專利名稱：美托洛爾滴丸及其制備方法
專利說明美托洛爾滴丸及其制備方法 本發(fā)明是涉及治療高血壓，心絞痛，心肌梗塞后的維持治療，心律失常，甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)等疾病的一種治療藥物及其制備方法。美托洛爾——商品名倍他樂克；英文名Metoprolol；化學(xué)名2-(±)-1-(異丙基氨基)-3-[對-(2-甲氧乙基)苯氧基]-2-丙醇美托洛爾屬于第二代β受體阻滯劑，能選擇性阻滯β1受體，對心臟選擇性大于血管，對支氣管β2受體的阻斷作用遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于心得安，無內(nèi)源擬交感活性。因此很適合于治療高血壓、心絞痛、心律失常、心肌梗塞和某些心肌病等。(1)高血壓尤其適于輕、中度高血壓。本品對高血壓病人能顯著降低血壓，亦可降低高血壓病人血漿腎素活性，但并不引起體位性低血壓和電解質(zhì)紊亂。(2)心絞痛主要適用于勞力性心絞痛，對于由于冠狀動脈痙攣所致的心絞痛，如變異型心絞痛及某些自發(fā)型心絞痛。β受體阻滯與硝酸酯類，鈣離子拮抗劑被并列為公認(rèn)的三類有效抗心絞痛藥物。對心絞痛病人可減少發(fā)作次數(shù)并提高運(yùn)動耐量，長期服用可以減少心肌梗塞的發(fā)生率，用作心肌梗塞后治療時可減少再梗塞的發(fā)生率，降低心肌梗塞后的死亡率。(3)心律失常竇性及室上性心動過速，尤其是腎上腺素能神經(jīng)過度興奮或兒茶酚胺所致的心律失常。對室性心律失常療效欠佳。本品亦能拮抗兒茶酚胺效應(yīng)，可治療甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)引起的心律失常。(4)心肌梗塞后二級預(yù)防，目前認(rèn)為，只要無β受體阻滯劑禁忌的心肌梗塞患者，在病后5～7日可長期服用β受體阻滯劑，具有預(yù)防再梗塞和猝死的作用。(5)肥厚型心肌病，以其減弱肥厚心肌的收縮力成為最先用于該病的藥物，其減輕癥狀的效果比較肯定。(6)擴(kuò)張型心肌病，使心肌本已下調(diào)的β1受體密度上調(diào)，從而恢復(fù)心肌的正性肌力反應(yīng)，改善心肌收縮功能。(7)心力衰竭作為正性舒張肌力藥物之一，美托洛爾能顯著改善心衰患者的心功能、心臟重構(gòu)、心率變異性，提高左室射血分?jǐn)?shù)及運(yùn)動耐量，提示β受體阻滯劑能夠改善心衰患者的預(yù)后，防止心血管事件的發(fā)生，提高生活質(zhì)量，延長生存期，減少住院次數(shù)，節(jié)約醫(yī)療開支。
目前，國內(nèi)外心血管病臨床醫(yī)生廣泛應(yīng)用的美托洛爾，屬于親脂化合物?？诜苋菀诪槟c道吸收，吸收率＞90％。腸道吸收后必需經(jīng)過肝臟，因此，藥物在到達(dá)體循環(huán)前已大部分被肝臟代謝-首過消除，所以在體循環(huán)中所能獲得的量較少。實(shí)驗(yàn)證實(shí)美托洛爾口服后生物利用度僅為50％。吸收后迅速進(jìn)入細(xì)胞外組織，并能通過血腦屏障及胎盤。蛋白結(jié)合率低，約10％?？诜?.5小時血藥濃度達(dá)峰值，最大作用時間為1～2小時。血壓的降低與血藥濃度不平行，而心率的減少則與血藥濃度呈直線關(guān)系。t1/2為3-5小時，腎功能不全時無明顯改變。在肝內(nèi)代謝，經(jīng)腎排泄，尿內(nèi)以代謝物為主，僅少量(3-10％)為原形。
利用現(xiàn)有技術(shù)得到的美托洛爾制劑有片劑、膠囊、注射液等。由于制備技術(shù)等原因，使片劑或膠囊服用后存在著溶散時限長、溶出度低、吸收較差、肝腸首過效應(yīng)和生物利用度較低等問題，從而影響藥效的發(fā)揮，也直接影響著治療的效果。
而注射液又往往容易產(chǎn)生過敏反應(yīng)或不良反應(yīng)等，同時也還存在著操作難度大，患者痛苦也大，制造和醫(yī)療成本高，患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重的缺點(diǎn)。
有關(guān)的參考資料如下朱平先孫大勇。美托洛爾提高慢性心力衰竭患者生存質(zhì)量的作用?，F(xiàn)代康復(fù)2001，005(004)P.28-29；尤家聰王超.美托洛爾對心力衰竭的血液動力學(xué)效應(yīng).蚌埠醫(yī)學(xué)院學(xué)報2001，026(003)P.239-240；陳惠玲方娟娟?？垢哐獕核幍乃幬锢谜{(diào)查.藥物流行病學(xué)雜志2001，010(002)P.79-81；梁鳳琴。美托洛爾治療難治性心力衰竭18例臨床觀察。右江醫(yī)學(xué)2000，028(002)P.89-89；黃璞陳東生。武漢協(xié)和醫(yī)院抗高血壓藥物應(yīng)用分析。醫(yī)藥導(dǎo)報2001，020(003)P.188-189；黃瑞珍金巖。北京地區(qū)22家醫(yī)院抗高血壓藥物門診處方調(diào)查分析。中國藥房2000，011(005)P.216-217。本發(fā)明的目的，在于彌補(bǔ)現(xiàn)有技術(shù)的不足，向廣大患者和醫(yī)務(wù)工作者提供一種生物利用度高，快速釋藥，快速顯效，毒副作用更小，且使用攜帶方便的美托洛爾滴丸及其制備方法。
可采取下述方法得到本發(fā)明所涉及的美托洛爾滴丸。
以美托洛爾(包括其鹽類)為主要原料，按照一定的比例，加入表面活性劑聚乙二醇等基質(zhì)，再經(jīng)過特定的工藝、設(shè)備加工制備而成。具體如下(1)處方美托洛爾(包括其鹽類)+基質(zhì)；中文名美托洛爾；英文名Metoprolol；商品名倍他樂克；化學(xué)名2-(±)-1-(異丙基氨基)-3-[對-(2-甲氧乙基)苯氧基]-2-丙醇(L-(+)-酒石酸鹽)。
以下均稱為美托洛爾(包括其鹽類)基質(zhì)聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇10000、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、單硬脂酸甘油脂、蟲膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀粉鈉等材料中的任意一種或幾種相混合而成。
美托洛爾與基質(zhì)的比例為1∶1～8；(2)制備工藝具體實(shí)施步驟如下第一步按照1∶1～8的比例，即取一份美托洛爾(包括其鹽類)原料，與1份至8份的基質(zhì)相混合；基質(zhì)可以是聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇10000、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、單硬脂酸甘油脂、蟲膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀粉鈉等基質(zhì)中的任意一種或幾種相混合而成。
第二步采用水浴、油浴或其它加熱方式，將混合物料加熱至熔融，攪拌均勻；第三步置入專用的滴丸機(jī)，如江蘇泰興第二制藥機(jī)械廠生產(chǎn)的DW-35型滴丸機(jī)、天津河北工業(yè)大學(xué)機(jī)床廠生產(chǎn)的WD8-1型全自動中藥滴丸機(jī)，也可用自制的滴丸機(jī)，保持溫度為70～140℃。
第四步選擇大小合適的滴嘴，以適當(dāng)?shù)乃俣?，滴?0→-15℃的冷凝劑中；冷凝劑可以是液體石蠟、甲基硅油、植物油中的任意一種或幾種。
第五步待收縮成型，取出，去掉表面冷凝劑，干燥，包裝，即得。心血管疾病是一類常見病、多發(fā)病，嚴(yán)重危害著人類生命和健康。20世紀(jì)后期，西方發(fā)達(dá)國家心血管疾病發(fā)病率劇增，死亡率居高不下，成為威脅健康的第一殺手。這引起了西方各國的巨大恐慌和高度重視。各國紛紛把心臟保健和降低心臟病的死亡率作為一項(xiàng)國策來實(shí)施。根據(jù)近年有關(guān)資料統(tǒng)計，我國每年因心腦血管病死亡者占死亡病因的半數(shù)左右。而高血壓、腦卒中和冠心病是心腦血管疾病的代表性疾病。隨著社會生活水平的提高和工作節(jié)奏的加快，心腦血管疾病已成為威脅中老年人健康和長壽的最主要的疾病。據(jù)衛(wèi)生部統(tǒng)計我國心腦血管疾病患者的首次發(fā)病年齡1/3在60歲以下，特別是心腦血管疾病的發(fā)病率、死亡率、致殘率、復(fù)發(fā)率都很高，并且合并癥多之特點(diǎn)，即發(fā)病率高達(dá)13.6％，每天以兩萬人的速度遞增；死亡率高達(dá)45％，占總死亡人數(shù)的40.72％；致殘率高腦中風(fēng)病人致殘率高達(dá)75％、冠心病病人成為半勞力；復(fù)發(fā)率高心腦血管病(心梗、腦梗)五年之內(nèi)復(fù)發(fā)率高達(dá)42％；并發(fā)癥多由心腦血管意外引發(fā)的(呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng))病癥較多。
高血壓是世界最常見的心血管疾病，也是最大的流行病之一，常引起心、腦、腎等臟器的并發(fā)癥，嚴(yán)重危害著人類的健康。
心絞痛是冠心病最常見的一種類型，是心肌暫時缺氧缺血所致。多數(shù)患者在40歲以上發(fā)病，可與高血壓、糖尿病同時存在。常由勞累或情緒激動誘發(fā)，表現(xiàn)為陣發(fā)性壓榨樣或緊束樣胸骨后疼痛，可向心前區(qū)及左上肢放射。本證多見于冠心病，其它心血管疾病如主動脈瓣狹窄或關(guān)閉不全、肥厚性心肌病、風(fēng)濕性冠狀動脈炎、嚴(yán)重貧血和甲亢等亦可引起。
心律失常是由于任何心臟內(nèi)沖動的形成和傳導(dǎo)不正常，使心臟活動規(guī)律發(fā)生了紊亂，它是心血管疾病在心臟的表現(xiàn)征候。
因此，提高對心血管疾病如高血壓病、心絞痛、心律失常、心肌病等的認(rèn)識，開發(fā)療效確實(shí)、作用迅速的藥物，以期達(dá)到及時治療目的，對保護(hù)人類健康和生命將具有極其重要的意義。
美托洛爾屬于第二代β受體阻滯劑，能選擇性阻滯β1受體，對心臟選擇性大于血管，對支氣管β2受體的阻斷作用遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于心得安，無內(nèi)源擬交感活性，因此很適合于治療高血壓、心絞痛、心律失常、心肌梗塞和某些心肌病等。
(1)高血壓尤其適于輕、中度高血壓。本品對高血壓病人能顯著降低血壓，亦可降低高血壓病人血漿腎素活性，但并不引起體位性低血壓和電解質(zhì)紊亂。
(2)心絞痛可減少心絞痛病人發(fā)作次數(shù)并提高運(yùn)動耐量。主要適用于勞力性心絞痛，對于由于冠狀動脈痙攣所致的心絞痛，如變異型心絞痛及某些自發(fā)型心絞痛。長期服用可以減少心肌梗塞的發(fā)生率，用作心肌梗塞后治療時可減少再梗塞的發(fā)生率，降低心肌梗塞后的死亡率。
(3)心律失常竇性及室上性心動過速，尤其是腎上腺素能神經(jīng)過度興奮或兒茶酚胺所致的心律失常。對室性心律失常療效欠佳。本品亦能拮抗兒茶酚胺效應(yīng)，可治療甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)引起的心律失常。
(4)心肌梗塞后二級預(yù)防，目前認(rèn)為，只要無β受體阻滯劑禁忌的心肌梗塞患者，在病后5～7日可長期服用β受體阻滯劑，具有預(yù)防再梗塞和猝死的作用。
(5)肥厚型心肌病，以其減弱肥厚心肌的收縮力成為最先用于該病的藥物，其減輕癥狀的效果比較肯定。
(6)擴(kuò)張型心肌病，使心肌本已下調(diào)的β1受體密度上調(diào)，從而恢復(fù)心肌的正性肌力反應(yīng)，改善心肌收縮功能。
(7)心力衰竭作為正性舒張肌力藥物之一，美托洛爾能顯著改善心衰患者的心功能、心臟重構(gòu)、心率變異性，提高左室射血分?jǐn)?shù)及運(yùn)動耐量，提示β受體阻滯劑能夠改善心衰患者的預(yù)后，防止心血管事件的發(fā)生，提高生活質(zhì)量，延長生存期，減少住院次數(shù)，節(jié)約醫(yī)療開支。
美托洛爾屬于親脂化合物，口服很容易為腸道吸收，吸收率＞90％。腸道吸收后必需經(jīng)過肝臟，因此，藥物在到達(dá)體循環(huán)前已大部分被肝臟代謝-首過消除，所以在體循環(huán)中所能獲得的量較少。實(shí)驗(yàn)證實(shí)美托洛爾口服后生物利用度僅為50％。t1/2為3-5小時。
目前，利用現(xiàn)有技術(shù)得到的美托洛爾片劑、膠囊等制劑，由于劑型本身的特點(diǎn)和制備工藝等因素的影響，在實(shí)際使用中還存在著一些缺陷，不足以完全滿足臨床治療的需要。如片劑或膠囊服用后存在著溶散時限長、溶出度低、吸收較差、肝腸首過效應(yīng)和生物利用度較低等問題，從而影響藥效的發(fā)揮，也直接影響著治療的效果。
而注射液又往往容易產(chǎn)生過敏反應(yīng)或不良反應(yīng)等，同時也還存在著操作難度大，患者痛苦也大，制造和醫(yī)療成本高，患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重的缺點(diǎn)。
本發(fā)明所涉及的美托洛兒滴丸，利用表面活性劑聚乙二醇、聚氧乙烯單硬脂酸脂、聚醚等基質(zhì)與美托洛爾原料藥制成固體分散劑，使藥物呈分子、膠體或微晶狀態(tài)分散于基質(zhì)中，藥物的總表面積增大，且基質(zhì)為親水性，對藥物具有潤濕作用，能使藥物迅速溶散成微?；蛉芤海蚨顾幬锏娜芙夂臀占涌?。從而提高了生物利用度，發(fā)揮高效、速效作用等。
與片劑、膠囊的給藥方式相比，存在著本質(zhì)區(qū)別。用固體分散技術(shù)制備的滴丸，可采用口服和舌下給藥，能使藥物有效成分與粘膜表面充分接觸，通過粘膜上皮細(xì)胞吸收，直接進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)。尤其舌下含化給藥，可不經(jīng)胃腸道和肝臟而直接進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，有效地避免了首過效應(yīng)，從而具有起效迅速，生物利用度高，副作用小，用藥方便等特點(diǎn)。
1.與口服的片劑相比，本制劑不僅可口服，尚可舌下含服，這就克服了片劑起效緩慢、肝腸首過效應(yīng)、生物利用度低、胃腸道刺激癥狀等缺點(diǎn)。
與注射液相比，避免了藥物及其溶劑和輔料直接進(jìn)入血液循環(huán)的過程，可有效地減少急性毒副作用發(fā)生，使用安全，作用持久、應(yīng)用范圍廣；同時注射液還容易產(chǎn)生過敏反應(yīng)或不良反應(yīng)等，同時也還存在著操作難度大，患者痛苦也大，制造和醫(yī)療成本高，患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重的缺點(diǎn)。
2.本滴丸制劑體積小、重量輕，更適用于隨身攜帶。含入口腔后，與唾液接觸即迅速溶化，并由口腔黏膜吸收，不僅起效快，而且不受進(jìn)食的影響，即飯前飯后均可含化服用。
3.本制劑每個滴丸所含的藥物劑量準(zhǔn)確，適于不同疾病、不同病情、不同年齡的患者更靈活準(zhǔn)確地掌握用藥劑量，克服了目前臨床上將美托絡(luò)爾片分為1/4服用的缺點(diǎn)。
4.制備本制劑-滴丸的生產(chǎn)工藝設(shè)備簡單、操作方便；工序少、生產(chǎn)周期短、自動化程度高、勞動強(qiáng)度低、生產(chǎn)效率高；生產(chǎn)車間無粉塵、有利于勞動保護(hù)和環(huán)保；制備滴丸需要采用高科技手段和設(shè)備，主藥在基質(zhì)中分散均勻，劑量準(zhǔn)確，丸重差異較片劑??；生產(chǎn)成本低于同品種片劑的50％以下。
5.本制劑是由固體藥物與基質(zhì)加熱、熔融成液態(tài)后，滴入不相混溶的冷凝液中制成的。因此，藥物的穩(wěn)定性高，不易水解、氧化，且操作是在液態(tài)下進(jìn)行，無粉塵污染，不易受晶型的影響，從而保證了藥品的質(zhì)量，增加了穩(wěn)定性。
綜上所述，使本制劑具有了三效(速效、高效、長效)、三小(服用劑量小、毒性小、副作用小)、五方便(生產(chǎn)方便、貯存方便、運(yùn)輸方便、攜帶方便、使用方便)的優(yōu)點(diǎn)。
(試驗(yàn)資料和參考資料旨證明本發(fā)明所涉及的美托洛爾滴丸與其它劑型相比具有突出的有益效果的資料)[具體實(shí)施方式
]本發(fā)明所涉及的美托洛爾滴丸的制備工藝，一個具體實(shí)施方式
的實(shí)例如下第一步按照1∶4的比例，即取一份美托洛爾(包括其鹽類)與4份基質(zhì)相混合。本例中的基質(zhì)選用聚乙二醇6000；第二步采用電加熱的方式將混合物料加熱至熔融并攪拌均勻；第三步置入自制的專用滴丸機(jī)，保持滴頭溫度為(125±5)℃；第四步選擇大小合適的滴嘴，以適當(dāng)?shù)乃俣?，滴?0→-5℃的液體石蠟中。
第五步待收縮成型，取出，去掉表面冷凝劑，干燥，包裝，即得。實(shí)例一選擇不同基質(zhì)進(jìn)行組方的實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)設(shè)計為了觀察主要原料美托洛爾(包括其鹽類)與不同基質(zhì)進(jìn)行組方對本發(fā)明所涉及產(chǎn)品的影響，分別以聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇10000、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、單硬脂酸甘油脂、蟲膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、聚醚等基質(zhì)與美托洛爾(包括其鹽類)相混合，其它均按照[具體實(shí)施方式
]中的所給出的條件，即將原料分別與所選基質(zhì)以1∶4的比例混合均勻，采用電加熱的方式將各組配制好的原輔料分別加熱至熔融狀態(tài)，采用自制的專用滴丸機(jī)，調(diào)節(jié)其滴頭溫度使保持在125±5℃；以液體石蠟為冷凝劑，調(diào)節(jié)滴丸機(jī)的制冷控制系統(tǒng)使冷凝劑的溫度保持在20→-5℃，再按照前面[具體實(shí)施方式
]所給出的工藝分別進(jìn)行制備，可以得到10個美托洛爾(包括其鹽類)與不同基質(zhì)的組方實(shí)驗(yàn)，并得到10組不同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果見附表一實(shí)例二美托洛爾(包括其鹽類)與基質(zhì)不同配比的實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)設(shè)計為了觀察主要原料與基質(zhì)的不同配比對本發(fā)明所涉及產(chǎn)品的影響，以美托洛爾(包括其鹽類)為原料，選擇聚乙二醇6000作為基質(zhì)，分別以1∶1/1∶2/1∶3/1∶4/1∶5/1∶6/1∶7/1∶8的比例將美托洛爾(包括其鹽類)與所選基質(zhì)混合均勻，其它均按照[具體實(shí)施方式
]中所給出的條件，即采用電加熱的方式將混合好的原輔料分別加熱至熔融狀態(tài)，采用自制的專用滴丸機(jī)，調(diào)節(jié)其滴頭溫度使保持在125±5℃；選擇液體石蠟作為冷凝劑，調(diào)節(jié)滴丸機(jī)的制冷控制系統(tǒng)使冷凝劑的溫度保持在20→-5℃，再按照前面[具體實(shí)施方式
]所給出的工藝分別進(jìn)行制備，可以得到8個不同配比的實(shí)驗(yàn)，并得到8組不同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果見附表二實(shí)例三制備過程中選擇不同滴頭溫度的實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)設(shè)計為了觀察制備過程中選擇不同的滴頭溫度對本發(fā)明所涉及產(chǎn)品的影響，采用自制的專用滴丸機(jī)，調(diào)節(jié)其滴頭溫度使分別保持在70±2℃，80±2℃，90±2℃，100±2℃，110±2℃，120±2℃，130±2℃，140±2℃，其它均按照[最佳實(shí)施方案]中的所給出的條件，基質(zhì)選用聚乙二醇6000，與美托洛爾(包括其鹽類)以1∶4的比例相混合，采用電加熱的方式將混合好的原輔料加熱至熔融狀態(tài)，分別在前面所設(shè)計的溫度條件下，以液體石蠟為冷凝劑，調(diào)節(jié)滴丸機(jī)的制冷控制系統(tǒng)使冷凝劑的溫度保持在20→-5℃，再按照前面[具體實(shí)施方式
]所給出的工藝分別進(jìn)行制備，可以得到不同的8個實(shí)驗(yàn)，并得到8組不同的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)見附表三實(shí)例四制備過程中選擇不同冷凝劑的實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)設(shè)計為了觀察制備過程中選擇不同冷凝劑對本發(fā)明所涉及產(chǎn)品的影響，分別以液體石蠟、甲基硅油、植物油作為冷凝劑，其它均按照[最佳實(shí)施方案]中的所給出的條件，基質(zhì)選用聚乙二醇6000，與美托洛爾(包括其鹽類)以1∶4的比例相混合，采用電加熱的方式將混合好的原輔料加熱至熔融狀態(tài)，采用自制的專用滴丸機(jī)，調(diào)節(jié)其滴頭溫度使保持在125±5℃；調(diào)節(jié)滴丸機(jī)的制冷控制系統(tǒng)使冷凝劑的溫度保持在20→-5℃，再按照前面[具體實(shí)施方式
]所給出的工藝分別進(jìn)行制備，可以得到3個不同的實(shí)驗(yàn)；并得到3組不同的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)見附表四實(shí)例五制備過程中選擇不同冷凝劑溫度的實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)設(shè)計為了觀察制備過程中選擇不同冷凝劑溫度對本發(fā)明所涉及產(chǎn)品的影響，調(diào)節(jié)滴丸機(jī)的制冷控制系統(tǒng)，使冷凝劑的溫度分別保持在20→-5℃，30→-10℃，40→-15℃(冷凝柱上部溫度20℃，下部溫度為-5℃)，其它均按照[最佳實(shí)施方案]中的所給出的條件，基質(zhì)選用聚乙二醇6000，與美托洛爾(包括其鹽類)以1∶4的比例相混合，采用電加熱的方式將混合好的原輔料加熱至熔融狀態(tài)，采用自制的專用滴丸機(jī)，調(diào)節(jié)其滴頭溫度使保持在125±5℃；以液體石蠟為冷凝劑，再按照前面[具體實(shí)施方式
]所給出的工藝分別進(jìn)行制備，可以得到3個不同的實(shí)驗(yàn)；并得到3組不同的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)見附表五(注附表中的硬度表示方法，采用將滴丸置于玻璃板上，用手指按之，觀察其形態(tài)變化?！?”表示輕按即變形，“++”表示用力按之變形，“+++”表示按之不變形。)
表一美托洛爾與不同基質(zhì)相混合的實(shí)驗(yàn)
由表二的結(jié)果可以看到在實(shí)施例中，當(dāng)選擇不同的基質(zhì)時，對圓整率、丸重差異和硬度等指標(biāo)影響較大，而溶散時限所受影響不等。
表二美托洛爾與基質(zhì)不同配比的實(shí)驗(yàn)
由表一的結(jié)果可以看到在實(shí)施例中，當(dāng)原料與基質(zhì)的混合比例為1∶4時，圓整率指標(biāo)達(dá)到了較好的水平，而其它指標(biāo)所受影響較小，只有硬度指標(biāo)當(dāng)原料與基質(zhì)的混合比例低于1∶4時出現(xiàn)明顯下降。
表三選擇不同滴頭溫度的實(shí)驗(yàn)
由表三的結(jié)果可以看到在實(shí)施例中，當(dāng)選擇不同的滴頭溫度時，對圓整率、丸重差異和硬度指標(biāo)影響較大，而對溶散時限無明顯影響。
表四選擇不同冷凝劑的實(shí)驗(yàn)
由表四的結(jié)果可以看到在實(shí)施例中，當(dāng)選擇不同的冷凝劑時，對圓整率指標(biāo)影響較大，而對溶散時限、丸重差異和硬度等指標(biāo)無明顯影響。
表五選擇不同冷凝劑溫度的實(shí)驗(yàn)
由表五的結(jié)果可以看到在實(shí)施例中，當(dāng)選擇不同的冷凝劑溫度時，對圓整率指標(biāo)略有影響，而對溶散時限、丸重差異和硬度等指標(biāo)則無明顯影響。
權(quán)利要求
1.一種美托洛爾滴丸，其特征在于該滴丸是由美托洛爾(包括其鹽類)與所選定的基質(zhì)以一定的比例相混合，再經(jīng)過特定的工藝制備而成；基質(zhì)可以用聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇10000、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、單硬脂酸甘油酯、蟲膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀粉鈉中的一種或幾種相混合。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的美托洛爾滴丸，其特征在于美托洛爾(包括其鹽類)與所述基質(zhì)的配比以重量份計為1∶1～8。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的美托洛爾滴丸，其特征在于美托洛爾(包括其鹽類)與所述基質(zhì)的配比更為優(yōu)選的范圍是1∶3～6。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的美托洛爾滴丸，其特征在于在前所述及的基質(zhì)中，更為優(yōu)選的是聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000。
5.用于權(quán)利要求1所述美托洛爾滴丸的制備方法，其特征在于由以下幾個步驟構(gòu)成步驟一 按照1(1～8)的比例，即取一份美托洛爾(包括其鹽類)原料，與1份至8份的基質(zhì)相混合。基質(zhì)可以是聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇10000、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、單硬脂酸甘油脂、蟲膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、羧甲基淀粉鈉以及聚醚等基質(zhì)中的任意一種或幾種相混合而成。步驟二 采用水浴、油浴或其它加熱方式，將混合物料加熱至熔融，攪拌均勻；步驟三 置入專用的滴丸機(jī)，并調(diào)整滴頭溫度為70～140℃。步驟四 選擇大小合適的滴嘴，以適當(dāng)?shù)乃俣?，滴?0→-15℃的冷凝劑中；冷凝劑可以是液體石蠟、甲基硅油、植物油中的任意一種。步驟五 待收縮成型，取出，去掉表面冷凝劑，干燥，包裝，即得。
6.按照權(quán)利要求5所述制備方法的步驟三，其特征在于滴制過程中滴丸機(jī)滴頭的溫度更優(yōu)選的范圍是100～140℃。
7.按照權(quán)利要求5所述制備方法的步驟三，其特征在于滴制過程中滴丸機(jī)滴頭的溫度最優(yōu)選的范圍是120～130℃。
8.按照權(quán)利要求5所述制備方法的步驟四，其特征在于滴制過程中冷凝液的最佳溫度范圍為20→-5℃。
全文摘要
本發(fā)明是涉及治療高血壓，心絞痛，心肌梗塞后的維持治療，心律失常，甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)等疾病的一種治療藥物及其制備方法。本發(fā)明的目的，在于彌補(bǔ)現(xiàn)有技術(shù)的不足，向廣大患者和醫(yī)務(wù)工作者提供一種生物利用度高，快速釋藥，快速顯效，毒副作用更小，且使用攜帶方便的美托洛爾滴丸及其制備方法。以美托洛爾(包括其鹽類)為原料，按照一定的比例，加入表面活性劑聚乙二醇
文檔編號A61P9/06GK1526380SQ0316001
公開日2004年9月8日 申請日期2003年9月22日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月22日
發(fā)明者曲韻智 申請人:北京正大綠洲醫(yī)藥科技有限公司