專利名稱：即釋藥物顆粒組合物及其連續(xù)制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物輸遞系統(tǒng)和即釋技術(shù)領(lǐng)域。尤其是，本發(fā)明涉及即釋藥物顆粒組合物。更具體的是，本發(fā)明涉及用于即釋藥物的具有低到中等藥物負(fù)載的組合物，它在水中的溶解度低。本發(fā)明還涉及各種固體藥物劑型，如包含這種即釋顆粒組合物的小藥囊、顆粒和片劑。最后，本發(fā)明涉及生產(chǎn)所述即釋顆粒組合物的連續(xù)方法。
背景技術(shù)：
為了理解其在水中溶解度低的藥物制劑以及本發(fā)明所涉及的藥物固體制劑種類適用的制約條件，本文提供一些涉及藥物制劑的一般見解。
片劑和膠囊通常不適于服用高劑量的生物活性成分，因?yàn)閱蝹€(gè)大劑型很難吞咽或者需要一次性服用幾個(gè)片劑或膠囊，有損于患者的順從性。
已知硬的明膠膠囊是一種常規(guī)的藥物劑型。其大小在藥物組合物工業(yè)制造初期就已經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)化，約為5(對(duì)應(yīng)于0.13ml)到000(對(duì)應(yīng)于1.36ml)。這樣，當(dāng)各劑量單位要求大量成分時(shí)，根據(jù)制劑的單位體積密度，必需使用大的膠囊，它太大難以吞咽，或者甚至更差的是，大小為000的膠囊由于太小而無法容納所述的量。已經(jīng)將小丸和顆粒填充到硬的明膠膠囊中，用作常規(guī)的或控釋劑型，但是后者更難制造。
因此，制成片的包衣活性成分顆粒的概念是主要關(guān)心的問題。已經(jīng)嘗試生產(chǎn)包含微膠囊的劑片，其優(yōu)點(diǎn)在于可以保護(hù)微膠囊物質(zhì)免受外界的影響，反之亦然，例如，提高穩(wěn)定性、減少刺激或者與混合物中其它組分不良反應(yīng)的幾率、能遮蔽令人不快的味道和氣味等。但是，在制備片劑時(shí)將涂層小珠或小丸壓實(shí)會(huì)遇到許多困難和問題。如制藥工業(yè)所熟知的，小珠或小丸很難和顆粒區(qū)分。小珠可以認(rèn)為是小的、自由流動(dòng)的球形或球狀樣顆粒，通過?；频?，即使用合適的加工設(shè)備來團(tuán)聚藥物和賦形劑的細(xì)粉末或顆粒。和成粒工藝相反，通過?；a(chǎn)小珠會(huì)使平均粒度更大，粒度范圍分布更窄。
另一個(gè)困難問題是將水溶性低或很低的藥物制成即釋固體劑型。在本技術(shù)領(lǐng)域中已經(jīng)公開了一些解決此問題的辦法。例如，美國專利公報(bào)No.2001/0048946提供了微水溶性藥劑的固體劑型，即水溶解度在25℃下為10-33微克/毫升的固體或晶體藥物，如格列他松。更具體的是，該文獻(xiàn)公開了一種呈固體顆粒分散體形式的藥物組合物，這種藥劑分散在整個(gè)水溶性聚合物的基質(zhì)中，例如聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素或者羥丙基甲基纖維素。在優(yōu)選實(shí)施方式中，粒狀藥劑分散在水溶性聚合物中，重量比約為10-90％活性成分對(duì)約90-10％聚合物?？梢约尤肫渌Ｒ?guī)賦形劑，如甘油、丙二醇、吐溫(Tween)、硬脂酸鹽等。
美國專利公報(bào)No.2001/0044409公開了制備呈固體分散體形式的水溶性差的藥物的方法，包括如下步驟(a)摻合藥物和載體；(b)將表面活性劑和增塑劑/增溶劑溶解在水中，(c)在流化床成粒機(jī)上，將表面活性劑-增塑劑/增溶劑溶液噴涂到藥物/載體混合物上，(d)通過至少具有一個(gè)加熱區(qū)的雙螺桿擠出機(jī)擠出所得的顆粒，(e)將擠出物研磨成固體藥物分散體的粉狀物質(zhì)。在本方法的范圍內(nèi)，所述載體選自聚乙烯吡咯烷酮、高分子量聚乙二醇、脲、檸檬酸、乙酸乙烯酯共聚物、丙烯酸聚合物、琥珀酸、糖類及其混合物；所述增塑劑/增溶劑可以選自低分子量聚乙二醇、丙二醇、甘油、乙酸甘油酯、檸檬酸三乙酯、糖醇類及它們的混合物，所述表面活性劑選自吐溫、山梨糖醇酯類、Pluronics、聚氧乙烯山梨醇酯、單甘油二酸酯(monodiglyceride)、聚氧乙烯酸、聚氧乙烯醇以及它們的混合物。這種方法存在如下缺點(diǎn)在雙螺桿擠出機(jī)中提供加熱區(qū)，從而控制和監(jiān)控?cái)D出機(jī)的溫度曲線。
但是，上述方法沒有一個(gè)似乎成功制得藥物的固體劑型，所述藥物的水溶性很低，即溶解度低于10微克/毫升，較好是低于5微克/毫升。該問題適用于大量的藥物，包括屬于二氨基嘧啶類的那些藥物，如美國專利No.6211185所述。
美國專利3639637公開了用于制備穩(wěn)定水性懸浮液的雌激素組合物，它可以噴到動(dòng)物飼料上，它包含70-95重量％可在水中分散的形成凝膠的微晶纖維素以及5-30重量％細(xì)碎的二乙基己烯雌酚(實(shí)際上不溶于水的化合物)以及任選的多達(dá)組合物重量1/3的水膠體，所述水膠體選自羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素和羥乙基纖維素。已知后兩種纖維素化合物，即來自EP-A-403383，它有助于延長(zhǎng)線性藥物釋放速度。
EP-A-352190公開了具有延遲活性成分分解的固體藥物單元，即保持活性成分，并避免其完全和即時(shí)有效性。在實(shí)施例9中還公開了對(duì)乙酰氨基酚微通過與水性液體介質(zhì)簡(jiǎn)單接觸顆粒，由182g對(duì)乙酰氨基酚痛(一種屬于生物制藥分類系統(tǒng)I類且水溶解性為14毫克/毫升的藥物)、728g微晶纖維素(AVICEL PH 101)和90g羧甲基纖維素鈉的混合物制得。但是EP-A-352190并未提到將環(huán)式糊精化合物用作藥物溶解增強(qiáng)劑。
美國專利5362860(表VI，實(shí)施例C)公開了一種儲(chǔ)存穩(wěn)定性提高的組合物，它包含0.05重量％吡啶基肟(在酸性環(huán)境中會(huì)水解成醛的藥物)、70重量％環(huán)式糊精、3重量％交聯(lián)羧甲基纖維素(一種交聯(lián)的聚合物)以及20.95重量％微晶纖維素。
WO-A-99/12524解決了藥物制劑的療效相對(duì)快開始以及保持治療活性血漿濃度相對(duì)長(zhǎng)時(shí)間的問題，它通過提供一種口服改良的釋放多單位組合物，其中，所述單元?jiǎng)┬椭辽侔?i)能以某種溶解方式在第一個(gè)20分鐘內(nèi)釋放至少50％藥物的第一組分，以及(ii)用于藥物延遲釋放和緩釋的第二組分。所述第一組分的多單元可以是顆粒或者只要在制劑、包衣或非包衣小丸中加入表面活性劑。第一組分的制劑取決于具體的藥物，但通常包括濕法成粒，并且抗酸性樣或者其它堿性物質(zhì)對(duì)釋放速度有顯著的提高效應(yīng)。
美國專利5646131公開了(實(shí)施例4)一種迅速溶解的膠囊，它包含不溶于水或者微溶解性藥物的顆粒制劑，如特非那定(水溶解性小于0.01毫克/毫升)、表面活性劑(吐溫80和十二烷基硫酸鈉)、環(huán)式糊精、Avicel PH 101(微晶纖維素)和崩解劑/溶脹劑(Primojel，即羧甲基淀粉鈉，和Avicel的重量比為10∶72)。由于存在環(huán)式糊精，這些膠囊能使藥物吸收性更好，如圖所示，在45分鐘內(nèi)釋放90％的藥物。
Elbers等人在Drug Development and Industrial Pharmacy(1992)18(5)501-517中公開了藥物負(fù)載為10-50％的茶堿藥丸，與AVICEL 581一起擠出一滾圓(extrusion-spheronization)制得。茶堿是一種水溶解性為8毫克/毫升的藥物(根據(jù)Merck Index，第12版1996)和高滲透性(根據(jù)FDA Guidance to Industy2000)，因此它屬于生物制藥分類系統(tǒng)的I類。
美國專利4235892公開了一系列1-芳基-2-酰氨基-3-氟-1-丙醇抗菌劑，包括D-(蘇)-1-p-甲基磺?；交?2-二氯乙酰氨基-3-氟-1-丙醇，一種已知為氟苯尼考的抗菌劑，可以用于獸醫(yī)用途。氟苯尼考在水中的溶解度低(約1.3毫克/毫升)，在許多醫(yī)藥上可接受的有機(jī)溶劑如1，2-丙二醇、甘油和芐醇中的溶解度也低。對(duì)于口服，這些1-芳基-2-酰氨基-3-氟-1-丙醇可以混合制成片劑，或者和動(dòng)物飼料混合。因此，美國專利4235892公開了通過壓縮組合物的顆粒來制造片劑的方法，所述組合物包含所述1-芳基-2-酰氨基-3-氟-1-丙醇(藥物負(fù)載范圍為8.3-41.7重量％)、乳糖、微晶纖維素、淀粉和硬脂酸鎂。
根據(jù)G.Amidon等人在Pharm.Res.(1995)12413-420中，生物制藥學(xué)分類系統(tǒng)(下文稱為BCS)提供了兩類溶解性差的藥物，即II類和IV類；一類溶解性高的藥物，即I類。根據(jù)M.Martinez等人的Applying the BiopharmaceuticalClassification System to Veterinary Pharmaceutical Products(第I部分，Biopharmaceutics and Formulation Consideration)，Advanced Drug DeliveryReviews(2002)54805-824中，當(dāng)最高劑量濃度溶解在pH為1-7.5范圍內(nèi)的至多250ml的水性介質(zhì)中時(shí)，藥物應(yīng)分類為溶解性高。就其水溶解性(1.3毫克/公斤)以及20毫克/毫升的最大劑量(豬)而言，容易計(jì)算出溶解于一定量水中給豬服用的氟苯尼考最大劑量濃度，在BCS I類高溶解性度藥物定義的限定值以上。而且，從J.Voorspoels等人的The Veterinary Record(1999年10月)知道(氟苯尼考)具有良好的口服生物利用度，由于它不是溶解性高的藥物，并且沒有吸收性問題，因此它可以分類為II類化合物。
在本技術(shù)領(lǐng)域中，特別需要提供一種水溶性類似于氟苯尼考或更低的固體藥物制劑。氟苯尼考是一種給溫血?jiǎng)游锶缣焐加信：粑膊〉呐?、豬、綿羊、山羊和家禽口服的藥物，這些藥物目前只能以注射溶液的形式得到。迄今為止，技術(shù)人員已經(jīng)無法設(shè)計(jì)這種氟苯尼考的固體制劑，若需要的話，它還可以與動(dòng)物飼料混合。而且，還需要一種溶解度低的藥物固體制劑，用于人的治療。
發(fā)明概述本發(fā)明是基于以下意外的發(fā)現(xiàn)可分類為或者屬于生物制藥分類系統(tǒng)II類(溶解性差、滲透性高)或IV類(溶解性差、滲透性差)的藥物(包括水溶解性很低的藥物)可以成功地配到即釋藥物劑型中，其前提是(1)它們能以合適的比例與第一藥學(xué)上可接受的賦形劑以及第二藥學(xué)上可接受的賦形劑混合，所述第一賦形劑包含含糊精的化合物、或者微晶纖維素和可溶脹的聚合物的摻合物、或者所述含糊精的化合物和所述摻合物的混合物，所述第二藥學(xué)上可接受的賦形劑是非水性潤(rùn)濕化合物，它包含至少一種固體組分；(2)它們配成顆粒組合物，而不是丸粒組合物。較好的是，這些顆粒制劑通過連續(xù)制備方法制得，所述方法包括在擠出裝置中的低溫?cái)D出步驟。根據(jù)以上講述，本發(fā)明還提供各種藥物劑型，如小藥囊和固體成型制品，如片劑和硬明膠膠囊，包括所述顆粒組合物。本發(fā)明還涉及通過給人或動(dòng)物口服有效量的上述即釋藥物顆粒組合物來治療人和動(dòng)物例如牛(治療牛呼吸疾病)和魚中的細(xì)菌感染。
附圖簡(jiǎn)要說明

圖1表示氫氯噻嗪從本發(fā)明顆粒組合物中釋放的情況，作為時(shí)間的函數(shù)；圖2表示氟苯尼考從本發(fā)明顆粒組合物中釋放的情況，作為時(shí)間的函數(shù)；圖3顯示了用于制造本發(fā)明顆粒組合物的雙螺桿擠出機(jī)。
發(fā)明詳述在第一實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及一種即釋藥物顆粒組合物，它包含(i)至少一種可分類為生物制藥分類系統(tǒng)的II類(溶解性差、滲透性高)或IV類(溶解性差、滲透性差)的藥物，例如，本文所述水溶解性很低的藥物，其中，所述藥物占所述組合物的至少約0.5-20重量％，較好是1-15重量％，所述組合物還包含(ii)第一賦形劑；它選自-微晶纖維素和可溶脹聚合物的摻合物，摻合物中所述聚合物和微晶纖維素的重量比大于約2∶100到約30∶100，-一種或多種含糊精的化合物，選自麥芽糊精、環(huán)式糊精及其衍生物，-所述含糊精的化合物和所述摻合物的混合物；以及(iii)潤(rùn)濕量的第二賦形劑，它是一種非水性潤(rùn)濕化合物或者可熔化的化合物，且包含固體組分以及任選的液體組分。
在第二實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及制備上述即釋藥物組合物的連續(xù)方法，所述方法包括如下步驟(a)使包含如下藥物的混合物均勻(i)可分類為生物制藥分類系統(tǒng)的II類或IV類的藥物，例如，水溶解性很低的藥物，(ii)第一賦形劑，以及(iii)第二賦形劑的固體組分；(b)將步驟(a)制得的混合物以及任選的第二賦形劑的液體組分(iii)加入擠出裝置中，所述擠出裝置具有一個(gè)或多個(gè)混合區(qū)和一個(gè)或多個(gè)運(yùn)送區(qū)；(c)將步驟(b)中加入的材料擠出，在不高于第二賦形劑的固體組分的熔化溫度的溫度下運(yùn)行擠出裝置，直到制得即釋藥物顆粒組合物。
現(xiàn)在通過所述即釋藥物顆粒組合物及其制備方法，更詳細(xì)地說明實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的方式。在優(yōu)選實(shí)施方式中，所述第一賦形劑(ii)可以是一種微晶纖維素和可溶脹的聚合物的摻合物，所述可溶脹的聚合物可以是一種未交聯(lián)的羧烷基纖維素金屬鹽，如羧甲基纖維素鈉或羧甲基纖維素鈣。
在本發(fā)明另一優(yōu)選實(shí)施方式中，所述第一賦形劑(ii)可以在組合物中以所述組合物的約40-85重量％的量存在。
在制藥工業(yè)領(lǐng)域中，微晶纖維素，尤其是其藥物級(jí)以其高表面孔隙率和杰出的毛細(xì)管性能為人熟知。它可以從各種商業(yè)來源獲得，例如，AvicelPH 101(從FMCCorporation，Philadelphia，Pennsylvania購得)、Emococel(Mendell)、Vivocel(JRS)等。微晶纖維素是纖維素的一種部分純化的解聚形式，用無機(jī)酸處理來自纖維性植物材料的果肉得到。所述酸優(yōu)先侵襲纖維素聚合物鏈的不太有序或者無定形的區(qū)域，由此暴露和游離結(jié)晶位點(diǎn)，形成纖維素結(jié)晶集聚。洗滌反應(yīng)混合物除去分解的副產(chǎn)物，所得濕濾餅除去水，并回收干燥的纖維素結(jié)晶集聚物或者更常用的微晶纖維素。微晶纖維素是白色、無臭無味的相對(duì)自由流動(dòng)的粉末，不溶于水、有機(jī)溶劑、稀堿和稀酸。
在本文中，適用于本發(fā)明的可溶脹的聚合物較好定義為離子水膠體聚合物，它容易與微晶纖維素混溶，而且其本身能在水環(huán)境中形成膠體懸浮液，所述膠體顆粒例如在整個(gè)液相中形成三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)或柵格狀結(jié)構(gòu)。這種聚合物的合適例子包括藥物級(jí)的羧甲基纖維素鈉，如以Nymcel、Tilose和Blanose(Aqualon)商品名購得的。所述可溶脹的聚合物較好是一種低分子量和/或低粘度的聚合物。例如，當(dāng)所述可溶脹的聚合物是一種未交聯(lián)的羧烷基纖維素金屬鹽時(shí)，它較好具有足夠的未取代的羥基，以便在干燥過程中和微晶纖維素的微晶體形成氫鍵，所述取代基應(yīng)具有產(chǎn)生水溶解性的能力。羧烷基纖維素的取代度較好不超過約0.9，更好是在0.5-0.9的范圍內(nèi)。而且，所述2％可溶脹的聚合物水溶液在20℃的粘度較好低于1000mPa.s，更好是約為20-800mPa.s。
所述可溶脹的聚合物和微晶纖維素可以在制備本發(fā)明藥物顆粒組合物時(shí)單獨(dú)提供或者以共同加工的摻合物形式存在。
所述可溶脹聚合物和微晶纖維素的共同加工的摻合物容易得到，例如為AvicelRC 581和AvicelCL 611(均從FMC Corporation購得)，在本領(lǐng)域中以其藥學(xué)上可接受的形式為人熟知。這種纖維素?fù)胶衔锟梢酝ㄟ^使兩種摻合組分在合適條件下充分接觸來制備，例如通過使來自纖維素酸降解的包含微晶固體的洗滌的濾餅經(jīng)受劇烈的摩擦力，由此進(jìn)一步分解纖維素結(jié)晶集聚物，并使亞微米級(jí)粒子增多。當(dāng)進(jìn)行摩擦?xí)r，向所述水性混合物中加入足量的可溶脹的聚合物(例如，羧甲基纖維素鈉)，以至少部分地涂布所述微晶纖維素的單獨(dú)微晶體。在完成摩擦?xí)r，將所述摻合物干燥并回收。所述干燥的產(chǎn)物容易再次分散到水性介質(zhì)中以形成凝膠。對(duì)于其在本發(fā)明中的有效性而言，重要的是在與溶解性差的藥物及第二賦形劑混合造粒之前，這種摻合物是非崩解的、不溶于水的、可分散在水中的粉末。較好是至少約1重量％、更好是至少約30重量％的粉末摻合粒子的平均粒度不大于約1.0微米，如電子顯微鏡觀察所測(cè)得的。
為獲得最佳效果，在本發(fā)明即釋藥物顆粒組合物中，所述可溶脹的聚合物和微晶纖維素各自在上述共同加工的摻合物中的重量比應(yīng)在約2∶100以上，且最多約30∶100，較好是約7∶100和20∶100之間。
在本領(lǐng)域中熟知藥物溶解增強(qiáng)劑，如麥芽糊精、環(huán)式糊精及其衍生物，尤其是其藥學(xué)上可接受的級(jí)別，并且可以從各種商業(yè)來源獲得。它們可以統(tǒng)稱為包含6-8個(gè)葡萄糖殘基的淀粉環(huán)狀降解產(chǎn)物，或者是環(huán)狀寡糖，由具有隆凸形式的α或β糖苷(osidic)鍵連接的L-葡萄糖分子組成。這種環(huán)式糊精衍生物增強(qiáng)劑合適的代表性實(shí)施例由羥丙基-β-環(huán)式糊精組成。
所述第一賦形劑的量較好是本發(fā)明即釋藥物顆粒組合物的約40-80重量％，取決于此處任選存在的其它賦形劑(如填料)的量。
本發(fā)明中，上述即釋是在30分鐘內(nèi)在水中釋放至少約50％所述藥物，較好是在10分鐘內(nèi)在水中釋放至少約70％的所述藥物，更好是在10分鐘內(nèi)在水中、較好是在生理溫度和pH條件下釋放至少約80％的所述藥物。如以下實(shí)施例所示，本發(fā)明也成功地適用于水溶解性低但不是很低的藥物，但用于療效的藥物劑量相對(duì)高(即占所述組合物的約10-20％)，如氟苯尼考。
本發(fā)明即釋藥物顆粒組合物還包含一種或多種藥學(xué)上可接受的填料。上述藥學(xué)上可接受的填料可以選自例如水膠體(如黃原膠)、粘結(jié)劑、助流劑、潤(rùn)滑劑、表面活性劑和稀釋劑。在本文中，術(shù)語“藥學(xué)上可接受的填料”是指任何為惰性的材料，其本身沒有任何治療和/或預(yù)防效果，但是對(duì)藥物或配入的藥物活性成分的治療或預(yù)防性質(zhì)沒有不利的干擾。這種填料的性質(zhì)和量對(duì)本發(fā)明來說并不關(guān)鍵。它們包括例如粘結(jié)劑，如淀粉、明膠、葡萄糖、褐藻酸、褐藻酸鈉和鈣、水溶性的丙烯酸聚合物(共聚物)、聚乙烯吡咯烷酮、聚氨基酸、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物等，天然和合成無機(jī)填料或助流劑，如熱解法(膠體)二氧化硅(例如，以Aerosil商品名購得)、硅酸鎂如滑石、硅藻土、硅酸鎂如高嶺土、蒙脫土或云母，硅酸鋁鎂如綠坡縷石和蛭石、碳如木炭，硫和高分散的硅酸聚合物，水溶性的稀釋劑如乳糖、山梨醇等。在本發(fā)明中，藥物(i)分類為BCS的II類或IV類，在室溫和生理pH條件下的水溶解性較好低于約2.5毫克/毫升，甚至在0.1-1毫克/毫升(即，美國藥典中所定義的“很微溶”)，甚至低于0.1毫克/毫升(即美國藥典中所定義的“幾乎不溶”)，甚至低于約5微克/毫升，甚至水溶解性低至約0.2微克/毫升。這種藥物的非限制性例子包括例如氯噻嗪、氫氯噻嗪、尼莫地平、氟芬那酸、呋塞米、甲芬那酸、芐氟噻嗪、芐噻嗪、利尿酸、尼群地平、伊曲康唑、沙康唑、托利他唑、哌唑嗪、阿托伐醌、達(dá)那唑、格列本脲、灰黃霉素、酮康唑、卡馬西平、磺胺嘧啶、氟苯尼考、乙酰苯磺酰環(huán)己脲、阿嗎靈、苯溴馬隆、苯甲酸芐酯、倍他米松、氯霉素、氯磺丙脲、氯噻酮、氯貝丁酯、安定、雙香豆素、洋地黃毒甙、乙苯妥英、格魯米特、氫化可的松、氫氟噻嗪、氫化奎寧、吲哚美辛、布洛芬、酮洛芬、萘普生、凱林、硝基安定、呋喃妥英、安乃近、奧沙西泮、罌粟堿、苯丁唑酮、苯妥英、潑尼松龍、潑尼松、利血平、螺內(nèi)酯、苯甲?；前?、磺胺二甲氧嘧啶、磺胺甲嘧啶、磺胺二甲嘧啶、磺胺甲氧吡噠嗪、琥珀酰磺胺噻唑、磺胺甲噻二唑、磺胺甲噁唑(也和甲氧芐氨嘧啶混合)、磺胺苯吡唑、磺胺噻唑、磺胺二甲異噁唑、舒必利、睪丸素和二氨基嘧啶。合適的二氨基嘧啶的例子包括但不限于2，4-二氨基-5-(3，4，5-三甲氧基芐基)嘧啶(稱為甲氧芐啶)、2，4-二氨基-5-(3，4-二甲氧基芐基)嘧啶(稱為雙氨藜蘆嘧啶)、2，4-二氨基-5-(3，4，6-三甲氧基芐基)嘧啶、2，4-二氨基-5-(2-甲基-4，5-二甲氧基芐基)嘧啶(稱為奧美普林)、2，4-二氨基-5-(3，4-二甲氧基-5-溴代芐基)嘧啶以及2，4-二氨基-5-(4-氯-苯基)-6-乙基嘧啶(稱為乙氨嘧啶)。上述藥物已知屬于生物制藥分類系統(tǒng)的II類(溶解性差、滲透性高)或者IV類(溶解性差、滲透性差)，如G.Amidon等人的Pharm.Res.(1995)12413-420中所述。如本領(lǐng)域那些技術(shù)人員所知的，這些藥物屬于各種治療類別，包括利尿劑、抗高血壓藥、抗病毒劑、抗細(xì)菌劑、抗真菌劑等，并且不僅限于人或獸醫(yī)用途。
在本發(fā)明中，即釋藥物顆粒組合物的顆粒直徑較好約為100-2500微米。
所述即釋藥物顆粒組合物的第二賦形劑(iii)選自數(shù)均分子量約為300-5000的聚乙二醇和聚丙二醇，甘油，丙二醇和甘油酯(如聚乙二醇脂肪酸的單、二和三甘油酯，包括以Gelucire商品名購得的)。后者的合適例子包括具有來自甘油酯的部分和來自聚乙二醇酯的部分的那些。例如，適于使用多糖基化的甘油酯。如本文所述，術(shù)語“多糖基化的甘油酯”是指單、二和三甘油酯和C8-C18脂肪酸(分子量較好為約200-600)的聚乙二醇(PEG)單酯和二酯的混合物，還任選地包括甘油和/或游離的PEG，所述親水-親脂平衡(HLB)值由PEG的鏈長(zhǎng)度控制，熔點(diǎn)由脂肪酸和PEG的鏈長(zhǎng)度以及脂肪鏈飽和度、原料油(starting oil)控制。類似地，本文所用術(shù)語“C8-C18脂肪酸”是指辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸和硬脂酸(當(dāng)這些酸飽和時(shí))以及相應(yīng)不飽和酸的各種比例的混合物。如本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的，這些脂肪酸的比例可隨原油的功能而變化。后者的例子包括但不限于飽和聚乙醇化(polyglycolized)C8-C10甘油酯，如PEG-8辛酸甘油酯/癸酸甘油酯(由Gattefosse Corporation以商品名Labrasol銷售)，PEG-6辛酸甘油酯/癸酸甘油酯(由Huls Aktiengesellschaft以商品名Softigen767銷售)，PEG-60玉米甘油酯(由Croda以商品名Crovol M-70銷售)，由Henkel Corporation以商品名Emulgin B2銷售的Ceteareth-20，乙二醇單乙基乙醚(由GattefosseCorporation以商品名Transcutol銷售)、C8-C18飽和多糖基化甘油酯的混合物(熔點(diǎn)約為42-48℃，HLB約為8-16，如由Gattefosse Corporation以商品名Gelucire48/09、Gelucire 44/14和Gelucire 42/12銷售)，以及它們各種比例的混合物。例如當(dāng)使用聚乙二醇時(shí)，它可以包含分子量更高的固體組分以及分子量更低的液體組分，后者作為增塑劑。
在本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方式中，所述第二賦形劑(iii)在即釋顆粒組合物中的量占所述組合物的約15-40重量％。在另一優(yōu)選實(shí)施方式中，第二賦形劑(iii)的液體組分和固體組分之間的重量比可以為0∶1(沒有液體組分)到約1∶2，較好是不超過1∶3。在另一更加優(yōu)選的實(shí)施方式中，當(dāng)使用麥芽糊精作為第一賦形劑(ii)，聚乙二醇作為第二賦形劑(iii)時(shí)，所述第一賦形劑(ii)和第二賦形劑(iii)的重量比約為1∶1到5∶1。
在本發(fā)明中，所述即釋藥物顆粒組合物還可任選地包含一種或多種其它藥物，它不同于水溶解性差的藥物，但是它優(yōu)選屬于相同的治療類別，尤其是當(dāng)需要組合藥物療效時(shí)。
本發(fā)明的方法較好在例如雙螺桿擠出機(jī)的設(shè)備中進(jìn)行，所述設(shè)備包括具有造粒室的桶，具有用于提供藥物(i)、第一賦形劑(ii)和第二賦形劑(iii)固體組分，以及至少一個(gè)連續(xù)操作的旋轉(zhuǎn)運(yùn)送裝置。所述擠出機(jī)較好在不高于約45℃的溫度，更好是在不高于約35℃的溫度下操作，即在所述擠出機(jī)上不需要提供加熱區(qū)，因此不需要提供用于控制和監(jiān)控?cái)D出機(jī)溫度的復(fù)雜裝置。所述擠出機(jī)較好在約5-300rpm的旋轉(zhuǎn)速度下操作，這取決于所需的低剪切、中等剪切或高剪切。所述擠出機(jī)的連續(xù)操作的旋轉(zhuǎn)運(yùn)送裝置包括一個(gè)或多個(gè)混合區(qū)以及一個(gè)或多個(gè)運(yùn)送區(qū)。這些區(qū)的構(gòu)造和數(shù)量可以大范圍變化，但是最優(yōu)選至少一個(gè)混合區(qū)，這有利于導(dǎo)致在待擠出的組合物的各種組分之間相互作用。然后，螺桿剩余部分由運(yùn)送區(qū)組成?？梢允褂脝蝹€(gè)或兩個(gè)引導(dǎo)排出螺桿。如本技術(shù)領(lǐng)域的標(biāo)準(zhǔn)，各旋轉(zhuǎn)運(yùn)送裝置的長(zhǎng)徑比可以約為15-60。
本發(fā)明也提供包括芯體的固體成形制品，所述芯體由上述即釋藥物顆粒組合物組成。這種固體成形制品可以呈片劑或硬明膠膠囊的形式。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知用于由顆粒組合物生產(chǎn)片劑如壓片或硬明膠膠囊的方法。在制造片劑時(shí)，所述固體成形制品還包含包衣，根據(jù)本領(lǐng)域的標(biāo)準(zhǔn)慣例。
如本文所用，術(shù)語“固體成形制品”是指在不超過約60℃的溫度呈堅(jiān)硬固態(tài)的任何制品，它具有確定的幾何形狀，例如普通的片劑、泡騰片、丸劑、錠劑以及其它壓縮劑型。
本發(fā)明所述固態(tài)成形制品還可以任選地包含通常用于配制這種制品的添加劑，例如調(diào)味劑(例如茴香腦、苯甲醛、香蘭素、乙基香蘭素、乙酸乙酯、水楊酸甲酯等)、潤(rùn)滑劑(如硬脂酸鎂)、甜味劑(如蔗糖、甘露醇、阿斯帕坦、糖精及其鹽)、著色劑和/或緩沖劑。
本發(fā)明還提供包含上述即釋藥物顆粒組合物的小藥囊。
本發(fā)明提供了比溶解性差的藥物的現(xiàn)有制劑好的優(yōu)點(diǎn)。尤其是它提供用于給溫血?jiǎng)游锶缁加刑焐：粑膊〉呐?、豬、綿羊、山羊和家禽口服的氟苯尼考固體制劑(任選地與動(dòng)物飼料一起混合)。還提供了甲氧芐啶的固體制劑，任選地與磺胺嘧啶聯(lián)合(通常甲氧芐啶/磺胺嘧啶的重量比約為1∶5)，作為抗菌劑給魚口服，有效地抵抗革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細(xì)菌。
以下實(shí)施例用于說明本發(fā)明的各種實(shí)施方式，且沒有任何意圖限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例1-用于生產(chǎn)藥物顆粒組合物的雙螺桿擠出機(jī)圖3中描述了用于進(jìn)行以下藥物顆粒制劑的雙螺桿擠出機(jī)。它由7個(gè)分區(qū)組成，其中，區(qū)(1)、(2)、(4)和(6)是三個(gè)運(yùn)送區(qū)，區(qū)(3)和(5)是兩個(gè)混合區(qū)，區(qū)7是增稠區(qū)(若需要的話，可以交替省去)。所述擠出機(jī)置于造粒室中，它具有提供藥物和各種賦形劑的進(jìn)口。
實(shí)施例2和3-包含麥芽糊精和黃原膠的藥物顆粒制劑使用實(shí)施例1的擠出設(shè)備制備以下制劑
水溶性低的藥物 100g聚乙二醇40052.5g聚乙二醇4000 187.5g麥芽糊精01982622.5g黃原膠 37.5g麥芽糊精01982是天然口味的中級(jí)DE麥芽糊精，它具有良好的分散性，符合歐洲和美國藥典的規(guī)定，可以從Cerestar(Neuilly-sur-Seine，F(xiàn)rance)購得。所述制劑的固體組分由氫氯噻嗪(實(shí)施例2)、PEG 4000、麥芽糊精和黃原膠組成，在行星式混合器中均化。以29.9克/分鐘的速度將這種混合物加入雙螺桿擠出機(jī)中。以6.9克/分鐘的速度將所述液相(PEG400)連續(xù)泵入雙螺桿擠出機(jī)中。所述雙螺桿擠出機(jī)的不同區(qū)的溫度設(shè)定為25℃，在區(qū)(1)中產(chǎn)生的實(shí)驗(yàn)擠出溫度為25℃，在區(qū)(2)中為26℃，在區(qū)(3)中為26℃，在區(qū)(4)和(5)中為25℃。
在使用氟苯尼考(實(shí)施例3)作為代替氫氯噻嗪的藥物時(shí)，使用相同的參數(shù)，并測(cè)量區(qū)(1)-(5)中的實(shí)驗(yàn)溫度，分別為26℃、28℃、28℃、27℃和25℃。
收集擠出的顆粒，篩分并進(jìn)一步分析藥物的溶出度(數(shù)據(jù)如圖1和2中的制劑B和D所示)。圖1顯示在10分鐘之后釋放72％氫氯噻嗪(實(shí)施例2)，在25分鐘之后釋放90％。圖2顯示在10分鐘之后已經(jīng)釋放80％氟苯尼考，在20分鐘之后釋放100％。
實(shí)施例4和5-包含微晶纖維素的藥物顆粒制劑使用實(shí)施例1的擠出設(shè)備制備以下制劑水溶性低的藥物 100g聚乙二醇400 52.5g聚乙二醇4000250gAvicel PH 101 298.75gAvicel CL611298.75g所述制劑的固體組分由氫氯噻嗪(實(shí)施例4)、PEG4000、Avicel PH101/AvicelCL611(從FMC Corporation，Philadelphia，Pennsylvania購得)組成，在行星式混合器中均化。以27.6克/分鐘的速度將這種均化的混合物加入雙螺桿擠出機(jī)中。以9.2克/分鐘的速度將所述液相(PEG400)連續(xù)泵入雙螺桿擠出機(jī)中。在擠出過程中螺桿的速度為250rpm。所述雙螺桿擠出機(jī)的不同區(qū)的溫度設(shè)定為25℃，在區(qū)(1)-(5)中產(chǎn)生的實(shí)驗(yàn)擠出溫度分別為25℃、28℃、27℃、26℃和25℃。
在使用氟苯尼考(實(shí)施例5)作為代替氫氯噻嗪的藥物時(shí)，使用相同的參數(shù)，并測(cè)量區(qū)(1)-(5)中的實(shí)驗(yàn)溫度，分別為25℃、26℃、27℃、27℃和28℃。
收集擠出的顆粒，篩分并進(jìn)一步分析藥物的溶出度(數(shù)據(jù)如圖1和2中的制劑A和C所示)。圖1顯示在10分鐘之后釋放100％二氫氯噻嗪(實(shí)施例4)。圖2顯示在10分鐘之后已經(jīng)釋放78％氟苯尼考(實(shí)施例5)，在15分鐘之后釋放100％。
權(quán)利要求
1.一種即釋藥物顆粒組合物，它包含(i)至少一種可分類為生物制藥分類系統(tǒng)的II類或IV類的藥物，其中，所述藥物占所述組合物的至少約0.5-20重量％，所述組合物還包含(ii)第一賦形劑；它選自-微晶纖維素和可溶脹聚合物的摻合物，所述摻合物中聚合物和微晶纖維素的重量比大于約2∶100到約30∶100，-一種或多種含糊精的化合物，選自麥芽糊精、環(huán)式糊精及其衍生物，和-所述含糊精的化合物和所述摻合物的混合物；以及(iii)潤(rùn)濕量的第二賦形劑，它是一種非水性潤(rùn)濕化合物或者可熔化的化合物，它包含固體組分以及任選的液體組分。
2.生產(chǎn)權(quán)利要求1所述即釋藥物顆粒組合物的連續(xù)方法，所述方法包括如下步驟(a)使包含如下組分的混合物均勻(i)可分類為生物制藥分類系統(tǒng)的II類或IV類的藥物，(ii)第一賦形劑，以及(iii)第二賦形劑的固體組分；(b)將步驟(a)制得的混合物以及任選的第二賦形劑的液體組分(iii)加入擠出裝置中，所述擠出裝置具有一個(gè)或多個(gè)混合區(qū)和一個(gè)或多個(gè)運(yùn)送區(qū)；(c)將步驟(b)中加入的材料擠出，在不高于第二賦形劑的固體組分熔化溫度的溫度下運(yùn)行擠出裝置，直到制得即釋藥物顆粒組合物。
3.權(quán)利要求1所述的即釋藥物顆粒組合物，或權(quán)利要求2所述方法，其特征在于，所述藥物(i)選自氯噻嗪、氫氯噻嗪、尼莫地平、氟芬那酸、呋塞米、甲芬那酸、芐氟噻嗪、芐噻嗪、利尿酸、尼群地平、伊曲康唑、沙康唑、托利他唑、哌唑嗪、阿托伐醌、達(dá)那唑、格列本脲、灰黃霉素、酮康唑、卡馬西平、磺胺嘧啶、氟苯尼考、乙?；羌弘?、阿嗎靈、苯溴馬隆、苯甲酸芐酯、倍他米松、氯霉素、氯磺丙脲、氯噻酮、氯貝丁酯、安定、雙香豆素、洋地黃毒甙、乙苯妥英、格魯米特、氫化可的松、氫氟噻嗪、氫化奎寧、吲哚美辛、布洛芬、酮洛芬、萘普生、凱林、硝基安定、呋喃妥英、安乃近、奧沙西泮、罌粟堿、苯丁唑酮、苯妥英、潑尼松龍、潑尼松、利血平、螺內(nèi)酯、苯甲?；前贰⒒前范籽踵奏?、磺胺甲嘧啶、磺胺二甲嘧啶、磺胺甲氧吡噠嗪、琥珀?；前粪邕?、磺胺甲噻二唑、磺胺甲基噁唑、磺胺苯吡唑、磺胺噻唑、磺胺二甲異噁唑、舒必利、睪丸素和二氨基嘧啶。
4.權(quán)利要求1所述的即釋藥物顆粒組合物，或權(quán)利要求2所述方法，其特征在于，所述第一賦形劑(ii)是微晶纖維素和可溶脹的聚合物的摻合物，其特征在于，所述可溶脹的聚合物是未交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉或羧甲基纖維素鈣。
5.權(quán)利要求1所述的即釋藥物顆粒組合物，或權(quán)利要求2所述方法，其特征在于，所述即釋是指在30分鐘內(nèi)在水中至少釋放約50％所述藥物。
6.權(quán)利要求1所述的即釋藥物顆粒組合物，或權(quán)利要求2所述方法，其特征在于，所述即釋是指在10分鐘內(nèi)在水中至少釋放約70％所述藥物。
7.權(quán)利要求1所述的即釋藥物顆粒組合物，其特征在于，所述組合物還包含一種或多種藥學(xué)上可接受的填料。
8.權(quán)利要求7所述的即釋藥物顆粒組合物，其特征在于，所述藥學(xué)上可接受的填料選自水膠體、粘結(jié)劑、助流劑、潤(rùn)滑劑、表面活性劑和稀釋劑。
9.權(quán)利要求1或3-8任一項(xiàng)所述的即釋藥物顆粒組合物，或權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述藥物(i)的水溶解性低于約2.5毫克/毫升。
10.權(quán)利要求1或3-9任一項(xiàng)所述的即釋藥物顆粒組合物，或權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述藥物(i)的水溶解性低于約5微克/毫升。
11.權(quán)利要求1或3-10任一項(xiàng)所述的即釋藥物顆粒組合物，或權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述第一賦形劑(ii)是微晶纖維素和可溶脹的聚合物的摻合物，其特征在于，所述可溶脹的聚合物是未交聯(lián)的羧甲基纖維素金屬鹽。
12.權(quán)利要求1或3-11任一項(xiàng)所述的即釋藥物顆粒組合物，或權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述顆粒的直徑約為100-2500微米。
13.權(quán)利要求1或3-12任一項(xiàng)所述的即釋藥物顆粒組合物，或權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述第二賦形劑(iii)選自重均分子量約為300-5000的聚乙二醇和聚丙二醇，甘油，丙二醇和甘油酯。
14.權(quán)利要求1或3-13任一項(xiàng)所述的即釋藥物顆粒組合物，或權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述組合物還包含一種或多種其它藥物，所述藥物不同于可分類為生物制藥分類系統(tǒng)II類或IV類的藥物。
15.權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述擠出裝置是雙螺桿擠出機(jī)。
16.權(quán)利要求2或15所述的方法，其特征在于，所述擠出裝置在不高于約45℃的溫度下操作。
17.權(quán)利要求2或15或16所述的方法，其特征在于，所述擠出裝置以約5-300rpm的旋轉(zhuǎn)速度操作。
18.一種固體成形制品，它包含芯體，所述芯體由權(quán)利要求1或3-14任一項(xiàng)所述即釋藥物顆粒組合物組成。
19.權(quán)利要求18所述的固體成形制品，它呈片劑或硬明膠膠囊的形式。
20.權(quán)利要求18或19所述的固體成形制品，它成片劑的形式，還包含包衣。
21.一種囊劑，它包含權(quán)利要求1或3-14任一項(xiàng)所述的即釋藥物顆粒組合物。
22.權(quán)利要求1或3-14任一項(xiàng)所述的即釋藥物顆粒組合物，或者權(quán)利要求18所述的固體成形制品，它和動(dòng)物飼料聯(lián)合用于給動(dòng)物口服。
全文摘要
即釋藥物顆粒組合物包含(i)至少一種可分類為生物制藥分類系統(tǒng)的II類或IV類的藥物，其中，所述藥物占所述組合物的至少約0.5－20重量％，所述組合物還包含(ii)第一賦形劑，它選自微晶纖維素和可溶脹聚合物的摻合物，所述摻合物中聚合物和微晶纖維素的重量比大于約2∶100到約30∶100，一種或多種選自麥芽糊精、環(huán)式糊精及其衍生物的含糊精的化合物，以及所述含糊精的化合物和所述摻合物的混合物；以及(iii)潤(rùn)濕量的第二賦形劑，它是一種非水性潤(rùn)濕化合物或者可熔化的化合物，且包含固體組分和任選的液體組分。
文檔編號(hào)A61K9/16GK1638738SQ03805386
公開日2005年7月13日 申請(qǐng)日期2003年3月5日 優(yōu)先權(quán)日2002年3月6日
發(fā)明者J·-P·萊蒙, K·弗瓦特 申請(qǐng)人:根特大學(xué)