專利名稱：4－(硫代或硒代呫噸－9－亞基)－哌啶或吖啶的衍生物及其作為選擇性5－h(huán)t的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及4-(硫代或硒代呫噸-9-亞基)-哌啶和吖啶的衍生物及其藥物學(xué)上可接受的鹽，這些化合物具有有用的藥理學(xué)性質(zhì)，包括作為選擇性5-HT2B受體拮抗劑的用途，可用于治療通過5-HT2B受體拮抗劑治療而得到緩解的疾病。
背景技術(shù)：
血清素是一種具有混合且復(fù)雜的藥理學(xué)特性的神經(jīng)遞質(zhì)，是在1948年被首次發(fā)現(xiàn)的，并隨后成為廣泛研究的目標(biāo)。血清素也被成為5-羥色胺(5-HT)，對不同的5-HT受體同時(shí)具有中樞神經(jīng)和周圍神經(jīng)性作用。目前，已識別出14個(gè)亞型的血清素受體并細(xì)分為7個(gè)族5-HT1至5-HT7。在5-HT2族內(nèi)，已知存在5-HT2A、5-HT2B和5-HT2C亞型。這些亞型具有序列同源性而且在它們對寬范圍的配體具有特異性方面顯示出相似性。已有人綜述了5-HT受體的命名和分類(參見Martin和Humphrey，Neuropharm.1994，33，261-273，以及Hoyer等人，Pharm.Rev.1994，46，157-203)。
5-HT2B受體最初被定義為5-HT2F或者血清素受體樣受體(SRL)，首次是在大鼠的分離胃底中表征的(參見Clineschmidt等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.1985，235，696-708；以及Cohen和Wittenauer，J.Cardiovasc.Pharmacol.1987，10，176-181)，并初始由大鼠中克隆(參見Foguet等人，EMBO 1992，11，3481-3487)，然后克隆了人5-HT2B受體(參見Schmuck等人，F(xiàn)EBS Lett.1994，342，85-90；以及Kursar等人，Mol.Pharmacol.1994，46，227-234)。緊密相關(guān)的5-HT2C受體廣泛分布在人腦中，首次被表征為5-HT1C亞型(參見Pazos等人，Eur.J.Pharmacol.1984，106，539-546)，但隨后認(rèn)識到應(yīng)屬于5-HT2受體族系(參見Pritchett等人，EMBO J.1988，7，4135-4.140)。
由于在5-HT2B和5-HT2C受體處的配體相互作用的藥理學(xué)上的相似性，許多已提議為5-HT2C受體拮抗劑的治療目標(biāo)也是5-HT2B受體拮抗劑的目標(biāo)。目前的證據(jù)強(qiáng)烈支持5-HT2B/2C受體拮抗劑在治療焦慮(例如總概念的焦慮性疾病、驚恐性疾病和過度強(qiáng)迫性疾病)、酒精中毒以及對其他濫用藥物的成癮性、抑郁、偏頭痛、睡眠疾病、飲食疾病(例如神經(jīng)性厭食癥)和陰莖異常勃起中的治療作用。另外，目前的證據(jù)還強(qiáng)烈支持選擇性5-HT2B受體拮抗劑的治療作用，該拮抗劑可在效力、啟動(dòng)的快速性以及無副作用方面一并提供不同的治療優(yōu)勢。此等拮抗劑預(yù)期可用于治療高血壓、胃腸道疾病(如過敏性大腸綜合癥、高滲性下部食管sphinter、能動(dòng)性疾病)、再狹窄、哮喘和阻塞性氣道疾病、以及前列腺增生(如良性前列腺增生)。
US-A-3,275,640描述了通常取代的1-烴基-4-(9H-硫代呫噸-9-亞基)-哌啶及其制備方法。該文獻(xiàn)還公開了所述化合物可用作治療劑，這是由于它們具有抗組胺和/或抗血清素性質(zhì)。
US-A-3,557,287涉及用于治療血管性頭痛的組合制劑，其包含以下活性成分(a)選自于以下組中的血管緊張性麥角酸ergostine、麥角胺、dihydroergostine、二氫麥角胺、ergovaline、5′-甲基ergoalanine；(b)咖啡因；以及(c)9-(1-甲基-4-哌啶亞基)硫代呫噸(＝1-甲基-4-(9H-硫代呫噸-9-亞基)-哌啶)。
DE-A-22 56 392披露了4-(9H-硫代呫噸-9-亞基)-哌啶衍生物，其中哌啶環(huán)的氮原子連接在被氰基、-COR或-COOR取代的烷基上。誘發(fā)睡眠的性質(zhì)歸因于這些衍生物。
JP-A-61106573公開了取代的4-(9H-硫代呫噸-9-亞基)-哌啶作為殺蟲劑的用途。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種作為選擇性5-HT2B受體拮抗劑的化合物。
該目的是通過以下式的化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽實(shí)現(xiàn)的 其中R1是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基(直鏈或支鏈)、己基(直鏈或支鏈)、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、苯氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、二甲氨基、氟、氯、溴、-CON(CH3)2或-CON(C2H5)2，R2是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、己基、羥基或氫，或者R1和R2形成雜環(huán)，R3是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、己基、羥基或氫，R4是羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、三氟甲基、氨基、二甲氨基、二乙氨基、氟、氯或溴、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或氫，R5是甲基或氫，R6是甲基或乙基，以及X是S、N或Se，其條件是如果R1是乙氧基而X是S，則R2、R3、R4和R5中至少一個(gè)不是氫。
取代基R1和R4在本發(fā)明中是特別重要的。R1涉及介導(dǎo)化合物對5-HT2B受體的選擇性。然而，R4涉及介導(dǎo)對H1受體的親和性。R1優(yōu)選是低級烷基或烷氧基、或者鹵代烷基或烷氧基，立體促進(jìn)但不阻礙受體結(jié)合。R4優(yōu)選是極性基團(tuán)，特別是小的極性基團(tuán)，但每個(gè)降低H1親和性的基團(tuán)也適合此相應(yīng)的用途。R2、R3和R5獨(dú)立地可以是任何基團(tuán)，只要不妨礙對5-HT2B受體的結(jié)合即可。
本發(fā)明還涉及此等化合物在制備用于治療通過5-HT2B受體拮抗劑治療而得到緩解的疾病的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及包含所述化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽并混合一種或多種藥物學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。
另外，本發(fā)明還涉及該化合物的制備。
具體實(shí)施例方式
“藥物學(xué)上可接受的鹽”是指與無機(jī)酸或有機(jī)酸形成的并保留游離堿的生物學(xué)有效性以及性質(zhì)的那些鹽，而且這些鹽在生物學(xué)或者其他方面不具有副作用，所述無機(jī)酸例如是鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，而所述有機(jī)酸例如是乙酸、丙酸、甘醇酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、抗壞血酸等。
在此所用術(shù)語“治療”覆蓋哺乳動(dòng)物、特別是人的任何疾病治療，并包括(i)預(yù)防宿主中疾病的發(fā)生，該宿主有患病傾向但尚未診斷出患有該疾病，(ii)抑制疾病，例如使其停止發(fā)展，或者(iii)緩解疾病，例如使疾病消退。
在此所用術(shù)語“通過5-HT2B受體拮抗劑治療而得到緩解的疾病”意欲覆蓋在本領(lǐng)域中已知的可用通常對于5-HT2B受體具有親和性的化合物治療的所有疾病，而且已發(fā)現(xiàn)這些疾病可用本發(fā)明的化合物之一治療。此等疾病包括但不限于偏頭痛、疼痛(如急性、慢性、神經(jīng)性、炎性和癌癥疼痛)、高血壓、胃腸道疾病(如過敏性大腸綜合癥、高滲性下部食管sphinter、能動(dòng)性疾病)、再狹窄、哮喘和阻塞性氣道疾病、前列腺增生(如良性前列腺增生)、以及陰莖異常勃起。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，上述通式中的各取代基如下R1是異丙基、二甲氨基、甲氧基或乙氧基，R2是甲基、乙基或氫，或者R1和R2形成雜環(huán)，R3是乙基或氫，R4是甲氧基、羥基、乙基、甲基或氫，R5是甲基或氫，R6是甲基，而X是S、N或Se，或者該化合物之藥物學(xué)上可接受的鹽，其條件是如果R1是乙氧基且X是S，則R2、R3、R4和R5中至少一個(gè)不是氫。
在本發(fā)明特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述化合物選自于以下組中4-(6-異丙基-1-甲氧基-硫代呫噸-9-亞基)-1-甲基-哌啶、4-(6-乙氧基-1-乙基-硫代呫噸-9-亞基)-1-甲基-哌啶、4-(6-乙氧基-1-甲氧基-硫代呫噸-9-亞基)-1-甲基-哌啶、4-(6-甲氧基-1-甲氧基-硫代呫噸-9-亞基)-1-甲基-哌啶、4-(6-二甲氨基-1-甲氧基-硫代呫噸-9-亞基)-1-甲基-哌啶、4-(6-二甲氨基-1-羥基-硫代呫噸-9-亞基)-1-甲基-哌啶、4-(3-乙氧基-硒代呫噸-9-亞基)-1-甲基-哌啶、4-(3-乙氧基-1-甲氧基-硒代呫噸-9-亞基)-1-甲基-哌啶、4-(3-乙氧基-1-羥基-硒代呫噸-9-亞基)-1-甲基-哌啶、3-乙氧基-9-(1-甲基-哌啶-4-亞基)-9，10-二氫-吖啶、6-乙氧基-1-甲氧基-9-(1-甲基-哌啶-4-亞基)-9，10-二氫-吖啶、6-乙氧基-1-羥基-9-(1-甲基-哌啶-4-亞基)-9，10-二氫-吖啶、4-(3-乙氧基-5-乙基-硫代呫噸-9-亞基)-1-甲基-哌啶、4-(3-乙氧基-4-甲基-硫代呫噸-9-亞基)-1-甲基-哌啶、4-(3-乙氧基-4-乙基-硫代呫噸-9-亞基)-1-甲基-哌啶、4-(3-乙氧基-硫代呫噸-9-亞基)-1，3-二甲基-哌啶、4-(3，4-(環(huán)戊-3′-氧基-1′-烯并)-硫代呫噸-9-亞基)-1-甲基-哌啶、4-(3，4-(環(huán)戊-4′-氧基-1′-烯并)-硫代呫噸-9-亞基)-1-甲基-哌啶以及4-(3，4-(環(huán)戊-5′-氧基-1′-烯并)-硫代呫噸-9-亞基)-1-甲基-哌啶。
在本發(fā)明特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，用作藥物以及用于制備藥物組合物的化合物選自于以下組中4-(6-異丙基-1-甲氧基-硫代呫噸-9-亞基)-1-甲基-哌啶、4-(6-異丙基-1-羥基-硫代呫噸-9-亞基)-1-甲基-哌啶、4-(6-乙氧基-1-乙基-硫代呫噸-9-亞基)-1-甲基-哌啶、4-(6-乙氧基-1-甲氧基-硫代呫噸-9-亞基)-1-甲基-哌啶、4-(6-乙氧基-1-羥基-硫代呫噸-9-亞基)-1-甲基-哌啶、4-(6-甲氧基-1-甲氧基-硫代呫噸-9-亞基)-1-甲基-哌啶、4-(6-二甲氨基-1-甲氧基-硫代呫噸-9-亞基)-1-甲基-哌啶、4-(6-二甲氨基-1-羥基-硫代呫噸-9-亞基)-1-甲基-哌啶、4-(3-乙氧基-硒代呫噸-9-亞基)-1-甲基-哌啶、4-(3-乙氧基-1-甲氧基-硒代呫噸-9-亞基)-1-甲基-哌啶、4-(3-乙氧基-1-羥基-硒代呫噸-9-亞基)-1-甲基-哌啶、3-乙氧基-9-(1-甲基-哌啶-4-亞基)-9，10-二氫-吖啶、6-乙氧基-1-甲氧基-9-(1-甲基-哌啶-4-亞基)-9，10-二氫-吖啶、6-乙氧基-1-羥基-9-(1-甲基-哌啶-4-亞基)-9，10-二氫-吖啶、4-(3-乙氧基-5-乙基-硫代呫噸-9-亞基)-1-甲基-哌啶、4-(3-乙氧基-4-甲基-硫代呫噸-9-亞基)-1-甲基-哌啶、4-(3-乙氧基-4-乙基-硫代呫噸-9-亞基)-1-甲基-哌啶、4-(3-乙氧基-硫代呫噸-9-亞基)-1，3-二甲基-哌啶、4-(3，4-(環(huán)戊-3′-氧基-1′-烯并)-硫代呫噸-9-亞基)-1-甲基-哌啶、4-(3，4-(環(huán)戊-4′-氧基-1′-烯并)-硫代呫噸-9-亞基)-1-甲基-哌啶以及4-(3，4-(環(huán)戊-5′-氧基-1′-烯并)-硫代呫噸-9-亞基)-1-甲基-哌啶。
雖然US-A-3,275,640描述了取代的1-烴基-4-(9H-硫代呫噸-9-亞基)-哌啶類化合物通常具有抗組胺和/或抗血清素性質(zhì)，但其既沒有描述本發(fā)明的4-(硫代或硒代呫噸-9-亞基)-哌啶或吖啶衍生物，也沒有說明所選擇的衍生物與特殊的抗組胺和/或抗血清素性質(zhì)的相關(guān)關(guān)系。術(shù)語“抗血清素性質(zhì)”的確是-個(gè)非常寬的術(shù)語，并涉及14種不同的受體亞型。另外，US-A-3,275,640沒有提示取代的1-烴基-4-(9H-硫代呫噸-9-亞基)-哌啶類化合物中的-員對于各種5-HT受體亞型之-、即、人5-HT2B受體具有選擇性的親和性。
新的4-(硫代或硒代呫噸-9-亞基)-哌啶或吖啶衍生物作為5-HT2B受體拮抗劑的性質(zhì)為更特異性地治療上述疾病并同時(shí)降低非所希望的副作用提供了可能性。
為獲得對5-HT2B受體的選擇性，可通過R1處的取代來完成。因此，根據(jù)本發(fā)明R1應(yīng)被上述基團(tuán)中的任意一個(gè)取代，以作為對5-HT2B受體具有選擇性的親和性的藥物化合物。優(yōu)選地，在R1上的取代是低級烷基或烷氧基、或者鹵代烷基或烷氧基。所述基團(tuán)似乎可特別地促進(jìn)化合物與5-HT2B受體的結(jié)合。通過R4處的取代可降低化合物對人H1受體的剩余親和性。無R4取代的4-(硫代或硒代呫噸-9-亞基)-哌啶或吖啶衍生物的抗組胺能(anti-histaminergic)作用將有可能導(dǎo)致鎮(zhèn)靜。為降低這些非所希望的副作用，根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選R4包括取代基，而該取代基優(yōu)選選自于小的側(cè)鏈基團(tuán)，特別優(yōu)選是小的極性側(cè)鏈基團(tuán)。然而，還可包括能夠降低化合物對H1受體的親和性的任意基團(tuán)。
US-A-3,275,640描述了一種制備取代的1-烴基-4-(10-亞硫代呫噸基)-哌啶的總方法，但這些化合物不包括本發(fā)明的新化合物。
用于合成新化合物的方法如下所示“頂部”酮1與“底部”的格氏試劑2反應(yīng)，生成偶聯(lián)醇3。該醇3用甲酸或其他酸脫水，形成所希望的烯4。
合成路線I 合成反應(yīng)物1，即、3-乙氧基硫代呫噸酮的方法是由3-甲氧基硫代呫噸酮8a起始，而后者可通過以下文獻(xiàn)中描述的方法來制備I.Cervena，J.Metysova，E.Svatek，B.Kakac，J.Holubek，M.Hrubantova和M.Protiva，Coll.Czech.Chem.Comm.41，881-904(1978)(合成路線II)。在銅存在下使3-甲氧基苯硫酚5與2-碘苯甲酸6在沸騰的KOH溶液中反應(yīng)。添加鹽酸后，得到偶聯(lián)酸7。該酸7用多聚磷酸環(huán)化，形成3-甲氧基硫代呫噸酮8a和1-甲氧基硫代呫噸酮8b之異構(gòu)體混合物，其可通過色譜法、優(yōu)選柱色譜分離。其他分離技術(shù)可大規(guī)模地使用，以制造和分離產(chǎn)物，其中包括但不限于模擬流動(dòng)床分離、毛細(xì)電泳、使用手性或者非手性載體及分離介質(zhì)的高輸出高壓多柱或單柱分離法。還可組合使用酶促脫水法以及上述技術(shù)之一，或者單獨(dú)使用酶富集分離或與任意一種上述方法組合使用。
合成路線II 為改變硫代呫噸的側(cè)鏈，所分離的3-甲氧基硫代呫噸8a可例如通過氫溴酸和乙酸被轉(zhuǎn)化為3-羥基硫代呫噸9。然后，根據(jù)合成路線III，可在堿、優(yōu)選K2CO3存在下使3-羥基硫代呫噸9與碘乙烷反應(yīng)，形成3-乙氧基呫噸酮1。
合成路線III 基于Cervená，I.等人描述的方法(Collection Czechoslov.Chem.Cumm.41(1978)，881-904)或者Watanabe，M.等人的方法之一(Chem.Pharm.Bull 32(1984)，1264-1267，Chem.Pharm.Bull 34(1986)，2810-2820以及Chem.Pharm.Bull 37(1989)，36-41)，可制備以下的其他衍生物4-(6-異丙基-1-甲氧基-硫代呫噸-9-亞基)-1-甲基-哌啶、4-(6-異丙基-1-羥基-硫代呫噸-9-亞基)-1-甲基-哌啶、4-(6-乙氧基-1-乙基-硫代呫噸-9-亞基)-1-甲基-哌啶、4-(6-乙氧基-1-甲氧基-硫代呫噸-9-亞基)-1-甲基-哌啶、4-(6-乙氧基-1-羥基-硫代呫噸-9-亞基)-1-甲基-哌啶、4-(6-二甲氨基-1-甲氧基-硫代呫噸-9-亞基)-1-甲基-哌啶、4-(6-二甲氨基-1-羥基-硫代呫噸-9-亞基)-1-甲基-哌啶、4-(3-乙氧基-硒代呫噸-9-亞基)-1-甲基-哌啶、4-(3-乙氧基-1-甲氧基-硒代呫噸-9-亞基)-1-甲基-哌啶、4-(3-乙氧基-1-羥基-硒代呫噸-9-亞基)-1-甲基-哌啶、3-乙氧基-9-(1-甲基-哌啶-4-亞基)-9，10-二氫-吖啶、6-乙氧基-1-甲氧基-9-(1-甲基-哌啶-4-亞基)-9，10-二氫-吖啶、6-乙氧基-1-羥基-9-(1-甲基-哌啶-4-亞基)-9，10-二氫-吖啶、4-(3-乙氧基-5-乙基-硫代呫噸-9-亞基)-1-甲基-哌啶、4-(3-乙氧基-4-甲基-硫代呫噸-9-亞基)-1-甲基-哌啶、4-(3-乙氧基-4-乙基-硫代呫噸-9-亞基)-1-甲基-哌啶和4-(3-乙氧基-硫代呫噸-9-亞基)-1，3-二甲基-哌啶、4-(3，4-(環(huán)戊-3′-氧基-1′-烯并)-硫代呫噸-9-亞基)-1-甲基-哌啶、4-(3，4-(環(huán)戊-4′-氧基-1′-烯并)-硫代呫噸-9-亞基)-1-甲基-哌啶以及4-(3，4-(環(huán)戊-5′-氧基-1′-烯并)-硫代呫噸-9-亞基)-1-甲基-哌啶。
本發(fā)明的化物是人5-HT2B受體拮抗劑。如實(shí)施例中所述，對5-HT2B受體的親和性是通過使用經(jīng)[3H]-5HT放射標(biāo)記的克隆人5-HT2B受體的體外結(jié)合試驗(yàn)來證實(shí)的。對人5-HT2B受體的選擇性是通過人5-HT2A和5-HT2C受體處的逆向篩選來證實(shí)的。對HT2B的拮抗劑性質(zhì)是在大鼠胃底縱肌中測定的。如實(shí)施例中所述，對人H1受體的親和性是通過使用經(jīng)[3H]-美吡拉敏放射標(biāo)記的克隆人H1受體的體外結(jié)合試驗(yàn)來測定的。拮抗劑性質(zhì)是通過在瞬時(shí)轉(zhuǎn)染的HEK-293細(xì)胞中[3H]肌醇磷酸酯的產(chǎn)生來測定的。
因此，本發(fā)明的化合物可用于治療那些通過阻斷5-HT2B受體而得到緩解的疾病。因?yàn)樵?-HT2B和5-HT2C受體處的配體相互作用的藥理學(xué)的相似性，許多已提議為5-HT2C受體拮抗劑的治療目標(biāo)也是5-HT2B受體拮抗劑的目標(biāo)。具體而言，數(shù)個(gè)臨床觀察結(jié)果暗示了5-HT2B受體拮抗劑在預(yù)防偏頭痛中的治療作用，其中認(rèn)為5-HT向血漿中的移動(dòng)是偏頭痛的-個(gè)促進(jìn)因素。另外，非選擇性的5-HT2B受體激動(dòng)劑激發(fā)易感個(gè)體中的偏頭痛發(fā)作，而非選擇性的5-HT2B受體拮抗劑可有效地預(yù)防偏頭痛的啟動(dòng)(參見Kalkman，Life Sciences 1994，54，641-644)。據(jù)推測，激活腦膜血管之內(nèi)皮細(xì)胞處的5-HT2B受體會通過形成氮氧化物引發(fā)偏頭痛發(fā)作(參見Schmuck等人，Eur.J.Neurosci.1996，8，959-967)。
試驗(yàn)證據(jù)表明，本發(fā)明的化合物可用于治療疼痛，包括急性、慢性、神經(jīng)性、炎性和癌癥疼痛，特別是炎性疼痛。5-HT(血清素)在調(diào)節(jié)周圍神經(jīng)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)之各種水平的傷害感受形成傳遞方面扮演著重要的角色(參見Richardson，B.P.，″Serotonin and Pain″，Ann.N.Y.Acad.Sci.，1990，600，511-520)。另外，包含5-HT的神經(jīng)元系統(tǒng)不僅參與調(diào)節(jié)脊柱和脊柱上水平的傷害感受輸出，而且還介導(dǎo)包括鴉片劑的其他鎮(zhèn)痛藥的傷害感受作用。5-HT是增敏神經(jīng)末端傷害感受器的遞質(zhì)，而所述傷害感受器有可能是在與炎癥有關(guān)的疼痛形成中出現(xiàn)的。5-HT2B受體對于5-HT的活化作用高度敏感，而用選擇性5-HT2B拮抗劑進(jìn)行特異性阻斷有可能為鎮(zhèn)痛治療提供了一個(gè)新的道路。
試驗(yàn)證據(jù)支持5-HT2B受體拮抗劑在治療高血壓中的治療作用。在高血壓中，觀察到在血管應(yīng)答中增加最多的一種是血清素。兩個(gè)系列的證據(jù)暗示這是由于在受體介導(dǎo)的血管緊張中由主要5-HT2A轉(zhuǎn)向主要5-HT2B。首先，血清素誘發(fā)的由高血壓動(dòng)物中分離的血管的收縮作用耐受選擇性5-HT2A受體拮抗劑的阻斷，但對于非選擇性5-HT2B受體拮抗劑仍保持敏感性。其次，高血壓動(dòng)物的血管中5-HT2B受體mRNA增加(參見Watts等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.1996，277，1103-13，以及Watts等人，Hypertension 1995，26，1056-1059)。在人群中這種由高血壓誘發(fā)的受體亞型介導(dǎo)的收縮劑應(yīng)答向5-HT移動(dòng)提示選擇性阻斷血管收縮劑5-HT2B受體在治療高血壓方面具有治療價(jià)值。
臨床和試驗(yàn)證據(jù)支持5-HT2B受體拮抗劑在治療胃腸道疾病、特別是過敏性大腸綜合癥(IBS)中的治療作用。雖然IBS中涉及的病理學(xué)尚未清楚，但其中涉及血清素卻已是明確的。因此，具有高血清素含量的飲食可加重一些患者中的癥狀(參見Lessorf，Scand.J.Gastroenterology1985，109，117-121)，而在臨床前研究中，已表明血清素直接增敏內(nèi)臟感覺神經(jīng)元，導(dǎo)致類似于IBS中所觀察到的增強(qiáng)的疼痛應(yīng)答(參見Christian等人，J.Applied Physiol.1989，67，584-591，以及Sanger等人，Neurogastro-enterology and Motility 1996，8，319-331)。已有多個(gè)證據(jù)提示5-HT2B受體在血清素的增敏作用中有可能起著關(guān)鍵作用。首先，5-HT2B受體存在于人腸道中(參見Borman等人，Brit.J.Pharmacol.1995，114，1525-1527，以及Borman等人，Ann.of the New York Acad.of Sciences1997，812，222-223)。其次，5-HT2B受體的活化可導(dǎo)致氮氧化物的產(chǎn)生，而后者是一種能夠增敏感覺神經(jīng)纖維的物質(zhì)(參見Glusa等人，Naunyn-Schmied.Arch.Pharmacol.1993，347，471-477，以及Glusa等人，Brit.J.Pharmacol.1996，119，330-334)。第三，與5-HT2B受體具有高度親和性但選擇性差的藥物在臨床上可有效地減少與IBS以及相關(guān)疾病有關(guān)的疼痛(參見Symon等人，Arch.Disease in Childhood 1995，72，48-50，以及Tanum等人，Scand.J.Gastroenterol.1996，31，318-325)。這些發(fā)現(xiàn)組合在一起說明選擇性的5-HT2B受體拮抗劑可減弱胃腸道疼痛以及與IBS有關(guān)的異常能動(dòng)性。
臨床和試驗(yàn)證據(jù)支持5-HT2B受體拮抗劑在治療再狹窄中的治療作用。血管成形術(shù)和分流移植(bypass-grafting)都涉及再狹窄，其限制了這些方法的效力。富血小板的血栓形成是急性栓塞的主要誘因，而在其他血小板衍生的遞質(zhì)中，血清素被認(rèn)為有助于晚期再狹窄的形成(參見Barradas等人，Clinica Chim.Acta 1994，230，157-167)。該晚期再狹窄涉及血管平滑肌的增殖。兩個(gè)系列的證據(jù)提示了5-HT2B受體在該過程中的作用。首先，血清素在經(jīng)培養(yǎng)的平滑肌和內(nèi)皮細(xì)胞中通過活化5-HT2受體起到了強(qiáng)的促有絲分裂活性(參見Pakala等人，Circulation 1994，90，1919-1926)。其次，該促有絲分裂活性似乎是由酪氨酸激酶輔助信使通道的活化介導(dǎo)的，而所述通道涉及有絲分裂活化蛋白激酶(MAPK)(參見Lee等人，Am.J.Physiol.1997，272(1pt1)，C223-230 and Kelleher等人，Am.J.Physiol.1995，268(6pt1)，L894-901)。最近證實(shí)了5-HT2B受體偶聯(lián)至MAPK(參見Nebigil等人，Proc.Natl.Acad Sci.U.S.A.2000，97，22591-2596)，血清素對該受體亞型具有高親和性地偶聯(lián)，這表明選擇性5-HT2B受體拮抗劑可防止自體移植的血管或者血管形成術(shù)后的血管發(fā)生再狹窄。
臨床和試驗(yàn)證據(jù)支持5-HT2B受體拮抗劑在治療哮喘和阻塞性氣道疾病中的治療作用。氣道平滑肌的異常增殖以及平滑肌對包括血清素在內(nèi)的收縮刺激具有高反應(yīng)性，在諸如哮喘和支氣管肺發(fā)育異常等人氣道疾病的形成方面共同起著顯著的作用(參見James等人，Am.Review ofRespiratory Disease 1989，139，242-246，以及Margraf等人，Am.Review ofRespiratory Disease 1991，143，391-400)除了血清素受體的其他亞型，5-HT2B受體也存在于支氣管平滑肌中(參見Choi等人，F(xiàn)ebs Letters 1996，391，45-51)，而且已表明可刺激氣道平滑肌中的平滑肌有絲分裂(參見Lee等人，Am.J.Physiol.1994，266，L46-52)。因?yàn)檠h(huán)游離血清素濃度的增加與癥狀性哮喘的臨床嚴(yán)重程度和肺功能密切相關(guān)，血清素在急性發(fā)作的病理學(xué)中扮演著重要的角色(參見Lechin等人，Ann.Allergy，Asthma，Immunol.1996，77，245-253)。這些數(shù)據(jù)表明氣道平滑肌中5-HT2B受體的拮抗劑因此可用于防止由于循環(huán)血清素濃度升高而導(dǎo)致的氣道收縮，還可防止氣道平滑肌增殖，該增殖作用是此等疾病的長期病理學(xué)原因。
試驗(yàn)證據(jù)支持5-HT2B受體拮抗劑在前列腺增生中的治療作用。尿道中前列腺增生和過度前列腺收縮都可導(dǎo)致尿道堵塞的出現(xiàn)。該現(xiàn)象又可導(dǎo)致尿道流速減小并增加排尿的緊急情況和頻率。5-HT2B受體存在于人前列腺中(參見Kursar等人，Mol.Pharmacol.1994，46，227-234)，而對該受體亞型具有藥理學(xué)特性的受體介導(dǎo)該組織的收縮(參見Killam等人，Eur.J.Pharmacol.1995，273，7-14)。一些可有效治療良性前列腺增生的藥物阻斷5-HT介導(dǎo)的前列腺收縮(參見Noble等人，Brit.J.Pharmacol.1997，120，231-238)。5-HT2B受體介導(dǎo)平滑肌和纖維變形增生(參見Launay等人，J.Biol.Chem.1996，271，3141-3147)，而血清素在前列腺中是促有絲分裂的(參見Cockett等人，Urology 1993，43，512-519)，因此選擇性的5-HT2B受體拮抗劑不僅可緩解過度的前列腺收縮，而且還可以防止組織增生的發(fā)展。
試驗(yàn)證據(jù)支持5-HT2C受體拮抗劑在陰莖異常勃起中的治療作用(參見Kennett，Curr.Opin.Invest.Drugs 1993，2，317-362)。MCPP在大鼠中產(chǎn)生陰莖勃起作用，而該作用不僅可被非選擇性的5-HT2C/2A/2B受體拮抗劑阻斷，而且還可被選擇性的5-HT2A受體拮抗劑阻斷(參見Hoyer，Peripheral actions of 5-HT 1989，F(xiàn)ozard J.編輯，Oxford UniversityPress，Oxford，72-99)。該5-HT2C受體拮抗劑的治療目標(biāo)同樣也是5-HT2B受體拮抗劑的治療目標(biāo)。
在施用本發(fā)明的化合物治療上述疾病時(shí)，活性化合物以及在此所述鹽的給藥可通過任意可以接受的方式來進(jìn)行，包括口服、胃腸道以及全身性給藥途徑?？梢允褂萌我馑幬飳W(xué)上可接受的給藥方式，包括固體、半固體或液體劑型，例如片劑、栓劑、丸劑、膠囊劑、粉末劑、液體、混懸劑等，優(yōu)選在用于單次給藥精確劑量的單元?jiǎng)┝縿┬椭?，或者在用于長時(shí)間以預(yù)定速率給藥化合物的緩釋或空釋劑型中。組合物通常包括常規(guī)藥物學(xué)上可接受的載體或賦形劑以及至少一種本發(fā)明的化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽，另外還可包含其他藥物、治療劑、載體、輔劑等。
本發(fā)明衍生物的給藥量當(dāng)然取決于所治療的患者、疾病的嚴(yán)重程度、給藥方式以及臨床醫(yī)生的判斷。但是，口服、非胃腸道和其他全身給藥途徑時(shí)的有效劑量在0.01-20mg/kg/天的范圍內(nèi)，優(yōu)選在0.1-10mg/kg/天的范圍內(nèi)。對于平均70kg重的人，上述劑量相當(dāng)于每天0.7-1400mg，或者優(yōu)選7-700mg/天。
無需過多的試驗(yàn)并依靠本人所掌握的知識以及本發(fā)明專利申請的公開內(nèi)容，本領(lǐng)域技術(shù)人員在治療所述疾病時(shí)完全能夠確定對于某種特定的疾病而言治療有效量的本發(fā)明哌啶化合物。
對于固體組合物，常規(guī)的非毒性固體載體包括例如藥物級的甘露醇、乳糖、纖維素、纖維素衍生物、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石、葡萄糖、蔗糖、碳酸鎂等。如上所述的活性化合物可配制成栓劑，其中使用例如聚亞烷基二醇如PEG(聚乙二醇)或PEG衍生物、乙?；视腿サ茸鳛檩d體。液體藥物組合物例如可如下制備將如上所述的活性化合物以及任選的藥物輔劑溶解、分散在載體中，例如水、鹽水、葡萄糖水、甘油、乙醇等，由此形成溶液或混懸液。如果需要，待給藥的藥物組合物還可包含少量的非毒性輔助物質(zhì)如濕潤劑或乳化劑、pH緩沖劑等，例如醋酸鈉、脫水山梨醇單月桂酸酯、三乙醇胺醋酸鈉、脫水山梨醇單月桂酸酯、油酸三乙醇胺等。該給藥的組合物或制劑在任何情況下都將包含可有效緩解所治療患者之病癥的量的活性化合物。
可制備包含0.25-95重量％的本發(fā)明哌啶化合物的劑型或組合物，其余成分為非毒性載體。
在口服給藥時(shí)，藥物學(xué)上可接受的非毒性組合物是通過摻入任意正常使用的賦形劑來形成的，所述賦形劑例如藥物級的甘露醇、乳糖、纖維素、纖維素衍生物、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石、葡萄糖、蔗糖、碳酸鎂等。此等組合物可為溶液、混懸液、片劑、丸劑、膠囊劑、粉末劑、緩釋制劑的形式。該組合物可包含1-95重量％、優(yōu)選2-50重量％、最優(yōu)選5-8重量％的本發(fā)明化合物。
非胃腸道給藥通常是通過皮下、肌肉內(nèi)或靜脈注射來完成的。注射物可制成常規(guī)形式，例如液體溶液或混懸液，還可制成在注射前適合于在液體中形成溶液或混懸液的固體形式，或者是乳劑。合適的賦形劑例如是水、鹽水、葡萄糖、甘油、乙醇等。另外，如果需要，待給藥的藥物組合物還可包含少量的非毒性輔助物質(zhì)，例如濕潤劑或乳化劑、pH緩沖劑等，如醋酸鈉、脫水山梨醇單月桂酸酯、油酸三乙醇胺、三乙醇胺醋酸鈉等。
透皮或“脈沖式”透皮給藥可通過乳膏、凝膠、分散液等來實(shí)現(xiàn)。
新近設(shè)計(jì)的用于非胃腸道給藥的方法是使用緩釋或者控釋系統(tǒng)的植入劑，使得能夠維持恒定的劑量水平(參見例如US-A-3,710,795)。
此等非胃腸道組合物中所含活性化合物的百分比主要是取決于其特殊的性質(zhì)、以及化合物的活性及患者的需要。但是，本發(fā)明的哌啶化合物在溶液中的百分比可以是0.1-10重量％，而如果組合物是固體并且隨后稀釋為上述百分比，則百分含量應(yīng)更高。優(yōu)選的是，組合物在溶液中包含0.2-2重量％的哌啶化合物。
在使用本發(fā)明的化合物治療與眼內(nèi)異常高壓有關(guān)的眼疾病或病癥時(shí)，可用藥物學(xué)上可接受的給藥方式來實(shí)現(xiàn)，該方式應(yīng)能夠提供足夠的局部濃度以提供所希望的反應(yīng)。這些方式包括通過滴劑以及空釋插片或植入劑直接給藥于眼睛，以及如上所述的全身給藥方式。
直接施用于眼睛的滴劑和溶液通常是包含0.1-10重量％、更優(yōu)選0.5-1重量％的本發(fā)明新哌啶化合物以及合適的緩沖劑、穩(wěn)定劑和防腐劑的滅菌水溶液。溶質(zhì)的總濃度有可能的話應(yīng)使所得的溶液與淚液是等滲的(但這不是必須的)，并具有范圍在6-8內(nèi)的相同pH。典型的防腐劑是乙酸苯汞、硫柳汞、氯丁醇和苯扎氯胺。典型的緩沖劑系統(tǒng)和鹽例如是檸檬酸鹽、硼酸鹽或磷酸鹽；合適的穩(wěn)定劑包括甘油和聚山梨酯80。水溶液可簡單地通過以下方法進(jìn)行配制將溶質(zhì)溶解在合適量的水中，調(diào)節(jié)pH為約6.8-8.0，用另外的水調(diào)節(jié)最終體積，然后用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法對制劑進(jìn)行滅菌。
所得組合物的劑量水平當(dāng)然取決于滴劑的濃度、患者的情況以及個(gè)體對治療的反應(yīng)大小。但是，對于每個(gè)眼睛，典型的眼用組合物可以每天2-10滴含0.5重量％本發(fā)明哌啶化合物的溶液的量給藥。
本發(fā)明的組合物還可配制成以常規(guī)方式給藥并且類似于其他用于哺乳動(dòng)物之局部用組合物的制劑。這些組合物可借助于各種藥物載體或賦形劑以任意常規(guī)方式配制成制劑。對于局部給藥，藥物學(xué)上可接受的非毒性制劑可為半固體、液體、或固體的形式，例如凝膠、乳膏、洗液、溶液、混懸液、軟膏、粉末等。例如，活性成分可使用乙醇、丙二醇、碳酸丙烯酯、聚乙二醇、己二酸二異丙基酯、甘油、水等以及合適的凝膠劑配制成糖漿口服凝膠(syrup orgel)，所述凝膠劑例如是Carbomers、Klucels等。如果需要，制劑還可包含少量的非毒性輔助物質(zhì)，如防腐劑、抗氧劑、pH緩沖劑、表面活性劑等。制備此等劑型的實(shí)際方法是已知的，或者對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的，例如可參見Remington′sPharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，第19版，1995。
優(yōu)選地，藥物組合物以單元?jiǎng)┝縿┬徒o藥用于連續(xù)治療，在特定地需要緩解癥狀時(shí)隨意地以單元?jiǎng)┝縿┬徒o藥。
實(shí)施例實(shí)施例1根據(jù)合成路線I，6-乙氧基-1-甲氧基硫代呫噸酮1與由1-甲基-4-鹵哌啶、優(yōu)選1-甲基-4-氯哌啶制得的格氏試劑2反應(yīng)。分離醇3，然后用酸、優(yōu)選鹽酸或甲酸使其脫水，形成1-甲基-4-(3-乙氧基-9H-硫代呫噸-9-亞基)-哌啶(4)。
合成路線I 合成6-乙氧基-1-甲氧基硫代呫噸酮1的一個(gè)方法描述在以下文獻(xiàn)中I.Cervena，J.Metysova，E.Svatek，B.Kakac，J.Holubek，M.Hrubantova和M.Protiva，in Coll.Czech.Chem.Comm.41，881-904(1978)(合成路線II)。在銅存在下使3-乙氧基硫醇5與2-碘-4-甲氧基苯甲酸6在沸騰的KOH水溶液中反應(yīng)。添加鹽酸后，得到偶聯(lián)酸7。用多聚磷酸使該酸7環(huán)化，制得1-甲氧基-6-乙氧基硫代呫噸酮8a和1-甲氧基-8-乙氧基硫代呫噸酮8b的異構(gòu)體混合物，該混合物可通過色譜法、優(yōu)選柱色譜法分離。
合成路線II 制備“頂部”酮的第二種方法基于M.Watanabe等人的方法(Chem.Pharm Bull.37，36-41(1989))。由4-異丙基苯甲酸10起始，轉(zhuǎn)化為酰胺11，然后再用強(qiáng)堿處理，以脫除鄰近酰胺基的質(zhì)子，并在引入分子硫并用酸處理后，如12那樣引入硫醇基。用強(qiáng)堿處理溴代茴香醚13，將其轉(zhuǎn)化為苯炔，再與12反應(yīng)制成所希望的酮14。
何種方法適合于本發(fā)明的不同化合物具體地取決于起始物的易得性。
實(shí)施例2制備以下5種化合物4-(6-乙氧基-1-甲氧基-硫代呫噸-9-亞基)-1-甲基-哌啶、4-(6-異丙基-1-甲氧基-硫代呫噸-9-亞基)-1-甲基-哌啶、4-(6-乙氧基-1-乙基-硫代呫噸-9-亞基)-1-甲基-哌啶、4-(3-乙氧基-硒代呫噸-9-亞基)-1-甲基-哌啶、3-乙氧基-9-(1-甲基-哌啶-4-亞基)-9，10-二氫-吖啶。
所有以下描述的反應(yīng)都必須在保護(hù)氣氛(無水氬氣或無水氮?dú)?中進(jìn)行。用HPLC-MS聯(lián)合(214nm，ESI正方式，+30V)進(jìn)行分析。硫醇的萃取步驟應(yīng)使用經(jīng)過脫氣或吹入氬氣的溶劑來實(shí)施，以避免被重新氧化為二硫化物。
2.1合成硫代呫噸/硒代呫噸2.1.1合成4-乙氧基-苯甲酸-二乙基酰胺將4-乙氧基苯甲酸(20.0g，120mmol)溶解在亞硫酰氯(14ml)中，然后回流3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，蒸發(fā)過量的亞硫酰氯。所得的粗酰氯立即溶解在無水DCM(125ml)中，并用冰水冷卻該溶液。滴加125ml的二乙基胺。添加胺后，使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?。在室溫下攪拌混合物過夜(16h)后，溶液用1.0N鹽酸(3×100ml)、飽和NaHCO3溶液(3×100ml)和鹽水(3×100ml)洗滌。有機(jī)層用Na2SO4干燥，然后過濾并蒸發(fā)至干。
純度98％產(chǎn)率25g，94％2.1.2合成4-異丙基-苯甲酸-二乙基酰胺將4-異丙基苯甲酸(5g，30.5mmol)溶解在亞硫酰氯(10ml)中，然后回流3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，蒸發(fā)過量的亞硫酰氯。所得的粗酰氯立即溶解在無水DCM(50ml)中，并用冰水冷卻該溶液。滴加二乙基胺(32ml，0.3mol)。添加胺后，使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?。在室溫下攪拌混合物過夜(12-14h)后，溶液用1.0N鹽酸(3×50ml)、飽和NaHCO3溶液(3×50ml)和鹽水(3×50ml)洗滌。有機(jī)層用Na2SO4干燥，然后過濾并蒸發(fā)至干。
純度96％產(chǎn)率6.0g，90％
2.1.3合成4-乙氧基-2-硫代苯甲酸-二乙基酰胺將4-乙氧基-苯甲酸-二乙基酰胺(4.43g，20mmol)和N，N，N，N-四甲基亞乙基二胺(5.1ml，23.8mmol)溶解在無水THF(100ml)中。將該溶液冷卻至-78℃。接著滴加仲丁基鋰(1.3M的正己烷/THF溶液，13.73ml，23.8mmol)，但溫度不超過-70℃。在-78℃下攪拌該溶1小時(shí)，然后一次性添加粉末硫(1.36g，40mmol)。
撤除冷卻浴，并使溶液溫?zé)嶂潦覝?，然后攪拌過夜(16h)。添加飽和NH4Cl溶液(100ml)，然后添加10％HCl水溶液(50ml)。將該混合物蒸發(fā)至干。殘留物用二氯甲烷(100ml)萃取，用Na2SO4干燥，過濾，然后蒸發(fā)溶劑。
將粗產(chǎn)物溶解在乙酸中(100ml)。添加水(100ml)和鋅(5g)，然后用磁攪拌器混合該混合物，并在65℃下加熱24小時(shí)。溶液用二氯甲烷(1×100ml)萃取。分離有機(jī)層并用水(3×100ml)洗滌。除去溶劑。粗產(chǎn)物用二氯甲烷和甲醇(梯度)通過ISCO快速系統(tǒng)進(jìn)行純制。
純度75％產(chǎn)率3.5g，70％2.1.4合成4-異丙基-2-硫代苯甲酸-二乙基酰胺將4-異丙基苯甲酸二乙基酰胺(2.19g，10mmol)和N，N，N，N-四甲基亞乙基二胺(2.6ml，11.9mmol)溶解在無水THF(33ml)中。將該溶液冷卻至-78℃。接著滴加仲丁基鋰(1.3M的正己烷/THF溶液，9.15ml，11.9mmol)，但溫度不超過-70℃。在-78℃下攪拌該溶1小時(shí)，然后一次性添加粉末硫(0.64g，30mmol)。
撤除冷卻浴，并使溶液溫?zé)嶂潦覝?，然后攪拌過夜(16h)。添加飽和NH4Cl溶液(100ml)，然后添加10％HCl水溶液(50ml)。將該混合物蒸發(fā)至干。殘留物用二氯甲烷(100ml)萃取，用Na2SO4干燥，過濾，然后蒸發(fā)溶劑。
粗產(chǎn)物溶解在乙酸(50ml)中。添加水(50ml)和鋅(2.5g)，然后用磁攪拌器混合該混合物，并在65℃下加熱24小時(shí)。溶液用二氯甲烷(1×100ml)萃取。分離有機(jī)層并用水(3×100ml)和鹽水(1×100ml)洗滌。溶液用Na2SO4干燥，然后過濾。除去溶劑。粗產(chǎn)物用二氯甲烷和甲醇(梯度)通過ISCO快速系統(tǒng)進(jìn)行純制。
純度76％產(chǎn)率950mg，38％2.1.5合成二-[4-乙氧基-N，N-二乙基-2-硒代-苯甲酰胺]將4-乙氧基苯甲酸二乙基酰胺(1.32g，6mmol)和N，N，N，N-四甲基亞乙基二胺(1.63ml，7.6mmol)溶解在無水THF(40ml)中。將該溶液冷卻至-78℃。接著滴加仲丁基鋰(1.3M正己烷/THF溶液，5.85ml，7.6mmol)，但溫度不超過-70℃。在-78℃下攪拌該溶1小時(shí)，然后一次性添加硒(0.95g，12mmol)。
撤除冷卻浴，并使溶液溫?zé)嶂潦覝兀缓髷嚢柽^夜(16h)。添加飽和NH4Cl溶液(100ml)，然后添加10％HCl水溶液(50ml)。將該混合物蒸發(fā)至干。殘留物用二氯甲烷(100ml)萃取，用Na2SO4干燥，過濾，然后蒸發(fā)溶劑。
粗產(chǎn)物溶解在乙酸(50ml)中。添加水(25ml)和鋅(2.5g)，然后用磁攪拌器混合該混合物，并在65℃下加熱24小時(shí)。溶液用二氯甲烷(1×100ml)萃取。分離有機(jī)層并用水(3×100ml)和鹽水(1×100ml)洗滌。溶液用Na2SO4干燥，然后過濾。除去溶劑。粗產(chǎn)物的純度非常高，因此無需進(jìn)行進(jìn)一步的純制。
純度93％產(chǎn)率1.05g，58％
2.1.6合成6-乙氧基-1-甲氧基-硫代呫噸-9-酮將4-乙氧基-2-硫代苯甲酸-二乙基酰胺(1g，6.98mmol)溶解在無水THF(105ml)中，然后冷卻至-78℃。滴加LDA(二異丙基酰胺鋰，1M溶液，27.92ml，13.96mmol)。溶液在-78℃下攪拌1小時(shí)。使溶液溫?zé)嶂?20℃，然后向該溶液中滴加2-甲氧基溴苯(2.176ml，17.45mmol，在30ml無水THF中)。使溶液溫?zé)嶂潦覝?，然后攪拌過夜(16h)。
向反應(yīng)溶液中添加飽和NH4Cl溶液(50ml)，然后添加10％HCl溶液(50ml)。蒸發(fā)混合物至干，而殘留物用CH2Cl2(150ml)萃取。有機(jī)溶劑用鹽水(100ml)洗滌3次，用Na2SO4干燥，過濾，然后蒸發(fā)溶劑。粗產(chǎn)物通過快速色譜(CH2Cl2/甲醇梯度)純制兩次。
純度(HPLC，214nm)84.4％產(chǎn)率0.5g(25％)2.1.7合成6-乙氧基-1-乙基-硫代呫噸-9-酮按照2.1.6的步驟進(jìn)行合成，但使用2-乙基溴苯替代2-甲氧基溴苯。
粗產(chǎn)物的純制通過快速色譜進(jìn)行一次。
純度86％(HPLC，214nm)，產(chǎn)率220mg，10％。
2.1.8合成6-異丙基-1-甲氧基-硫代呫噸-9-酮按照2.1.6的步驟進(jìn)行合成，但使用4-異丙基-2-硫代苯甲酸-二乙基酰胺(0.9g，6.32mmol)作為反應(yīng)物。
粗產(chǎn)物的純制通過快速色譜進(jìn)行一次。
純度79％(HPLC，214nm)，產(chǎn)率250mg，14％。
2.1.9合成3-乙氧基硒代呫噸-9-酮按照2.1.6的步驟進(jìn)行合成，但使用在步驟2.1.5中得到的二硒化物(1.0g，4.3mmol硒化物)和溴苯(1.146ml，10.9mmol)作為反應(yīng)物。
粗產(chǎn)物的純制通過快速色譜進(jìn)行一次。
純度86％(HPLC，214nm)，產(chǎn)率300mg，22％。
2.2合成最終化合物4-(6-乙氧基-1-甲氧基-硫代呫噸-9-亞基)-1-甲基-哌啶，4-(6-異丙基-1-甲氧基-硫代呫噸-9-亞基)-1-甲基-哌啶，4-(6-乙氧基-1-乙基-硫代呫噸-9-亞基)-1-甲基-哌啶，4-(3-乙氧基-硒代呫噸-9-亞基)-1-甲基-哌啶2.2.1合成格式試劑1-甲基-哌啶-4-基氯化鎂通過以下方法將4-氯-1-甲基哌啶*HCl(20g)轉(zhuǎn)化為游離胺將其溶解在25％NH3/H2O溶液(250ml)中，然后用醚萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌2次，用Na2SO4干燥，然后蒸發(fā)。純胺在氬氣下保存。
將2g胺(約15mmol)溶解在無水THF(7ml)中。向鎂粒(0.434g，16.5mmol)和無水THF(1.4ml)中添加碘晶體和碘乙烷(60.4μl，0,75μmol)。開始Grignard反應(yīng)后，向溶液中滴加胺溶液。溶液進(jìn)行輕微攪拌，并且有時(shí)用加熱槍加熱，以保持THF沸騰。添加完胺溶液后，反應(yīng)溶液回流2小時(shí)，以最終完成反應(yīng)。
溶液必須在氬氣中保存。
2.2.2合成4-(6-乙氧基-1-甲氧基-硫代呫噸-9-亞基)-1-甲基-哌啶將6-乙氧基-1-甲氧基-硫代呫噸-9-酮(100mg，0.349mmol)溶解在無水THF(5ml)中。滴加1-甲基-哌啶-4-基氯化鎂(3當(dāng)量，步驟2.2.1中得到的)。格氏試劑添加完畢后，攪拌溶液過夜。通過TCL(1％甲醇/CH2Cl2)控制反應(yīng)的進(jìn)程。反應(yīng)完成后，首先用乙酸(5ml)、然后用水(5ml)使反應(yīng)停止。蒸發(fā)溶劑，所得的醇化合物用乙酸酐進(jìn)行脫水(5ml，回流，4h)。
蒸發(fā)乙酸酐，而殘留物溶解在1N KOH溶液(5ml)中。游離胺用二氯甲烷(10ml)萃取1次。溶液用Na2SO4干燥，然后蒸發(fā)溶劑。
粗產(chǎn)物通過快速色譜純制，然后通過在HCl水溶液(50當(dāng)量HCl，5ml，4h，50℃)中加熱將其轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。蒸發(fā)溶劑，并將產(chǎn)物溶解在叔丁醇和水(2ml，4∶1，v/v)的混合物中，然后凍干。
純度92％產(chǎn)率20mg，16％2.2.3合成4-(6-異丙基-1-甲氧基-硫代呫噸-9-亞基)-1-甲基-哌啶將6-異丙基-1-甲氧基-硫代呫噸-9-酮(100mg，0.35mmol)溶解在無水THF(5ml)中。滴加1-甲基-哌啶-4-基氯化鎂(3當(dāng)量，步驟2.2.1中得到的)。格氏試劑添加完畢后，攪拌溶液過夜。通過TCL(1％甲醇/CH2Cl2)控制反應(yīng)的進(jìn)程。反應(yīng)完成后，首先用乙酸(5ml)、然后用水(5ml)使反應(yīng)停止。蒸發(fā)溶劑，所得的醇化合物用乙酸酐進(jìn)行脫水(回流，4h)。
蒸發(fā)乙酸酐，而殘留物溶解在1N KOH溶液(5ml)中。游離胺用二氯甲烷萃取，用Na2SO4干燥，然后蒸發(fā)溶劑。
粗產(chǎn)物通過快速色譜純制，然后通過在HCl水溶液(50當(dāng)量HCl，5ml，4h，50℃)中加熱將其轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。蒸發(fā)溶劑，并將產(chǎn)物溶解在叔丁醇和水(2ml，4∶1，v/v)的混合物中，然后凍干。
純度＞98％產(chǎn)率25mg，20％2.2.4合成4-(6-乙氧基-1-乙基-硫代呫噸-9-亞基)-1-甲基-哌啶將6-乙氧基-1-乙基-硫代呫噸-9-酮(50mg，0.18mmol)溶解在無水THF(5ml)中。滴加1-甲基-哌啶-4-基氯化鎂(3當(dāng)量，步驟2.2.1中得到的)。在第-滴后，溶液的顏色由淡黃色變?yōu)榘底厣?。格氏試劑添加完畢后，攪拌溶液過夜。通過TCL(1％甲醇/CH2Cl2)控制反應(yīng)的進(jìn)程。反應(yīng)完成后，首先用乙酸(5ml)、然后用水(5ml)使反應(yīng)停止。蒸發(fā)溶劑，所得的醇化合物用乙酸酐進(jìn)行脫水(回流，4h)。
蒸發(fā)乙酸酐，而殘留物溶解在1N KOH溶液中。游離胺用二氯甲烷萃取，用Na2SO4干燥，然后蒸發(fā)溶劑。
粗產(chǎn)物通過快速色譜純制，然后通過在HCl水溶液(50當(dāng)量HCl，5ml，4h，50℃)中加熱將其轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。蒸發(fā)溶劑，并將產(chǎn)物溶解在叔丁醇和水(2ml，4∶1，v/v)的混合物中，然后凍干。
純度＞97％產(chǎn)率10.8mg，16％2.2.5合成4-(4-乙氧基-硒代呫噸-9-亞基)-1-甲基-哌啶將4-乙氧基-1-硒代呫噸-9-酮(50mg，0.16mmol)溶解在無水THF(5ml)中。滴加1-甲基-哌啶-4-基氯化鎂(3當(dāng)量，步驟2.2.1中得到的)。在第一滴后，溶液的顏色由淡黃色變?yōu)榘底厣８袷显噭┨砑油戤吅?，攪拌溶液過夜。通過TCL(1％甲醇/CH2Cl2)控制反應(yīng)的進(jìn)程。反應(yīng)完成后，首先用乙酸(5ml)、然后用水(5ml)使反應(yīng)停止。蒸發(fā)溶劑，所得的醇化合物用乙酸酐進(jìn)行脫水(回流，4h)。
蒸發(fā)乙酸酐，而殘留物溶解在1N KOH溶液中。游離胺用二氯甲烷萃取，用Na2SO4干燥，然后蒸發(fā)溶劑。
粗產(chǎn)物通過快速色譜純制，然后通過在HCl水溶液(50當(dāng)量HCl，5ml，4h，50℃)中加熱將其轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。蒸發(fā)溶劑，并將產(chǎn)物溶解在叔丁醇和水(2ml，4∶1，v/v)的混合物中，然后凍干。
純度＞97％產(chǎn)率28mg，46％2.3合成化合物3-乙氧基-9-(1-甲基-哌啶-4-亞基)-9，10-二氫-吖啶只有步驟2.3.3必須在保護(hù)氣氛(氬氣)下進(jìn)行。
2.3.1合成2-(3-乙氧基-苯基氨基)-苯甲酸將m-氨基苯乙醚(5ml，38.7mmol)添加至KOH(7.385g，131.6mmol)、水(77ml)和2-碘苯甲酸(9.6g，38.7mmol)的溶液中。添加粉末銅(77mg，1.22μmol)，然后混合物在攪拌下回流過夜(16h)。
溶液進(jìn)行熱過濾，然后用濃鹽酸酸化，以使所希望的產(chǎn)物沉淀。粗產(chǎn)物用快速色譜純制。
純度95％產(chǎn)率3.0g，30％2.3.2合成3-乙氧基-10H-吖啶-9-酮向2-(3-乙氧基苯基氨基)-苯甲酸(1.5g，4.2mmol)中添加多聚磷酸(20g)，然后混合物在攪拌下加熱至120℃。4小時(shí)后，將溶液傾倒在碎冰上。所得的水溶液用二氯甲烷萃取。有機(jī)層用水(2×)和鹽水(1×)洗滌，用Na2SO4干燥，然后蒸發(fā)至干。
粗產(chǎn)物用快速色譜純制。
純度＞95％產(chǎn)率200mg，14％2.3.3合成3-乙氧基-9-(1-甲基-哌啶-4-亞基)-9，10-二氫-吖啶將3-乙氧基-10H-吖啶-9-酮(50mg，0.21mmol)溶解在無水THF(5ml)中。滴加1-甲基-哌啶-4-基氯化鎂(3當(dāng)量，步驟2.2.1中得到的)。格氏試劑添加完畢后，攪拌溶液過夜。通過TCL(1％甲醇/CH2Cl2)控制反應(yīng)的進(jìn)程。反應(yīng)完成后，首先用乙酸(5ml)、然后用水(5ml)使反應(yīng)停止。蒸發(fā)溶劑，所得的醇化合物用乙酸酐進(jìn)行脫水(回流，4h)。
蒸發(fā)乙酸酐，而殘留物溶解在1N KOH溶液中。游離胺用二氯甲烷萃取，用Na2SO4干燥，然后蒸發(fā)溶劑。
粗產(chǎn)物通過快速色譜純制，然后通過在HCl水溶液(50當(dāng)量HCl，5ml，4h，50℃)中加熱將其轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。蒸發(fā)溶劑，并將產(chǎn)物溶解在叔丁醇和水(2ml，4∶1，v/v)的混合物中，然后凍干。
純度99％產(chǎn)率22mg，32％實(shí)施例3克隆人5-HT2B受體的結(jié)合試驗(yàn)以下描述了使用經(jīng)[3H]-5HT標(biāo)記的克隆5-HT2B受體的體外結(jié)合試驗(yàn)。
受體結(jié)合試驗(yàn)如前所述(Schmuck等人，Eur.J.Pharmacol.，1996，8，959-967)使用HEK 293細(xì)胞，該細(xì)胞用編碼人5-HT2B受體的表達(dá)質(zhì)粒pXMD1-hu2B進(jìn)行瞬時(shí)轉(zhuǎn)染(參見Schmuck等人，F(xiàn)EBS Lett.，1994，342，85-90)。轉(zhuǎn)染后2天，收集細(xì)胞，在500g和4℃下使其沉淀5分鐘，輕柔地使其重新懸浮在冰冷卻的緩沖液1(50mM TRIS pH7.7，4mMCaCl2)中，然后使用Polytron PT 1200組織勻漿器進(jìn)行均化(6檔30秒)。細(xì)胞在50,000g和4℃下進(jìn)行沉淀10分鐘，用緩沖液1洗滌，并重新進(jìn)行沉淀。將最終的沉淀物重新懸浮在培養(yǎng)緩沖液(50mM TRIS pH7.7，4mM CaCl2，10μM帕吉林和0.1重量％的抗壞血酸)中。結(jié)合試驗(yàn)包括300μl的膜懸浮液(蛋白濃度＝0.3-0.5mg/ml)、150μl的競爭藥物和50μl最終濃度為4-5nM的[3H]5-HT。該混合物在37℃下培養(yǎng)30分鐘，然后在Whatman GFB過濾器上快速過濾，并用5ml的冷20mMTris-HCl pH＝7.5和154mM NaCl兩次洗滌，由此使培養(yǎng)終止。通過液體閃爍對濾液進(jìn)行計(jì)數(shù)。在存在過量5-HT(100μM)的情況下測定非特異性結(jié)合。結(jié)合的放射配體低于游離放射配體的1％。在競爭試驗(yàn)中，特異性結(jié)合約為總結(jié)合的60％。以pKi值表示的結(jié)果示于表1中。
按照以上步驟進(jìn)行測試，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物對5-HT2B受體具有選擇性的親和性。
實(shí)施例45-HT2A、5-HT2B和5-HT2C受體結(jié)合方法以下描述了受體結(jié)合方法，其中在5-HT2A和5-HT2C受體處逆向篩選對5-HT2B受體具有高度親和性的配體以證實(shí)選擇性。
在人皮質(zhì)中，在表達(dá)克隆人5-HT2A受體的HEK293細(xì)胞和表達(dá)大鼠5-HT2A受體的HEK293細(xì)胞中用[3H]酮色林標(biāo)記5-HT2A受體。在競爭結(jié)合研究中，配體的濃度約為0.1nM。在飽和結(jié)合研究中，放射配體的濃度范圍在0.01nM-2.0nM。在0.5ml的試驗(yàn)緩沖液(50mMTris-HCl，4mM氯化鈣，0.1重量％的抗壞血酸)(pH7.4，4℃)中進(jìn)行分析。非特異性結(jié)合用10mM未標(biāo)記的酮色林定義。在32℃下培養(yǎng)60分鐘后，在用0.1重量％聚乙烯亞胺處理過的過濾器上收集膜，并測定結(jié)合的放射活性。
如上所述，在HEK293細(xì)胞中標(biāo)記人5-HT2B受體，但不同之處在于放射配體是[3H]-5HT，而且試驗(yàn)緩沖液包含濃度為10mM的帕吉林以及0.1重量％的抗壞血酸。在競爭結(jié)合研究中，放射配體濃度為約0.4nM，而在飽和結(jié)合研究中[3H]-5HT的濃度范圍是0.05-8nM。非特異性結(jié)合是用10mM的5-HT來定義。在4℃下培養(yǎng)120分鐘。
在脈絡(luò)叢中表達(dá)人5-HT2C受體的Cos-7細(xì)胞以及在表達(dá)大鼠5-HT2A受體的NIH-3T3中標(biāo)記5-HT2C受體。
如上針對5-HT2A受體所述進(jìn)行試驗(yàn)，但放射配體是[3H]美舒麥角。在競爭研究中放射配體的濃度為約0.2nM，而在飽和結(jié)合研究中濃度范圍是0.1-18nM。非特異性結(jié)合用10μM未標(biāo)記的美舒麥角來定義。
競爭放射配體結(jié)合數(shù)據(jù)是使用4個(gè)參數(shù)的邏輯方程以及交互曲線擬合法來進(jìn)行分析的，以得到IC50和Hill斜率。接著使用由飽和結(jié)合研究測定的Kd值來計(jì)算抑制解離常數(shù)(Ki)。
按照以上步驟進(jìn)行測試，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物對5-HT2B受體具有選擇性的親和性。結(jié)果如表1所示。
實(shí)施例5基于5-HT2B受體組織的功能試驗(yàn)以下描述了用于表征大鼠胃底縱肌中的5-HT受體(推測性5-HT2B)的體外功能試驗(yàn)(Baxter等人，Brit.J.Pharmacol.1994，112，323-331)。
由雄性Sprague Dawley大鼠的胃底得到縱肌條。除去粘膜，然后在37℃下于加氧(95％O2/5％CO2)的Tyrode溶液中懸掛該肌肉條，其中靜息張力為1g。Tyrode溶液的組成如下(mM)NaCl 136.9；KCl 2.7；NaH2PO40.4；MgCl21.0；葡萄糖5.6；NaHCO311.9；CaCl21.8。
構(gòu)建對5-HT受體激動(dòng)劑的濃度-反應(yīng)曲線，其中條件為用3μm吲哚美辛使環(huán)加氧酶的活性失活，用0.1mM的帕吉林使單胺氧化酶的活性失活，并用30μM的可卡因和30μM皮質(zhì)酮使吸收機(jī)制失活。
藥物的效果通過張力轉(zhuǎn)換器監(jiān)測，并記錄在多種波動(dòng)掃描記錄器上。組織應(yīng)答測定為等長張力(g)下的變化。通過標(biāo)準(zhǔn)的交互曲線擬合技術(shù)評估平均效力(EC50)和最大反應(yīng)。
測量拮抗劑平衡至少1小時(shí)后右移至激動(dòng)劑濃度-應(yīng)答曲線，由此測定拮抗劑的作用。測量半最大反應(yīng)水平時(shí)的濃度比，然后通過以下等式測定單濃度拮抗劑的親和性KB＝拮抗劑濃度/濃度比當(dāng)化合物表現(xiàn)出競爭性時(shí)，用多個(gè)拮抗劑濃度進(jìn)行Schild回歸分析。
按照以上步驟進(jìn)行測試，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物在5-HT2B受體處是選擇性的拮抗劑。
實(shí)施例6克隆人H1、H2、和H3受體結(jié)合試驗(yàn)COS-7細(xì)胞用分別編碼人組胺H1，H2、H3或H4受體的表達(dá)質(zhì)粒pCineohH1、pCineohH2、pCineohH3和pCineohH4進(jìn)行瞬時(shí)轉(zhuǎn)染。48小時(shí)后收集經(jīng)轉(zhuǎn)染的細(xì)胞，在冰冷卻的50mM Na2/磷酸鉀緩沖液(pH7.4)中均化，然后用于放射配體結(jié)合研究。細(xì)胞勻漿(40-50μg的蛋白)在25℃下于50mM磷酸Na2/磷酸鉀緩沖液(pH7.4)400μl中培養(yǎng)30分鐘，所述緩沖液中含有各種濃度的分別用于表達(dá)重組人H1、H2、H3和H4受體的細(xì)胞的[3H]-美吡拉敏、[3H]-thiotidine、[3H]-R-α-甲基組胺、和[3H]-pyramilamine。非特異性結(jié)合是在1μM米胺色林存在下進(jìn)行限定的。在置換研究中，經(jīng)過均化的細(xì)胞與1nM[3H]-美吡拉敏、15nM[3H]-thiotidine、0.5nM[3H]-R-α-甲基組胺、或15nM[3H]-pyramilamine以及濃度增加的競爭配體一起培養(yǎng)。用3ml冰冷卻的50mM磷酸Na2/磷酸鉀緩沖液(pH7.4)快速稀釋，由此終止培養(yǎng)。在已用0.3％聚乙烯亞胺處理過的Whatman GF/C過濾器上過濾，由此分離結(jié)合的放射活性。過濾器用3ml的緩沖液洗滌2次，然后通過液體閃爍計(jì)數(shù)來測量保留在過濾器上的放射活性。
對結(jié)合產(chǎn)生50％抑制作用的1-甲基-4-(3-乙氧基-9H-硫代呫噸-9-亞基)-哌啶的濃度(IC50)是用交互曲線擬合方法來確定的。
按照以上實(shí)施例的方法分析本發(fā)明的化合物，發(fā)現(xiàn)它們對人H1受體具有低的親和性。
實(shí)施例7人組胺H1受體功能試驗(yàn)在測量[3H]-肌醇磷酸酯形成時(shí)，在24孔板上接種經(jīng)過瞬時(shí)轉(zhuǎn)染的HEK-293細(xì)胞，然后在生長培養(yǎng)基中用myo-[2-3H]-肌醇(3μCi/ml)標(biāo)記額外24小時(shí)至平衡。抽出培養(yǎng)基，細(xì)胞用500μl HBS緩沖液(130mMNaCl，900μM NaH2PO4，800μM MgSO4，5.4mM KCl，1.8mM CaCl2，在20mM HEPES中的25mM葡萄糖pH7.4)洗滌1次。在添加20mM Li+后2分鐘，通過添加在HBS緩沖液中的激動(dòng)劑來刺激細(xì)胞。抽出培養(yǎng)基并添加冷的10mM甲酸，由此使培養(yǎng)停止。用陰離子交換色譜分離[3H]肌醇磷酸酯(參見Seuwen等人，1988，EMBO J.，7，161-168)。用以下式計(jì)算pKB值pKB＝log(A′/A-1)-log[B]，其中A′/A是激動(dòng)劑的濃度比(存在拮抗劑時(shí)的EC50/無拮抗劑時(shí)的EC50)，而[B]是拮抗劑的濃度。
按照以上實(shí)施例的方法分析本發(fā)明的化合物，發(fā)現(xiàn)它們在人H1受體處是較低效力的拮抗劑。結(jié)果如表1所示。
表1受體親和性化合物的pK值

表1中的結(jié)果表明，本發(fā)明的化合物對于5HT2B受體具有選擇性的親和性，特別是對于5HT2B受體具有比5HT2C受體高得多的親和性。
權(quán)利要求
1.以下式的化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽 其中R1是乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基(直鏈或支鏈)、己基(直鏈或支鏈)、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、苯氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、二甲氨基、溴、-CON(CH3)2或-CON(C2H5)2，R2是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、己基、羥基或氫，或者R1和R2形成雜環(huán)，R3是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、己基、羥基或氫，R4是羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、三氟甲基、氨基、二甲氨基、二乙氨基、氟、氯或溴、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或氫，R5是甲基或氫，R6是甲基或乙基，以及X是S、N或Se，其條件是，如果R1是乙氧基且X是S，則R2、R3、R4和R5中至少有一個(gè)不是氫。
2.以下式的化合物或藥物學(xué)上可接受的鹽 其中R1是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基(直鏈或支鏈)、己基(直鏈或支鏈)、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、苯氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、二甲氨基、氯、溴、-CON(CH3)2或-CON(C2H5)2，R2是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、己基、羥基或氫，或者R1和R2形成雜環(huán)，R3是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、己基、羥基或氫，R4是羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、三氟甲基、氨基、二甲氨基、二乙氨基、氟、氯或溴、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或氫，R5是甲基或氫，R6是甲基或乙基，以及X是S、N或Se，其條件是，如果R1是乙氧基且X是S，則在作為藥物時(shí)R2、R3、R4和R5中至少有一個(gè)不是氫。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物在制備用于治療通過5-HT2B拮抗劑的治療而得到緩解的疾病的藥物中的應(yīng)用。
4.如權(quán)利要求3所述的應(yīng)用，其中所述疾病選自于偏頭痛、高血壓、胃腸道疾病、再狹窄、哮喘、阻塞性氣道疾病、支氣管肺功能發(fā)育不良、前列腺增生和陰莖異常勃起。
5.如權(quán)利要求3或4所述的應(yīng)用，其中所述疾病包括疼痛。
6.如權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其中所述疾病包括炎性疼痛、神經(jīng)性疼痛、癌疼痛、急性疼痛或慢性疼痛。
7.如權(quán)利要求4所述的應(yīng)用，其中所述疾病包括過敏性哮喘、過敏性大腸綜合癥、高滲性下部食管sphinter、能動(dòng)性疾病或良性前列腺增生。
8.一種藥物組合物，其包括如權(quán)利要求1或2所述的化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽以及一種或多種藥物學(xué)上可接受的載體。
9.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，如權(quán)利要求3-7之一所述的應(yīng)用，或者如權(quán)利要求8所述的組合物，其中在通式中R1是異丙基、二甲氨基、甲氧基或乙氧基，R2是乙基或氫，或者R1和R2形成雜環(huán)，R3是乙基或氫，R4是甲氧基、羥基、乙基、甲基或氫，R5是甲基或氫，R6是甲基，而X是S、N或Se，或其藥物學(xué)上可接受的鹽，條件是，如果R1是乙氧基且X是S，則R2、R3、R4和R5中至少有一個(gè)不是氫。
10.如權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，其中所述化合物選自于以下組中4-(6-異丙基-1-甲氧基-硫代呫噸-9-亞基)-1-甲基-哌啶、4-(6-異丙基-1-羥基-硫代呫噸-9-亞基)-1-甲基-哌啶、4-(6-乙氧基-1-乙基-硫代呫噸-9-亞基)-1-甲基-哌啶、4-(6-乙氧基-1-甲氧基-硫代呫噸-9-亞基)-1-甲基-哌啶、4-(6-乙氧基-1-羥基-硫代呫噸-9-亞基)-1-甲基-哌啶、4-(6-甲氧基-1-甲氧基-硫代呫噸-9-亞基)-1-甲基-哌啶、4-(6-二甲氨基-1-甲氧基-硫代呫噸-9-亞基)-1-甲基-哌啶、4-(6-二甲氨基-1-羥基-硫代呫噸-9-亞基)-1-甲基-哌啶、4-(3-乙氧基-硒代呫噸-9-亞基)-1-甲基-哌啶、4-(3-乙氧基-1-甲氧基-硒代呫噸-9-亞基)-1-甲基-哌啶、4-(3-乙氧基-1-羥基-硒代呫噸-9-亞基)-1-甲基-哌啶、3-乙氧基-9-(1-甲基-哌啶-4-亞基)-9，10-二氫-吖啶、6-乙氧基-1-甲氧基-9-(1-甲基-哌啶-4-亞基)-9，10-二氫-吖啶、6-乙氧基-1-羥基-9-(1-甲基-哌啶-4-亞基)-9，10-二氫-吖啶、4-(3-乙氧基-5-乙基-硫代呫噸-9-亞基)-1-甲基-哌啶、4-(3-乙氧基-4-甲基-硫代呫噸-9-亞基)-1-甲基-哌啶、4-(3-乙氧基-4-乙基-硫代呫噸-9-亞基)-1-甲基-哌啶、4-(3-乙氧基-硫代呫噸-9-亞基)-1，3-二甲基-哌啶、4-(3，4-(環(huán)戊-3′-氧基-1′-烯并)-硫代呫噸-9-亞基)-1-甲基-哌啶、4-(3，4-(環(huán)戊-4′-氧基-1′-烯并)-硫代呫噸-9-亞基)-1-甲基-哌啶和4-(3，4-(環(huán)戊-5′-氧基-1′-烯并)-硫代呫噸-9-亞基)-1-甲基-哌啶。
11.如權(quán)利要求9所述的化合物，其中所述化合物選自于以下組中4-(6-異丙基-1-甲氧基-硫代呫噸-9-亞基)-1-甲基-哌啶、4-(6-乙氧基-1-乙基-硫代呫噸-9-亞基)-1-甲基-哌啶、4-(6-乙氧基-1-甲氧基-硫代呫噸-9-亞基)-1-甲基-哌啶、4-(6-甲氧基-1-甲氧基-硫代呫噸-9-亞基)-1-甲基-哌啶、4-(6-二甲氨基-1-甲氧基-硫代呫噸-9-亞基)-1-甲基-哌啶、4-(6-二甲氨基-1-羥基-硫代呫噸-9-亞基)-1-甲基-哌啶、4-(3-乙氧基-硒代呫噸-9-亞基)-1-甲基-哌啶、4-(3-乙氧基-1-甲氧基-硒代呫噸-9-亞基)-1-甲基-哌啶、4-(3-乙氧基-1-羥基-硒代呫噸-9-亞基)-1-甲基-哌啶、3-乙氧基-9-(1-甲基-哌啶-4-亞基)-9，10-二氫-吖啶、6-乙氧基-1-甲氧基-9-(1-甲基-哌啶-4-亞基)-9，10-二氫-吖啶、6-乙氧基-1-羥基-9-(1-甲基-哌啶-4-亞基)-9，10-二氫-吖啶、4-(3-乙氧基-5-乙基-硫代呫噸-9-亞基)-1-甲基-哌啶、4-(3-乙氧基-4-甲基-硫代呫噸-9-亞基)-1-甲基-哌啶、4-(3-乙氧基-4-乙基-硫代呫噸-9-亞基)-1-甲基-哌啶、4-(3-乙氧基-硫代呫噸-9-亞基)-1，3-二甲基-哌啶、4-(3，4-(環(huán)戊-3′-氧基-1′-烯并)-硫代呫噸-9-亞基)-1-甲基-哌啶、4-(3，4-(環(huán)戊-4′-氧基-1′-烯并)-硫代呫噸-9-亞基)-1-甲基-哌啶和4-(3，4-(環(huán)戊-5′-氧基-1′-烯并)-硫代呫噸-9-亞基)-1-甲基-哌啶。
12.制備如權(quán)利要求1、2、9或11所述的化合物的方法，其包括格氏反應(yīng)。
全文摘要
本發(fā)明涉及4－(硫代或硒代呫噸－9－亞基)－哌啶或吖啶的衍生物及其藥物學(xué)上可接受的鹽，這些化合物作為藥物的應(yīng)用以及在制備用于治療通過5－HT
文檔編號A61P13/08GK1575291SQ02821070
公開日2005年2月2日 申請日期2002年10月23日 優(yōu)先權(quán)日2001年10月25日
發(fā)明者赫爾曼·呂貝特, 克里斯托夫·烏爾默, 埃米爾·貝洛特, 馬克·弗羅伊莫維茨, 道格拉斯·戈登 申請人:拜歐弗朗特拉制藥有限公司