在于由包合基材和黃連素有機(jī)酸鹽組成，其中，包合基材與黃連素有機(jī)酸鹽的重量比 為(4 10) 1。
4.如權(quán)利要求3所述的黃連素有機(jī)酸鹽包合物，其特征在于所述包合基材選自 β -環(huán)糊精或羥丙基_ β _環(huán)糊精。
5.權(quán)利要求1所述的黃連素有機(jī)酸鹽的制備方法，其特征在于首先，將小檗堿和小檗 堿重10 30倍的純化水加入反應(yīng)釜中，邊攪拌邊加熱，當(dāng)溫度升高至40 60°C時，向其內(nèi) 加入質(zhì)量濃度為0. 5 15%有機(jī)酸溶液，所述有機(jī)酸溶液的加入量按摩爾比計(jì)，為小檗堿 的1 1.25倍，然后，調(diào)節(jié)pH值至有機(jī)酸成鹽的pH值；接著在50 80°C保溫30 60分 鐘；隨后，降溫至10 30°C，黃連素有機(jī)酸鹽析出；最后，抽濾、淋洗結(jié)晶，濾餅于60 70°C 下干燥，即得黃連素有機(jī)酸鹽。
6.如權(quán)利要求5所述的黃連素有機(jī)酸鹽的制備方法，其特征在于淋洗結(jié)晶時采用小 檗堿3 8倍量的冷純化水淋洗。
7.如權(quán)利要求5所述的黃連素有機(jī)酸鹽的制備方法，其特征在于有機(jī)酸成鹽的pH值 為 2. 1 5. 5。
8.權(quán)利要求3所述的黃連素有機(jī)酸鹽包合物的制備方法，其特征在于首先，按照重量 比為(4 10) 1的比例分別稱取包合基材和黃連素有機(jī)酸鹽；接著將包合基材倒入反應(yīng) 器內(nèi)，然后加入包合基材重18 30倍的純化水，邊攪拌邊加熱，當(dāng)溫度升高至50 90°C 時，即得基材溶液；再接著，向基材溶液中加入前述黃連素有機(jī)酸鹽，待黃連素有機(jī)酸鹽完 全溶解后，繼續(xù)攪拌3 5小時，最后，冷卻至室溫；再接著，將反應(yīng)液轉(zhuǎn)入結(jié)晶釜中，使其冷 卻至1 10°C，靜置結(jié)晶24 32小時；最后，濾出沉淀物，淋洗、干燥即得。
9.如權(quán)利要求8所述的黃連素有機(jī)酸鹽包合物的制備方法，其特征在于所述包合基 材選自環(huán)糊精或羥丙基環(huán)糊精。黃連素有機(jī)酸鹽，選自黃連素肉桂酸鹽、黃連素 琥珀酸鹽、黃連素水楊酸鹽、黃連素谷氨酸鹽、谷氨酸檸檬酸鹽或黃連素蘋果酸鹽。
10.如權(quán)利要求8或9所述的黃連素有機(jī)酸鹽包合物的制備方法，其特征在于淋洗時 采用包合基材重3-8倍的丙酮淋洗。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種黃連素有機(jī)酸鹽和黃連素有機(jī)酸鹽包合物及其制備方法，所述黃連素有機(jī)酸鹽由堿基和鹽配基組成，其中，堿基為小檗堿堿基，鹽配基為有機(jī)酸酸根，所述堿基和有機(jī)酸酸根的摩爾比為1∶1；黃連素有機(jī)酸鹽包合物由包合基材和黃連素有機(jī)酸鹽組成。制備黃連素有機(jī)酸鹽時，將小檗堿溶液與有機(jī)酸溶液中和成鹽，結(jié)晶后經(jīng)過濾、淋洗、干燥，即得黃連素有機(jī)酸鹽；制備黃連素有機(jī)酸鹽包合物時，先將包合基材溶解，然后加入黃連素有機(jī)酸鹽溶解、包合，反應(yīng)液經(jīng)冷卻、靜置析出共沉物，經(jīng)丙酮淋洗，干燥濾餅即得黃連素有機(jī)酸鹽包合物。本發(fā)明提供的黃連素有機(jī)酸鹽和黃連素有機(jī)酸鹽包合物，生物活性高、使用劑量小、溶解性好；其制備方法，工藝路線短、產(chǎn)品純度高、容易操作控制、設(shè)備簡單，易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07C229/24GK101935319SQ20101027727
公開日2011年1月5日 申請日期2010年9月9日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月9日
發(fā)明者劉藝, 曹倩, 陳佳希, 陳易彬, 陳雯, 高建邦 申請人:陜西科技大學(xué)