專利名稱：含大量酸不穩(wěn)定藥物的顆粒的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及穩(wěn)定的顆粒，其含有高含量的酸不穩(wěn)定藥物，尤其是用作抗?jié)兯幬锏谋讲⑦溥蚧衔锖蛪A性無機(jī)物。
背景技術(shù)：
由于苯并咪唑化合物如蘭索拉唑(lansoprazole)、奧美拉唑(omeprazole)和雷貝拉唑(rabeprazole)具有抑制胃酸分泌活性、保護(hù)胃粘膜活性等，因此廣泛使用它們作為消化性潰瘍治療劑。
但是，這些化合物穩(wěn)定性差，并對(duì)濕度、溫度和光不穩(wěn)定。尤其是它們對(duì)酸不穩(wěn)定，當(dāng)被配制成水溶液或混懸液時(shí)，由于pH降低它們變得極其不穩(wěn)定。
另外，制劑形式即片劑、粉劑、細(xì)顆粒劑、膠囊等的穩(wěn)定性因其與合成制劑中其它成分的強(qiáng)烈相互作用而變得比單獨(dú)的化合物穩(wěn)定性低，而且在制劑生產(chǎn)或貯藏中可觀察到變色或分解。為了使它們穩(wěn)定，JP62-277322A公開了腸溶性顆粒、腸溶細(xì)顆粒劑等，通過混合由鎂和/或鈣的堿式無機(jī)鹽組成的穩(wěn)定劑、然后腸溶性包衣制得。
同時(shí)，有必要對(duì)苯并咪唑化合物應(yīng)用腸溶性包衣，因?yàn)檫@種化合物具有難溶于水并對(duì)酸不穩(wěn)定的性質(zhì)。腸溶性包衣不會(huì)在含有相對(duì)大量水的胃中溶解，但能在含有較少量水的小腸中溶解，借此苯并咪唑化合物溶解并被吸收。更確切地說，由于需要含有苯并咪唑化合物的組合物在小腸內(nèi)快速崩解，因此認(rèn)為更需要具有較大表面積且比片劑更容易快速地崩解或溶解的顆粒。
在JP62-277322A具體公開的例子中，苯并咪唑化合物的含量為基于整個(gè)腸溶性顆粒的約6.3-11.5％，裝顆粒劑的膠囊為1或2號(hào)。Pharmacy第50卷(3)230-238頁(1990)報(bào)道了鑒于外觀感覺試驗(yàn)更易于給藥的較小膠囊，可易于給藥的膠囊尺寸的界限為3號(hào)。而且，1或2號(hào)膠囊可能會(huì)減少患者尤其是吞咽有困難的老齡患者的順應(yīng)性。
發(fā)明目的為了有利于為患者特別是吞咽有困難的老齡或兒科患者給藥，并提高順應(yīng)性，本發(fā)明的一個(gè)目的是生產(chǎn)高含量地包含酸不穩(wěn)定藥物和堿式無機(jī)鹽的穩(wěn)定腸溶性顆粒，并使裝有腸溶性顆粒的膠囊的尺寸適于方便地給藥，所述酸不穩(wěn)定藥物包括苯并咪唑化合物。
發(fā)明概述本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，在含有酸不穩(wěn)定藥物尤其是苯并咪唑化合物和作為穩(wěn)定劑的堿式無機(jī)鹽、并用腸溶層或試劑包衣的顆粒中，可通過適當(dāng)調(diào)整堿式無機(jī)鹽與酸不穩(wěn)定藥物的混合比例和平均粒徑，使酸不穩(wěn)定藥物即使在高濃度和高含量時(shí)也穩(wěn)定，并易于為患者給藥，順應(yīng)性提高。本發(fā)明人進(jìn)一步研究并因此完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明提供(1)一種顆粒，其包括含有酸不穩(wěn)定藥物的主成分層，所述酸不穩(wěn)定藥物為顆?？偭康募s12wt％或更多；形成于主成分層上的中間包衣層；和形成于中間包衣層上的腸溶性包衣層；該顆粒含有堿式無機(jī)鹽，并具有約600μm或更大的平均粒徑；(2)根據(jù)上述(1)的顆粒，其中堿式無機(jī)鹽為鎂鹽或鈣鹽；(3)根據(jù)上述(1)的顆粒，其中酸不穩(wěn)定藥物為質(zhì)子泵抑制劑(PPI)；(4)根據(jù)上述(3)的顆粒，其中PPI為式(I)所示的苯并咪唑化合物或其鹽 式中，環(huán)A為任選取代的苯環(huán)，R1、R2和R3相同或不同，表示氫原子、任選取代的烷基、任選取代的烷氧基或任選取代的氨基，Y表示氮原子或CH；(5)根據(jù)上述(3)的顆粒，其中PPI為蘭索拉唑、奧美拉唑、雷貝拉唑、泮托拉唑(pantoprazole)、來明拉唑(leminoprazole)、泰妥拉唑(tenatoprazole)(TU-199)，或其旋光異構(gòu)體，或其可藥用鹽；(6)根據(jù)上述(3)的顆粒，其中PPI為蘭索拉唑，或其旋光異構(gòu)體，或其可藥用鹽；(7)根據(jù)上述(4)的顆粒，在所述主成分層中，基于1重量份的苯并咪唑化合物，含有約0.2重量份-約0.6重量份的堿式無機(jī)鹽；(8)根據(jù)上述(1)的顆粒，其為具有芯的顆粒，其中主成分層形成在芯上，所述芯包含選自蔗糖、淀粉、乳糖和結(jié)晶纖維素中的至少一種材料；(9)根據(jù)上述(1)的顆粒，其中腸溶性包衣層含有腸溶性水溶性聚合物；(10)根據(jù)上述(9)的顆粒，其中腸溶性水溶性聚合物為甲基丙烯酸共聚物；(11)根據(jù)上述(1)的顆粒，該顆粒的平均粒徑為約1000μm-約2000μm；(12)根據(jù)上述(4)的顆粒，其中含有基于全部顆粒劑為約12wt％-約40wt％的苯并咪唑化合物；(13)包含根據(jù)上述(1)的顆粒的顆粒劑、膠囊、片劑、泡騰劑或混懸劑；(14)一種顆粒，其包括含有PPI和一種或多種堿式無機(jī)鹽的主成分層，其中PPI的含量為全部顆粒劑的約12wt％-約40wt％，基于1重量份PPI，堿式無機(jī)鹽的含量為約0.2重量份-約0.6重量份，所述堿式無機(jī)鹽選自鈉鹽、鉀鹽、鋁鹽、鎂鹽和鈣鹽的堿式鹽；形成于主成分層上的中間包衣層；和形成于中間包衣層上的腸溶性包衣層，并具有約1000μm-約2000μm的平均粒徑；(15)包含根據(jù)上述(14)的顆粒的顆粒劑、膠囊或片劑；(16)根據(jù)上述(15)的制劑，它是一種治療或預(yù)防消化性潰瘍、佐林格-埃利森(Zollinger-Ellison)綜合癥、胃炎、反流性食管炎、癥狀性胃食管反流病(癥狀性GERD)、NUD(非潰瘍性消化不良)、胃癌、胃MALT淋巴瘤、非甾體抗炎藥引起的潰瘍、或術(shù)后應(yīng)激反應(yīng)(post-operation stress)引起的胃酸過量或潰瘍的制劑，為一種根除幽門螺桿菌的制劑，或?yàn)橐环N抑制由消化性潰瘍、急性應(yīng)激性潰瘍(acute stress ulcer)、出血性胃炎或侵襲性應(yīng)激(innvasionstress)反應(yīng)引起的上消化道出血的制劑；(17)一種顆粒，其包括主成分層，該層含有蘭索拉唑或其旋光異構(gòu)體(R異構(gòu)體)和一種或多種堿式無機(jī)鹽，其中蘭索拉唑或其旋光異構(gòu)體(R異構(gòu)體)的含量為全部顆粒劑的約14wt％-約20wt％，基于1重量份蘭索拉唑或其旋光異構(gòu)體(R異構(gòu)體)，堿式無機(jī)鹽的含量為約0.2重量份-約0.4重量份，堿式無機(jī)鹽選自鎂和鈣的堿式鹽；形成于主成分層上的中間包衣層；和形成于中間包衣層上的腸溶性包衣層，并具有1000μm-約2000μm的平均粒徑；(18)根據(jù)上述(17)的顆粒，其中堿式無機(jī)鹽為碳酸鎂；(19)每個(gè)膠囊中包含30mg蘭索拉唑的3至5號(hào)膠囊劑；(20)根據(jù)上述(19)的膠囊劑，其中裝有根據(jù)上述(17)的顆粒；(21)每個(gè)膠囊中包含15mg蘭索拉唑的4至5號(hào)膠囊劑；(22)根據(jù)上述(21)的膠囊劑，其中裝有根據(jù)上述(17)的顆粒；(23)每個(gè)膠囊中包含60mg蘭索拉唑或其旋光異構(gòu)體(R異構(gòu)體)的1至3號(hào)膠囊劑；(24)根據(jù)上述(23)的膠囊劑，其中裝有根據(jù)上述(17)的顆粒；(25)每個(gè)膠囊中包含40mg蘭索拉唑旋光異構(gòu)體(R異構(gòu)體)的2至4號(hào)膠囊劑；(26)根據(jù)上述(25)的膠囊劑，其中裝有根據(jù)上述(17)的顆粒；(27)每個(gè)膠囊中包含30mg蘭索拉唑旋光異構(gòu)體(R異構(gòu)體)的3至5號(hào)膠囊劑；(28)根據(jù)上述(27)的膠囊劑，其中裝有上述(17)的顆粒；和(29)一種藥物組合物，其為抗菌藥和根據(jù)上述(3)的顆粒的組合物。
發(fā)明詳述本發(fā)明顆粒的特征在于它們含有高濃度的酸不穩(wěn)定藥物，并至少具有主成分層、形成于主成分層上的中間包衣層和形成于中間包衣層上的腸溶性包衣層。主成分層中含有作為主要有效成分的酸不穩(wěn)定藥物，但在結(jié)構(gòu)上主成分層可為其內(nèi)還具有芯的結(jié)構(gòu)。而且，在主成分層和腸溶性包衣層之間形成的中間包衣層通過避免主成分層和腸溶性包衣層之間的直接接觸而具有使主成分層中含有的酸不穩(wěn)定藥物穩(wěn)定的功能。
對(duì)本發(fā)明中的酸不穩(wěn)定藥物沒有特殊限制，可為暴露于酸時(shí)變得不穩(wěn)定的任何藥物。這種酸不穩(wěn)定藥物的例子包括具有抗?jié)兓钚缘腜PI，尤其是苯并咪唑化合物、咪唑并吡啶化合物、紅霉素抗菌化合物和抗炎酶如舍雷肽酶(serrapeptase)、半堿性蛋白酶等。本發(fā)明尤其適于具有抗?jié)兓钚缘腜PI如苯并咪唑化合物和咪唑并吡啶化合物。下文中，將結(jié)合苯并咪唑化合物描述本發(fā)明，但本發(fā)明不限于此，可同樣適于其它酸不穩(wěn)定藥物。
在本發(fā)明中使用的具有抗?jié)兓钚缘谋讲⑦溥蚧衔镏?，?yōu)選的一種為上述式(I)的化合物，其中環(huán)A為可被鹵原子、任選鹵代的C1-4烷基、任選鹵代的C1-4烷氧基和5或6元雜環(huán)基團(tuán)取代的苯環(huán)，R1為C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基或二-C1-6烷基氨基，R2為氫原子、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基或任選鹵代的C1-6烷氧基，R3為氫原子或C1-6烷基，Y為氮原子。
尤其優(yōu)選的一種為式(Ia)所示的化合物 式中，R1表示C1-3烷基或C1-3烷氧基，R2表示可被鹵代或被C1-3烷氧基取代的C1-3烷氧基，R3表示氫原子或C1-3烷基，R4表示氫原子、任選鹵代的C1-3烷氧基或吡咯基(如1-、2-或3-吡咯基)。
在上述式(Ia)中，尤其優(yōu)選的一種為R1為C1-3烷基、R2為任選鹵代的C1-3烷氧基、R3為氫原子，并且R4為氫原子或任選鹵代的C1-3烷氧基的化合物。
在上述式(I)表示的化合物[下文中稱為化合物(I)]中，環(huán)A表示的“任選取代的苯環(huán)”中的“取代基”的例子包括鹵原子、氰基、硝基、任選取代的烷基、羥基、任選取代的烷氧基、芳基、芳氧基、羧基、酰基、酰氧基、5-10元雜環(huán)基團(tuán)等，可用大約1-3個(gè)這些取代基取代苯環(huán)。當(dāng)取代基的數(shù)量為2個(gè)或更多時(shí)，各個(gè)取代基可相同或不同。在這些取代基中，優(yōu)選鹵原子、任選取代的烷基、任選取代的烷氧基等。
鹵原子的例子包括氟、氯和溴原子等。特別優(yōu)選氟。
“任選取代的烷基”中“烷基”的例子包括C1-7烷基(如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基等)。對(duì)于“任選取代的烷基”中的“取代基”，可舉出鹵原子、羥基、C1-6烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等)、C1-6烷氧羰基(如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基等)、氨基甲酰基等，這些取代基的數(shù)量可為約1-3。當(dāng)取代基的數(shù)量為2個(gè)或更多時(shí)，各個(gè)取代基可相同或不同。
“任選取代的烷氧基”中“烷氧基”的例子包括C1-6烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、戊氧基等)。“任選取代的烷氧基”中“取代基”的例子包括與上述“任選取代的烷基”中的“取代基”相同的“取代基”，并且取代基的數(shù)量也與上面限定的相同。
“芳基”的例子包括C6-14芳基(如苯基、1-萘基、2-萘基、聯(lián)苯基、2-蒽基等)等。
“芳氧基”的例子包括C6-14芳氧基(如苯氧基、1-萘氧基、2-萘氧基等)等。
“?；钡睦影柞；?、烷基羰基、烷氧羰基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；?。
“烷基羰基”的例子包括C1-6烷基羰基(如乙?；?、丙酰基等)等。
“烷氧羰基”的例子包括C1-6烷氧羰基(如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基等)等。
“烷基氨基甲?；钡睦影∟-C1-6烷基-氨基甲?；?如甲基氨基甲?；?、乙基氨基甲?；?、N，N-二-C1-6烷基氨基甲?；?如N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲?；?等。
“烷基亞磺?；钡睦影–1-7烷基亞磺酰基(如甲基亞磺?；⒁一鶃喕酋；⒈鶃喕酋；惐鶃喕酋；?。
“烷基磺?；钡睦影–1-7烷基磺?；?如甲基磺?；?、乙基磺酰基、丙基磺?；?、異丙基磺?；?。
“酰氧基”的例子包括烷基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、氨基甲?；趸?、烷基氨基甲?；趸?、烷基亞磺?；趸?、烷基磺?；趸取?br> “烷基羰基氧基”的例子包括C1-6烷基-羰基氧基(如乙?；趸?、丙?；趸?等。
“烷氧基羰基氧基”的例子包括C1-6烷氧基-羰基氧基(如甲氧羰基氧基、乙氧羰基氧基、丙氧羰基氧基、丁氧羰基氧基等)等。
“烷基氨基甲?；趸钡睦影–1-6烷基-氨基甲?；趸?如甲基氨基甲酰基氧基、乙基氨基甲?；趸?等。
“烷基亞磺?；趸钡睦影–1-7烷基亞磺?；趸?如甲基亞磺酰基氧基、乙基亞磺酰基氧基、丙基亞磺酰基氧基、異丙基亞磺?；趸?等。
“烷基磺?；趸钡睦影–1-7烷基磺酰基氧基(如甲基磺?；趸?、乙基磺酰基氧基、丙基磺?；趸惐酋；趸?等。
“5-10元雜環(huán)基團(tuán)”的例子包括除碳原子外還含有1個(gè)或多個(gè)(例如1-3個(gè))雜原子的5-10元(優(yōu)選5-6元)雜環(huán)基團(tuán)，所述雜原子選自氮原子、硫原子和氧原子，其具體的例子包括2-或3-噻吩基、2-、3-或4-吡啶基、2-或3-呋喃基、1-、2-或3-吡咯基、2-、3-、4-、5-或8-喹啉基、1-、3-、4-或5-異喹啉基和1-、2-或3-吲哚基等。在它們中間，優(yōu)選的為5或6元雜環(huán)基團(tuán)如1-、2-或3-吡咯基等。
優(yōu)選地，環(huán)A為被1或2個(gè)取代基任選取代的苯環(huán)，所述取代基選自鹵原子、任選鹵代的C1-4烷基、任選鹵代的C1-4烷氧基和5或6元雜環(huán)基團(tuán)。
R1、R2或R3表示的“任選取代的烷基”的例子包括如上述環(huán)A的取代基中所述的“任選取代的烷基”。
R1、R2或R3表示的“任選取代的烷氧基”的例子包括如上述環(huán)A的取代中所述的“任選取代的烷氧基”。
R1、R2或R3表示的“任選取代的氨基”的例子包括氨基、單-C1-6烷基氨基(如甲氨基、乙氨基等)、單-C6-14芳基氨基(如苯氨基、1-萘氨基、2-萘氨基等)、二-C1-6烷基氨基(如二甲氨基、二乙氨基等)、二-C6-14芳基氨基(如二苯基氨基等)等。
優(yōu)選的R1為C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基或二-C1-6烷基氨基。更優(yōu)選的R2為C1-3烷基或C1-3烷氧基。
優(yōu)選的R2為氫原子、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基或任選鹵代的C1-6烷氧基。更優(yōu)選的R3為鹵代的或任選被C1-3烷氧基取代的C1-3烷氧基。
優(yōu)選的R3為氫原子或C1-6烷基。更優(yōu)選的R4為氫原子或C1-3烷基(尤其是氫原子)。
優(yōu)選的Y為氮原子。
化合物(I)的具體例子為下列化合物2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H-咪唑(蘭索拉唑)、2-[[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-5-甲氧基-1H-苯并咪唑、2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑鈉鹽、5-二氟甲氧基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑等。
在這些化合物中間，尤其優(yōu)選蘭索拉唑，也就是2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑。
咪唑并吡啶化合物的例子包括泰妥拉唑等。
上述化合物(I)和咪唑并吡啶化合物可為外消旋體或旋光異構(gòu)體如R-異構(gòu)體和S-異構(gòu)體。例如，旋光異構(gòu)體如(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(下文中有時(shí)稱為蘭索拉唑R異構(gòu)體)和(S)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(下文中有時(shí)稱為蘭索拉唑S異構(gòu)體)尤其適于本發(fā)明。通常，優(yōu)選蘭索拉唑、蘭索拉唑R異構(gòu)體、蘭索拉唑S異構(gòu)體等為晶體形式。但是，不但可使用晶體化合物，還可使用無定形化合物，因?yàn)橥ㄟ^配制成制劑能使這些化合物穩(wěn)定，另外，通過在其中混合堿式無機(jī)鹽并提供中間包衣層還能進(jìn)一步使這些化合物穩(wěn)定。
對(duì)于化合物(I)的鹽，優(yōu)選可藥用鹽，其例子包括無機(jī)堿鹽、有機(jī)堿鹽、堿式氨基酸鹽等。
無機(jī)堿鹽的優(yōu)選例子包括堿金屬鹽如鈉鹽和鉀鹽；堿土金屬鹽如鈣鹽和鎂鹽；銨鹽等。
有機(jī)堿鹽的優(yōu)選例子包括烷基胺(三甲基胺、三乙基胺等)鹽、雜環(huán)胺(吡啶、甲基吡啶等)鹽、鏈烷醇胺(乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺等)鹽、二環(huán)己基胺、N，N′-二芐基乙二胺等。
堿性氨基酸鹽的優(yōu)選例子包括精氨酸鹽、賴氨酸鹽、鳥氨酸鹽等。
在這些鹽中間，優(yōu)選堿金屬鹽或堿土金屬鹽。特別優(yōu)選鈉鹽。
可通過公知的方法制備化合物(I)，例如，JP61-50978A、US4628098、JP10-195068A、WO98/21201、JP5262275A、JP54-141783A等描述的方法或類似的方法?？赏ㄟ^光學(xué)拆分法(分餾再結(jié)晶法、手性柱法、非對(duì)映體法、利用微生物或酶的方法等)、不對(duì)稱氧化法等獲得旋光化合物(I)。還可通過例如WO00-78745、WO01/83473等描述的方法制備蘭索拉唑R異構(gòu)體。
對(duì)于本發(fā)明中使用的具有抗?jié)兓钚缘谋讲⑦溥蚧衔?，?yōu)選蘭索拉唑、奧美拉唑、雷貝拉唑、泮托拉唑、來明拉唑、泰妥拉唑(TU-199)等和其旋光異構(gòu)體以及可藥用鹽，更優(yōu)選蘭索拉唑或其旋光異構(gòu)體尤其是R異構(gòu)體。
本發(fā)明中PPI的配入量依有效成分的種類和劑量而變化，例如，為本發(fā)明全部顆粒的約12wt％-約40wt％，優(yōu)選為約12wt％-約20wt％，更優(yōu)選為約14wt％-約20wt％。當(dāng)PPI為苯并咪唑化合物尤其是蘭索拉唑時(shí)，上述量為約14wt％-約20wt％。
本發(fā)明中使用的堿式無機(jī)鹽的例子包括鈉、鉀、鎂和鈣的堿式無機(jī)鹽，優(yōu)選的為鎂或鈣的堿式無機(jī)鹽，更優(yōu)選的為鎂的堿式無機(jī)鹽。
鈉的堿式無機(jī)鹽的例子包括碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉等。
鉀的堿式無機(jī)鹽的例子包括碳酸鉀、碳酸氫鉀、氫氧化鉀等。
鎂的堿式無機(jī)鹽的例子包括重質(zhì)碳酸鎂、碳酸鎂、氧化鎂、氫氧化鎂、硅酸鋁酸鎂、硅酸鎂、鋁酸鎂、合成水滑石[Mg6Al2(OH)16·CO3·4H2O]和氧化鋁鎂[2.5MgO·Al2O3·xH2O]，優(yōu)選為重質(zhì)碳酸鎂、碳酸鎂、氧化鎂、氫氧化鎂等。
鈣的堿式無機(jī)鹽的例子包括沉淀碳酸鈣、氫氧化鈣等。
堿式無機(jī)鹽的更優(yōu)選例子包括重質(zhì)碳酸鎂、碳酸鎂、氧化鎂、氫氧化鎂等。
本發(fā)明中使用的堿式無機(jī)鹽可為其1％的水溶液或混懸液呈堿性pH(pH為7或更高)的鹽。
可單獨(dú)配入一種堿式無機(jī)鹽，或結(jié)合其二種或多種，基于1重量份的PPI(苯并咪唑化合物等)，配入的量為約0.2-約0.6重量份，優(yōu)選約0.2-約0.4重量份。其中，當(dāng)PPI為蘭索拉唑或其旋光異構(gòu)體時(shí)，優(yōu)選地，基于1重量份的PPI，堿式無機(jī)鹽(優(yōu)選鎂或鈣的堿式無機(jī)鹽，更優(yōu)選碳酸鎂)的配入量為約0.2-約0.4重量份。
在本發(fā)明中，優(yōu)選“顆粒含有含量基于全部顆粒為約12wt％-約40wt％的PPI(苯并咪唑化合物等)，含有作為穩(wěn)定劑的堿式無機(jī)鹽，并具有約600μm或更大的平均粒徑”。當(dāng)粒徑較小時(shí)，由于表面積變大而難于提高苯并咪唑化合物的濃度，這就需要較大量的腸溶層或試劑。也就是說，在本發(fā)明中，通過規(guī)定至少約600μm或更大的平均粒徑，從而提高了苯并咪唑化合物的濃度，就能減少腸溶層或試劑的數(shù)量。平均粒徑為約600-約2500μm。更優(yōu)選的平均粒徑為約1000-約2000μm。顆粒劑可含有粒徑為約400-約3000μm、優(yōu)選約500-約2500μm的顆粒，只要它們的平均粒徑作為整體在上述范圍內(nèi)即可。
使用篩分法(Powder-Theory and Application-，475頁，1979，Maruzen)測(cè)量粒徑，根據(jù)相應(yīng)篩的篩孔平均數(shù)和重量分布計(jì)算平均粒徑。也就是說，根據(jù)平均數(shù)和各自重量的乘積進(jìn)行算術(shù)平均。
可通過已知的造粒方法制備本發(fā)明的顆粒。造粒方法的例子包括旋轉(zhuǎn)造粒法(如離心流化床造粒法)、流動(dòng)造粒法、攪拌造粒法(如攪拌機(jī)流動(dòng)造粒法)等。在它們中間，優(yōu)選旋轉(zhuǎn)造粒法和攪拌造粒法(攪拌機(jī)流動(dòng)造粒法)。
旋轉(zhuǎn)造粒法的具體例子包括Freund制造的CF裝置等。攪拌機(jī)流動(dòng)造粒法的具體例子包括使用Freund制造的Spiral Flow的方法、使用Powlex制造的Multiplex的方法、使用Fuji Powdal制造的New Malume的方法等。可根據(jù)造粒機(jī)的種類適當(dāng)選擇噴涂粘合劑溶液的方法，例如，它可為頂噴方式、底噴方式、切向噴霧(tangential spraying)方式等中的任一種。
優(yōu)選地，如上所述，本發(fā)明的顆粒具有含有主成分的主成分層、形成于主成分層上的中間包衣層和形成于中間包衣層上的腸溶性包衣層。
為得到具有較高球形度和較窄粒徑分布的顆粒劑，在本發(fā)明中，通過用苯并咪唑化合物包衣由一種或多種選自蔗糖、淀粉、乳糖和微晶纖維素的材料組成的芯形成主成分層。例如，可通過JP63-301816A中描述的方法制備具有芯的顆粒劑?？赏ㄟ^在糖芯上噴涂羥丙基纖維素的粘合劑溶液的同時(shí)，用含有具有抗?jié)兓钚缘谋讲⑦溥蚧衔?、堿性金屬鹽、賦形劑、崩解劑等的粉末涂布混合物包衣糖芯的方法得到這種顆粒。芯顆粒的例子包括通過公知方法用玉米淀粉(25重量份)包衣蔗糖(75重量份)得到的Nonpareil、使用微晶纖維素的球形芯顆粒等?；蛘?，芯顆粒自身可為能變成上述主成分層的有效成分。芯顆粒的平均粒徑一般為14-80目。
芯的例子包括蔗糖和淀粉的球形粒狀原料、結(jié)晶纖維素的球形粒狀原料、結(jié)晶纖維素和乳糖的球形粒狀原料等。
希望芯盡可能為均勻球形以減少包衣差異。
可在能控制苯并咪唑化合物的溶解性和顆粒粒徑的范圍內(nèi)選擇包衣層與芯的比例。例如，基于1重量份的芯，比例通常為約0.2重量份-約5重量份，優(yōu)選約0.1重量份-約5重量份。
用于包衣主成分層的包衣層可由多層構(gòu)成。除不含藥物的中間包衣層和腸溶性包衣層外，多層包衣層可含有各種包衣層如包底衣用包衣層，并可適當(dāng)選擇這些包衣層的特定組合。
在含有不穩(wěn)定主成分如苯并咪唑化合物等的腸溶性包衣顆粒中，從提高主成分穩(wěn)定性的觀點(diǎn)出發(fā)，優(yōu)選在含有苯并咪唑化合物等的主成分層和腸溶性包衣層之間設(shè)置中間包衣層以阻斷層間的直接接觸，因?yàn)槟c溶性包衣層成分為酸性物質(zhì)。
這種中間包衣層可為能防止作為主成分的苯并咪唑化合物和腸溶性包衣層之間接觸的包衣層，而且對(duì)包衣層的數(shù)量和原料沒有限制，只要能達(dá)到這樣的目的即可。例如，存在這樣一種層，其中將糖類如蔗糖[精制白糖(研磨成粉(糖粉)或未研磨成粉)等]、淀粉糖如玉米淀粉、乳糖、蜂蜜、糖醇(D-甘露醇、赤蘚醇等)適當(dāng)配入到聚合物基質(zhì)(polymer base)如低取代羥丙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素(如TC-5等)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、甲基纖維素、羥乙基甲基纖維素等中。另外，如下文所述，可根據(jù)需要向中間包衣層中適當(dāng)加入為配制成制劑而添加的賦形劑(如掩蔽劑(氧化鈦等)和抗靜電劑(氧化鈦、滑石粉等))。
基于1重量份的含有例如苯并咪唑的顆粒，被包衣的中間包衣層的量通常為約0.02重量份-約1.5重量份，優(yōu)選約0.05重量份-約1重量份?？砂凑粘Ｒ?guī)方法進(jìn)行包衣。例如，優(yōu)選地，用純凈水等稀釋這些中間包衣層成分得到包衣噴涂用液體。此時(shí)，優(yōu)選在噴霧羥丙基纖維素等粘合劑的同時(shí)進(jìn)行包衣。
用于包衣本發(fā)明顆粒劑的“腸溶性包衣層”的例子包括水性腸溶性聚合物基質(zhì)如鄰苯二甲酸乙酸纖維素(CAP)、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、琥珀酸乙酸羥甲基纖維素、甲基丙烯酸共聚物、羧甲基乙基纖維素、蟲膠等，緩釋基質(zhì)如丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸共聚物等，和增塑劑如水溶性聚合物、檸檬酸三乙酯、聚乙二醇、乙?；瘑胃视王?、甘油三乙酸酯、蓖麻油等。它們可單獨(dú)使用，或其中的二種或多種組合使用。
腸溶性包衣層為腸溶性聚合物基質(zhì)，優(yōu)選水性腸溶性甲基丙烯酸共聚物。
基于包衣腸溶性包衣前顆粒的總量，被包衣的腸溶性包衣層的量為約10wt％-約70wt％，優(yōu)選約10wt％-約50wt％，較優(yōu)選約15wt％-約30wt％。
另外，可使用配制到藥物制劑的添加劑，其例子包括賦形劑(如葡萄糖、果糖、乳糖、蔗糖、D-甘露醇、赤蘚醇、麥芽糖醇、海藻糖、山梨醇、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、小麥淀粉、米淀粉、結(jié)晶纖維素、無水硅酸、無水磷酸鈣、沉淀碳酸鈣、硅酸鈣等)，粘合劑(如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、聚乙烯醇、羧甲基纖維素鈉、部分α-淀粉、α-淀粉、海藻酸鈉、支鏈淀粉(pullulan)、阿拉伯膠粉、明膠等)、崩解劑(如低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素(carmellose)、羧甲基纖維素鉀、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、羥丙基淀粉等)，矯味劑(如檸檬酸、抗壞血酸、酒石酸、蘋果酸、天冬甜素(aspartame)、乙酰氨基磺酚鉀(potassium acesulfame)、sormatin、糖精鈉、甘草甜素二鉀、谷氨酸鈉、5’-肌苷酸鈉、5’-鳥苷酸鈉等)，表面活性劑(如聚山梨醇酯(吐溫80等)、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、十二烷基硫酸鈉等)，香料(如檸檬油、橙油、薄荷醇、薄荷油等)，潤(rùn)滑劑(如硬脂酸鎂、蔗糖脂肪酸酯、硬脂延胡索酸鈉、硬脂酸、滑石粉、聚乙二醇等)，著色劑(如氧化鈦、食品黃5號(hào)、食品藍(lán)2號(hào)、三氧化二鐵、三氧化二鐵黃等)，抗氧劑(如抗壞血酸鈉、L-半胱氨酸、亞硫酸鈉等)，掩蔽劑(如氧化鈦等)，抗靜電劑(如滑石粉、氧化鈦等)等。
對(duì)這些材料所用原料的粒徑?jīng)]有特殊限制，但從制造性能和給藥性能方面考慮，優(yōu)選約500μm或更小的顆粒。
還可在顆粒劑、膠囊、片劑、泡騰劑、混懸劑等中使用本發(fā)明的顆粒。
從易于處理等觀點(diǎn)出發(fā)，優(yōu)選膠囊和片劑。對(duì)于膠囊，可使用明膠膠囊、HPMC膠囊、支鏈淀粉膠囊等。當(dāng)用作膠囊時(shí)，為易于給藥而優(yōu)選大小為3號(hào)-5號(hào)的膠囊。例如，在為含有含蘭索拉唑顆粒劑的膠囊時(shí)，優(yōu)選地，通過在含有含量基于全部顆粒為約14wt％-約20wt％的蘭索拉唑和含量基于1重量份蘭索拉唑?yàn)榧s0.2重量份-約0.4重量份的鎂和/或鈣的堿式鹽的主成分層上提供中間包衣層、然后在其上提供腸溶性包衣層來制備平均粒徑為約1000μm-約2000μm的顆粒，并在膠囊中裝填顆粒劑。對(duì)于每個(gè)膠囊中含有30mg蘭索拉唑的膠囊，常規(guī)產(chǎn)品為1號(hào)或2號(hào)膠囊，而根據(jù)本發(fā)明可生產(chǎn)3號(hào)-5號(hào)穩(wěn)定膠囊。另外，在為每個(gè)裝有上述顆粒的膠囊含有15mg蘭索拉唑的膠囊時(shí)，能減小尺寸到4號(hào)-5號(hào)膠囊。還有，在為含有60mg蘭索拉唑R異構(gòu)體的膠囊時(shí)，3號(hào)-1號(hào)膠囊是可能的。此外，在為含有40mg的膠囊時(shí)，4號(hào)-2號(hào)膠囊是可能的，在為含有30mg的膠囊時(shí)，5號(hào)-3號(hào)膠囊是可能的。
在本發(fā)明的顆粒中，由于PPI如苯并咪唑化合物具有優(yōu)異的抗?jié)兓钚?、抑制胃酸分泌活性、保護(hù)粘膜活性、抗幽門螺桿菌活性等，以及低毒性，因此它們可用于藥物。在這種情況下，可使哺乳動(dòng)物(如人、猴、羊、馬、狗、貓、兔、小鼠、大鼠等)口服本發(fā)明的顆粒，以用于多種目的治療和預(yù)防消化性潰瘍(如胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合口潰瘍等)、佐林格-埃利森綜合癥、胃炎、反流性食管炎、癥狀性胃食管反流病(癥狀性GERD))、NUD(非潰瘍性消化不良)、胃癌(包括伴有由于白細(xì)胞介素-1的多態(tài)性而導(dǎo)致促進(jìn)產(chǎn)生白細(xì)胞介素-1β的胃癌)、胃MALT淋巴瘤等，根除幽門螺桿菌，抑制由消化性潰瘍、急性應(yīng)激性潰瘍和出血性胃炎引起的上胃腸道出血，抑制由侵襲性應(yīng)激反應(yīng)(術(shù)后需集中管理的大手術(shù)或需集中治療的腦血管疾病、頭部外傷、多器官功能衰竭和廣范圍燒傷引起的應(yīng)激反應(yīng))引起的上消化道出血，治療和預(yù)防非甾體抗炎藥引起的潰瘍；治療和預(yù)防手術(shù)后應(yīng)激反應(yīng)引起的胃酸過量和潰瘍等。為了根除幽門螺桿菌等，本發(fā)明的顆?；蚰z囊可與其它有效成分(如1-3種有效成分)一起使用。
“其它有效成分”的例子包括抗幽門螺桿菌活性物質(zhì)、抗菌藥如咪唑化合物、喹諾酮化合物和鉍鹽。其中，優(yōu)選包括本發(fā)明顆?；蚰z囊和抗菌藥組合的藥物。在它們中間，優(yōu)選與抗幽門螺桿菌活性物質(zhì)或抗菌藥如咪唑化合物的組合?！翱褂拈T螺桿菌活性物質(zhì)”的例子包括青霉素類抗生素(如阿莫西林、青霉素G、哌拉西林、美西林等)、頭孢烯類抗生素(如頭孢克肟、頭孢克洛等)、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素(如紅霉素類抗生素例如紅霉素、克拉霉素等)、四環(huán)素類抗生素(如四環(huán)素、二甲胺四環(huán)素、鏈霉素等)、氨基糖苷類抗生素(如慶大霉素、阿米卡星等)、伊米配能(imipenem)等。其中，優(yōu)選青霉素類抗生素和大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。
“咪唑化合物”的例子包括甲硝唑、咪康唑等。“鉍鹽”的例子包括乙酸鉍、檸檬酸鉍等。抗菌藥“喹諾酮化合物”也是優(yōu)選的，其例子包括氧氟沙星、環(huán)丙沙星等。其中，為根除幽門螺桿菌，優(yōu)選聯(lián)合使用本發(fā)明的顆粒或膠囊和青霉素類抗生素(如阿莫西林等)和/或紅霉素類抗生素(如克拉霉素等)。
例如，在為蘭索拉唑時(shí)，多數(shù)情況下，常規(guī)的含15mg的膠囊為裝在3號(hào)膠囊中的產(chǎn)品，常規(guī)的含30mg的膠囊為裝在1號(hào)膠囊中的產(chǎn)品。但是，根據(jù)本發(fā)明，由于可降低除了主成分外的成分的量而不損害主成分和制劑的穩(wěn)定性，因此能分別將含15mg的膠囊的尺寸減小到4號(hào)-5號(hào)膠囊，將含30mg的膠囊的尺寸減小到3號(hào)-5號(hào)膠囊。
還有，即使在含60mg的膠囊中，也可能使用1號(hào)-3號(hào)膠囊。
此外，在為蘭索拉唑的旋光異構(gòu)體時(shí)，3號(hào)-5號(hào)膠囊、2號(hào)-4號(hào)膠囊和1號(hào)-3號(hào)膠囊可分別用于含30mg、40mg和60mg的膠囊。
例如，由于高含量的有效成分和易于給藥，含60mg蘭索拉唑或蘭索拉唑R異構(gòu)體的膠囊適用于治療尤其是酸分泌過多癥狀包括佐林格-埃利森綜合癥。
日劑量依癥狀程度，患者的年齡、性別和體重，給藥時(shí)間、間隔，和主要或有效成分的種類等而變化，而且沒有特別限制。例如，當(dāng)成年人(60kg)口服抗?jié)兯帟r(shí)，按有效成分計(jì)，劑量為約0.5-1500mg/天，優(yōu)選約5-150mg/天?？擅刻?次或分成2-3次給藥含苯并咪唑化合物的這些制劑。
下文中，將通過實(shí)施例更詳細(xì)地描述本發(fā)明，但本發(fā)明并不限于這些實(shí)施例。在以下實(shí)施例中，使用晶體形式的蘭索拉唑和其旋光異構(gòu)體。
實(shí)施例1充分混合蘭索拉唑、碳酸鎂、蔗糖(蔗糖粉)、玉米淀粉和低取代羥丙基纖維素，得到主成分涂布混合物。將由蔗糖和淀粉組成的球形顆粒置于旋轉(zhuǎn)流動(dòng)造粒包衣機(jī)(Powlex制造的MP-10)中，并在噴霧羥丙基纖維素溶液(2.5％W/W)的同時(shí)包衣上述主成分涂布混合物，得到球形顆粒。在40℃真空干燥得到的球形顆粒16小時(shí)，并使其通過圓篩得到500μm-1180μm的顆粒。
顆粒150mg中的組成由蔗糖和淀粉組成的球形顆粒 50mg蘭索拉唑 30mg碳酸鎂 10mg蔗糖(蔗糖粉) 30mg玉米淀粉 14mg低取代羥丙基纖維素 15mg羥丙基纖維素 lmg純凈水 39μl
總計(jì) 150mg使用旋轉(zhuǎn)流動(dòng)造粒包衣機(jī)(Powlex制造的MP-10)在上述顆粒上包衣具有以下組成的腸溶性混懸液，直接干燥，并使其通過圓篩得到710-1420μm的腸溶性顆粒。向得到的顆粒劑中混入滑石粉和高度分散的硅膠(aerosil)，并手工將190mg得到的混合顆粒劑裝入3號(hào)膠囊。
腸溶性混懸液的組成甲基丙烯酸共聚物 86.7mg(固體成分26mg)滑石粉7.8mg聚乙二醇 2.5mg氧化鈦2.5mg吐溫801.0mg純凈水119.5μl總計(jì) 39.8mg(以固體計(jì))腸溶性顆粒的組成顆粒 150mg腸溶性包衣層 39.8mg總計(jì) 189.8mg混合顆粒的組成腸溶性顆粒189.8mg滑石粉0.1mg高度分散的硅膠0.1mg總計(jì) 190mg膠囊的組成混合顆粒 190mg3號(hào)膠囊 1個(gè)另外，用圓篩測(cè)量得到的混合顆粒的粒徑分布，結(jié)果如下1180μm殘留 10.6％1180/1000μm70.9％1000/850μm12.0％850μm通過 6.4％實(shí)施例2充分混合蘭索拉唑、碳酸鎂、蔗糖(蔗糖粉)、玉米淀粉和低取代羥丙基纖維素，得到主成分的涂布混合物。充分混合蔗糖(蔗糖粉)、玉米淀粉和低取代羥丙基纖維素，得到中間層涂布混合物。將由蔗糖和淀粉組成的球形顆粒置于離心流化床造粒機(jī)(Freund制造的CF-360Φ)中，并在噴霧羥丙基纖維素溶液(2.5％W/W)的同時(shí)包衣上述主成分涂布混合物和中間層涂布混合物，得到球形顆粒。在40℃真空干燥得到的球形顆粒劑16小時(shí)，并使其通過圓篩得到500μm-1180μm的顆粒劑。
顆粒 160mg中的組成由蔗糖和淀粉組成的球形顆粒 50mg主成分涂布混合物蘭索拉唑30mg碳酸鎂 10mg蔗糖(蔗糖粉)30mg玉米淀粉14mg低取代羥丙基纖維素 15mg中間層涂布混合物蔗糖(蔗糖粉)5mg玉米淀粉2.5mg低取代羥丙基纖維素 2.5mg粘合劑溶液羥丙基纖維素1mg純凈水 34μl總計(jì)160mg
使用旋轉(zhuǎn)流動(dòng)造粒包衣機(jī)(Powlex制造的MP-10)在上述顆粒上包衣具有以下組成的腸溶性混懸液，直接干燥，并使其通過圓篩得到600-1420μm的腸溶性顆粒。向得到的顆粒中混入滑石粉和高度分散的硅膠，并將200mg得到的混合顆粒裝入3號(hào)膠囊。
腸溶性混懸液的組成甲基丙烯酸共聚物 86.7mg(固體成分26mg)滑石粉 7.8mg聚乙二醇 2.5mg氧化鈦 2.5mg吐溫80 1.0mg純凈水 119.5μl總計(jì) 39.8mg(以固體計(jì))腸溶性顆粒的組成顆粒 160mg腸溶性包衣層 39.8mg總計(jì) 199.8mg混合顆粒的組成腸溶性顆粒 199.8mg滑石粉 0.1mg高度分散的硅膠 0.1mg總計(jì) 200mg膠囊的組成混合顆粒 200mg3號(hào)膠囊1個(gè)另外，用圓篩測(cè)量得到的混合顆粒劑的粒徑分布，結(jié)果如下
1180μm殘留 20.2％1180/1000μm 76.2％1000/850μm 3.6％850/710μm 0.0％710μm通過 0.0％實(shí)施例3使用蘭索拉唑、碳酸鎂、低取代羥丙基纖維素、羥丙基纖維素和純凈水制備混懸液。將微晶纖維素球形顆粒置于旋轉(zhuǎn)流動(dòng)造粒包衣機(jī)(Powlex制造的MP-10)中，在噴霧混懸液的同時(shí)包衣混懸液，得到球形顆粒。直接干燥顆粒，并使其通過圓篩得到500μm-1180μm的顆粒。
顆粒 70mg中的組成微晶纖維素球形顆粒 20mg蘭索拉唑30mg碳酸鎂 10mg低取代羥丙基纖維素 5mg羥丙基纖維素5mg純凈水 100μl總計(jì)70mg用羥丙基甲基纖維素、低取代羥丙基纖維素、D-甘露醇和純凈水制備中間層混懸液。將含蘭索拉唑的顆粒置于旋轉(zhuǎn)流動(dòng)造粒包衣機(jī)(Powlex制造的MP-10)中，在噴霧混懸液的同時(shí)包衣中間層，得到球形顆粒劑。直接干燥顆粒，并使其通過圓篩得到500μm-1800μm的顆粒。
顆粒 80mg中的組成含蘭索拉唑的顆粒 70mg羥丙基甲基纖維素 5mg低取代羥丙基纖維素 2.5mgD-甘露醇2.5mg
純凈水 40μl總計(jì) 80mg使用旋轉(zhuǎn)流動(dòng)造粒包衣機(jī)(Powlex制造的MP-10)在上述顆粒劑上包衣具有以下組成的腸溶性混懸液，直接干燥，并使其通過圓篩得到600-1420μm的腸溶顆粒。向得到的顆粒劑中混入滑石粉和高度分散的硅膠，并將100mg得到的混合顆粒裝入5號(hào)膠囊。
腸溶性混懸液的組成甲基丙烯酸共聚物43.3mg(固體成分13mg)滑石粉 3.8mg聚乙二醇1.2mg氧化鈦 1.2mg吐溫80 0.5mg純凈水 60μl總計(jì)19.7mg(以固體計(jì))腸溶性顆粒的組成顆粒80mg腸溶性包衣層19.7mg總計(jì)99.7mg混合顆粒的組成腸溶性顆粒 99.7mg滑石粉 0.2mg高度分散的硅膠 0.1mg總計(jì)100mg膠囊組成混合顆粒100mg5號(hào)膠囊1個(gè)另外，用圓篩測(cè)量得到的混合顆粒的粒徑分布，結(jié)果如下1180μm殘留 5.6％1180/1000μm 91.3％1000/850μm 3.1％850μm通過0.0％實(shí)施例4充分混合蘭索拉唑、碳酸鎂、蔗糖(蔗糖粉)、玉米淀粉、低取代羥丙基纖維素和羥丙基纖維素，得到主成分涂布混合物。充分混合蔗糖(蔗糖粉)、玉米淀粉、低取代羥丙基纖維素和羥丙基纖維素，得到中間層涂布混合物。將由蔗糖和淀粉組成的球形顆粒置于離心流化床造粒機(jī)(Freund制造的CF-1300Φ)中，并在噴霧純凈水的同時(shí)包衣上述主成分涂布混合物和中間層涂布混合物，得到球形顆粒。在45℃真空干燥得到的球形顆粒18小時(shí)，并使其通過振動(dòng)篩得到500μm-1180μm的顆粒。
顆粒 320mg中的組成由蔗糖和淀粉組成的球形顆粒 100mg主成分涂布混合物蘭索拉唑 60mg碳酸鎂 20mg蔗糖(蔗糖粉) 60mg玉米淀粉 28mg低取代羥丙基纖維素 30mg羥丙基纖維素 1.8mg中間層涂布混合物蔗糖(蔗糖粉) 10mg羥丙基纖維素 0.2mg純凈水 60μl總計(jì) 320mg
使用流化床包衣機(jī)(Freund制造的FLO-90)在上述顆粒上包衣具有以下組成的腸溶性混懸液，直接干燥，并使其通過振動(dòng)篩得到600-1420μm的腸溶性顆粒。使用轉(zhuǎn)筒混合機(jī)(Showa Kagakukikai-kousakusho制造，1300L)向得到的顆粒劑中混入滑石粉和高度分散的硅膠，并使用膠囊充填器(IMA制造的MATIC-90)將400mg得到的混合顆粒裝入1號(hào)膠囊。
腸溶性混懸液的組成甲基丙烯酸共聚物173.4mg(固體成分52mg)滑石粉 15.6mg聚乙二醇5.0mg氧化鈦 5.0mg吐溫80 2.0mg純凈水 239μl總計(jì)79.6mg(以固體計(jì))腸溶性顆粒的組成顆粒320mg腸溶性包衣層79.6mg總計(jì)399.6mg混合顆粒的組成腸溶性顆粒 399.6mg滑石粉 0.2mg高度分散的硅膠 0.2mg總計(jì)400mg膠囊的組成混合顆粒400mg1號(hào)膠囊 1個(gè)另外，用圓篩測(cè)量得到的混合顆粒的粒徑分布，結(jié)果如下
1180μm殘留 2.6％1180/1000μm92.2％1000/850μm 4.6％850/710μm 0.4％710μm通過 0.2％實(shí)施例5組成列于表1。充分混合蘭索拉唑R異構(gòu)體、碳酸鎂、蔗糖(蔗糖粉)、玉米淀粉和低取代羥丙基纖維素，得到主成分涂布混合物。另外，充分混合蔗糖(蔗糖粉)、玉米淀粉和低取代羥丙基纖維素，得到中間層涂布混合物。將由蔗糖和淀粉組成的球形顆粒置于離心流化床造粒機(jī)(Freund制造的CF)中，并在噴霧羥丙基纖維素溶液(2％W/W)的同時(shí)連續(xù)包衣上述主成分涂布混合物和中間層涂布混合物，得到球形顆粒。包衣操作條件如下轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)速300rpm，噴涂速率1.8g/min，噴涂氣壓0.2kg/cm2，縫隙(slit)氣壓0.2kg/cm2。在40℃真空干燥得到的球形顆粒20小時(shí)，并使其通過圓篩得到710μm-1420μm的顆粒。
使用流動(dòng)造粒包衣機(jī)(Powlex制造的LAB-1)在上述顆粒上包衣腸溶性混懸液，直接干燥，并使其通過圓篩得到850-1420μm的腸溶性顆粒。包衣操作條件如下進(jìn)口氣體體積0.6m3/min，進(jìn)口氣體溫度85℃，噴涂速率8g/min，噴涂氣壓1kg/cm2。
向得到的顆粒中混入滑石粉和高度分散的硅膠，并分別將150mg(相當(dāng)于30mg蘭索拉唑R異構(gòu)體)、200mg(相當(dāng)于40mg蘭索拉唑R異構(gòu)體)和300mg(相當(dāng)于60mg蘭索拉唑R異構(gòu)體)得到的混合顆粒裝入4號(hào)、3號(hào)和2號(hào)膠囊。
實(shí)施例6組成列于表1。充分混合蘭索拉唑R異構(gòu)體、碳酸鎂、蔗糖(蔗糖粉)和低取代羥丙基纖維素，得到主成分涂布混合物。另外，充分混合蔗糖(蔗糖粉)、低取代羥丙基纖維素和氧化鈦，得到中間層涂布混合物。將由蔗糖和淀粉組成的球形顆粒置于離心流化床造粒機(jī)(Freund制造的CF)中，并在噴涂羥丙基纖維素溶液(2％W/W)的同時(shí)連續(xù)包衣上述主成分涂布混合物和中間層涂布混合物，得到球形顆粒。包衣操作條件如下轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)速300rpm，噴涂速率1.8g/min，噴涂氣壓0.2kg/cm2，縫隙氣壓0.2kg/cm2。在40℃真空干燥得到的球形顆粒20小時(shí)，并使其通過圓篩得到710μm-1420μm的顆粒。
使用流動(dòng)造粒包衣機(jī)(Powlex制造的LAB-1)在上述顆粒上包衣腸溶性混懸液，直接干燥，并使其通過圓篩得到850-1420μm的腸溶性顆粒。包衣操作條件如下進(jìn)口氣體體積0.6m3/min，進(jìn)口氣體溫度85℃，噴涂速率8g/min，噴涂氣壓1kg/cm2。
向得到的顆粒中混入滑石粉和高度分散的硅膠，并分別將150mg(相當(dāng)于30mg蘭索拉唑R異構(gòu)體)、200mg(相當(dāng)于40mg蘭索拉唑R異構(gòu)體)和300mg(相當(dāng)于60mg蘭索拉唑R異構(gòu)體)得到的混合顆粒裝入4號(hào)、3號(hào)和2號(hào)膠囊。
實(shí)施例7組成列于表1。充分混合蘭索拉唑R異構(gòu)體、碳酸鎂、蔗糖(蔗糖粉)、低取代羥丙基纖維素和氧化鈦，得到主成分涂布混合物。將由蔗糖和淀粉組成的球形顆粒置于離心流化床造粒機(jī)(Freund制造的CF)中，并在噴涂羥丙基纖維素溶液(2％W/W)的同時(shí)包衣上述主成分涂布混合物，得到球形顆粒。包衣操作條件如下轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)速300rpm，噴涂速率1.8g/min，噴涂氣壓0.2kg/cm2，縫隙氣壓0.2kg/cm2。在40℃真空干燥得到的球形顆粒20小時(shí)，并使其通過圓篩得到710μm-1420μm的顆粒。
使用流動(dòng)造粒包衣機(jī)(Powlex制造的LAB-1)在上述顆粒上包衣腸溶性混懸液，直接干燥，并使其通過圓篩得到850-1420μm的腸溶性顆粒。包衣操作條件如下進(jìn)口氣體體積0.6m3/min，進(jìn)口氣體溫度85℃，噴涂速率8g/min，噴涂氣壓1kg/cm2。
向得到的顆粒中混入滑石粉和高度分散的硅膠，并分別將150mg(相當(dāng)于30mg蘭索拉唑R異構(gòu)體)、200mg(相當(dāng)于40mg蘭索拉唑R異構(gòu)體)和300mg(相當(dāng)于60mg蘭索拉唑R異構(gòu)體)得到的混合顆粒裝入4號(hào)、3號(hào)和2號(hào)膠囊。
表1組成表
160mg中的顆粒劑組成實(shí)施例5 實(shí)施例6 實(shí)施例7由蔗糖和淀粉組成的球形顆粒 50mg50mg50mg主成分涂布混合物蘭索拉唑R異構(gòu)體 40mg40mg40mg碳酸鎂 14mg14mg14mg蔗糖(蔗糖粉)26mg26mg36mg玉米淀粉9mg 0mg 0mg低取代羥丙基纖維素 10mg10mg12.5mg氧化鈦 0mg 0mg 6.5mg中間層涂布混合物蔗糖(蔗糖粉)5mg 10mg玉米淀粉2.5mg 0mg低取代羥丙基纖維素 2.5 mg 2.5 mg氧化鈦 0mg 6.5mg粘合劑溶液羥丙基纖維素1mg 1mg 1mg純凈水 49μl 49μl 49μl總計(jì)160mg腸溶性混懸液的組成甲基丙烯酸共聚物86.7mg(固體成分26mg)滑石粉 7.8mg聚乙二醇2.5mg氧化鈦 2.5mg吐溫80 1.0mg純凈水 119.5μl總計(jì)39.8mg(以固體計(jì))腸溶性顆粒的組成顆粒160mg
腸溶性包衣層 39.8mg總計(jì) 199.8mg混合顆粒的組成腸溶顆粒 199.8mg滑石粉 0.1mg高度分散的硅膠 0.1mg總計(jì) 200mg膠囊的組成蘭索拉唑R異構(gòu)體相當(dāng)于30mg 相當(dāng)于40mg 相當(dāng)于60mg混合顆粒 150mg 200mg 300mg膠囊 1(4號(hào)) 1(3號(hào)) 1(2號(hào))實(shí)施例8組成列于表2。充分混合蘭索拉唑R異構(gòu)體、碳酸鎂、蔗糖(蔗糖粉)和低取代羥丙基纖維素，得到主成分涂布混合物。另外，充分混合蔗糖(蔗糖粉)、玉米淀粉和低取代羥丙基纖維素，得到保護(hù)涂層(overcoating)涂布混合物。將由蔗糖和淀粉組成的球形顆粒置于離心流化床造粒機(jī)(Freund制造的CF)中，并在噴霧羥丙基纖維素溶液(2％W/W)的同時(shí)連續(xù)包衣上述主成分涂布混合物，得到球形顆粒。包衣操作條件如下轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)速300rpm，噴涂速率1.8g/min，噴涂氣壓0.2kg/cm2，縫隙氣壓0.2kg/cm2。在40℃真空干燥得到的球形顆粒20小時(shí)，并使其通過圓篩得到710μm-1420μm的顆粒。
制備如表2所示的由羥丙基甲基纖維素、氧化鈦和純凈水組成的混懸液。使用流動(dòng)造粒包衣機(jī)(Powlex制造的LAB-1)在上述顆粒劑上包衣此混懸液，直接干燥，并使其通過圓篩得到850-1420μm的腸溶性顆粒。包衣操作條件如下進(jìn)口氣體體積0.8-1m3/min，進(jìn)口氣體溫度85℃，噴涂速率6g/min，和噴涂氣壓0.8-1kg/cm2。
使用流動(dòng)造粒包衣機(jī)(Powlex制造的LAB-1)在上述顆粒劑上包衣腸溶性混懸液，直接干燥，并使其通過圓篩得到850-1420μm的腸溶性顆粒。包衣操作條件如下進(jìn)口氣體體積0.6m3/min，進(jìn)口氣體溫度85℃，噴涂速率8g/min，噴涂氣壓1kg/cm2。
向得到的顆粒中混入滑石粉和高度分散硅膠，并分別將150mg(相當(dāng)于30mg蘭索拉唑R異構(gòu)體)、200mg(相當(dāng)于40mg蘭索拉唑R異構(gòu)體)和300mg(相當(dāng)于60mg蘭索拉唑R異構(gòu)體)得到的混合顆粒裝入4號(hào)、3號(hào)和2號(hào)膠囊。
表2組成表顆粒 141mg中的組成由蔗糖和淀粉組成的球形顆粒50mg主成分涂布混合物蘭索拉唑R異構(gòu)體 40mg碳酸鎂14mg蔗糖(蔗糖粉) 26mg低取代羥丙基纖維素10mg粘合劑溶液羥丙基纖維素 1mg純凈水49μl總計(jì) 141mg中間層混懸液的組成羥丙基甲基纖維素 12.5mg氧化鈦6.5mg純凈水171μl總計(jì) 19mg(以固體計(jì))包衣過中間層的顆粒的組成顆粒 141mg中間包衣層19mg總計(jì) 160mg
腸溶性混懸液的組成甲基丙烯酸共聚物86.7mg(固體成分26mg)滑石粉 7.8mg聚乙二醇2.5mg氧化鈦 2.5mg吐溫80 1.0mg純凈水 119.5μl總計(jì)39.8mg(以固體計(jì))腸溶性顆粒的組成顆粒160mg腸溶性包衣層39.8mg總計(jì)199.8mg混合顆粒的組成腸溶性顆粒 199.8mg滑石粉 0.1mg高度分散的硅膠 0.1mg總計(jì)200mg膠囊組成蘭索拉唑R異構(gòu)體30mg當(dāng)量 40mg當(dāng)量 60mg當(dāng)量混合顆粒 150mg200mg 300mg膠囊 1(4號(hào)) 1(3號(hào)) 1(2號(hào))試驗(yàn)1將實(shí)施例1和2中制備的每種腸溶性顆粒(混合顆粒劑)在40℃/75％RH下于緊密密封的瓶中貯藏24周，然后測(cè)量含量(殘留比例)和外觀變化(ΔE)。用HPLC方法測(cè)定含量。通過使用SM彩色計(jì)算機(jī)SM-5(Suga Shikenki制造)測(cè)量色差(ΔE)得到外觀變化(ΔE)。結(jié)果列于表3。
表3

結(jié)果顯示，本發(fā)明的顆粒劑具有較小的外觀變化和穩(wěn)定的含量。
實(shí)驗(yàn)2將實(shí)施例5-8中制備的每種腸溶性顆粒(混合顆粒劑)在60℃下于緊密密封的玻璃瓶中貯藏2周，然后測(cè)量含量(殘留比例)。用HPLC方法測(cè)定含量。結(jié)果列于表4。難于用肉眼幾乎沒有觀察到實(shí)施例7和8的制劑的外觀變化。
表4實(shí)施例5-8的穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果貯藏條件60℃、緊密密封的玻璃瓶，貯藏2周

結(jié)果顯示，從含量角度看，本發(fā)明的顆粒劑穩(wěn)定。
工業(yè)適用性通過優(yōu)化堿式無機(jī)鹽與酸不穩(wěn)定藥物尤其是苯并咪唑化合物的混合比例以及平均粒徑，出乎意料地，本發(fā)明的顆粒劑使酸不穩(wěn)定藥物即使在高濃度和高含量下也能穩(wěn)定。另外，由于本發(fā)明的顆粒劑含有高濃度的有效成分，所以即使在同樣含量下也能降低全部制劑的量，并因此能降低膠囊等的尺寸，并得到可易于給藥的制劑。因此，可便利地將這種制劑給藥于患者，尤其是吞咽有困難的老齡和兒科患者，并能提高順應(yīng)性。
權(quán)利要求
1.一種顆粒，其包括含有酸不穩(wěn)定藥物的主成分層，所述酸不穩(wěn)定藥物的含量為全部顆粒的約12wt％或更多；形成于該主成分層上的中間包衣層；和形成于該中間包衣層上的腸溶性包衣層，該顆粒含有堿式無機(jī)鹽，并具有約600μm或更大的平均粒徑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的顆粒，其中堿式無機(jī)鹽為鎂鹽或鈣鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的顆粒，其中酸不穩(wěn)定藥物為質(zhì)子泵抑制劑(PPI)。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的顆粒，其中PPI為式(I)所示的苯并咪唑化合物或其鹽 式中，環(huán)A為任選取代的苯環(huán)，R1、R2和R3相同或不同，表示氫原子、任選取代的烷基、任選取代的烷氧基或任選取代的氨基，Y表示氮原子或CH。
5.根據(jù)權(quán)利要求3的顆粒，其中PPI為蘭索拉唑、奧美拉唑、雷貝拉唑、泮托拉唑、來明拉唑、泰妥拉唑(TU-199)，或其旋光異構(gòu)體，或其可藥用鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求3的顆粒，其中PPI為蘭索拉唑，或其旋光異構(gòu)體，或其可藥用鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求4的顆粒，其中主成分層中含有堿式無機(jī)鹽，基于1重量份的苯并咪唑化合物，所述堿式無機(jī)鹽的含量為約0.2重量份-約0.6重量份。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的顆粒，其為具有芯的顆粒，在芯上形成主成分層，該芯含有選自蔗糖、淀粉、乳糖和結(jié)晶纖維素中的至少一種材料。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的顆粒，其中腸溶性包衣層含有腸溶性水溶性聚合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的顆粒，其中腸溶性水溶性聚合物為甲基丙烯酸共聚物。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的顆粒，該顆粒的平均粒徑為約1000μm-約2000μm。
12.根據(jù)權(quán)利要求4的顆粒，其中含有全部顆粒的約12wt％-約40wt％的苯并咪唑化合物。
13.一種顆粒劑、膠囊劑、片劑、泡騰劑或混懸劑，其包含權(quán)利要求1所述的顆粒。
14.一種顆粒，包括含有PPI和一種或多種堿式無機(jī)鹽的主成分層，形成于該主成分層上的中間包衣層和形成于該中間包衣層上的腸溶性包衣層，并具有約1000μm-約2000μm的平均粒徑；主成分層中，PPI的含量為全部顆粒的約12wt％-約40wt％，基于1重量份PPI，堿式無機(jī)鹽的含量為約0.2重量份-約0.6重量份，堿式無機(jī)鹽選自鈉鹽、鉀鹽、鋁鹽、鎂鹽和鈣鹽的堿式鹽。
15.一種顆粒劑、膠囊劑或片劑，其包含權(quán)利要求14所述的顆粒。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的制劑，其為治療或預(yù)防消化性潰瘍、佐林格-埃利森綜合癥、胃炎、反流性食管炎、癥狀性胃食管反流病(癥狀性GERD)、NUD(非潰瘍性消化不良)、胃癌、胃MALT淋巴瘤、非甾體抗炎藥引起的潰瘍、或術(shù)后應(yīng)激反應(yīng)引起的胃酸過量或潰瘍的制劑，為根除幽門螺桿菌的制劑，或?yàn)橐种朴上詽?、急性?yīng)激性潰瘍、出血性胃炎或侵襲性應(yīng)激反應(yīng)引起的上胃腸道出血的制劑。
17.一種顆粒，包括含有蘭索拉唑或其旋光異構(gòu)體(R異構(gòu)體)和一種或多種堿式無機(jī)鹽的主成分層，形成于該主成分層上的中間包衣層和形成于該中間包衣層上的腸溶性包衣層，并具有1000μm-約2000μm的平均粒徑；主成分層中，蘭索拉唑或其旋光異構(gòu)體(R異構(gòu)體)的含量為全部顆粒的約14wt％-約20wt％，基于1重量份蘭索拉唑或其旋光異構(gòu)體(R異構(gòu)體)，堿式無機(jī)鹽的含量為約0.2重量份-約0.4重量份，堿式無機(jī)鹽選自鎂和鈣的堿式鹽。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的顆粒，其中堿式無機(jī)鹽為碳酸鎂。
19. 3至5號(hào)膠囊劑，每個(gè)膠囊中包含30mg蘭索拉唑。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的膠囊劑，其中裝有權(quán)利要求17所述的顆粒。
21. 4-5號(hào)膠囊劑，每個(gè)膠囊中包含15mg蘭索拉唑。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的膠囊劑，其中裝有權(quán)利要求17所述的顆粒。
23. 1-3號(hào)膠囊劑，每個(gè)膠囊中包含60mg蘭索拉唑或其旋光異構(gòu)體(R異構(gòu)體)。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的膠囊劑，其中裝有權(quán)利要求17所述的顆粒。
25.2至4號(hào)膠囊劑，每個(gè)膠囊中包含40mg蘭索拉唑的旋光異構(gòu)體(R異構(gòu)體)。
26.根據(jù)權(quán)利要求25的膠囊劑，其中裝有權(quán)利要求17所述的顆粒。
27. 3至5號(hào)膠囊劑，每個(gè)膠囊中包含30mg蘭索拉唑的旋光異構(gòu)體(R異構(gòu)體)。
28.根據(jù)權(quán)利要求27的膠囊劑，其中裝有權(quán)利要求17所述的顆粒。
29.一種藥物組合物，其為抗菌藥和權(quán)利要求3所述的顆粒的組合。
全文摘要
本發(fā)明旨在提供含有高濃度酸不穩(wěn)定化學(xué)藥物(尤其是具有抗?jié)冏饔玫谋讲⑦溥蚧衔锏?的制劑如膠囊，其通過使用約12wt％或更多(基于全部顆粒劑)的酸不穩(wěn)定化學(xué)藥物并在其中混合堿式無機(jī)鹽制備，以提供平均粒度為約600μm或更大的顆粒劑。
文檔編號(hào)A61K9/16GK1571659SQ0282048
公開日2005年1月26日 申請(qǐng)日期2002年10月16日 優(yōu)先權(quán)日2001年10月17日
發(fā)明者清水壽弘, 仲野慶則 申請(qǐng)人:武田藥品工業(yè)株式會(huì)社